Báo cáo: “ KĨ THUẬT BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC VÀ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM” pptx

Định nghĩa, đặc điểm vμ phân loại dung dịch thuốc „ Dung dịch thuốc lμ những chế phẩm lỏng được điều chế bằngcách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trong một dung môi hoặc một hỗn hợp dun

Chuyên đề 4:

nghiệm”

PhÇn 1:

„ Từ thời nguyên thuỷ con người đã biết dùng cây cỏ vμ khoáng vật quanh mình để chữa bệnh Từ chỗ ban đầu

dùng nguyên liệu lμm thuốc ở trạng thái tự nhiên, dần dần người ta đã biết chế biến bμo chế chúng thμnh các dạng thuốc đơn giản để tiện dùng vμ dữ trữ để dùng hμng ngμy Cùng với sự phát triển của khoa học việc bμo chế thuốc ngμy cμng được nghiên cứu vμ phát triển hoμn thiện, trong

đó bμo chế thuốc dạng dung dịch đã đem lại hiệu quả lớn trong việc phòng vμ trị bệnh Chính vì vậy nhóm chúng tôi

đã tìm hiểu chuyên đề: “ Kĩ thuật bμo chế dung dịch thuốc

vμ phương pháp kiểm nghiệm”

PhÇn 2:

I Đại cương về dung dịch thuốc

„ 1 Định nghĩa, đặc điểm vμ phân loại dung dịch thuốc

„ Dung dịch thuốc lμ những chế phẩm lỏng được điều chế bằngcách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trong một dung môi

hoặc một hỗn hợp dung môi Dung dịch thuốc có thể dùng

trong hoặc dùng ngoμi

„ Các dạng bμo chế xét về mặt cấu trúc hóa lý được coi lμ các hệphân tán Một hệ phân tán bao gồm chất phân tán vμ môi

trường phân tán, khác với pha phân tán bị phân chia gián đoạn, môi trường phân tán mang tính chất liên tục Hệ phân tán đượcchia lμm 3 loại theo kích thước của các tiểu phân tán như sau:

„ - Hệ đồng thể (hệ phân tán phân tử): Bao gồm các dạng thuốc

có dược chất phân tán dưới dạng phân tử hoặc ion (dung dịchthuốc uống, thuốc tiêm )

- Hệ di thể: Dạng thuốc bao gồm 2 pha không vi

đồng tan: pha phân tán vμ môi trường phân tán, trong đó kích thước tiểu phần phân tán từ hμng

* Phân loại dung dịch:

- Phân loại theo cấu trúc hóa lý: Dung dịch thuốc bao gồm

dung dịch thật, dung dịch keo, dung dịch cao phân tử.

- Phân loại theo trạng thái tập hợp: Dung dịch chất rắn

trong chất lỏng, dung dịch chất lỏng trong chất lỏng,

dung dịch chất khí trong chất lỏng.

- Phân loại theo bản chất dung môi: Dung dịch nước, dung

dịch dầu, dung dịch cồn.

- Phân loại theo xuất xứ công thức pha chế: Các dung dịch

pha chế theo các công thức quy định trong Dược điển

gọi lμ các dung dịch dược dụng Các dung dịch pha chế

đơn của bác sỹ gọi lμ dung dịch pha chế theo đơn.

2 ¦u nh−îc ®iÓm cña dung dÞch

a ¦u ®iÓm:

-Dung dÞch thuèc lμ d¹ng thuèc ®−îc dïng nhiÒu

nhÊt trong ®iÒu trÞ, so víi c¸c d¹ng thuèc kh¸c

do cã nhiÒu −u ®iÓm, khi ®−îc sö dông d−íi

d¹ng dung dÞch, d−îc chÊt ®−îc hÊp thu nhanh

h¬n c¸c d¹ng thuèc r¾n v× trong c¸c d¹ng thuèc

r¾n, d−îc chÊt ph¶i tr¶i qua giai ®o¹n hßa tan

trong dÞch cña c¬ thÓ Mét sè d−îc chÊt ë d−íi

d¹ng dung dÞch khi tiÕp xóc víi niªm m¹c

kh«ng g©y kÝch øng nh− khi dïng d−íi d¹ng th«

(natri bromid, natri iodid, cloral hydrat, ).

