nghiên cứu giá trị của protein phản ứng c và interleukin 6 trong đánh giá mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, ở các bệnh nhân viêm tụy cấp, mức độ tăng nồng độ các cytokine trong máu có liên quan với sự phát triển của các biến chứng như suy tạng, hoại tử, nhiễm

Trong thực hành lâm sàng, sau khi chẩn đoán viêm tụy cấp được khẳng định, việc đánh giá về mức độ bệnh trong thời gian sớm nhất sẽ có lợi ích rất lớn,

nó quyết định việc lựa chọn cách thức điều trị thích hợp, từ đó có thể ngăn chặn

sự phát triển của các biến chứng và làm giảm tỷ lệ tử vong Tuy nhiên, các biện pháp điều trị chỉ thực sự có hiệu quả khi được tiến hành sớm trong vòng 24- 48 giờ kể từ khi bệnh bắt đầu [76], [125]

Có nhiều phương pháp đã được sử dụng để đánh giá mức độ nặng nhẹ và tiên lượng của viêm tụy cấp như đánh giá dựa vào lâm sàng, dựa vào các bảng điểm Ranson, Imrie (Glasgow), APACHE và dựa vào chụp cắt lớp vi tính Tuy nhiên, không có phương pháp nào trên đây có khả năng xác định mức độ và tiên lượng của viêm tụy cấp một cách chính xác ngay trong giai đoạn sớm của bệnh.

Hiện nay, vấn đề dự báo sớm (tiên lượng) mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp vẫn đang còn nhiều tranh cãi trên phạm vi toàn thế giới, nhất là việc lựa chọn phương pháp áp dụng

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, ở các bệnh nhân viêm tụy cấp, mức

độ tăng nồng độ các cytokine trong máu có liên quan với sự phát triển của các biến chứng như suy tạng, hoại tử, nhiễm trùng Trên cơ sở đó, đã có một số xét nghiệm được sử dụng để đánh giá mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp, hiện nay xét nghiệm định lượng Protein phản ứng C (CRP) được coi là xét nghiệm tiêu chuẩn và Interleukin- 6 là xét nghiệm được cho là có nhiều hứa hẹn nhất trong tương lai gần [37], [122], [125], [134]

ở Việt Nam, việc xác định mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sàng và một số xét nghiệm cổ điển Để hiểu rõ hơn về bệnh và nghiên cứu lựa chọn phương pháp xác định mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp

phù hợp với hoàn cảnh Việt Nam, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của Protein phản ứng C và Interleukin- 6 trong đánh giá mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát mối liên quan của nồng độ Protein phản ứng C và Interleukin- 6 huyết thanh với tình trạng nặng nhẹ của viêm tụy cấp.

2 Đối chiếu giá trị của Protein phản ứng C và Interleukin- 6 huyết thanh với lâm sàng và một số chỉ tiêu cận lâm sàng trong đánh giá mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp.

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA VIÊM TỤY CẤP

Việc sớm nhận biết được các trường hợp viêm tụy cấp nặng có ý nghĩa quan trọng, quyết định thái độ điều trị thích hợp, dự phòng rối loạn chức năng các tạng và các biến chứng tại chỗ từ đó làm giảm tỷ lệ tử vong.

Trong những năm gần đây đã có nhiều tiến bộ trong điều trị viêm tụy cấp nặng Các biện pháp này phải được thiết lập ở giai đoạn rất sớm của bệnh, cơ hội thành công sẽ giảm đi nhanh chóng theo thời gian (hình 1.1) Hơn nữa, tất cả các biện pháp này đều đòi hỏi chi phí rất lớn và không phải là không kèm theo các biến chứng do điều trị Lợi ích lớn nhất của việc xác định sớm mức độ của viêm tụy cấp là điều này sẽ giúp một số lượng rất lớn các bệnh nhân viêm tụy cấp được xác định là thể nhẹ tránh được gánh nặng rất lớn về tài chính cũng như về thể xác và tinh thần khi phải theo đuổi các điều trị không cần thiết [69], [141]

Có rất nhiều phương pháp được đưa ra và áp dụng để đánh giá mức độ nặng nhẹ và tiên lượng của viêm tụy cấp, nhưng cho đến nay chưa có phương pháp nào tỏ ra tối ưu và đây là vấn đề còn nhiều tranh cãi Có thể chia các phương pháp tiên lượng viêm tụy cấp thành 6 loại sau: [141]

1 Đánh giá dựa vào lâm sàng

2 Dựa vào các xét nghiệm liên quan đến mức độ của phản ứng viêm như yếu tố hoại tử u alpha (TNF), IL-6, IL-8 và protein phản ứng C (CRP) …

3 Dựa vào các xét nghiệm liên quan đến những sản phẩm được giải phóng bởi tụy như peptide hoạt hóa trypsinogen (TAP) trong huyết thanh và nước tiểu…

4 Dùng các bảng tính điểm như Ranson, Imrie (Glasgow), APACHE II…

5 Dựa vào chụp cắt lớp vi tính.

6 Dựa vào một số phương pháp khác.

Hình 1.1: Cửa sổ điều trị trong viêm tụy cấp [125]

1.1.1 Đánh giá dựa vào lâm sàng

Việc sớm xác định một trường hợp viêm tụy cấp thể nặng dựa vào khám lâm sàng là công việc khó khăn và không đủ độ tin cậy Các biểu hiện lâm sàng như nhịp tim nhanh, tụt huyết áp tư thế, sốc, suy hô hấp, và biểu hiện viêm phúc mạc thường gặp trong trường hợp viêm tụy cấp nặng; tuy nhiên, do không đặc hiệu và thường xuất hiện muộn nên giá trị của chúng bị hạn chế Các dấu hiệu Grey- Turner và Cullen có vẻ đặc hiệu hơn, kết hợp với tỷ lệ tử vong 37% Các dấu hiệu này thường xuất hiện ở 48- 72 giờ kể từ khi bệnh bắt đầu, nhưng đây là dấu hiệu hiếm gặp trên lâm sàng

Béo phì (BMI > 30 kg/m2) có liên quan đến tăng nguy cơ phát triển các biến chứng hệ thống và tại chỗ, tỷ lệ tử vong cũng cao hơn, vì thế chỉ số này cần được lưu ý trong đánh giá mức độ của viêm tụy cấp

Khả năng các bác sỹ trong việc tiên lượng viêm tụy cấp nặng ngay từ khi bệnh nhân vào viện được cho là rất kém Các nghiên cứu cho thấy, ở thời điểm bệnh nhân vào viện, các bác sỹ có kinh nghiệm cũng chỉ xác định được chính xác 34- 39% các trường hợp viêm tụy cấp nặng, và chỉ có 80% các trường hợp

được xác định ban đầu là viêm tụy cấp nhẹ được chứng minh là không có biến chứng Như vậy, đánh giá lâm sàng đã bỏ sót tới 2/3 các trường hợp viêm tụy cấp nặng [32], [162]

1.1.2 Đánh giá dựa vào các marker viêm

Yếu tố hoại tử u- alpha (TNF-)

TNF là một cytokine có nguồn gốc chủ yếu từ các đại thực bào và có vai trò quan trọng trong cơ chế đáp ứng của các cơ quan trong cơ thể với các tổn thương và nhiễm trùng TNF có thời gian bán hủy rất ngắn (khoảng 14- 18 phút),

do đó việc xác định nồng độ TNF rất khó và không phản ánh đúng tình trạng viêm thực sự của bệnh nhân Một số nghiên cứu cho thấy, chỉ có khoảng 29,3- 36% các bệnh nhân viêm tụy cấp có tăng nồng độ TNF [26], [43] ở các bệnh nhân viêm tụy cấp sau ERCP, trong khi có sự tăng rõ rệt nồng độ các interleukin (đặc biệt là IL-6) thì nồng độ TNF trong huyết thanh không thay đổi [107] Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại cho thấy có sự tăng nồng độ TNF ở bệnh nhân viêm tụy cấp, và có sự khác biệt về TNF ở nhóm viêm tụy cấp nhẹ so với nhóm viêm tụy cấp nặng [4], [38], [130]

Interleukin- 6 (IL-6)

IL-6 là một cytokine được giải phóng bởi nhiều loại tế bào, nó đóng vai trò chất trung gian chủ chốt của quá trình tổng hợp các protein giai đoạn cấp trong đó có CRP, fibrinogen Trong những năm gần đây, có rất nhiều nghiên cứu tập trung vào xác định vai trò của IL-6 trong đánh giá mức độ và tiên lượng của viêm tụy cấp Kết quả các nghiên cứu đều thống nhất cho rằng nồng độ IL-6 liên quan chặt chẽ với mức độ của viêm tụy cấp trên lâm sàng ở hầu hết các trường hợp viêm tụy cấp nhẹ, nồng độ IL-6 trong huyết thanh ở mức không thể phát hiện được, sự tăng cao nồng độ IL-6 là dấu hiệu dự báo sự phát triển các biến chứng tại chỗ hoặc biến chứng suy tạng ở bệnh nhân viêm tụy cấp [43], [71], [98], [106], [143] Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, xét nghiệm IL-6 là một trong những phương pháp tốt nhất có thể giúp phân biệt các trường hợp viêm tụy

cấp nặng với thể nhẹ ngay từ ngày đầu của bệnh với độ nhạy 82- 100%, độ đặc hiệu 71- 91% và tỷ lệ chẩn đoán chính xác đạt 80-94% [38], [62], [74], [106], [127], [143], [153] Vấn đề hiện nay là việc định lượng IL-6 vẫn chưa thể làm bằng máy tự động hoàn toàn, mặc dù có thể định lượng IL-6 bằng phương pháp bán tự động nhưng KIT xét nghiệm IL-6 vẫn chưa sẵn có tại các phòng xét nghiệm lâm sàng.

Interleukin- 8

Các nghiên cứu về viêm tụy cấp ở người cho thấy, cùng với các cytokine khác, nồng độ IL-8 tăng cao ngay trong những ngày đầu của bệnh Mức độ tăng IL-8 liên quan có ý nghĩa với mức độ của viêm tụy cấp, các nghiên cứu cũng cho thấy, IL-8 có khả năng tiên lượng viêm tụy cấp có biến chứng tốt hơn so với CRP [23], [154] Tuy nhiên, trong một nghiên cứu mới đây người ta thấy, chỉ có IL-6 có khả năng tiên lượng chính xác các trường hợp viêm tụy cấp nặng, còn với IL-8 và IL-10 thì không [153].

