Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát nồng độ CRP và IL-6 ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 mới được phát hiện. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang trên BN ĐTĐ týp 2 mới được phát hiện lần đầu theo tiêu chuẩn WHO (2006). BN được thăm khám tổng thể, hỏi về tiền sử bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức năng gan thận, lipid, insulin, CRP và IL-6.
Trang 1NỒNG ĐỘ PROTEIN PHẢN ỨNG C VÀ INTERLEUKIN 6 Ở
BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI ĐƯỢC PHÁT HIỆN
Vũ Xuân Nghĩa*; Phạm Thắng**; Vũ Thị Thanh Huyền**
TÓM TẮT
Mục tiêu: khảo sát nồng độ CRP và IL-6 ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 mới
được phát hiện
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang trên BN ĐTĐ týp 2 mới được phát
hiện lần đầu theo tiêu chuẩn WHO (2006) BN được thăm khám tổng thể, hỏi về tiền sử bệnh,
xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức năng gan thận, lipid, insulin, CRP và IL-6
Kết quả: chỉ số IL-6 và CRP trung bình 27,1 ± 8,9 pg/ml và 2,3 ± 0,9 mg/l Tính theo BMI, IL-6,
CRP tăng cao nhất ở nhóm béo phì (BMI > 25) Nồng độ CRP có tương quan thuận và có ý nghĩa
thống kê với chỉ số đường máu đói, triglycerid, HbA 1 c, nồng độ insulin lúc đói và HOMA-IR (p < 0,05), Nồng độ IL6 không có tương quan với chỉ số đường máu đói, triglycerid, HbA1c và
HOMA-IR (p > 0,05), nhưng tương quan thuận và có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin lúc đói CRP có liên quan thuận và có ý nghĩa với IL-6
Kết luận: nồng độ CRP và IL-6 tăng rõ rệt ở BN ĐTĐ týp 2 mới phát hiện, do đó CRP và IL-6
có thể được xem như những dấu ấn sinh học của ĐTĐ týp 2
* Từ khóa: Đái tháo đường týp 2 mới phát hiện; CRP; IL-6
CRP AND IL-6 CONCENTRATION IN DRUG NAIVE
TYPE 2 DIABETES
SUMMARY
Objective: to examine the levels of CRP and IL-6 in drug naive type 2 diabetes
Subjects and methods: cross-sectional description in newly diagnosed type 2 diabetic patients
according to WHO 2006 criteria All patients were clinically examined and performed fasting
plasma glucose, HbA1c, liver and kidney function, lipid profile, insulin, CRP and IL-6
Results: the average levels of IL-6 and CRP were 27.1 ± 8.9 pg/ml and 2.3 ± 0.9 mg/l,
respectively The levels of IL-6, CRP were the highest among obese group (BMI > 25) CRP
levels were positively correlated with fasting plasma glucose, triglycerides, HbA1c, fasting plasma
insulin, and HOMA-IR (p < 0.05), IL6 levels did not correlate with fasting plasma glucose,
triglycerides, HbA1c, and HOMA-IR (p > 0.05), but they are positively correlated with fasting
plasma insulin levels CRP was positively correlated with IL-6 Conclusion: the levels of CRP
and IL-6 increased significantly in newly diagnosed type 2 diabetes, therefore, CRP and IL-6
can be important markers of type 2 diabetes
* Key words: Drug naive diabetes; CRP; IL-6
* Học viện Quân y
** Bệnh viện Lão khoa Trung ương
Người phản hồi (Corresponding): Vũ Xuân Nghĩa (nghia69@gmail.com)
Ngày nhận bài: 04/10/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/03/2014