3 Thμnh phần của dung dịch thuốc

Dung dịch có hai hợp phần thường được gọi lμ dung môi vμ

chất tan, chất tan trong dung dịch thuốc bao gồm dược

chất vμ các chất phụ với các vai trò như sau:

- Chất phụ ổn định (chống oxy hóa, thủy ngân )

- Chất lμm tăng độ tan.

- Chất bảo quản (chống vi khuẩn, nấm mốc)

- Chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH (đảm bảo độ ổnđịnh,

sinh khả dụng của thuốc, tránh kích ứng )

- Các chất đẳng trương (thường dùng trong dung dịch thuốc

tiêm, thuốc nhỏ mắt).

Các dung môi được lựa chọn cho dung dịch thuốc tùy

theo mục đích, tác dụng điều trị vμ đường dùng

thuốc

Dược chất vμ dung môi được dùng để pha chế dung

dịch thuốc phải đạt các chỉ tiêu đề ra theo tiêu chuẩn

Dược điển về lý hóa tính, đô tinh khiết, giới hạn tạp

chất Dung môi phải không được có tác dụng dược

lý, không độc hại, không tương kỵ với dược chất vμ

đồ bao gói.

4 Phân loại chất tan vμ dung môi theo độ phân cực,

khả năng hòa tan của dung môi.

Độ phân cực của dung môi vμ chất tan phụ thuộc vμo kiểu

liên kết của các nguyên tử vμ sự sắp xếp của các nhóm

Quá trình hòa tan xảy ra khi lực hút giữa các phân tử dung

môi với phân tử hoặc ion chất tan lớn hơn lực hút giữa

Nguyên tử cơ bản để xét đoán khả năng hòa tan lμ các chất

có tính chất tương tự thì hòa tan trong nhau.

Như vậy các chất phân cực tan trong dung môi phân cực,

không tan trong dung môi không phân cực, vμ ngược lại

với chất không phân cực chỉ tan trong dung môi không

phân cực.

B¶ng 2 H»ng sè ®iÖn m«i vμ kh¶ n¨ng hßa tan

cña mét sè dung m«i

50 C¸c glycol Đ−êng, tanin

30 Ethanol, methanol DÇu thÇu dÇu

20

C¸c aldehyd, xeton, c¸c alcol bËc cao, ether, este

Nhùa, tinh dÇu, c¸c alcaloid, c¸c phenol

5

Benzen, tetraclorid carbon, ether dÇu háa, dÇu kho¸ng vËt, dÇu thùc vËt.

ChÊt bÐo, parafin, c¸c hydrocarbon

Việc phối hợp các dung môi lμm thay đổi hằng số điện

môi vμ độ phân cực của hỗn hợp dung môi, từ đó lμm

thay đổi khả năng hòa tan đối với một chất tan, lớn hơn

nhiều so với việc dùng từng dung môi.

Liên kết hydro lμ liên kết giữa 2 nguyên tử nhờ một

nguyên tử hydro lμm trung gian Sự hình thμnh liên kết

Hydro giữa các chất với nước lμm tăng lμm độ hòa tan

của các chất trong nước như đối với các chất có hóa

chức alco, amin, amid.

5 Độ hòa của chất tan vμ nồng độ dung dịch.

Độ tan của một chất trong một dung môi ở một điều kiện

nhiệt độ, áp suất xác định lμ tỷ lệ giữa lượng chất tan vμ

lượng dung môi của dung dịch bão hòa chất tan trong

dung môi đã cho khi quá trình đã đạt đến trạng thái

bão hòa.

2 C¸c dung m«i ph©n cùc th©n n−íc.

C¸c alco nãi chung lμ nh÷ng dung m«i ph©n cùc

do sù cã mÆt cña c¸c nhãm hydroxyl trong

ph©n tö cña chóng Alcol bËc nhÊt lμ nh÷ng

chÊt tan trong n−íc vμ lμ dung m«i tèt cho c¸c

II Các loại dung môi:

1 Dung môi nước:

Nước nguyên chất lμ một loại dung môi lưỡng tính Nước

muốn dùng lμm dung môi thì nước phải khử khoáng Để

kiểm tra chất lượng khử khoáng ở đầu ống ra của nước khử

khoáng được nắp một đồng hồ đo điện trở Nước khử

khoáng tốt có điện trở trên 1,4 triệu /cm , nếu nhỏ hơn 1

triệu/cm lμ nước có chất lượng kém

Để khử khoáng nước người ta thường dùng phương pháp trao

đổi ion vì không cần nguồn nhiệt, dễ thực hiện trong các

hiệu thuốc vμ phòng bμo chế Ngoμi ra còn có thể dùng

phương pháp điện thẩm phân nhưng chúng ít đước dùng

* Ethanol:

Trong c¸c alcol, ethanol ®−îc sö dông réng r·i nhÊt

trong ngμnh d−îc Nã cã thÓ hßa tan c¸c acid, c¸c

kiÒm h÷u c¬, c¸c ancaloid vμ muèi cña chóng, 1 sè

glycosid nhùa, tinh dÇu, mét sè lipid mμu, ethanol

kh«ng hßa tan pectan, protid, enzym

Ethanol t¹o hçn hîp víi bÊt cø tû lÖ nμo víi n−íc vμ

glycerin.

Khi trén lÉn ethanol víi n−íc sÏ cã hiÖn t−îng táa nhiÖt

vμ thÓ tÝch hçn hîp thu ®−îc nhá h¬n tæng thÓ thÓ tÝch

cña ethanol vμ n−íc tham gia vμo hçn hîp

§èi víi mét sè d−îc chÊt, hçn hîp ethanol – n−íc cã

kh¶ n¨ng hßa tan cao h¬n so víi c¸c thμnh phÇn

ethanol vμ n−íc riªng rÏ.

Ethanol có ưu điểm lμ có tác dụng sát khuẩn

Một số dược chất vững bền trong ethanol hơn

lμ trong nước Ethanol lμ dung môi có khả

năng lμm tăng độ ổn định vμ sinh khả dụng

thuốc uống Tuy nhiên ethanol cũng có nhược

điểm lμ không hoμn toμn tro về mặt dược lý, dễ

bay hơi, dễ cháy, lμm đông vón albumin, các

enzym vμ dễ bị oxy hóa

* Glyxerin:

Lμ mét s¶n phÈn thu ®−îc khi xμ phßng hãa chÊt

bÐo, glyxerin lμ mét chÊt láng kh«ng mμu,

s¸nh, vÞ ngät, nãng, cã ph¶n øng trung tÝnh.

Glycerin trén lÉn víi ethanol vμ n−íc ë bÊt cø tû

lÖ nμo, kh«ng trén lÉn víi cloroform, ether, dÇu

mì.

Glycerin hßa tan mét sè muçi c¸c acid h÷u c¬ vμ

v« c¬, hßa tan ancaloid vμ muèi cña chóng, c¸c

tanin, ®−êng

3 C¸c dung m«i kh«ng ph©n cùc th©n dÇu.

DÇu thùc vËt: Lμ hçn hîp c¸c glycerit cña c¸c acid bÐo

bËc cao Th−êng dïng dÇu l¹c, dÇu h−íng d−¬ng C¸c

dÇu thùc vËt kh«ng tan trong n−íc, th× dÔ hßa tan

trong cån, dÔ hßa tan trong cloroform, ether vμ ether

dÇu háa DÇu thùc vËt hßa tan ®−îc mét sè d−îc chÊt

h÷u c¬ nh− salon, long n·o, mentol, tinh dÇu, c¸c

alcaloid base, mét sè vitamin nh− A, D.

Cloroform: Trén lÉn ®−îc víi ®a sè c¸c dung m«i h÷u

c¬ Lμ dung m«i tèt cho chÊt bÐo, dÇu mì, tinh dÇu,

c¸c ancaloid base, dung m«i nμy Ýt ®−îc dïng trong

dung dÞch thuèc.

III Kỹ thuật chung điều chế dung dịch thuốc.

Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc phụ thuộc vμo tính

chất lý hóa của các thμnh phần vμ các mục đích điều

1 Cân, đong dược chất vμ dung môi.

Cân đong chính xác để đảm bảo hμm lượng thuốc

theo quy định của dược điển Trong phòng bμo

chế khi pha chế cá dung dịch có nồng độ % khối

lượng trên thể tích, thường dùng hệ thống buret

Phương pháp nμy sử dụng các dung dịch mẹ đã

được pha sẵn lμm tăng hiệu suất vμ giảm sai số

cân đong rất thuận tiện cho việc pha chế theo

đơn.

