Nồng độ protein phản ứng c và interleukin 6 ở bệnh nhân đái tháo đường mới được phát hiện

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát nồng độ CRP và IL-6 ở bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 mới được phát hiện. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang trên BN ĐTĐ týp 2 mới được phát hiện lần đầu theo tiêu chuẩn WHO (2006). BN được thăm khám tổng thể, hỏi về tiền sử bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức năng gan thận, lipid, insulin, CRP và IL-6.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 NỒNG ĐỘ PROTEIN PHẢN ỨNG C VÀ INTERLEUKIN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG MỚI ĐƢỢC PHÁT HIỆN Vũ Xuân Nghĩa*; Phạm Thắng**; Vũ Thị Thanh Huyền** TÓM TẮT Mục tiêu: khảo sát nồng độ CRP IL-6 bệnh nhân (BN) đái tháo đường (ĐTĐ) týp phát Đối tượng phương pháp nghiên cứu: mô tả cắt ngang BN ĐTĐ týp phát lần đầu theo tiêu chuẩn WHO (2006) BN thăm khám tổng thể, hỏi tiền sử bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức gan thận, lipid, insulin, CRP IL-6 Kết quả: số IL-6 CRP trung bình 27,1 ± 8,9 pg/ml 2,3 ± 0,9 mg/l Tính theo BMI, IL-6, CRP tăng cao nhóm béo phì (BMI > 25) Nồng độ CRP có tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với số đường máu đói, triglycerid, HbA1c, nồng độ insulin lúc đói HOMA-IR (p < 0,05), Nồng độ IL6 khơng có tương quan với số đường máu đói, triglycerid, HbA1c HOMA-IR (p > 0,05), tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin lúc đói CRP có liên quan thuận có ý nghĩa với IL-6 Kết luận: nồng độ CRP IL-6 tăng rõ rệt BN ĐTĐ týp phát hiện, CRP IL-6 xem dấu ấn sinh học ĐTĐ týp * Từ khóa: Đái tháo đường týp phát hiện; CRP; IL-6 CRP AND IL-6 CONCENTRATION IN DRUG NAIVE TYPE DIABETES SUMMARY Objective: to examine the levels of CRP and IL-6 in drug naive type diabetes Subjects and methods: cross-sectional description in newly diagnosed type diabetic patients according to WHO 2006 criteria All patients were clinically examined and performed fasting plasma glucose, HbA1c, liver and kidney function, lipid profile, insulin, CRP and IL-6 Results: the average levels of IL-6 and CRP were 27.1 ± 8.9 pg/ml and 2.3 ± 0.9 mg/l, respectively The levels of IL-6, CRP were the highest among obese group (BMI > 25) CRP levels were positively correlated with fasting plasma glucose, triglycerides, HbA1c, fasting plasma insulin, and HOMA-IR (p < 0.05), IL6 levels did not correlate with fasting plasma glucose, triglycerides, HbA1c, and HOMA-IR (p > 0.05), but they are positively correlated with fasting plasma insulin levels CRP was positively correlated with IL-6 Conclusion: the levels of CRP and IL-6 increased significantly in newly diagnosed type diabetes, therefore, CRP and IL-6 can be important markers of type diabetes * Key words: Drug naive diabetes; CRP; IL-6 * Học viện Quân y ** Bệnh viện Lão khoa Trung ương Người phản hồi (Corresponding): Vũ Xuân Nghĩa (nghia69@gmail.com) Ngày nhận bài: 04/10/2013; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/03/2014 Ngày báo đăng: 26/05/2014 