Ngày bài báo được đăng: 26/05/2014
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một trong các bệnh
không lây nhiễm, có tốc độ phát triển
hàng đầu và trở thành gánh nặng sức
khỏe trên toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh gia
tăng, biến chứng do bệnh ĐTĐ, bệnh lý
phối hợp và có tỷ lệ tử vong cao [1] Khu
vực châu Á-Thái Bình Dương, bao gồm
Việt Nam được xác định là khu vực dịch
tễ ĐTĐ hàng đầu, do tỷ lệ mắc mới cao
hơn hẳn khu vực các nước đang phát
triển khác trên thế giới [2] Bệnh sinh ĐTĐ
có liên quan đến sự tương tác giữa yếu tố
môi trường và tác động của tập hợp gen,
mà hậu quả là suy tế bào beta tụy và
kháng insulin, nhưng các yếu tố quyết
định đặc hiệu dẫn đến những rối loạn này
lại chưa được hiểu rõ Cho đến nay, có
nhiều bằng chứng cho rằng các yếu tố
viêm có thể đóng vai trò trung gian quan
trọng trong sinh bệnh học, là cầu nối giữa
bệnh ĐTĐ và các bệnh phối hợp khác có
nguồn gốc thông qua cơ chế viêm Một số
nghiên cứu gần đây cho thấy interleukin 6
(IL-6) và protein phản ứng C (C-reactive
protein - CRP) là hai dấu ấn nhạy cảm của
hệ thống viêm, liên quan đến tình trạng
tăng đường huyết, kháng insulin và ĐTĐ
týp 2 [3] Nhiều quan điểm cho rằng ĐTĐ
týp 2 là bệnh của hệ thống miễn dịch bẩm
sinh, đây là giả thuyết được quan tâm đặc
biệt, vì cả hai dấu ấn sinh học viêm này
cũng là yếu tố dự đoán sự phát triển của
bệnh tim mạch ở người khỏe mạnh IL-6,
một cytokine tiền viêm sản xuất trong một
loạt các mô như bạch cầu được kích
hoạt, tế bào mỡ và tế bào nội mô CRP là
chất trung gian chính của phản ứng giai
đoạn cấp tính và chủ yếu có nguồn gốc
thông qua quá trình sinh tổng hợp IL-6
ở gan Một số nghiên cứu có đề cập đến
vai trò của quá trình viêm trong bệnh sinh
ĐTĐ và hội chứng kháng insulin, trong đó
có gia tăng nồng độ của IL-6 và CRP,
sự gia tăng các yếu tố viêm này trong tuần hoàn chứng tỏ kích thích viêm đang hoạt động [3] Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với mục đích: Đánh giá
nồng độ IL-6 và CRP ở BN ĐTĐ mới được chẩn đoán, đồng thời phân tích mối tương quan giữa nồng độ của hai yếu tố viêm này với biến chứng ĐTĐ tại thời điểm phát hiện bệnh
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Đối tượng nghiên cứu
BN ĐTĐ mới được chẩn đoán, tuyển chọn
từ BN ngoại trú tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương từ tháng 1 - 2010 đến 8 - 2011
* Tiêu chuẩn chọn BN: BN mới được
chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của Tổ chức
Y tế Thế giới (WHO) (2006) [4], tuyển chọn tại Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ương, tuổi từ 40 - 70
* Tiêu chuẩn loại BN: tiền sử đã sử
dụng các thuốc điều trị ĐTĐ và rối loạn chuyển hóa (RLCH) lipid, có thai hoặc cho con bú, có tăng kháng thể kháng GAD và IA-2
2 Phương pháp nghiên cứu
Mô tả cắt ngang
Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu BN được thăm khám tổng thể, hỏi về tiền sử bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức năng gan thận, lipid, insulin, CRP và IL-6
* Xét nghiệm sinh hóa:
Lấy máu để đo đường máu, HbA1c, ALT, AST, creatinin, lipid máu, insulin, CRP
và IL-6 Ly tâm mẫu máu BN để tách
Trang 3huyết thanh và bảo quản tại tủ -20ºC
phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu Xét
nghiệm đường máu bằng phép so màu
enzym, GOD-PAP, máy đo glucose (Autolab
Instrument, Boehringer Mannheim, Đức,
có bước sóng 546 nmHg) Đo HbA1c bằng
phương pháp BIO-RAD D-10TM (Bio-Rad,
Strasbourg, Schiltigheim, Pháp) Đo nồng
độ insulin bằng phương pháp miễn dịch
phóng xạ (RIA) (ARCHITECT Insulin
Reagent Kit (8K41), Abbott Labolatories
Inc, Abbott Park, IL 60064, Mỹ) Đo CRP
bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục
(latex immunoassay) (MULTIGENT CRP
Vario, Reagent Kit, Abbott Labolatories
Inc., Abbott Park, IL 60064, Mỹ) Đo nồng
độ trong huyết tương của IL-6 bằng phản
ứng miễn dịch huỳnh quang (IL6 Human
Singleplex Bead Kit, Invitrogen Corporation,
542 Flynn Rd, Camarillo, CA 93012) Mô
hình hằng định nội môi (Homeostasis Model
Assessment - HOMA) được sử dụng để
đánh giá nhạy cảm insulin dựa vào chỉ số
đường máu và insulin máu đói theo công
thức sau: HOMA kháng insulin
(HOMA-IR) = (insulin x glucose)/22.5 Cân nặng,
chỉ số khối cơ thể (BMI), vòng bụng, vòng
mông và huyết áp được ghi nhận trong hồ
sơ nghiên cứu vào thời điểm thăm khám
bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, xử lý số
liệu theo chương trình bằng phần mềm
SPSS 16.0, sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê khi p < 0,05
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ
BÀN LUẬN
1 Đặc điểm BN nghiên cứu
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm
sàng của đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu đã tuyển chọn 58 BN ĐTĐ týp 2 mới được phát hiện lần đầu, chưa
sử dụng bất kỳ thuốc điều trị ĐTĐ nào cũng như không sử dụng các thuốc điều trị RLCH lipid, vì các thuốc này có thể ảnh hưởng đến giá trị CRP và IL6 Không có
sự khác biệt giữa nam và nữ về các thông
số nghiên cứu Kết quả nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình của BN ĐTĐ týp 2 mới được phát hiện là 57,5 ± 6,8 Thừa cân và béo phì là một trong những yếu tố nguy cơ cao của kháng insulin và ĐTĐ týp 2 Béo bụng cũng là một trong những yếu tố nguy cơ của ĐTĐ týp 2, chỉ số vòng
eo trung bình ở nam là 98,2 ± 6,7 cm
và ở nữ là 90,1 ± 5,9 cm, chỉ số HOMA-IR trung bình 6,1 ± 2,2, chỉ số IL-6 trung bình 27,1 ± 8,9 pg/ml và chỉ số CRP trung bình
Trang 42,3 ± 0,9 mg/l, kết quả này hoàn toàn phù
hợp với các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ như
thừa cân béo phì, đặc biệt ở nhóm đối
tượng mới được phát hiện lần đầu, tương
tự nghiên cứu của CDC (2004) [5],
Shoelson SE và CS (2006) [6] cho thấy
khoảng 55% trường hợp ĐTĐ týp 2 có
thừa cân, béo phì tại thời điểm được
chẩn đoán [2] Béo phì trong thời gian dài
làm tăng kháng insulin dẫn đến ĐTĐ týp 2, phần lớn do tổ chức mỡ (đặc biệt là béo bụng và béo tạng) mà nền tảng là hormon
và yếu tố viêm (cytokine) là tín hiệu khởi phát rối loạn tại các tổ chức khác trong cơ thể Các yếu tố viêm có thể hoạt hóa yếu