Interleukin- 10

Interleukin-10 là một cytokine chống viêm quan trọng nhất được sản xuất bởi các tế bào T, tế bào B, tế bào đơn nhân và các đại thực bào IL-10 có khả năng ức chế sự giải phóng và chức năng của các cytokine viêm chủ chốt như IL-

1, TNF, IL-6 và IL-8 [85], [117]

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, cùng với các cytokine viêm khác, nồng độ IL-10 tăng có ý nghĩa ngay trong những ngày đầu tiên của bệnh sau đó giảm nhanh ở các bệnh nhân viêm tụy cấp nhẹ trong khi vẫn tăng cao dai dẳng trong những ngày sau trong nhóm viêm tụy cấp nặng, đặc biệt ở các bệnh nhân

tử vong [23], [26], [65] Mặc dù nồng độ của cả IL-6 và IL-10 đều tăng và mức tăng đó tương quan với mức độ của bệnh, tỷ lệ IL-10/IL-6 thường thấp hơn ở nhóm viêm tụy cấp nặng so với nhóm nhẹ, sự tăng tương đối của nồng độ IL-10

so với IL-6 kết hợp với cải thiện tiên lượng bệnh, đặc biệt ở các bệnh nhân được

điều trị sớm bằng truyền liên tục thuốc ức chế protease và kháng sinh vào động mạch vùng [116], [149]

Protein phản ứng C (CRP)

Protein phản ứng C là một protein pha cấp được tổng hợp bởi các tế bào gan dưới tác dụng kích thích chủ yếu của IL-6 Một nghiên cứu lớn trên 1050 bệnh nhân đã cho thấy, có rất ít khả năng xảy ra viêm tụy cấp nặng đe dọa cuộc sống ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu và nồng độ CRP lúc vào viện trong giới hạn bình thường [64]

CRP là xét nghiệm đang được sử dụng rộng rãi nhất trong tiên lượng viêm tụy cấp Mức cut-off trong khoảng 120- 210 mg/L được dùng để phân biệt giữa thể nặng và thể nhẹ của bệnh với độ nhạy 57-94,1%, độ đặc hiệu 60-89,1% và tỷ

lệ chính xác khoảng 76-84% [18], [22], [74], [90], [103], [126], [154]

Hiện nay, CRP là xét nghiệm đang được khuyến cáo là xét nghiệm chuẩn trong đánh giá mức độ và tiên lượng của viêm tụy cấp với mức cut- off được đề nghị là > 150 mg/L [17], [69], [76], [134], [160]

Elastase bạch cầu đa nhân trung tính (PMN elastase)

Trong viêm tụy cấp nặng, bạch cầu trung tính tập trung nhiều ở tụy và sản xuất men elastase, là một yếu tố chính tham gia quá trình hoại tử tụy Các nghiên cứu nhận thấy, PMN elastase có khả năng tương tự CRP trong đánh giá tiên lượng của viêm tụy cấp, nhưng có ưu thế là nồng độ đỉnh của PMN elastase xuất hiện sớm hơn, ngay trong ngày đầu của bệnh [48], [90]

Procalcitonin

PCT được coi là một marker sớm của nhiễm trùng nặng và hội chứng đáp ứng viêm hệ thống Đã có rất nhiều nghiên cứu về vai trò của PCT trong viêm tụy cấp, tuy nhiên giá trị của nó vẫn đang còn nhiều tranh cãi Kết quả một số nghiên cứu nhận thấy PCT là một marker hữu ích giúp phát hiện sớm các bệnh nhân viêm tụy cấp nặng [28], [129] Một số nghiên cứu khác lại thấy PCT không phải là một marker tin cậy trong tiên lượng sớm mức độ của viêm tụy cấp [108], [145]

1.1.3 Các sản phẩm được giải phóng bởi tụy

Amylase và lipase

Mặc dù amylase và lipase có vai trò quan trọng trong chẩn đoán xác định viêm tụy cấp, nhưng chúng đều rất ít liên quan với mức độ và tiên lượng của viêm tụy cấp [82], [101], [162], [173]

Peptide hoạt hóa trypsinogen (TAP)

TAP là một peptide được giải phóng trong quá trình hoạt hóa trypsinogen thành trypsin Trong viêm tụy cấp, sự hoạt hóa không thích hợp của trypsinogen xảy ra ngay bên trong tụy dẫn đến sự giải phóng của TAP vào máu, nước tiểu Vì thế, TAP dường như là marker tốt nhất và sớm nhất của viêm tụy cấp Vì TAP nhanh chóng được tiết vào trong nước tiểu, phát hiện TAP trong nước tiểu dễ hơn trong huyết thanh, nên xét nghiệm này hiện đã sẵn có và dễ dàng áp dụng vào lâm sàng [55].

Tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng lại thu được kết quả trái ngược nhau Một số nghiên cứu nhận thấy xét nghiệm TAP niệu đã tiên lượng khá chính xác mức độ của viêm tụy cấp ngay trong ngày đầu tiên của bệnh [78], [94] Trong khi đó, trong nghiên cứu mới đây của Saez, nồng độ TAP niệu của nhóm bệnh nhân viêm tụy cấp và các bệnh nhân đau bụng cấp không do tụy không có sự khác biệt, và các tác giả kết luận không thể dùng TAP làm xét nghiệm sàng lọc trong chẩn đoán bệnh viêm tụy cấp [139] Định lượng TAP trong huyết thanh cũng được nhận thấy không đủ tin cậy trong chẩn đoán cũng như tiên lượng mức

độ của viêm tụy cấp vì độ nhạy của phương pháp quá thấp (<30%) [128].

1.1.4 Các bảng tiên lượng đa thông số

Bảng yếu tố tiên lượng của Ranson và của Imrie (Glasgow)

Năm 1974, dựa trên nghiên cứu 100 bệnh nhân viêm tụy cấp, sau khi phân tích 43 thông số, Ranson thấy có 11 yếu tố có liên quan đến tình trạng nặng của bệnh và có thể cho phép đánh giá tiên lượng bệnh trong vòng 48 giờ đầu [21], [32].

Ban đầu, bảng tiên lượng Ranson (bảng 1.1) được thiết lập trên cơ sở là các bệnh nhân viêm tụy cấp do rượu, sau đó có sửa đổi để áp dụng cho viêm tụy cấp do sỏi mật Vì nguyên nhân của bệnh không phải lúc nào cũng rõ ràng, do đó bảng Ranson không được chấp nhận rộng rãi trên lâm sàng [162].

Bảng 1.1: Bảng yếu tố tiên lượng của Ranson (1974)

Do rượu và nguyên nhân khác Do sỏi mật

Trong 48 giờ đầu

Tăng ure máu > 5 mg/ dL > 2 mg/ dL

Calci máu < 8 mg/ dL (2 mmol/ L) < 8 mg/ dL (2 mmol/ L)

Giảm HCO3- > 4 mmol/L (4 mEq/L) > 5 mmol/L (5mEq/ L)

Đánh giá: < 3 yếu tố ( viêm tụy cấp nhẹ.

3- 5 yếu tố ( viêm tụy cấp nặng.

> 5 yếu tố ( viêm tụy cấp rất nặng.

Năm 1984, Imrie là một phẫu thuật viên ở Glasgow (Anh) đã đưa ra một bảng yếu tố tiên lượng bao gồm 8 yếu tố, đánh giá sau 48 giờ (bảng 1.2) Bảng điểm này có ưu điểm so với bảng điểm Ranson là đơn giản hơn mà lại có thể áp dụng như nhau đối với tất cả các trường hợp viêm tụy cấp [21], [162].

Bảng yếu tố tiên lượng Ranson và Imrie (Glasgow) đều có hạn chế là chỉ đánh giá được tiên lượng ở thời điểm 48 giờ mà không có tác dụng đánh giá tiên

lượng trong những ngày sau, trong khi đây là thời điểm phát triển các ổ dịch quanh tụy, ổ hoại tử, apxe tụy, nang giả tụy Hơn nữa, trên thực tế thường rất khó thu thập đủ các thông tin cần thiết và bị ảnh hưởng bởi điều trị Các nghiên cứu lâm sàng ghi nhận, các bảng điểm tiên lượng này có độ nhạy và độ đặc hiệu khoảng 70-80% trong tiên lượng các trường hợp viêm tụy cấp nặng, tương đương với bảng APACHE II được cho là phức tạp hơn nhiều [35], [62], [111] Cũng có những ý kiến cho rằng, các bảng tiên lượng Ranson và Imrie (Glasgow) có khả năng tiên lượng rất kém, chỉ tương đương với khám lâm sàng

do có độ nhạy chỉ khoảng 30% [44], [87] Tuy nhiên, do đơn giản và dễ áp dụng nên cho đến nay các bảng điểm này vẫn đang được sử dụng rộng rãi nhất [76], [160], [162].

Bảng 1.2: Bảng yếu tố tiên lượng của Imrie (Glasgow)

Số lượng bạch cầu ( 15.000/mL Glucose máu lúc đói ( 10 mmol/L (( 180 mg/dL)

Lactic Dehydrogenase (LDH)  600 U/L

Đánh giá sau khi vào viện 48 giờ

0-2 yếu tố  viêm tụy cấp nhẹ.

≥ 3 yếu tố  viêm tụy cấp nặng.