77 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường bệnh khơng lây nhiễm, có tốc độ phát triển hàng đầu trở thành gánh nặng sức khỏe toàn cầu tỷ lệ mắc bệnh gia tăng, biến chứng bệnh ĐTĐ, bệnh lý phối hợp có tỷ lệ tử vong cao [1] Khu vực châu Á-Thái Bình Dương, bao gồm Việt Nam xác định khu vực dịch tễ ĐTĐ hàng đầu, tỷ lệ mắc cao hẳn khu vực nước phát triển khác giới [2] Bệnh sinh ĐTĐ có liên quan đến tương tác yếu tố môi trường tác động tập hợp gen, mà hậu suy tế bào beta tụy kháng insulin, yếu tố định đặc hiệu dẫn đến rối loạn lại chưa hiểu rõ Cho đến nay, có nhiều chứng cho yếu tố viêm đóng vai trò trung gian quan trọng sinh bệnh học, cầu nối bệnh ĐTĐ bệnh phối hợp khác có nguồn gốc thông qua chế viêm Một số nghiên cứu gần cho thấy interleukin (IL-6) protein phản ứng C (C-reactive protein - CRP) hai dấu ấn nhạy cảm hệ thống viêm, liên quan đến tình trạng tăng đường huyết, kháng insulin ĐTĐ týp [3] Nhiều quan điểm cho ĐTĐ týp bệnh hệ thống miễn dịch bẩm sinh, giả thuyết quan tâm đặc biệt, hai dấu ấn sinh học viêm yếu tố dự đoán phát triển bệnh tim mạch người khỏe mạnh IL-6, cytokine tiền viêm sản xuất loạt mơ bạch cầu kích hoạt, tế bào mỡ tế bào nội mô CRP chất trung gian phản ứng giai đoạn cấp tính chủ yếu có nguồn gốc thơng qua q trình sinh tổng hợp IL-6 gan Một số nghiên cứu có đề cập đến vai trò q trình viêm bệnh sinh ĐTĐ hội chứng kháng insulin, có gia tăng nồng độ IL-6 CRP, gia tăng yếu tố viêm tuần hồn chứng tỏ kích thích viêm hoạt động [3] Chính vậy, chúng tơi thực nghiên cứu với mục đích: Đánh giá nồng độ IL-6 CRP BN ĐTĐ chẩn đoán, đồng thời phân tích mối tương quan nồng độ hai yếu tố viêm với biến chứng ĐTĐ thời điểm phát bệnh ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu BN ĐTĐ chẩn đoán, tuyển chọn từ BN ngoại trú Bệnh viện Lão khoa Trung ương từ tháng - 2010 đến - 2011 * Tiêu chuẩn chọn BN: BN chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) (2006) [4], tuyển chọn Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ương, tuổi từ 40 - 70 * Tiêu chuẩn loại BN: tiền sử sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ rối loạn chuyển hóa (RLCH) lipid, có thai cho bú, có tăng kháng thể kháng GAD IA-2 Phƣơng pháp nghiên cứu Mô tả cắt ngang Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu BN thăm khám tổng thể, hỏi tiền sử bệnh, xét nghiệm đường máu, HbA1c, xét nghiệm chức gan thận, lipid, insulin, CRP IL-6 * Xét nghiệm sinh hóa: Lấy máu để đo đường máu, HbA1c, ALT, AST, creatinin, lipid máu, insulin, CRP IL-6 Ly tâm mẫu máu BN để tách 77 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 huyết bảo quản tủ -20ºC phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu Xét nghiệm đường máu phép so màu enzym, GOD-PAP, máy đo glucose (Autolab Instrument, Boehringer Mannheim, Đức, có bước sóng 546 nmHg) Đo HbA1c phương pháp BIO-RAD D-10TM (Bio-Rad, Strasbourg, Schiltigheim, Pháp) Đo nồng độ insulin phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA) (ARCHITECT Insulin Reagent Kit (8K41), Abbott Labolatories Inc, Abbott Park, IL 60064, Mỹ) Đo CRP