tóm tắt luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ peginterferon alfa-2a kết hợp ribavirin và peginterferon alfa-2b kết hơp ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus c mạn tín

HỌC VIỆN QUÂN YPHẠM THỊ THU THỦY NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN V

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH

Chuyên ngành: Nội tiêu hóa

Mã số: 62.72.20.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI-NĂM 2012

Người hướng dẫn khoa học:

- GS.TS Hà Văn Mạo

- PGS TS Trần Việt Tú

Phản biện 1: GS TS Tạ Long, Bệnh viện TƯQĐ 108

Phản biện 2: PGS TS Phạm Thị Thu Hồ, Đại học Y Hà Nội

Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Hoàng Tuấn, Học viện Quân y

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấptrường vào hồi 8 giờ30 ngày 07 tháng 08 năm 2012

Tại Học viện Quân y

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện quốc gia

- Thư viện Học viện Quân y

AFP : Alpha foetoprotein

ALT : Alanin Amino Transferase

ANA : Anti nuclei antibody (kháng thể kháng nhân)AST : Aspartate Amino Transferase

AUC : Area under the curve (diện tích dưới đường cong)AUG : Adenosine Urasine Guanine

b DNA : Branched Deoxyribonucleic acid

BMI : Body mass index (chỉ số khối cơ thể)

CMax : Maximum serum concentration (nồng độ tối đa

trong huyết thanh)DNA : Deoxy ribonucleic acid

EVR : Early virologic response (đáp ứng virus sớm)

ER : Endoplasmic reticulum (lưới nội bào)

EOT : End of treatment (cuối điều trị)

HCC : Hepatocellular carcinoma (ung thư biểu mô tế bào

gan)HBV : Hepatitis B virus (virus viêm gan B)

HCV : Hepatitis C virus (virus viêm gan C)

HIV : Human Immunodeficiency Virus (virus suy giảm

miễn dịch người)

IRES : Internal ribosome entry site (vị trí đi vào ribosom

nội tại)

N : Neutrophil (bạch cầu đa nhân trung tính)

NTRs : Non-translated regions (vùng không mã hóa)ORF : Open reading frame (khung đọc mở)

PCR : Polymerase Chain Reaction

Peg-IFN : Pegylated Interferon

RNA Polymerase)RNA : Ribonucleic Acid

RVR : Rapid virologic response (đáp ứng virus nhanh)SPSS : Statistical Package Social Sciences

SVR : Sustained virologic response (đáp ứng virus bền

vững)TMA : Transcription- mediated amplification (khuếch đại

qua trung gian sao mã)UTR : Untranslated region (vùng không dịch mã)

ĐẶT VẤN ĐỀ

1.Tính cấp thiết của đề tài

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyênnhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan

Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâmcủa nhiều nước trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với toàn cầu.Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điềukiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân

cư về viêm gan do HCV còn hạn chế và đến nay chưa có biện phápphòng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả) Bên cạnh đó, một đặc điểm quantrọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến âm thầm,phức tạp thường để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnhnhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chốngbệnh cho cộng đồng còn gặp rất nhiều khó khăn

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17-55% bệnhnhân viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triểnthành xơ gan và khoảng 1%-23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy

cơ phát triển thành ung thư tế bào gan và tử vong là 4%

Khoảng 175 triệu người tức khoảng 3% dân số thế giớinhiễm HCV Ở Việt Nam tỉ lệ thay đổi tùy đối tượng và vùng địa lý,

ở quần thể bình thường 3,2% - 4,2% tại thành phố Hồ Chí Minh

2 Ý nghĩa của đề tài

Việc nghiên cứu và điều trị viêm gan C được sự quan tâmcủa nhiều tác giả và tiến bộ rất nhanh So với 15 năm trước kể từ khiphát hiện virus viêm gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon vàRibavirin đã cho tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp 3 lần Đặc biệt gầnđây Peginterferon là một bước tiến quan trọng trong lãnh vực điều trịviêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời gian bán hủy dài hơn, cóthể rút ngắn thời gian điều trị Ưu thế ngày càng tăng hơn khi kết hợpRibavirin Hiện tại có hai loại Peginterferon đang lưu hành làPeginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2b, vì vậy hai phác đồđiều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết quả khả quan hiện nay là

Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2bkết hợp Ribavirin Tuy nhiên hai loại Peginterferon này vẫn có nhữngtính chất dược động học và dược lực học rất khác nhau và hiệu quảđiều trị có thể khác nhau, do vậy nhiều công trình trên thế giới đangnghiên cứu về vấn đề này Ở nước ta cho đến nay rất ít công trìnhnghiên cứu kỹ lưỡng, theo dõi lâu dài, với số lượng lớn bệnh nhânviêm gan virus C được điều trị bằng Peginterferon alfa - 2a vàPeginterferon alfa - 2b kết hợp với Ribavirin (bởi một trong nhữngnguyên nhân có lẽ do chi phí điều trị quá cao)