Bảng APACHE II

Năm 1981, Knaus và cộng sự đưa ra bảng APACHE để đánh giá mức độ nặng của tất cả các loại bệnh đang được điều trị trong các khoa điều trị tích cực, trong đó có viêm tụy cấp Nguyên bản bảng điểm này gồm 34 thông số về lâm sàng và xét nghiệm nên rất phức tạp, khó áp dụng Đến năm 1985 bảng này được

sửa đổi và đơn giản hoá chỉ còn 12 yếu tố và được điều chỉnh theo tuổi và tình trạng sức khoẻ trước khi vào viện và được gọi là APACHE II [84]

Bảng APACHE II được coi là có khả năng tiên lượng kết cục của viêm tụy cấp chính xác hơn so với bảng Ranson và Imrie, một ưu điểm của APACHE II là

nó có thể đánh giá mức độ bệnh ngay từ khi bệnh nhân mới vào viện với độ chính xác khoảng 75%, cũng như theo dõi tiến triển của viêm tụy cấp trong suốt quá trình điều trị của bệnh nhân ở thời điểm 48 giờ, bảng điểm APACHE II có giá trị tương đương các bảng Ranson và Imrie trong xác định mức độ của viêm tụy cấp, với độ chính xác khoảng 80% Mặc dù đã được đơn giản hoá, nhưng bảng APACHE II vẫn quá phức tạp, đòi hỏi phải có máy tính để tính toán, do đó trên thực tế bảng điểm này rất ít khi được áp dụng và thường chỉ được sử dụng ở các đơn vị điều trị tích cực [162], [172] Hơn nữa, một số nghiên cứu lại thấy, bảng điểm APACHE II không đủ tin cậy trong dự đoán viêm tụy cấp hoại tử [88], [111]

0

159

130- 129

Nhịp tim 18

0

179

140- 139

L)

18 0

179

160- 159

Điểm Glasgow 15 điểm - điểm Glasgow coma của bệnh nhân

Ghi chú: * Nhân đôi điểm nếu suy thận cấp

B Điểm cho tuổi: < 45 tuổi: 0 điểm 65- 74 tuổi: 5 điểm

45- 54 tuổi: 2 điểm 75 tuổi: 6 điểm 55- 64 tuổi: 3 điểm

C Điểm cho các bệnh mạn tính trong tiền sử

Nếu như trong tiền sử bệnh nhân bị mắc các bệnh mạn tính (xơ gan, suy tim, suy thận, bệnh phổi tắc nghẽn hay hạn chế) gây ảnh hưởng nhiều đến chức năng của các cơ quan, hoặc bị suy giảm miễn dịch, thì cho điểm như sau:

- Bệnh nhân bị mắc các bệnh trên nặng đến mức không thể mổ được hoặc sau mổ cấp cứu: 5 điểm.

- Bệnh nhân sau mổ phiên: 2 điểm.

Điểm APACHE II được tính = A + B + C

Khi điểm APACHE II ≥ 8  tiên lượng nặng;

< 8  tiên lượng nhẹ.

1.1.5 Đánh giá dựa vào chụp cắt lớp vi tính (CTSI)

Chụp cắt lớp vi tính là phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất trong chẩn đoán viêm tụy cấp, phương pháp này vượt trội siêu âm do không bị ảnh hưởng bởi không khí ở trong ruột Chụp cắt lớp vi tính có thể chỉ ra các dấu hiệu phản ánh mức độ viêm ở nhu mô và bên ngoài nhu mô tụy, đặc biệt tốt trong chẩn đoán các biến chứng của viêm tụy cấp như hoại tử, giả nang tụy, các ổ dịch quanh tụy, apxe tụy Do đó chụp cắt lớp vi tính là một trong các phương pháp quan trọng giúp đánh giá mức độ của viêm tụy cấp [20], [21], [32], [69], [76], [160].

Chụp cắt lớp vi tính kết hợp tiêm thuốc cản quang là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán hoại tử trong viêm tụy cấp Tiêu chuẩn chẩn đoán hoại tử tụy trên chụp cắt lớp vi tính là: “một vùng nhu mô tụy (khu trú hay lan rộng) lớn hơn 3

cm hoặc chiếm > 30% tụy, có bờ rõ không ngấm thuốc sau tiêm thuốc cản quang” Theo tiêu chuẩn này, chụp cắt lớp vi tính có thể chẩn đoán viêm tụy cấp hoại tử với độ chính xác ( 90% Để chẩn đoán nhiễm trùng vùng hoại tử tụy, người ta tiến hành chọc hút dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính [21], [25]

Bất lợi chủ yếu của phương pháp này là chi phí còn cao và chưa được trang bị rộng rãi, đây chính là khó khăn đối với hầu hết các bệnh nhân ở Việt Nam Thêm vào đó, có một số bằng chứng cho thấy, có một sự gia tăng tỷ lệ biến chứng (tại chỗ và hệ thống) hoặc kéo dài thời gian nằm viện ở các bệnh nhân viêm tụy cấp có chụp cắt lớp vi tính so với nhóm chứng Điều này gợi ý, thuốc cản quang có thể có các tác động độc hại đối với các bệnh nhân viêm tụy cấp [30], [54].

Để đánh giá mức độ của viêm tụy cấp, trên thế giới hiện nay thường sử dụng bảng tính chỉ số mức độ nặng trên chụp cắt lớp vi tính của Balthazar gọi là bảng CTSI (CT Severity Index) Theo đó, việc phân độ viêm tụy cấp dựa trên kết hợp với 2 dấu hiệu tiên lượng chính là ổ dịch và hoại tử Cách tính cụ thể như sau (bảng 1.4): [20]

Bảng 1.4: Bảng tính chỉ số mức độ nặng trên chụp cắt lớp vi tính (CTSI)

B Tụy to khu trú hay to toàn bộ 1

C Viêm lan ra xung quanh tụy 2

D Có một ổ dịch quanh tụy 3

E Có ( 2 ổ dịch quanh tụy 4 Mức độ hoại tử

Đánh giá: Điểm CTSI= Mức độ viêm + Mức độ hoại tử

1- 2 điểm: Không có biến chứng nặng.

3- 6 điểm: Biến chứng không rõ ràng.

7- 10 điểm: Viêm tụy cấp nặng, tỷ lệ tử vong cao.

Các nghiên cứu cho thấy, chụp cắt lớp vi tính có thể phát hiện hoại tử tụy với độ nhạy 90- 100% (sau 4 ngày) CTSI đã xác định viêm tụy cấp nặng với độ nhạy 78-85%, độ đặc hiệu 86-98% [19], [63] Trong một nghiên cứu mới đây, những bệnh nhân có CTSI 0- 3 có tỷ lệ tử vong 2% và 42% có biến chứng, CTSI 4- 6 có tỷ lệ tử vong 19% và 81% có biến chứng, những bệnh nhân có CTSI 7-

10 có tỷ lệ tử vong 33% và 100% có biến chứng [169] Các nghiên cứu cũng cho thấy, mặc dù chụp cắt lớp vi tính là phương pháp tốt nhất trong xác định các biến chứng tại chỗ như hoại tử, giả nang hoặc apxe tụy nhưng lại hạn chế trong đánh giá các biến chứng suy tạng và toàn thân [34], [41], [63], [93] Chính vì thế, việc kết hợp CTSI với các bảng điểm đa thông số (như Ranson, Imrie) hoặc với một hay vài xét nghiệm (như CRP, IL-6) có thể sẽ giúp đánh giá mức độ nặng của bệnh viêm tụy cấp một cách chính xác hơn

Bảng tiên lượng BALI

Với 4 thông số là BUN (Ure máu) ( 25 mg/dL, Age (tuổi) ( 65, LDH ( 300 UI/L và IL-6 ( 300 pg/mL có khả năng đánh giá tiên lượng của viêm tụy cấp

tương đương các bảng tiên lượng Ranson, Imrie và APACHE II nhưng có ưu thế

là sử dụng đơn giản và dùng được ngay khi bệnh nhân đến viện cũng như trong vòng 48 giờ [152].

Đánh giá ban đầu (ngay lập tức)

Đánh giá lâm sàng: suy hô hấp, trụy tim mạch, suy thận BMI > 30 kg/m2

Xquang phổi: tràn dịch màng phổi Chụp cắt lớp vi tính: > 30% thể tích tụy không ngấm thuốc APACHE II  8

Có suy tạng

Đánh giá ở 24 giờ

Đánh giá lâm sàng Bảng điểm Glasgow (Imrie) ≥ 3 CRP > 150 mg/L

Có suy tạng

Đánh giá ở 48 giờ

Đánh giá lâm sàng Bảng điểm Glasgow (Imrie) ≥ 3 CRP > 150 mg/L

ứng viờm cú tớnh chất hệ thống, và giai đoạn cuối cựng là suy đa tạng [24], [82], [140], [172].

Hỡnh 1.2: Sơ đồ túm tắt cơ chế bệnh sinh của viờm tụy cấp ( Frossard JL [56])

Giai đoạn đầu tiờn của viờm tụy cấp được gõy ra bởi sự hoạt húa trypsinogen thành trypsin ngay trong cỏc tế bào tuyến; trypsin lại tiếp tục hoạt húa cỏc enzym khỏc như elastase, phospholipase A2 và hệ thống bổ thể , hệ thống kinin Sau khi trypsinogen hoạt húa thành trypsin, một phản ứng viờm tại chỗ được hỡnh thành dẫn đến sự giải phúng tại chỗ của cỏc chất trung gian viờm Cỏc nghiờn cứu thực nghiệm cho thấy rằng tổn thương tụy được trung gian bởi sự giải phúng cỏc chất trung gian viờm như Interleukin- 1 (IL- 1), IL-6, IL- 8 cựng với sự hoạt húa của cỏc tế bào viờm như bạch cầu trung tớnh, đại thực bào và cỏc tế bào lympho (hỡnh 1 2) [56], [59].