phương pháp miễn dịch đo độ đục (latex immunoassay) (MULTIGENT CRP Vario, Reagent Kit, Abbott Labolatories Inc., Abbott Park, IL 60064, Mỹ) Đo nồng độ huyết tương IL-6 phản ứng miễn dịch huỳnh quang (IL6 Human Singleplex Bead Kit, Invitrogen Corporation, 542 Flynn Rd, Camarillo, CA 93012) Mô hình định nội mơi (Homeostasis Model Assessment - HOMA) sử dụng để đánh giá nhạy cảm insulin dựa vào số đường máu insulin máu đói theo công thức sau: HOMA kháng insulin (HOMAIR) = (insulin x glucose)/22.5 Cân nặng, số khối thể (BMI), vòng bụng, vòng mơng huyết áp ghi nhận hồ sơ nghiên cứu vào thời điểm thăm khám * Xử lý số liệu: kết thể trung bình ± độ lệch chuẩn, xử lý số liệu theo chương trình phần mềm SPSS 16.0, khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm BN nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU Tổng số BN (n) CHỈ SỐ 58 Tuổi (năm) 57,5 ± 6,8 Giới (nam/nữ: 29/29) 1:1 23,8 ± 2,1 BMI (kg/m ) Vòng bụng (cm) Nam 98,2 ± 6,7 Nữ 90,1 ± 5,9 Đường máu đói (mmol/l) 8,5 ± 2,6 HbA1c (%) 7,9 ± 1,2 Insulin đói (pmol/l) 99,5 ± 30,1 Cholesterol (mmol/l) 5,2 ± 1,3 LDL-Cholesterol (mmol/l) 3,2 ± 2,5 HDL-Cholesterol (mmol/l) 1,0 ± 0,5 Triglycerid (mmol/l) 2,8 ± 1,0 HOMA-IR 5,8 ± 2,5 IL-6 (pg/ml) 27,1 ± 8,9 CRP (mg/l) 2,3 ± 0,9 Nghiên cứu tuyển chọn 58 BN ĐTĐ týp phát lần đầu, chưa sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ không sử dụng thuốc điều trị RLCH lipid, thuốc ảnh hưởng đến giá trị CRP IL6 Không có khác biệt nam nữ thông số nghiên cứu Kết nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình BN ĐTĐ týp phát 57,5 ± 6,8 Thừa cân béo phì yếu tố nguy cao kháng insulin ĐTĐ týp Béo bụng yếu tố nguy ĐTĐ týp 2, số vòng eo trung bình nam 98,2 ± 6,7 cm nữ 90,1 ± 5,9 cm, số HOMA-IR trung bình 6,1 ± 2,2, số IL-6 trung bình 27,1 ± 8,9 pg/ml số CRP trung bình 78 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 2,3 ± 0,9 mg/l, kết hoàn toàn phù hợp với yếu tố nguy ĐTĐ thừa cân béo phì, đặc biệt nhóm đối tượng phát lần đầu, tương tự nghiên cứu CDC (2004) [5], Shoelson SE CS (2006) [6] cho thấy khoảng 55% trường hợp ĐTĐ týp có thừa cân, béo phì thời điểm chẩn đốn [2] Béo phì thời gian dài làm tăng kháng insulin dẫn đến ĐTĐ týp 2, phần lớn tổ chức mỡ (đặc biệt béo bụng béo tạng) mà tảng hormon yếu tố viêm (cytokine) tín hiệu khởi phát rối loạn tổ chức khác thể Các yếu tố viêm hoạt hóa yếu tố hoại tử tổ chức u theo đường NFκB dẫn đến tăng kháng insulin Bảng 2: Phân bố xét nghiệm BN theo BMI BMI (kg/m2) CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 18 - 22,9 23 - 25 > 25 p Đường máu đói (mmol/l) 7,7 ± 2,9 8,6± 2,8 9,2 ± 1,6 < 0,05 HbA1c (%) 7,2 ± 1,5 7,8 ± 1,1 8,5 ± 0,8 < 0,05 95,7 ± 29,7 96,1 ± 28,5 108,5 ± 32,6 > 0,05 HOMA-IR 5,1 ± 1,9 5,3 ± 2,0 6,4 ± 2,8 < 0,05 IL-6 (pg/ml) 21,7 ± 6,9 25,6 ± 8,1 34,0 ± 9,5 < 0,05 CRP (mg/l) 1,3 ± 0,6 1,9 ± 0,5 3,2 ± 1,0 < 0,05 Insulin máu đói (pmol/l) Sự khác biệt đường máu đói, HbA1c, HOMA-IR, IL-6, CRP nhóm, giá trị thấp nhóm có BMI bình thường (18 - 22,9) tăng nhóm thừa cân (23 - 25) cao nhóm béo phì (> 25), (p < 0,05) Liên quan ĐTĐ béo