2 Hòa tan vμ các yếu tố ảnh hưởng.

2.1 Quá trình hòa tan:

Quá trình hòa tan xảy ra theo nguyên lý nhiệt động học trong

điều kiện khi năng lượng tự do (G) nhỏ hơn không Phương

trình nhiệt động học được áp dụng lμ:

G = H - TS Trong đó H lμ nhiệt toả ra hay thu vμo khi quá trình xảy ra (nhiệt

hòa tan), S lμ entropy - biểu thị mức độ không trật tự của hệ T

lμ nhiệt độ nhiệt động học.

Nhiệt hòa tan (H) có mối quan hệ với nhiệt solvate hóa (Hsolv)

vμ năng lượng phá vỡ cấu trúc tinh thể của chất rắn (E) theo

phương trình sau đây:

H = E + HHsolv Trong đó E luôn luôn dương (E>0) vμ HHsolv <0

Trong hầu hết các trường hợp E > HHsolv, do vậy quá trình hòa

tan khi H>0 lμ quá trình thu nhiệt Trong một số trường hợp

HHsolv > E, do đó H<0, quá trình xảy ra khi đó toả nhiệt

Nguyên lý nhiệt động học nêu trên lμ cơ sở để xét đoán ảnh

hưởng của nhiệt độ đến độ tan cũng như tốc độ hòa tan.

2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan vμ tốc độ

hòa tan dược chất:

2.2.1 Độ tan của chất khí trong chất lỏng:

Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với

áp suất khí trên bề mặt dung dịch, biểu thị bằng

phương trình sau:

w = kp Trong đó w lμ chất khí hòa tan trong 1 đơn vị thể tích

chất lỏng, k lμ hằng số tỷ lệ Độ tan của chất khí trong

dung dịch sẽ giảm khi tăng nhiệt độ Vận dụng trong

ngμnh Dược, nhiều chuyên luận dược điển đã yêu cầu

sử dụng nước cất vừa mới đun sôi để loại phần lớn

lượng khí hòa tan trong nướ cất như CO2, O2 nhằm

mục đích tránh ảnh hưởng của các chất khí nμy đến

độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc.

2.2.2 Độ tan của chất rắn trong chất lỏng:

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn

trong dung dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế

thuốc, lần lượt được khảo sát như sau:

* Ảnh hưởng của nhiệt độ:

Với quá trình hòa tan dược chất có sự thu nhiệt (H > 0)

theo nguyên tắc Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ sẽ thúc

đẩy quá trình hòa tan, lμm tăng độ tan của dược chất

Ngược lại khi dược chất hòa tan tỏa nhiệt (H<0) việc

tăng nhiệt độ sẽ lμm giảm độ tan của dược chất.

Tuy nhiên đối với phân tử kết tinh ngậm nước trong quá

trình hòa tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ hoμ tan

theo chiều hướng ngược nhau do có sự mất nước kết tinh

chuyển sang dạng khan.

* ảnh hưởng của bản chất vμ đặc điểm cấu trúc phân tử của

chất tan vμ dung môi:

Bản chất vμ đặc điểm cấu trúc hóa học của chất tan vμ dung môi lμ

những yếu tố hóa học nội tại ảnh hưởng đến độ tan Cấu trúc phân

tử cũng như các nhóm ch ứ c có trong phân tử chất tan vμ dung môi

quyết định đặc tính phân cực Ví dụ điển hình như phenol khi có

thể nhóm OH tăng độ tan trong nước gấp 100 lần so với benzene

Các nhóm ch ứ c thân nước OH, NH, SH có trong phân tử chất

tan sẽ lμm tăng độ tan của chất nμy trong nước do tăng độ phân

cực.

Việc chuyển một số dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối sẽ

lμm tăng độ tan do các muối nμy có độ phân ly lớn hơn Trong

một số trường hợp cần lμm giảm độ tan bằng cách chuyển dược

chất sang dạng este hóa nhằm hạn chế sự phân hủy, vị đắng như

cloramohenicol chuyển sang dạng cloramphenicol, palmitat,

erythromycin chuyển sang dạng erythromycin propionate.