3.Mục tiêu nghiên cứu

- Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kếthợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirintrong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính

- Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

- Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điềutrị

và 109 tiếng Anh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lưu hành

Virus viêm gan C có dạng hạt hình cầu đường kính 45 46nm, có vỏ ngoài lipoprotein với các mỏm nhô nhỏ (6nm), baoquanh một nucleocapsid 30 - 35nm có cấu trúc đối xứng 20 mặt

-1.1.1 Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các protein

HCV thuộc họ Flaviviridae, được xếp vào bộ pestivirus Bộgen của virus viêm gan C gồm một phân tử RNA mang cực dươngbao gồm 9 600 nucleotides

1.1.2 Cấu trúc của các thành phần của virus

1.1.3 Chu trình nhân lên của virus viêm gan C

1.1.4 Sự lưu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm nguy cơ

1.1.5 Sự lây truyền HCV

1.2 Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C 1.2.1 Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C

1.2.2 Chẩn đoán

* AntiHCV: kháng thể kháng virus HCV, một dấu hiệu của

sự lây nhiễm trước đó hoặc đang lây nhiễm

* HCV RNA: xác định trực tiếp và định lượng virus HCVtrong huyết thanh, là dấu hiệu của sự đang lây nhiễm HCV và hoạthoá sự sao chép virus

* Xác định genotype của HCV: sự phân tích chuỗi gen củavirus để xác định kiểu gen, kiểu gen phụ của HCV, bản chất biến đổigen của HCV

* Vai trò của sinh thiết gan trong việc đánh giá những bệnh

Năm 1986, khi phát hiện ra virus viêm gan C (HCV), một sốnghiên cứu thấy rằng Interferon (IFN) có tác dụng chống viêm trongbệnh viêm gan không A, không B Kết quả của việc sử dụng IFN đãđược ghi nhận là làm giảm hoạt độ ALT và là nguyên nhân làm HCVRNA giảm xuống mức âm tính

- Hấp thu được kéo dài hơn

- Giảm tiêu hủy protein – PEG bảo vệ các protein khỏi bị cácenzym tấn công

- Tính sinh miễn dịch giảm – PEG che chắn các vị trí khángnguyên của interferon và ngăn cản hiện tượng nhận biết miễn dịch

- Độ ổn định được gia tăng – PEG gia tăng độ bền cấu trúc

và nhiệt độ của protein

- Giảm thanh thải – thanh thải qua thận giảm khi kích thướccủa PEG tăng, các phân tử protein PEG - hóa lớn được thanh thải chủyếu tại gan với tốc độ chậm hơn

- Thời gian bán hủy tăng

1.3.2.1 Dược động học lâm sàng

Hiện nay có hai loại Peginterferon: Peginterferon alfa - 2a vàPeginterferon alfa - 2b, về dược động học cũng có khác nhau, vì vậyhiệu quả điều trị cũng có thể khac nhau

Peginterferon alfa - 2b (12KD) gồm một chuỗi PEG thẳng12KD nối với IFN alfa - 2b qua cầu nối urethane thủy phân không ổnđịnh

Trong cấu tạo của Peginterferon alfa - 2a (40KD), phần PEG

- hóa gồm 2 chuỗi PEG monomethoxy có nhánh 20KD giống nhau.Phân tử PEG lớn phân nhánh 40KD tạo ra được nối với IFN alfa - 2aqua một cầu nối amide bền vững

1.3.2.2 Đơn trị liệu

Liệu pháp điều trị kết hợp giữa PEG – IFN và RBV làphương pháp điều trị chính trong nhiễm HCV Tuy nhiên, nhữngtrường hợp mà bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với

sử dụng RBV, thì dùng PEG – IFN đơn trị liệu

1.3.2.3 Điều trị kết hợp

Việc sử dụng kết hợp PegIFN và RBV điều trị bệnh nhânnhiễm HCV mạn tính cho hiệu quả cao Genotype góp phần quantrọng trong việc xác định thời gian điều trị và dự đoán tỉ lệ SVR

1.3.5 Đánh giá trước điều trị

1.3.6 Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn

1.3.7 Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị

A. Dự đoán trước điều trị

Yếu tố thuộc virus:

 Genotype của virus viêm gan C (HCV)

 Lượng HCV

 Các chủng virus đột biến

Yếu tố thuộc người bệnh (người mang virus):