tố hoại tử tổ chức u theo con đường
NF-κB dẫn đến tăng kháng insulin
Bảng 2: Phân bố xét nghiệm của BN theo BMI
2
)
p
Sự khác biệt về đường máu đói, HbA1c,
HOMA-IR, IL-6, CRP giữa các nhóm, giá
trị thấp nhất ở nhóm có BMI bình thường
(18 - 22,9) tăng hơn ở nhóm thừa cân
(23 - 25) và cao nhất ở nhóm béo phì
(> 25), (p < 0,05) Liên quan giữa ĐTĐ và
béo phì có thể là những yếu tố viêm
(cytokine) được sản xuất bởi mô mỡ như
IL-6 Các yếu tố viêm này có thể ảnh
hưởng đến kháng insulin và hấp thu
glucose, thúc đẩy gan tăng tổng hợp axít
béo, và tăng CRP [4] Schmidt và Duncan
nghiên cứu các cơ chế phân tử về mối
liên quan giữa viêm và kháng insulin [7]
Một trong những cơ chế liên quan đến yếu
tố viêm này là nó có thể ảnh hưởng đến
vận chuyển GLUT4 trên bề mặt tế bào
[4, 7] Vai trò trung tâm gây bệnh béo phì
trong sinh bệnh học của đề kháng insulin
có thể giải thích lý do tại sao một số nghiên cứu phát hiện mối quan hệ giữa yếu tố viêm và nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ, đặc biệt ở nhóm có thừa cân béo phì [7] Chính vì vậy, đường máu tại thời điểm phát hiện bệnh của nhóm béo phì cao nhất (9,2 ± 1,6 mmol/l) so với nhóm thừa cân và bình thường
2 Đặc điểm i n chứng o ĐTĐ tại thời điểm phát hiện bệnh
30 BN (51,7%) mắc biến chứng vi mạch, trong đó: bệnh võng mạc 12 BN (20,7%), biến chứng thần kinh 16 BN (27,6%), biến chứng võng mạc và thần kinh gặp 2 BN (3,4%) 9 BN (15,8%) điện tâm đồ có dày thất trái Không có mối liên quan giữa
tỷ lệ mắc các bệnh lý trên điện tâm đồ với nồng độ đường máu của BN tại thời
Trang 5điểm phát hiện bệnh (p > 0,05) Siêu âm
Doppler mạch máu đa phần gặp bệnh lý
mảng xơ vữa (22/58 = 37,9%), viêm tắc
mạch gặp 1 BN (1,7%)
Bảng 3: Giá trị CRP và IL-6 ở BN ĐTĐ
có và không có biến chứng
Bệnh võng
mạc
Biến chứng
thần kinh
IL6 (pg/ml) 33,0 ± 10,5 21,0 ± 8,3 < 0,01
Biến chứng
tim mạch
So sánh nhóm có biến chứng và không
có biến chứng chúng tôi nhận thấy giá trị
CRP và IL-6 tăng cao có ý nghĩa thống kê
ở nhóm đã xuất hiện biến chứng võng
mạch, bệnh lý thần kinh và tim mạch tại
thời điểm phát hiện ĐTĐ CRP và IL-6
được coi là dấu ấn quan trọng trong ĐTĐ,
bệnh thường được mô tả như tình trạng
tăng cytokine và hoạt hóa hệ thống miễn
dịch và hệ thống viêm tiềm ẩn Do đó,
những bệnh chứng này có thể là hậu quả
của rối loạn chức năng nội mô và xơ vữa
động mạch tiền lâm sàng, dẫn đến viêm
và tăng CRP [8] Ngoài ra, kháng insulin
có thể làm gan tăng sản xuất CRP bằng
cách ức chế qua trung gian insulin Những
cá thể có kháng insulin thường có đặc
điểm như béo tạng, rối loạn chuyển hóa
lipid (chỉ số triglycerid trung bình 2,8 ± 1,0
mmol/l, b ảng 1), tăng huyết áp, rối loạn
fibrinogen, rối loạn chức năng nội mạc,
tổn thương dạng viêm mạch và có biểu
hiện xơ vữa mạch máu sớm [9, 10], chính
vì vậy tại thời điểm phát hiện đã có thể xuất hiện một số biến chứng
Bảng 4: Mối liên quan giữa nồng độ
CRP và IL-6 với chỉ số nhân trắc và xét nghiệm ở BN ĐTĐ mới được phát hiện
CÁC
quan (r)
p
Hệ số tương quan (r)
p
Nồng độ CRP có tương quan thuận và