1.2.1 Vai trũ của Interleukin- 6 trong viờm tụy cấp

Trong viờm tụy cấp, tổn thương màng tế bào tụy làm giải phúng cỏc chất gõy hoạt húa tại chỗ cỏc tế bào miễn dịch, như đại thực bào, tế bào T, nguyờn

Giải phóng các chất trung gian Hậu quả

Hoạt hóa

tế bào

Tổn th ơng tế bào tuyến

IL- 1 IL- 6 IL- 8 IL- 10 IL- 11 TNF- α NO PAF

Giải phóng các enzym của tụy

Trypsin Elastase Phospholipase A

2 Các enzym khác

Bạch cầu trung tính

Tế bào đơn nhân

Tế bào Lympho

Tế bào nội mô

bào sợi, tế bào nội mô mạch máu… tạo ra các chất xúc tiến viêm đồng thời các chất kìm hãm viêm ở đa số bệnh nhân, quá trình viêm được kiểm soát để dừng lại ở giai đoạn này Phản ứng viêm tại chỗ ban đầu là đáp ứng sinh lý, có tác dụng bảo vệ cơ thể, nói chung thường được kiểm soát chặt chẽ tại vị trí tổn thương Tuy nhiên, nếu không may, viêm sẽ mạnh lên, các hoạt chất sẽ tích lũy,

lan xa, dẫn tới hội chứng có tên đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), lôi kéo nhiều cơ quan, với nguy cơ xuất hiện biến chứng suy đa tạng [59]

SIRS gặp trong nhiều bệnh có viêm quá mức và lan rộng, do vậy sinh bệnh học của viêm tụy cấp nặng rất giống với nhiều tình trạng bệnh lý khác, như nhiễm khuẩn, đa chấn thương, bỏng nặng Một biến chứng thường gặp của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống là sự rối loạn chức năng các tạng Cơ chế sinh lý bệnh của quá trình diễn biến từ viêm và hoại tử khu trú ở tụy tới hội chứng đáp ứng viêm hệ thống với suy đa tạng là đặc biệt quan trọng, nhưng các cơ chế này vẫn chưa được hiểu biết hoàn toàn Tuy nhiên, cho đến nay, người ta cho rằng các chất trung gian chủ chốt của quá trình này chính là các cytokine như TNF , IL-1, IL-6, IL-8… và một số chất khác.

Các cytokine viêm có vai trò đánh dấu (chỉ điểm) trong viêm tụy cấp đã được nhiều tác giả nghiên cứu nhưng mức độ “đánh dấu” đặc trưng của từng chất không như nhau Chúng có thể có mặt trong nhiều viêm khác, nhất là khi đã phát triển thành hội chứng SIRS Tuy nhiên, một bệnh nhân không thể mắc đồng thời 2 bệnh cùng đưa đến SIRS, do vậy nếu lâm sàng và xét nghiệm đã hướng tới viêm tụy cấp thì các markers viêm rất có giá trị để: (1) Chẩn đoán các trường hợp viêm tụy cấp đã mất kiểm soát, nguy cơ xuất hiện SIRS; (2) Theo dõi diễn biến bệnh và tiên lượng; (3) Đánh giá hiệu quả điều trị.

1.2.1.1 Vài nét về cytokine và Interleukin- 6 (IL-6)

Sự phát triển thành công một đáp ứng miễn dịch phụ thuộc vào khả năng truyền thông tin giữa các đại thực bào và các tế bào bạch cầu T và B Sự truyền thông tin này được thực hiện hoặc qua tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào hoặc

gián tiếp qua qua tác động của các sản phẩm hoà tan do các tế bào tiết ra gọi là các cytokine.

Cytokine là một nhóm đa dạng các protein có khối lượng phân tử thấp

(16-25 kDa) được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, là các chất truyền tin giữa các tế bào với nhau Ngày nay, người ta đã biết tới hàng trăm cytokine, chúng khác nhau về cấu trúc protein và hoạt tính sinh học Mặc dù có các đặc tính sinh học khác nhau,

có khi hợp đồng có khi đối ngược nhau, nhưng các cytokine cũng có một số đặc điểm chung quan trọng Mỗi cytokine có khả năng tác động trên nhiều loại tế bào đích khác nhau hơn là một loại tế bào đơn độc, gọi là đặc tính đa hướng Các cytokine có thể biểu hiện đặc tính dư thừa bởi các cytokine khác nhau có thể gây

ra các tác động sinh học giống nhau Một khi được sản xuất ra, các cytokine có khả năng gây tăng sản xuất của chính nó cũng như tăng sản xuất một số cytokine khác, dẫn đến sự khuyếch đại và xuất hiện của dòng thác cytokine Cuối cùng, tất

cả các cytokine gây tác động thông qua sự tương tác với các thụ cảm thể có tính đặc hiệu cao trên bề mặt tế bào đích, tiếp theo đó là một loạt các sự kiện bên trong

tế bào dẫn đến sự tổng hợp của mRNA và protein mới bên trong các tế bào đích [16], [112], [146].

Các cytokine có thể điều hòa trực tiếp hoạt động chức năng của các tế bào miễn dịch, từ đó thúc đẩy các quá trình miễn dịch quan trọng như trình diện

kháng nguyên và hoạt động của tế bào T Một số cytokine có chức năng như các yếu tố tăng trưởng và vì thế tham gia đáp ứng miễn dịch bằng cách tăng sản các

tế bào đặc hiệu Vài cytokine có thể gây ra hoặc tăng quá trình sản xuất các cytokine khác do đó hình thành một cơ chế tăng cường miễn dịch…

Trước đây, các cytokine được phân loại theo các tế bào đã sản sinh ra hoặc theo vai trò chức năng của chúng Do đó, các cytokine được sản xuất từ các

tế bào lympho (lymphocytes) được gọi là lymphokine, trong khi các cytokine có nguồn gốc từ các tế bào đơn nhân (monocyte) hoặc đại thực bào được gọi là monokine Với sự tiến bộ của khoa học, người ta thấy một loại protein có thể

được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau như các tế bào limpho, tế bào đơn nhân, và các tế bào mô, bao gồm các tế bào nội mô và một số loại tế bào biểu

mô Do đó, thuật ngữ “cytokine” trở nên phù hợp hơn đối với nhóm các chất trung gian này, nó ám chỉ tất cả các chất trung gian hoạt động như một tín hiệu giữa các tế bào với nhau, bất kể đó là loại tế bào nào Theo hệ thống danh pháp mới, được giới thiệu năm 1979, dựa trên khả năng truyền thông tin giữa các bạch cầu của các cytokine mà hiện nay chúng còn được gọi là “interleukin” và các cytokine được ký hiệu bằng số IL để duy trì một hệ thống danh pháp chuẩn.

Nói chung, các cytokine là các protein có cấu trúc tương đối đơn giản, hầu hết chỉ bao gồm một chuỗi đơn polypeptide, có trọng lượng phân tử nhỏ Tác dụng sinh học của các cytokine được phát huy thông qua sự tương tác với các thụ cảm thể đặc hiệu ở bề mặt các tế bào đích Về nhiều khía cạnh, có thể nói cytokine là các hormon polypeptide của hệ thống miễn dịch [7], [13], [16], [164]

Các cytokine có liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp trong bệnh nguyên của nhiều tình trạng bệnh lý, đặc biệt các bệnh có viêm hoặc tăng sinh tế bào [7], [146].

Interleukin- 6 (IL-6)

IL-6 là một cytokine đa hướng (pleiotropic) với rất nhiều tác dụng sinh học, được sản xuất bởi các bạch cầu và một số loại tế bào khác, chủ yếu là từ các thực bào đơn nhân, các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi và một số loại tế bào khác trong đáp ứng với vi sinh vật và các cytokine khác, chủ yếu là IL-1 và TNF; ngoài ra IL-6 còn được tổng hợp bởi các tế bào T

Interleukin- 6 là một peptid gồm 184 acid amin với trọng lượng phân tử 22- 27 kDa, phân tử của nó chứa 2 vị trí N- glycosyl hóa và 4 gốc cystein IL-6 của người được mã hóa bởi gen duy nhất nằm trên nhiễm sắc thể 7p15- p21 và dạng chức năng của IL-6 là một homodimer.

Về lịch sử của IL-6, năm 1980 tác giả Weissenbach lần đầu tiên mô tả một phân tử mà ông gọi là interferon- (2 Sau đó còn có nhiều tên khác được đặt cho phân tử này (yếu tố thay thế tế bào T, yếu tố biệt hóa tế bào B…), cho đến năm

1989 người ta chính thức gọi nó là IL-6 Các quan sát đầu tiên cho thấy nồng độ IL-6 huyết thanh tăng cao trong các bệnh nhiễm khuẩn.

Nồng độ IL-6 huyết thanh ở người lớn khỏe mạnh là < 10 pg/mL, và nó

có vẻ không có nhiều vai trò ở người khỏe mạnh IL-6 kích thích tổng hợp hormon adrenocorticotropic của tuyến yên, và IL-6 gây cảm ứng tổng hợp yếu tố tăng trưởng tế bào thần kinh IL-6 còn điều biến sự tăng trưởng và phát triển của các tế bào tạo huyết và các tế bào phôi Các con chuột bị diệt gen IL-6 vẫn có khả năng sống và sinh sản như bình thường, mặc dù số lượng các tế bào T giảm 20- 40% Diệt gen IL-6 còn làm giảm sự đáp ứng của các con chuột với nhiễm virus và vi khuẩn, nhưng vẫn đáp ứng gần như bình thường với lipopolysaccharide.

Hình 1.3: Cấu trúc 3 chiều của interleukin- 6 [151]

IL-6 được sản xuất nhanh chóng ở giai đoạn cấp của phản ứng viêm trong chấn thương, nhiễm trùng, tổn thương tổ chức, stress và một số tình trạng khác Tiêm nội độc tố cho người tình nguyện khỏe mạnh dẫn đến tăng IL-6 và đạt nồng độ đỉnh chỉ sau 2 giờ Sự giải phóng IL-6 được kích thích bởi IL- 8 và

TNF- nhưng IL-6 lại tồn tại trong huyết thanh lâu hơn nhiều so với các cytokine khác, do đó, IL-6 là một marker rất có giá trị phản ánh hoạt động của cytokine viêm Người ta cho rằng, trong sự liên quan với kết cục cuối cùng của một tình trạng bệnh, sự tăng dai dẳng nồng độ IL-6 quan trọng hơn mức ban đầu hoặc nồng độ đỉnh của nó.

Trong miễn dịch bẩm sinh, IL-6 kích thích các tế bào gan tổng hợp các protein pha cấp Trong miễn dịch thích nghi, IL-6 kích thích sự phát triển của tế bào limpho B mà đã được biệt hóa để có khả năng sản xuất kháng thể IL-6 còn

có tác dụng tương tự như một yếu tố tăng trưởng đối với các tế bào khối u trong huyết tương (u tủy xương), nhiều tế bào u tủy xương đã phát tiển tự động tiết IL-

6 như là một yếu tố tăng trưởng tự tiết [7], [13], [16], [151].