phì yếu tố viêm (cytokine) sản xuất mô mỡ IL-6 Các yếu tố viêm ảnh hưởng đến kháng insulin hấp thu glucose, thúc đẩy gan tăng tổng hợp axít béo, tăng CRP [4] Schmidt Duncan nghiên cứu chế phân tử mối liên quan viêm kháng insulin [7] Một chế liên quan đến yếu tố viêm ảnh hưởng đến vận chuyển GLUT4 bề mặt tế bào [4, 7] Vai trò trung tâm gây bệnh béo phì sinh bệnh học đề kháng insulin giải thích lý số nghiên cứu phát mối quan hệ yếu tố viêm nguy phát triển bệnh ĐTĐ, đặc biệt nhóm có thừa cân béo phì [7] Chính vậy, đường máu thời điểm phát bệnh nhóm béo phì cao (9,2 ± 1,6 mmol/l) so với nhóm thừa cân bình thường Đặc điểm i n chứng thời điểm phát bệnh o ĐTĐ 30 BN (51,7%) mắc biến chứng vi mạch, đó: bệnh võng mạc 12 BN (20,7%), biến chứng thần kinh 16 BN (27,6%), biến chứng võng mạc thần kinh gặp BN (3,4%) BN (15,8%) điện tâm đồ có dày thất trái Khơng có mối liên quan tỷ lệ mắc bệnh lý điện tâm đồ với nồng độ đường máu BN thời 79 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 điểm phát bệnh (p > 0,05) Siêu âm Doppler mạch máu đa phần gặp bệnh lý mảng xơ vữa (22/58 = 37,9%), viêm tắc mạch gặp BN (1,7%) Bảng 3: Giá trị CRP IL-6 BN ĐTĐ có khơng có biến chứng BIẾN CHỨNG CĨ KHƠNG p Bệnh võng CRP (mg/l) 2,9 ± 1,0 1,0 ± 0,6 < 0,01 mạc IL6 (pg/ml) 35,2 ± 9,6 19,3 ± 7,6 < 0,01 CRP (mg/l) 2,6 ± 1,1 1,3 ± 1,1 < 0,01 Biến chứng thần kinh IL6 (pg/ml) 33,0 ± 10,5 21,0 ± 8,3 < 0,01 Biến chứng CRP (mg/l) 3,5 ± 1,3 1,4 ± 0,8 < 0,01 tim mạch IL6 (pg/ml) 36,1 ± 10,3 20,9 ± 9,6 < 0,01 So sánh nhóm có biến chứng khơng có biến chứng nhận thấy giá trị CRP IL-6 tăng cao có ý nghĩa thống kê nhóm xuất biến chứng võng mạch, bệnh lý thần kinh tim mạch thời điểm phát ĐTĐ CRP IL-6 coi dấu ấn quan trọng ĐTĐ, bệnh thường mơ tả tình trạng tăng cytokine hoạt hóa hệ thống miễn dịch hệ thống viêm tiềm ẩn Do đó, bệnh chứng hậu rối loạn chức nội mô xơ vữa động mạch tiền lâm sàng, dẫn đến viêm tăng CRP [8] Ngoài ra, kháng insulin làm gan tăng sản xuất CRP cách ức chế qua trung gian insulin Những cá thể có kháng insulin thường có đặc điểm béo tạng, rối loạn chuyển hóa lipid (chỉ số triglycerid trung bình 2,8 ± 1,0 mmol/l, bảng 1), tăng huyết áp, rối loạn fibrinogen, rối loạn chức nội mạc, tổn thương dạng viêm mạch có biểu xơ vữa mạch máu sớm [9, 10], thời điểm phát xuất số biến chứng Bảng 4: Mối liên quan nồng độ CRP IL-6 với số nhân trắc xét nghiệm BN ĐTĐ phát CÁC BIẾN SỐ Hệ số tương quan (r) p Hệ số tương quan (r) p Đường máu đói 0,218 < 0,01 0,235 > 0,05 Triglycerid 0,30 < 0,05 0,091 > 0,05 Insulin đói 0,19 < 0,05 0,038 < 0,05 HbA1c 0,284 < 0,05 0,021 > 0,05 HOMA-IR 0,267 < 0,01 0,072 < 0,05 0,551 < 0,01 CRP Nồng độ CRP có tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với số đường máu đói, triglycerid, HbA1c HOMA-IR (p < 0,05), nồng độ IL-6 khơng có tương quan với số đường máu đói, triglycerid, HbA1c HOMA-IR (p > 0,05), lại có tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin lúc đói CRP có tương quan thuận có ý nghĩa với IL-6 Một số nghiên cứu mối tương quan CRP kháng insulin BN ĐTĐ nghiên cứu có mối tương quan