có ý nghĩa thống kê với chỉ số đường máu đói, triglycerid, HbA1c và HOMA-IR (p < 0,05), nồng độ IL-6 không có tương quan với chỉ số đường máu đói, triglycerid, HbA1c và HOMA-IR (p > 0,05), nhưng lại
có tương quan thuận và có ý nghĩa thống
kê với nồng độ insulin lúc đói CRP có tương quan thuận và có ý nghĩa với IL-6 Một số nghiên cứu chỉ ra mối tương quan giữa CRP và kháng insulin BN ĐTĐ trong nghiên cứu này có mối tương quan giữa CRP và IL-6 với insulin và HOMA-IR (p < 0,05) Kết quả các nghiên cứu trước đây [7, 8] cho thấy nồng độ CRP ít liên quan đến nồng độ cholesterol toàn phần
và LDL ở BN có hội chứng chuyển hóa, nhưng có liên quan ở BN ĐTĐ Theo chúng tôi, triglycerid có liên quan với CRP, nhưng không có liên quan với IL-6, mối liên quan này có thể do sự hình thành
tế bào bọt tăng làm tăng nồng độ các thành phần lipid máu, đặc biệt triglycerid, kiểu rối loạn thường gặp nhất ở BN ĐTĐ
Trang 6và hậu quả dẫn đến rối loạn chức năng
nội mạc Yếu tố di truyền và môi trường
góp phần vào bệnh sinh của ĐTĐ Kết
quả của chúng tôi cho thấy yếu tố viêm có
liên quan chặt chẽ với kháng insulin và
ĐTĐ, điều này cũng tương đồng với giả
thuyết cho rằng viêm đóng vai trò quan
trọng trong cơ chế sinh bệnh học của
ĐTĐ [7, 8]
KẾT LUẬN
Nồng độ CRP và IL-6 tăng rõ rệt ở BN
ĐTĐ týp 2 và có tương quan thuận với
đường máu đói, nồng độ insulin lúc đói và
HOMA-IR, do đó, CRP và IL-6 có thể
được xem như những dấu ấn sinh học
của ĐTĐ týp 2
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 King H, Aubert RE, Herman WH Global
burden of diabetes.1995-2005: prevalence,
numerical estimates, and projection Diabetes
Care 1998, 21, pp.1414-1431
2 Cockram et al The epidemiology of
diabetes mellitus in the Asia-Pacific region
Hong Kong Med J 2000, 6 (1), pp.43-52
3 Frolich M, Imhof A, Berg G et al
Associtation between C-reactive protein and
features of metalbolic syndrome: a
population-base study Diabetes Care 2003, 23, pp.1835-
1839
4 WHO/IDF Definition and diagnosis of
diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia Printed by the WHO Document production services Geneva, Switzerland 2006
5 Centers for Disease control and prevention (CDC) Prevalence of overweight
and obesity among adults with diagnosed diabetes-United States, 1988-1994 and
1999-2002 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004,
53 (45), pp.1066-1068
6 Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB
Inflammation and insulin resistance J Clin Invest 2006, 116 (7), pp.1793-1801
7 Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR
et al Markers of inflammation and prediction
of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis risk in communities study): a cohort study Lancet 1999, 353, pp.1649-1652
8 Pickup JC Inflammation and activated
innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes Diabetes Care 2004, 27, pp.813-823
9 Stern M Natural history of macrovascular
disease in type 2 diabetes Role of insulin resistance Diabetes Care 1999, 22 (Suppl 3), pp.2-5
10 Fagan TC, Deedwania PC The cardiovascular
dysmetabolic syndrome Am J Med 1999,
105 (1A), pp.77S-82S