 Xơ hóa lan tỏa, xơ gan

 Giới

 Tuổi

 Chủng tộc

 Kháng insulin

B Dự đoán trong quá trình điều trị

 Đáp ứng virus nhanh (RVR) sau 4 tuần

 Đáp ứng virus sớm (EVR) sau 12 tuần

 Tuân thủ điều trị

1.3.8 Ích lợi của điều trị

Mục tiêu quan trọng của liệu pháp điều trị bệnh nhân viêmgan C mạn là làm chậm quá trình phát triển của bệnh và giảm nhữngbiến chứng tại gan

1.3.9 Các thuốc mới đang phát triển:

1.4 Điểm qua các công trình đã công bố trong và ngoài nước 1.4.1 Trong nước:

Theo Võ Ngọc Quốc Minh khi kết hợp Interferon vớiRibavirin trong điều trị viêm gan C mạn tính cho đáp ứng lâu dài58,7% , theo Đinh Dạ Lý Hương là 72% , theo Phạm Thị Thu Thủy58,1% Về công thức điều trị Peginterferon alfa kết hợp Ribavirintrong điều trị viêm gan C mạn tính, theo tác giả Đinh Dạ Lý Hương84,7%

Peginterferon alfa 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferon alfa 2ađối với bệnh nhân cân nặng cao (61,9 % và 28,57 %) theo công trìnhtác giả Phạm Thị Thu Thủy

1.4.2 Ngoài nước:

Các công trình so sánh 2 loại Peginterferon alfa trong điều trịviêm gan C mạn tính, kết quả tùy tác giả, có tác giả cho rằng có khácnhau, có tác giả cho rằng giống nhau Có tác giả cho rằng khác nhautùy yếu tố bệnh nhân: béo phì, lớn tuổi, genotype virus, lượngvirus… Theo tác giả S Mauss đáp ứng của hai loại Peginterferongần như tương đương nhau (51%,45%) theo tác giả R Cozzolongo

cũng như vậy ( 33%, 33%) Theo tác giả Almasio, Peginterferon alfa

- 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferon alfa - 2a đối với genotype 1(49% và 36%).Theo tác giả Cesario K đối với bệnh nhân cân nặngcao ( > 75kg) Peginterferon alfa - 2b tỏ ra hiệu quả hơn Peginterferonalfa 2a (52% và 18%) Ngược lại một số tác giả cho rằngPeginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin cho SVR cao hơnPeginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin, tác giả Antonio và cộng sựcho thấy rằng SVR nhóm 2a là 68,8% và nhóm 2b là 54,4%

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2 1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện cho 100 bệnh nhân viêm gan Cmạn tính đến khám và điều trị tại khoa gan – Trung Tâm y khoaMedic TP - HCM từ tháng 5/2008 đến tháng 6/2011

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Chưa từng điều trị với bất cứ loại Interferon nào trước đó

- Chấp nhận liệu trình điều trị với Peginterferon+ Ribavirin

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Đồng nhiễm HBV hay HIV

- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường

- Bệnh tâm thần, nghiện rượu, ma túy

- Dị ứng Interferon hay Ribavirin

- Từ chối điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Thực hiện nghiên cứu mô tả, tiến cứu, theo dõi dọc

2.2.2 Vật liệu nghiên cứu:

2.2.2.1 Máy siêu âm màu

2.2.2.2 Máy đo mức độ tổn thương gan

2.2.2.3 Xét nghiệm máu

 Công thức máu: thực hiện trên máy ADVIA 2120 (Siemens)

 Prothrombine time: thực hiện trên hệ thống ACL 7000Instrumentation Laboratory

 Sinh hóa: thực hiện trên hệ thống ADVIA 1650 (Siemens)

 Miễn dịch: thực hiện trên hệ thống CENTAUR (Siemens)

 HBsAg: được phát hiện bằng kỹ thuật Elisa (Enzyme likedImmunosorbent assay - Kỹ thuật miễn dịch gắn men), sửdụng kit Monolisa HBsAg Ultra - Bio - Rad của Pháp

 AntiHCV: chúng tôi thực hiện bằng kỹ thuật Elisa (thế hệ 3),Kit Ultra –Bio –Rad của Pháp

 Tự miễn: Chúng tôi thực hiện bằng kỹ thuật Elisa, Kit Biorad

 HCV RNA: Chúng tôi dùng kỹ thuật RT –PCR, Icycler –Biorad, Kit: in house (kit tự pha chế tại phòng lab củaMedic)

 HCV b RNA: Chúng tôi dùng kỹ thuật b DNA, Versant 440,Bayer Healthcare Diagnostic.