CRP IL-6 với insulin HOMA-IR (p < 0,05) Kết nghiên cứu trước [7, 8] cho thấy nồng độ CRP liên quan đến nồng độ cholesterol toàn phần LDL BN có hội chứng chuyển hóa, có liên quan BN ĐTĐ Theo chúng tơi, triglycerid có liên quan với CRP, khơng có liên quan với IL-6, mối liên quan hình thành tế bào bọt tăng làm tăng nồng độ thành phần lipid máu, đặc biệt triglycerid, kiểu rối loạn thường gặp BN ĐTĐ 80 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 hậu dẫn đến rối loạn chức nội mạc Yếu tố di truyền mơi trường góp phần vào bệnh sinh ĐTĐ Kết chúng tơi cho thấy yếu tố viêm có liên quan chặt chẽ với kháng insulin ĐTĐ, điều tương đồng với giả thuyết cho viêm đóng vai trò quan trọng chế sinh bệnh học ĐTĐ [7, 8] KẾT LUẬN Nồng độ CRP IL-6 tăng rõ rệt BN ĐTĐ týp có tương quan thuận với đường máu đói, nồng độ insulin lúc đói HOMA-IR, đó, CRP IL-6 xem dấu ấn sinh học ĐTĐ týp TÀI LIỆU THAM KHẢO King H, Aubert RE, Herman WH Global burden of diabetes.1995-2005: prevalence, numerical estimates, and projection Diabetes Care 1998, 21, pp.1414-1431 Cockram et al The epidemiology of diabetes mellitus in the Asia-Pacific region Hong Kong Med J 2000, (1), pp.43-52 Frolich M, Imhof A, Berg G et al Associtation between C-reactive protein and features of metalbolic syndrome: a populationbase study Diabetes Care 2003, 23, pp.18351839 WHO/IDF Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia Printed by the WHO Document production services Geneva, Switzerland 2006 Centers for Disease control and prevention (CDC) Prevalence of overweight and obesity among adults with diagnosed diabetes-United States, 1988-1994 and 19992002 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004, 53 (45), pp.1066-1068 Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB Inflammation and insulin resistance J Clin Invest 2006, 116 (7), pp.1793-1801 Schmidt MI, Duncan BB, Sharrett AR et al Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis risk in communities study): a cohort study Lancet 1999, 353, pp.1649-1652 Pickup JC Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type diabetes Diabetes Care 2004, 27, pp.813-823 Stern M Natural history of macrovascular disease in type diabetes Role of insulin resistance Diabetes Care 1999, 22 (Suppl 3), pp.2-5 10 Fagan TC, Deedwania PC The cardiovascular dysmetabolic syndrome Am J Med 1999, 105 (1A), pp.77S-82S 81 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 82 ... insulin, c gia tăng nồng độ IL -6 CRP, gia tăng yếu tố viêm tuần hồn chứng tỏ kích thích viêm hoạt động [3] Chính vậy, chúng tơi th c nghiên c u với m c đích: Đánh giá nồng độ IL -6 CRP BN ĐTĐ chẩn...TẠP CHÍ Y - DƢ C H C QUÂN SỰ SỐ 5-2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường bệnh khơng lây nhiễm, c t c độ phát triển hàng đầu trở thành gánh nặng s c khỏe toàn c u tỷ lệ m c bệnh gia tăng, biến chứng bệnh. .. viêm t c mạch gặp BN (1,7%) Bảng 3: Giá trị CRP IL -6 BN ĐTĐ c khơng c biến chứng BIẾN CHỨNG C KHƠNG p Bệnh võng CRP (mg/l) 2,9 ± 1,0 1,0 ± 0 ,6 < 0,01 m c IL6 (pg/ml) 35,2 ± 9 ,6 19,3 ± 7 ,6 < 0,01