1.2.1.2 Sự sản xuất cytokine trong viêm tụy cấp

Sau khởi đầu với sự tổn thương các tế bào tuyến tụy, các tế bào viêm dính vào lớp nội mô do có sự xuất hiện của nhiều loại phân tử kết dính như ICAM-1, L và E- selectin dẫn đến tăng cường khả năng thâm nhiễm của các

tế bào bạch cầu vào mô tụy viêm Các tế bào chủ yếu tham gia sản xuất các chất trung gian viêm trong viêm tụy cấp là các tế bào tuyến tụy, tế bào nội mạch, bạch cầu trung tính, tế bào lympho, và các đại thực bào/ tế bào đơn nhân.

Có rất nhiều chất trung gian khác nhau về hóa học và chức năng được sản xuất ra trong quá trình viêm như nitric oxide (NO), các cytokine, các chất oxy hóa, các chất chuyển hóa của acide arachidonic Các đáp ứng này dẫn đến tăng tính thấm mạch, điều biến sự di chuyển của các bạch cầu, phá hủy mô tại chỗ, và gây phản ứng viêm toàn thân với tổn thương thận, phổi và các cơ quan khác Khởi đầu đáp ứng lâm sàng với viêm tụy cấp là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, mà khi tồn tại dai dẳng sẽ gây tổn thương tổ chức nặng thêm và nhiễm trùng, hậu quả cuối cùng là gây hội chứng suy đa tạng và chết Các chất trung gian chủ chốt của quá trình này là IL-1, TNF, IL-6, IL-8 Quá trình viêm được đối trọng bởi phản ứng chống viêm, với vai trò quan trọng của IL-10 và IL-4, có khả năng ức chế sự

phân bào của các tế bào lympho T và giảm sản xuất các cytokine [24], [68], [83], [96], [109], [112], [115], [147].

Ngay từ những năm 1990, đã có những thông báo đầu đầu tiên từ châu Âu

về mối liên quan giữa cytokine và viêm tụy cấp Các nghiên cứu này phát hiện thấy, nồng độ cytokine IL-6 tăng cao trong huyết thanh các bệnh nhân viêm tụy cấp, đặc biệt hơn là nồng độ IL-6 cao hơn có ý nghĩa ở các bệnh nhân viêm tụy cấp có biến chứng so với nhóm không có biến chứng [66], [92], [161], [167] Nhận xét tương tự cũng được nhận thấy đối với IL-8, IL-1 và TNF trong các nghiên cứu được tiến hành vài năm sau đó [120], [124], [154].

Trong nghiên cứu của Norman, tác giả nhận thấy có một lượng lớn TNF

và IL-1( được sản xuất ở trong tụy [114] Tăng sớm nồng độ TNF và IL-6 trong huyết thanh cũng được quan sát trong thực nghiệm gây viêm tụy cấp bằng cholecystokinin và bằng thắt ống tụy [156] Nghiên cứu thực nghiệm mới đây cho thấy nồng độ các cytokine viêm IL-1, TNF và IL-6 cũng như cytokine chống viêm IL-10 trong huyết thanh đều tăng có ý nghĩa so với nhóm chứng trong vòng

Trong một nghiên cứu mới đây, các tác giả nhận thấy IL-6 được tiết bởi các nguyên bào xơ quanh tế bào tuyến tụy của người trong đáp ứng với IL-17, IL-1 và TNF Kết hợp IL-1 và IL-17 hoặc IL-17 và TNF đã tăng cường tiết IL-6 và sự biểu hiện của IL-6 mRNA [148]

Thực nghiệm gây viêm tụy cấp bằng caerulein, nồng độ TNF và IL-6 cũng như hoạt tính amylase và lipase giảm có ý nghĩa ở các con chuột đã bị diệt

gen MAPKAPK-2 (là gen điều hòa sự biểu hiện cytokine) so với nhóm chuột bình thường Cùng với đó là sự thay đổi rõ rệt trên mô bệnh học với giảm phù nề, giảm thâm nhiễm bạch cầu hạt và không có dấu hiệu hoại tử [159] Sử dụng pentoxiphylline, là một methylxanthine có đặc tính chống viêm, đã làm giảm có ý nghĩa nồng độ IL-6, IL-1 và TNF, đồng thời với giảm tỷ lệ tử vong so với nhóm viêm tụy cấp không được điều trị bằng pentophyxilline [100] Thực nghiệm trung hòa IL-6 bằng kháng thể đơn dòng kháng IL-6 đã làm giảm mức độ nặng của viêm tụy cấp thông qua thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình của các tế bào tuyến tụy [33].

Các nghiên cứu ở người cũng nhận thấy các cytokine đóng vai trò trung gian chủ chốt trong việc phát triển các biến chứng trong viêm tụy cấp nặng, đặc biệt là biến chứng suy đa tạng, là nguyên nhân gây tử vong chủ yếu ở các bệnh nhân viêm tụy cấp Nghiên cứu trên in vitro người ta thấy sự sản xuất TNF, IL-6

và IL-8 bởi các tế bào đơn nhân được tách từ máu ngoại vi của các bệnh nhân viêm tụy cấp có biến chứng cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không có biến chứng [104].

Trong lâm sàng, nồng độ các cytokine này được phát hiện sớm ngay trong ngày đầu của bệnh và tăng cao có ý nghĩa trong các trường hợp viêm tụy cấp nặng (có biến chứng suy tạng hoặc biến chứng tại chỗ như hoại tử) và tử vong [23], [26], [38], [43], [68], [74], [121], [130], [143], [153] Do đó, các cytokine được xem là marker tin cậy giúp tiên lượng sớm các trường hợp viêm tụy cấp nặng [17], [59], [91], [101], [122]; việc này mở ra cơ hội cho các bệnh nhân này tiếp cận với các biện pháp điều trị mới như lọc máu liên tục (để loại bỏ các cytokine) hoặc dùng thuốc kháng cytokine…từ đó có thể dự phòng sự phát triển các biến chứng và giảm tỷ lệ tử vong [52], [125] Trong điều trị, lọc máu liên tục

là một phương pháp điều trị tiên tiến có khả năng loại bỏ các cytokine viêm ra khỏi máu, được áp dụng sớm đối với các trường hợp viêm tụy cấp nặng, đã được

chứng minh làm giảm tỷ lệ biến chứng suy tạng và giảm tỷ lệ tử vong qua các nghiên cứu thực nghiệm cũng như ở các bệnh nhân viêm tụy cấp [67], [75].

Mối liên quan giữa cytokine và tổn thương tạng

Tiên lượng của bệnh nhân viêm tụy cấp phụ thuộc rất nhiều vào việc có hay không tổn thương các tạng ở xa tụy, có thể nói suy tạng là nguyên nhân gây

tử vong chủ yếu ở bệnh nhân viêm tụy cấp Theo tiêu chuẩn quốc tế Atlanta

1992, viêm tụy cấp được cho là nặng khi có biến chứng suy tạng và/hoặc biến chứng tại chỗ [25], [82], [160], [172] Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu mới đây cho thấy, các bệnh nhân viêm tụy cấp nặng mà không có biến chứng suy tạng có

tỷ lệ tử vong thấp (chỉ 2%), mặc dù có thời gian nằm viện kéo dài [165] Do đó người ta cho rằng phân loại Atlanta nên được sửa đổi để gồm có nhóm viêm tụy cấp thể trung bình (vừa) dành cho các bệnh nhân viêm tụy cấp nặng mà không có suy tạng [166].

Suy tạng xảy ra sớm là yếu tố tiên lượng tử vong tin cậy nhất, các bệnh nhân có biến chứng suy tạng xuất hiện trong 24 giờ đầu có tỷ lệ tử vong lên tới 52% [131] Suy tạng kéo dài (> 48 giờ) trong tuần đầu kéo theo tỷ lệ biến chứng tại chỗ ở 77% và tử vong 34,9%; trong khi tỷ lệ này ở các bệnh nhân có suy tạng thoảng qua (kết thúc <48 giờ) chỉ là 29% và 1,4% [77].

Hầu hết các bệnh nhân viêm tụy cấp đều phát triển hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), gây ra bởi các cytokine viêm Bình thường, các cytokine được sản xuất ra nhằm tạo một cơ chế bảo vệ sinh học, tuy nhiên, cytokine thường gây ra suy tạng và/hoặc tình trạng ức chế miễn dịch nếu như chúng được sản xuất một cách quá mức [59], [96] Các nghiên cứu mới đây cũng nhận thấy, các cytokine có nguồn gốc từ các tạng, thể hiện bằng tăng nồng độ mRNA của các cytokine ở các tạng đặc biệt là mRNA TNF ở mô phổi và gan, đóng vai trò chủ yếu trong sự phát triển biến chứng suy đa tạng [29], [168].

Tác động của dòng thác cytokine và hội chứng đáp ứng viêm hệ thống kéo dài được cho là yếu tố chủ chốt dẫn đến tổn thương các tạng trong bệnh viêm tụy

cấp [51], [102], [109], [112] Trong viêm tụy cấp có sự thâm nhiễm của bạch cầu trung tính vào các cơ quan như phổi, gan và đường tiêu hóa Khi có biến chứng nhiễm khuẩn, các đại thực bào tăng phản ứng và giải phóng một lượng lớn các cytokine viêm tham gia gây tổn thương tế bào và rối loạn chức năng tạng ở xa tụy [115] Sự thâm nhiễm của các bạch cầu trung tính là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến rối loạn vi tuần hoàn và suy tạng trong viêm tụy cấp [157]

Nghiên cứu của Norman nhận thấy, trong viêm tụy cấp, các cytokine viêm như TNF, IL-1 và IL-6 được sản xuất đầu tiên ở trong tụy, sau đó cũng được sản xuất với lượng lớn ở trong các tạng mà được biết thường bị rối loạn chức năng trong viêm tụy cấp nặng như phổi, gan và lách Đây có thể là bằng chứng của mối liên quan giữa sự tăng sản xuất cytokine viêm với tổn thương tạng trong viêm tụy cấp nặng [113]

Các nghiên cứu lâm sàng đã ghi nhận có mối tương quan thuận chiều giữa nồng độ các cytokine viêm như IL-6, IL-1 và TNF với biến chứng suy tạng trong viêm tụy cấp, IL-6 tỏ ra là marker tốt nhất trong tiên lượng biến chứng suy tạng ở các bệnh nhân viêm tụy cấp [43], [45], [68], [71], [102], [121], [143]

Hơn nữa, trong thực nghiệm, điều trị bằng chất chủ vận IL-10 hoặc kháng thể đơn dòng kháng IL-8 làm giảm tổn thương phổi, giảm tỷ lệ chết thông qua ức chế giải phóng TNF và IL-8 [118] Lọc máu liên tục sớm được chứng minh đã loại bỏ hữu hiệu các cytokine TNF, IL-1, IL-6 đã dẫn đến cải thiện huyết động, giảm nhẹ các tổn thương phổi, thận và gan [67], [75].