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.3.1 Tiếp nhận bệnh nhân

2.2.3.2 Cách tiến hành điều trị

2.2.3.3 Theo dõi trong quá trình điều trị

2.3 Các chỉ tiêu đánh giá

2.3.1 Chỉ tiêu trước điều trị

2.3.2 Chỉ tiêu trong điều trị:

2.3.3 Các chỉ tiêu theo dõi mức độ tiến triển trong các giai đoạn điều trị

2.3.7 Chỉ tiêu theo dõi sau khi ngưng điều trị

2.4 Thu thập và phân tích số liệu

Các dữ liệu trước, trong và theo dõi sau điều trị được thuthập và nhập vào máy vi tính và phân tích bằng phần mềm SPSS forwin verson 17

 Kết quả kiểm định được coi là có ý nghĩa thống kê với giá trị

p < 0,05

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi

- Lứa tuổi mắc cao nhất ở hai nhóm đều trên 50 tuối, ở nhóm I 50%,nhóm II 36% Tuổi mắc bệnh cao nhất 68, thấp nhất 19

- Đặc điểm về tuổi hai nhóm tương đương nhau

Bảng 3.2 Phân bố giới

Nhóm I (n=50)

Bảng 3.6 Triệu chứng lâm sàng

Triệu

chứng

Nhóm I (n=50)

Nhóm II (n=50)

2×10 6 copies/mL -

4×10 6 copies/mL 12 24 6 12 > 0,05 > 4×10 6

- Không gặp trường hợp nào có vàng da, xuất huyết dưới da

- Lượng virus trung bình lớn hơn 6 triệu copies/mL

- Lượng virus thấp, nhỏ hơn 2 triệu copies/mL, rất ít (22% nhóm I,36% nhóm II), đa số lượng virus lớn hơn 4 triệu copies/mL

- Lượng virus trung bình tương đương hai nhóm

Bảng 3.10 Phân bố genotype HCV

Genotype

Nhóm I (n=50)

- Kế đến là genotype 6, genotype 2 chiếm tỉ lệ thấp

- Phân bố genotype tương đương hai nhóm(p > 0,05)

3 3 Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng Peginterferon kết hợp Ribavirin

- Virus giảm nhanh sau 4 tuần đầu điều trị (90% nhóm I và 84%nhóm II)

- Đáp ứng virus cuối điều trị nhóm I là 94% nhóm II là 92%

- Đáp ứng virus bền vững nhóm I 82% nhóm II 84%

- 4 tuần đầu lượng virus nhóm I giảm nhiều hơn nhóm II , tuy nhiên

sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Đáp ứng bềnvững hai nhóm là tương đương

Bảng 3.18 Tác động điều trị lên HCV RNA

HCV RNA

dưới ngưỡng

phát hiện

Nhóm I (n=50)

Bệnh nhân có SVR Nhóm II (n=50)

92,85(39/42) > 0,05SVR/ Không đáp

20

37,55(3/8) > 0,05SVR/ đáp ứng sớm 41 83,67

(41/49) 42

93,33(42/45) > 0,05

Bệnh nhân có đáp ứng nhanh, đáp ứng sớm cho tỉ lệ đáp ứngbền vững cao, điều này giống nhau giữa hai nhóm (p > 0,05)

Bệnh nhân không có đáp ứng nhanh, cả hai nhóm đều chocho tỉ lệ đáp ứng bền vững rất thấp, ở nhóm I là 20% và nhóm II37,55% (p > 0,05)

Bảng 3.28 Khảo sát yếu tố FibroScan liên quan điều trị

Nhóm

FibroScan

Nhóm I (n=50) Nhóm II (n=50) Có

SVR

Không SVR

<

0,005

87,5(35/40)

12,5(5/40)

>0,05

(7/13)

46,15(6/13)

70(7/10)

30(3/10)

- Nhóm I: Nếu FibroScan xấu hơn (F4) có đáp ứng điều trị kém hơn(53,84% và 91,89%, p < 0,005)

- Nhóm II: Nếu FibroScan F4 cho tỉ lệ SVR là 70%, nếu FibroScanF1 - F3 cho tỉ lệ SVR là 87,5%, tuy nhiên sự khác biệt này không có

ý nghĩa thống kê (p > 0,05)

- Yếu tố FibroScan có ảnh hưởng khác nhau giữa hai nhóm

Bảng 3.29 Khảo sát yếu tố lượng virus HCVRNA liên quan

điều trị

HCVRNA

Bênh nhân có SVR Nhóm I

Bệnh nhân có SVR Nhóm II

< 2×106

copies/mL 8

72,72(8/11) > 0,05 17

94,44(17/18) > 0,05