Tóm lại, mặc dù vẫn còn một số ý kiến khác nhau nhưng sự hoạt hóa sớm ngay từ trong tế bào tuyến tụy của trypsinogen được xem là sự kiện chủ chốt dẫn đến tổn thương tế bào tuyến tụy Tiếp theo đó, với một hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) quá mức, hậu quả của sự giải phóng các cytokine sau tổn thương nhu mô tụy ban đầu, là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến biến chứng suy tạng sớm và

là nguyên nhân của khoảng 50% các ca tử vong của các bệnh nhân viêm tụy cấp xảy ra trong tuần đầu tiên Với những hiểu biết mới về bệnh sinh của viêm tụy

cấp, hy vọng người ta sẽ tìm ra các phương pháp điều trị mới nhằm ngăn chặn hoặc giảm nhẹ sự phát triển các biến chứng của bệnh viêm tụy cấp.

1.2.1.3 Vai trò của IL-6 trong viêm tụy cấp

IL-6 là một trong những cytokine viêm quan trọng nhất và dĩ nhiên vai trò của nó trong bệnh sinh của viêm tụy cấp cũng được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất Các nghiên cứu trên chuột biến đổi gen góp phần làm sáng tỏ vai trò của IL-6 trong viêm tụy cấp Chuột thiếu gen sản xuất IL-6 sẽ không thể tạo ra một đáp ứng viêm đầy đủ, đáp ứng pha cấp giảm rõ rệt [53] Trong thực nghiệm gây viêm tụy cấp bằng tiêm caerulein vào màng bụng chuột, người ta thấy mức độ viêm tụy tăng lên ở chuột biến đổi gen IL-6 so với nhóm chuột hoang dại, và những con chuột được điều trị trước bằng kháng thể đơn dòng kháng thụ cảm thể IL-6

có tác dụng giảm mức độ phù tụy [155] Tuy nhiên, cũng với mô hình viêm tụy cấp gây bởi caerulein, mức độ tổn thương tụy cũng như tỷ lệ chết cao hơn ở nhóm chuột thiếu gen IL-6 so với nhóm chuột hoang dại Kết quả có vẻ trái ngược này gợi ý IL-6 có đặc tính chống viêm trong viêm tụy cấp, điều này cũng phù hợp vì IL-6 là một cytokine đa chức năng vừa là cytokine viêm vừa là cytokine chống viêm [42].

Các nghiên cứu lâm sàng đều cho thấy nồng độ IL-6 tương quan chặt chẽ với mức độ nặng nhẹ của viêm tụy cấp và đây là cytokine tốt nhất trong đánh giá tiên lượng của viêm tụy cấp [23], [73], [74], [98], [116], [121], [130], [153] Người ta cũng khuyến cáo nên xét nghiệm IL-6 cho tất cả bệnh nhân viêm tụy cấp ngay khi bệnh nhân vào viện, khi mà xét nghiệm IL-6 có thể làm nhanh và sẵn có [17], [37], [101] Trong điều trị, lọc máu liên tục là một phương pháp điều trị tiên tiến được áp dụng đối với các bệnh nhân viêm tụy cấp nặng, chủ yếu ở Nhật Bản, lọc máu liên tục chỉ dừng lại khi nào IL-6 trong huyết thanh bệnh nhân giảm đến <

400 pg/mL [67].

1.2.2 Vai trò của Protein phản ứng C (CRP) trong viêm tụy cấp

1.2.2.1 Các protein pha cấp và Protein phản ứng C (CRP)

Nhiễm trùng, chấn thương, các quá trình viêm, và một số bệnh ác tính gây

ra một nhóm các đáp ứng của vật chủ được gọi là “đáp ứng pha cấp” Sự đáp ứng gây ra những thay đổi về chuyển hóa mang tính đặc trưng trong tổng hợp các protein ở gan, những thay đổi tương tự có thể xảy ra ở một số hệ thống khác bao gồm các rối loạn chức năng tạo huyết, nội tiết, thần kinh và miễn dịch Những thay đổi này được gọi là cấp bởi vì hầu hết được quan sát trong vòng vài giờ hoặc vài ngày sau khi nhiễm khuẩn hoặc tổn thương bắt đầu, mặc dù vậy, một số biến đổi pha cấp có thể chỉ điểm cho một bệnh diễn biến kéo dài như viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn và một số bệnh tự miễn khác Sự biểu hiện của đáp ứng pha cấp cũng có thể là chỉ điểm của một bệnh âm thầm hoặc ung thư, đặc biệt là ung thư tế bào biểu mô thận hoặc bệnh Hodgkin Đáp ứng pha cấp có một đặc trưng nổi bật ở chỗ đây là phản ứng của toàn thân với các bệnh bất kể xuất phát điểm là tại chỗ hay hệ thống [47], [57].

Trong vòng 6- 8 giờ sau khi bắt đầu nhiễm khuẩn hoặc chấn thương, gan bắt đầu tăng tổng hợp các protein được gọi là các protein pha cấp Một protein được gọi là protein pha cấp khi nồng độ của nó trong huyết thanh tăng (protein pha cấp dương tính) hoặc giảm (protein pha cấp âm tính) ít nhất 25% trong quá trình viêm Những thay đổi nồng độ của các protein này chủ yếu do thay đổi trong sự sản xuất ở gan Biên độ tăng thay đổi từ khoảng 50% đối với ceruloplasmin và một số phức hợp bổ thể cho đến hàng nghìn lần đối với CRP và Amyloid A huyết thanh (SAA) [57].

Đáp ứng pha cấp phản ánh sự hiện diện và cường độ của viêm, do đó việc định lượng nồng độ của các protein pha cấp mà điển hình là CRP, mặc dù thiếu tính đặc hiệu, nhưng rất có ích và có thể định lượng một cách dễ dàng trong các phòng xét nghiệm lâm sàng [47], [57].

Vài nét về CRP

Protein phản ứng C (CRP) là một protein thuộc loại pentraxin, gọi như vậy bởi vì nó có 5 tiểu phần (subunit) polypeptide non- glycosylated giống nhau, mỗi tiểu phần gồm 206 acid amin, liên kết nhau thành một hình vòng với 5 vòng đồng tâm CRP được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1930, khi Tillet và Frances thấy có một chất trong huyết thanh những người bị bệnh viêm phổi do phế cầu

có khả năng kết hợp với polysaccharide C trên vỏ của phế cầu khuẩn Tới năm

1941, người ta xác định nó là một protein và từ đó gọi là protein phản ứng C

Chức năng chủ yếu của CRP là có khả năng gắn với phosphocholine và do

đó nhận biết tác nhân ngoại sinh và cả các thành phần phospholipid của các tế bào

bị hư hại Nó có thể hoạt hóa hệ thống bổ thể khi gắn với một trong các ligand của chúng và cũng có thể gắn với các tế bào thực bào, người ta còn thấy nó có thể khởi đầu quá trình loại trừ các tế bào đích bởi sự tương tác của chúng với cả hệ thống chất tác động thể dịch và tế bào Như vậy, sự tăng nồng độ của CRP và bổ thể sẽ kiềm chế và loại trừ tác nhân nhiễm khuẩn Các tác động viêm khác của CRP bao gồm sự cảm ứng của các cytokine và yếu tố mô trong các tế bào đơn nhân Tác dụng đó của CRP có thể được giải thích bởi khả năng ngăn cản sự kết dính các bạch cầu trung tính với các tế bào nội mô do làm giảm sự biểu hiện của L-selectin trên bề mặt, dẫn đến ức chế sự tổng hợp superoxide bởi các bạch cầu trung tính, kích thích tổng hợp chất đối kháng thụ cảm thể IL-1 bởi các tế bào đơn nhân

CRP chỉ được sản xuất bởi tế bào gan dưới sự kiểm soát chủ yếu bởi IL-6 Sau kích thích ban đầu, nồng độ CRP trong huyết thanh nhanh chóng tăng lên trên 5 mg/L trong vòng 6 giờ và đạt đỉnh sau khoảng 48 giờ Thời gian bán hủy của CRP trong huyết thanh khoảng 19 giờ và không thay đổi ở người khỏe và người bệnh vì thế việc xác định nồng độ CRP trong tuần hoàn chính là tỷ lệ tổng hợp mà phản ánh trực tiếp cường độ của quá trình bệnh lý đã kích thích sản xuất

CRP Khi kích thích gây tăng sản xuất CRP ngừng hoàn toàn thì nồng độ CRP trong máu giảm nhanh chóng gần như theo tỷ lệ thanh thải CRP huyết tương

Hình 1.4: Hình thái và cấu trúc phân tử của CRP người [123]

Nồng độ CRP trong huyết thanh của người lớn khỏe mạnh là < 10 mg/L, ở phụ nữ có thai, mức CRP bình thường < 20 mg/L Nồng độ CRP trong máu có xu hướng tăng theo tuổi, sự thay đổi này có thể phản ánh sự gia tăng tỷ lệ các bệnh lý tiềm ẩn ở người cao tuổi Trong hầu hết các bệnh, nồng độ CRP phản ánh hoạt động viêm và/ hoặc tổn thương tổ chức chính xác hơn nhiều so với các thông số xét nghiệm khác của đáp ứng pha cấp như độ quánh huyết tương và tốc độ máu lắng Quan trọng hơn là nồng độ CRP không thay đổi trong ngày và không bị ảnh hưởng bởi ăn uống Suy chức năng tế bào gan nặng có thể dẫn đến giảm sản xuất CRP, các bệnh khác kèm theo và các loại thuốc rất ít khi làm giảm sản xuất CRP, trừ khi chúng có tác động đến bệnh đã gây kích thích pha cấp [123], [136].

Bảng 1.5: Xét nghiệm CRP sử dụng thường quy trong lâm sàng [123],

Viêm khớp vẩy nến Bệnh Reiter

Bệnh viêm mạch: Bệnh Behcet, bệnh u hạt Wegener

Bệnh Crohn Bệnh sốt thấp Bệnh sốt gia đình bao gồm bệnh sốt gia đình vùng Địa trung hải Viêm tụy cấp

Chẩn đoán và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn Viêm màng não và nhiễm khuẩn máu sơ sinh Nhiễm khuẩn trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Nhiễm khuẩn trong bệnh bạch cầu

Biến chứng sau phẫu thuật: nhiễm khuẩn, huyết khối tắc mạch Chẩn đoán phân biệt/ phân loại bệnh viêm

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống với bệnh viêm khớp dạng thấp Bệnh Crohn với bệnh viêm loét đại tràng

Hiện nay, CRP được coi là xét nghiệm tiêu chuẩn để đánh giá mức độ nặng nhẹ và tiên lượng của viêm tụy cấp.

1.2.2.2 Vai trò của CRP trong viêm tụy cấp

Trong nghiên cứu trước đây, người ta thấy ở bệnh nhân viêm tụy cấp có

sự tương quan chặt chẽ về khối lượng sản xuất cũng như nồng độ đỉnh của IL-6 với CRP, hơn nữa sự tăng nồng độ IL-6 cũng như thời điểm đạt nồng độ đỉnh của IL-6 xuất hiện sớm hơn so với CRP Các kết quả trên gợi ý có mối liên quan chặt chẽ giữa IL-6 và sự sản xuất CRP [66], [167] Nghiên cứu ở các bệnh nhân viêm tụy cấp sau ERCP cho thấy, nồng độ IL-6 tăng đến mức tối đa 24-48 giờ sau khi bệnh bắt đầu, trong khi nồng độ CRP chỉ đạt tối đa sau 72 giờ, còn nồng

độ TNF không thay đổi Như vậy có thể nói IL-6 và CRP là các marker sớm hữu ích trong tiên lượng mức độ của viêm tụy cấp sau ERCP [80], [107] Nghiên

cứu của Hamalainen cho thấy, rất ít khả năng xảy ra viêm tụy cấp nặng đe dọa cuộc sống khi nồng độ CRP lúc bệnh nhân vào viện vẫn ở trong giá trị bình thường [64] Nồng độ CRP thường tăng rất cao trong các trường hợp viêm tụy cấp thể hoại tử, các nghiên cứu cho thấy với mức CRP < 110- 200 mg/L có thể loại từ khả năng viêm tụy cấp hoại tử [18], [22], [46] Tuy vậy, nồng độ CRP cũng như TNF không giúp ích gì trong việc phân biệt có nhiễm khuẩn hoại tử tụy hay không [137] Kết quả của rất nhiều các nghiên cứu trong những năm gần đây đều thống nhất kết luận, ở bệnh nhân viêm tụy cấp, mức sản xuất CRP tương quan chặt chẽ với mức độ bệnh ở ngày thứ 2-3 của bệnh, định lượng CRP có khả năng xác định các trường hợp viêm tụy cấp nặng với độ nhạy 83-90% và độ đặc hiệu 74-84% [63], [74], [90], [132], [163].

Hiện nay, với đặc điểm là một phương pháp chính xác mà lại đơn giản, ít tốn kém, dễ dàng áp dụng, CRP đã được khẳng định là xét nghiệm tiêu chuẩn và được khuyến cáo sử dụng thường quy trong đánh giá mức độ của viêm tụy cấp trong lâm sàng Với mức nồng độ CRP > 150 mg/L được coi là dấu hiệu của viêm tụy cấp nặng [69], [76], [142], [160].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Các bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị viêm tụy cấp tại các khoa Tiêu hóa, khoa Điều trị tích cực, khoa Ngoại- Bệnh viện Bạch Mai và khoa Phẫu thuật Gan mật- Bệnh viện Việt- Đức (Hà Nội) trong thời gian từ 03/2004- 11/2005.

2.1.1 Chẩn đoán xác định viêm tụy cấp

Tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán xác định viêm tụy cấp theo khuyến cáo của Hội nghị Tiêu hóa Thế giới 2002 [160].

* Triệu chứng lâm sàng: Đau thượng vị đột ngột, đau dữ dội, đau xuyên ra sau lưng Kèm theo có buồn nôn và nôn, chướng bụng.

* Xét nghiệm: Amylase máu tăng > 3 lần so với bình thường Bình thường, theo khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch mai và Bệnh viện Việt Đức, nồng

độ Amylase máu ≤ 220 U/L- 370C.

* Chẩn đoán hình ảnh: Có hình ảnh điển hình của viêm tụy cấp trên siêu

âm hoặc chụp cắt lớp vi tính.

- Siêu âm: Tụy to toàn bộ hoặc một phần, đường viền tụy mờ, mật độ âm không đều, giảm âm hoặc hỗn hợp âm, có thể có các ổ dịch quanh tụy và các khoang trong ổ bụng

- Chụp cắt lớp vi tính: Tụy to toàn bộ hoặc một phần, bờ tụy không đều; sau tiêm thuốc cản quang nhu mô tụy ngấm thuốc không đều, có thể có vùng không ngấm thuốc do hoại tử Có thể có dịch quanh tụy cũng như ở các khoang trong ổ bụng Ngoài ra thường thấy hình ảnh hoại tử tổ chức mỡ quanh tụy.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

* Không đưa vào nghiên cứu các trường hợp viêm tụy cấp nhưng có kèm theo những bệnh khác mà có thể gây ảnh hưởng đến sự sản xuất IL-6 và CRP như:

- Nhồi máu cơ tim cấp

- Viêm khớp

- Lupus ban đỏ

- Có nhiễm khuẩn ở các cơ quan khác (nhiễm khuẩn hô hấp )

- Lao tiến triển

* Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả- Nghiên cứu tiến cứu.

* Các bước tiến hành nghiên cứu

-Bước 1: Phân loại mức độ viêm tụy cấp theo tiêu chuẩn Atlanta 1992 -Bước 2: Định lượng IL-6 và CRP huyết thanh của bệnh nhân Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ IL-6 và CRP ở nhóm bệnh nhân viêm tụy cấp nặng và nhóm viêm tụy cấp nhẹ theo thời gian.

-Bước 3: Tính các tỷ lệ có giá trị chẩn đoán (Độ nhạy, độ đặc hiệu, các giá trị dự báo ) của xét nghiệm IL-6 và CRP trong dự báo viêm tụy cấp mức độ nặng So sánh giá trị của IL-6 và CRP với giá trị của bảng tiên lượng Imrie và bảng điểm CTSI trong tiên lượng viêm tụy cấp.

2.2.2 Chọn mẫu và cỡ mẫu

- Chọn mẫu thuận tiện theo chủ đích.

- Dự kiến số lượng bệnh nhân là 100 (bao gồm viêm tụy cấp nhẹ và viêm tụy cấp nặng).

2.2.3 Thu thập số liệu

- Các bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu đều được nghiên cứu sinh trực tiếp tham gia cùng bác sĩ điều trị hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng kỹ lưỡng và theo dõi hàng ngày Bệnh nhân cũng được làm các xét nghiệm cần thiết phục vụ cho công tác chẩn đoán và theo dõi điều trị Diễn biến của bệnh (lâm sàng và kết quả xét nghiệm) được ghi chép đầy đủ trong bệnh án điều trị và bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống nhất.

2.2.4 Các chỉ số nghiên cứu

2.2.4.1 Nghiên cứu triệu chứng lâm sàng

Tất cả các bệnh nhân đều được khám lâm sàng hàng ngày bởi nghiên cứu sinh, ghi nhận các triệu chứng, diễn biến của bệnh vào bệnh án nghiên cứu (Xin xem phụ lục).

* Triệu chứng cơ năng

- Đau bụng: Thời gian xuất hiện, vị trí, cường độ đau, hướng lan Tôi xác định ngày bệnh của viêm tụy cấp dựa vào hỏi bệnh nhân thời gian kể từ khi đau bắt đầu xuất hiện đau bụng.

- Buồn nôn, nôn.

- Bí trung- đại tiện.

- ỉa lỏng.

* Triệu chứng thực thể

- Tim mạch: Nhịp tim, huyết áp.

- Hô hấp: Nhịp thở, các dấu hiệu suy hô hấp, tràn dịch màng phổi.

- Tiết niệu: Số lượng nước tiểu 24 giờ.

- Khám bụng: Chú ý phát hiện chướng bụng, cổ trướng, mảng cứng, phản ứng thành bụng, ấn điểm sườn lưng 2 bên, túi mật to

- Da- niêm mạc: Da vàng, vết bầm tím ở vùng quanh rốn hoặc mạng sườn.

- Tình trạng sốt: Thời điểm xuất hiện, mức độ.

2.2.4.2 Cận lâm sàng:

Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa được làm tại khoa Sinh hóa của bệnh viện Bạch mai và bệnh viện Việt- Đức.

* Xét nghiệm huyết học cơ bản: Làm ngay khi bệnh nhân vào viện và ở

những ngày sau nếu cần.

- Đếm số lượng các tế bào máu ngoại biên: Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hematocrit, huyết sắc tố.

- Đông máu cơ bản.

* Xét nghiệm sinh hóa cơ bản: Các xét nghiệm này được làm vào buổi

sáng hôm sau ngày vào viện.

- Amylase máu: Làm ngay khi bệnh nhân vào viện và cứ sau 24- 48 giờ.

- Ure máu.

- Creatinin máu.

- Glucose máu lúc đói.

- Điện giải đồ: Bao gồm cả calci máu.

- Transaminase.

- Albumin máu.

- Lactic dehydrogenase máu (LDH).

- Khí máu động mạch: Thường chỉ được làm khi bệnh nhân có dấu hiệu suy hô hấp.

- Một số xét nghiệm khác giúp tìm hiểu nguyên nhân của viêm tụy cấp như: Bilirubin máu, Triglycerid máu

* Xét nghiệm định lượng IL-6 và CRP huyết thanh bệnh nhân viêm tụy cấp

- Định lượng IL-6 và CRP: Lấy máu để xét nghiệm lần đầu càng sớm càng tốt (cố gắng lấy máu trong vòng 24 giờ sau khi bệnh nhân vào viện), sau đó

cứ cách 1- 2 ngày lại lấy máu để xét nghiệm lại trong vòng một tuần đầu Trong

trường hợp viêm tụy cấp nặng, diễn biến kéo dài (phải nằm điều trị tích cực hoặc phẫu thuật) thì có thể phải xét nghiệm thêm ở những ngày sau.

* Siêu âm ổ bụng:

- Siêu âm bụng được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa Siêu âm có thể được làm ngay khi vào viện hoặc vào buổi sáng hôm sau, tùy theo diễn biến mà

có thể làm lại ở những ngày sau.

- Đánh giá về kích thước tụy, bờ tụy, cấu trúc âm của tụy, chú ý phát hiện các ổ dịch quanh tụy và trong ổ bụng, giả nang tụy, tình trạng ống mật- tụy (chú

- Các dấu hiệu của viêm tụy cấp trên chụp cắt lớp vi tính gồm có: tụy to,

bờ tụy không đều cùng các biểu hiện viêm quanh tụy, các ổ đọng dịch khu trú, đậm độ nhu mô tụy không đều, ống tụy bị vỡ Sau tiêm thuốc có thể thể thấy có vùng nhu mô tụy bị hoại tử không ngấm thuốc.

- Kết quả chụp cắt lớp vi tính được đọc bởi các bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh và có tham khảo ý kiến của cán bộ hướng dẫn.

2.2.4.3 Xác định nguyên nhân gây viêm tụy cấp

- Sỏi mật: Xác định dựa vào siêu âm, chụp cắt lớp vi tính hoặc ERCP Bệnh nhân thường có vàng da, tăng bilirubin máu và tăng men gan kèm theo.

- Giun chui lên đường mật- tụy: Xác định bằng siêu âm hoặc soi dạ dày thấy giun đang mắc ở lỗ papille.

- Do uống rượu: Các bệnh nhân uống bia hoặc rượu thường xuyên với lượng tương đương ≥ 100 g rượu (ethanol)/ ngày trong ít nhất 2 năm liên tục và hiện tại vẫn còn uống được coi là nghiện rượu.

- Do tăng Triglyceride máu: Bệnh nhân viêm tụy cấp được cho là do tăng Triglyceride máu khi kết quả xét nghiệm Triglyceride của bệnh nhân ≥ 1000 mg/

dl (11,3 mmol/L) Huyết thanh của các bệnh nhân này thường có màu trắng đục như sữa.

2.2.5 Phân loại viêm tụy cấp theo tiêu chuẩn Atlanta 1992 [25]

Đây được coi là tiêu chuẩn vàng, được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu quốc tế, để phân loại VTC là nặng hay nhẹ.

2.2.5.1 Viêm tụy cấp nặng

* Các trường hợp viêm tụy cấp được gọi là viêm tụy cấp nặng khi có các đặc điểm sau:

- Viêm tụy cấp có suy tạng.

- Viêm tụy cấp có biến chứng tại chỗ: hoại tử, apxe hoặc nang giả tụy.

- Điểm Imrie ≥ 3 hoặc điểm Ranson ≥ 3.

- Điểm APACHE II ≥ 8

* Biểu hiện lâm sàng: Khám bụng thấy có phản ứng thành bụng, có cảm ứng phúc mạc, bụng chướng căng, nghe không thấy tiếng nhu động ruột Có thể

sờ thấy mảng cứng ở vùng thượng vị Hiếm gặp, có thể thấy có các vết bầm máu

ở mạng sườn (Dấu hiệu Gray- Turner) hoặc quanh rốn (Dấu hiệu Cullen).

Phần lớn các trường hợp viêm tụy cấp nặng là biểu hiện lâm sàng của viêm tụy cấp hoại tử Tuy nhiên, các bệnh nhân viêm tụy cấp thể phù (viêm tụy kẽ) cũng có thể phát triển thành viêm tụy cấp nặng.

Trên lâm sàng, các bệnh nhân viêm tụy cấp thể nhẹ thường đáp ứng tốt với biện pháp bù dịch, các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa nhanh chóng trở về bình thường Nếu tình trạng bệnh không cải thiện trong vòng 48- 72 giờ sau khi điều trị thì nên kiểm tra để phát hiện các biến chứng của viêm tụy.

Đặc điểm chủ yếu trên đại thể cũng như mô bệnh học của viêm tụy cấp thể nhẹ là phù tổ chức kẽ Đôi khi cũng có thể thấy có những vùng hoại tử rất nhỏ Hoại tử lớp mỡ quanh tụy có thể có hoặc không.

2.2.5.3 Các biến chứng chủ yếu trong viêm tụy cấp

Theo tiêu chuẩn phân loại Atlanta 1992.

* Suy tạng được định nghĩa như sau:

- Sốc: Huyết áp tâm thu < 90 mmHg.

- Suy phổi: PaO2 < 60 mmHg.

- Suy thận: Creatinine máu > 177 (mol/L (>2mg/dL) sau khi đã bù đủ nước.

- Chảy máu dạ dày- ruột > 500 mL/24 giờ.

* Các biến chứng hệ thống có thể gặp trong viêm tụy cấp nặng gồm:

- Đông máu nội mạch rải rác (DIC): Tiểu cầu < 100.000/mm3, Fibrinogen

< 1 g/L và các sản phẩm thoái giáng Fibrin >80 (g/mL.

- Rối loạn chuyển hoá nặng: Calci máu ≤ 1,87 mmol/L (≤ 7,5 mg/dL).

* Các biến chứng tại chỗ như hoại tử, apxe, nang giả tụy được xác định dựa vào chẩn đoán hình ảnh.

- Hoại tử tụy: Hoại tử tụy là một vùng nhu mô tụy lan tỏa hoặc dạng ổ bị chết, điển hình thường kết hợp với hoại tử mỡ quanh tụy.

Chụp cắt lớp vi tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán hoại tử tụy Tiêu chuẩn để khẳng định viêm tụy cấp có hoại tử là: một vùng nhu mô tụy dạng ổ hoặc lan tỏa không ngấm thuốc sau tiêm, vùng này có bờ rõ, có kích thước ≥ 3 cm hoặc chiếm hơn 30% của tuyến Độ cản quang thường không vượt quá 30- 50 HU (Housfield Unit) ở vùng hoại tử sau khi tiêm thuốc cản quang, trong khi ở tổ chức tụy lành hoặc chỉ bị phù nề, sau khi tiêm thuốc cản quang sẽ ngấm thuốc làm tăng

độ cản quang từ 50- 60 HU tới 100 HU Mật độ không đều ở lớp mỡ quanh tụy là biểu hiện của hoại tử mỡ, có thể thấy có ổ dịch, chảy máu ở trong và quanh tụy.

Trên siêu âm, hoại tử thường biểu hiện bằng những vùng nhu mô không đều, có đám đậm âm xen kẽ với đám giảm âm.

- Giả nang tụy: Giả nang tụy là một ổ ứ đọng dịch tụy được bao quanh bởi một vỏ xơ hoặc tổ chức hạt phát triển từ một đợt viêm tụy cấp, chấn thương tụy hoặc viêm tụy mạn.

Trên siêu âm, giả nang tụy thường có hình tròn hoặc bầu dục, có bờ mỏng,

rõ nét, bên trong trống âm Trên chụp cắt lớp vi tính: Hình ảnh tương tự siêu âm, sau khi tiêm thuốc cản quang cấu trúc này không ngấm thuốc.

- Apxe tụy: Apxe tụy là một vùng được giới hạn trong ổ bụng chứa dịch

mủ, thường ở gần tụy, trong chứa rất ít hoặc không có chất hoại tử tụy, nó có thể

là hậu quả của viêm tụy cấp hoặc chấn thương tụy.

Trên siêu âm và chụp cắt lớp vi tính, apxe tụy biểu hiện là một khối giảm

âm hoặc trống âm, bờ dầy không đều, trong có hình tăng âm do có mủ, có thể có khí ở trong khối.

2.2.6 Đánh giá mức độ nặng nhẹ và tiên lượng của viêm tụy cấp

2.2.6.1 Đánh giá dựa vào bảng yếu tố tiên lượng Glasgow (Imrie)

Tất cả các bệnh nhân đều được đánh giá mức độ theo bảng điểm này Việc đánh giá hoàn thành sau khi bệnh nhân vào viện 48 giờ theo 8 tiêu chuẩn sau:

Số lượng bạch cầu > 15.000/mL Glucose máu lúc đói > 10 mmol/L (> 180 mg/dL) Ure máu > 16 mmol/L (> 45 mg/dL) Lactic Dehydrogenase (LDH)  600 U/L

* Đánh giá: 0- 2 yếu tố  viêm tụy cấp nhẹ.

≥ 3 yếu tố  viêm tụy cấp nặng, càng nhiều yếu tố tiên

lượng càng nặng.

2.2.6.2 Đánh giá mức độ của viêm tụy cấp dựa vào chụp cắt lớp vi tính

Chụp cắt lớp vi tính được coi là “tiêu chuẩn vàng” để xác định tình trạng hoại tử và các biến chứng tại chỗ ở tụy, qua đó phản ánh tình trạng bệnh.

Trong nghiên cứu này, tôi sử dụng tiêu chuẩn đánh giá mức độ nặng của viêm tụy cấp trên chụp cắt lớp vi tính CTSI (CT Severity Index) của Balthazar [20], đánh giá như sau:

B Tụy to khu trú hay to toàn bộ 1

C Viêm lan ra xung quanh tụy 2

Đánh giá: Điểm CTSI= (I) + (II)

0- 2 điểm: Không có biến chứng nặng.

3- 6 điểm: Biến chứng không rõ ràng.

7- 10 điểm: Viêm tụy cấp nặng, tỷ lệ tử vong cao.

Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc cản quang thường được tiến hành trong vòng 3- 10 ngày kể từ khi bệnh bắt đầu, một số trường hợp được chụp 2- 3 lần