* Ả nh hưởng của đặc tính kết tinh, hiện tượng đa hình vμ

sự solvate hóa đến độ tan:

Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác

nhau tùy theo điều kiện kết tinh Các dạng kết tinh khác

nhau sẽ có cấu trúc tinh thể bền vững ở mức độ khác

nhau từ đó có độ tan khác nhau Ví dụ Ampicillin khan

có độ tan lớn hơn ampicillin trihydrat.

Dạng kết tinh có cấu trúc tinh thể bền vững nên thường khó

tan hơn dạng vô định hình Novobiocin có dạng vô định

hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần.

* Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến độ

tan:

Độ tan của dược chất tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm đi

do năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc tăng lên, biểu thị

trong phương trình sau đây:

Trong đó S lμ độ tan của tiểu phân được nghiền mịn có đường

kính r, S0 lμ độ tan của dược chất có kích thước tiểu phân

ban đầu, E lμ năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc, M lμ

trọng lượng phân tử, p lμ tỷ trọng chất rắn, R lμ hằng số khí,

T lμ nhiệt độ động học Như vậy việc nghiền mịn dược chất

rắn sẽ lμm tăng độ tan ở một mức độ nμo đó

* Ả nh hưởng của pH dung dịch đến độ tan:

Đối với chất điện li yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ

tan được xem xét trong 3 trường hợp khác biệt: Chất tan lμ

các acid yếu, base yếu vμ lưỡng tính

- Với acid yếu: (Như các barbituric, phenylbutazon,

nitrofuratoin ) mối quan hệ giữa độ tan S với pH vμ

pKa biểu thị bằng phương trình:

(SO lμ độ tan của dược chất ở dạng không phân ly)

- Với các base yếu: (Như alkaloid, clopromazin ) có

phương trình tương tự với biểu thức phân số đảo ngược

khi thay pKb bằng pKa.

Như vậy, khi pH của dung dịch tăng (kiềm hóa dung

môi) sẽ lμm tăng độ tan của acid yếu vμ giảm độ tan

của các base yếu, trường hợp ngược lại khi giảm pH

dung dịch (acid hóa dung môi).

- Với một số chất lưỡng tính (Như các acid amin, các

sulphonamid, oxytetracylin ) các chất nμy có ít nhất 2

hằng số điện ly.

ở pH nhỏ hơn điểm đẳng điện, có phương trình biểu thị

mối quan hệ: độ tan, pKa, vμ pH

ở pH lớn hơn điểm đẳng điện, có phương trình biểu thị

mối quan hệ độ tan, pKa vμ pH sẽ lμ:

Như vậy tăng pH ở dưới điểm đẳng điện sẽ lμm giảm độ

tan của chất tan lưỡng tính vμ ở trên điểm đẳng điện sẽ

lμm tăng độ tan.

* Ảnh hưởng của các ion cùng tên:

Trong dung dịch các ion cùng tên A+ hoặc B- với

các ion của chất tan tham gia vμo cân bằng phân

li của chất tan AB.

Khi có mặt các ion cùng tên, nồng độ các ion ở

bên phải của phương trình tăng lên, đẩy quá

trình hòa tan đi theo chiều nghịch để lập lại cân

bằng phân ly, do đó lμm giảm độ tan.

* Ả nh hưởng của các chất điện ly:

Sự có mặt của chất điện ly lμm giảm hoạt độ ion, lμm

giảm độ phân li của các chất tan từ đó lμm giảm độ hòa

tan của các chất.

Như vậy để hòa thμnh nhanh cần hòa tan theo thứ tự các

chất kém tan được hòa trước Đối với các chất điện giải

cần pha loãng nồng độ khi phối hợp với dung dịch các

chất kém tan để tránh ảnh hưởng của các ion có thể

lμm kết tủa của các chất nμy.

ảnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất vμ các

chất điện hoạt đến độ tan được xem xét trong phần các

phương pháp hòa tan đặc biệt.

A: lμ diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với dung môi

Cs: lμ nồng độ bão hòa của dược chất

Ct: lμ nồng độ dược chất tại thời điểm t

Nếu thay thì tốc độ hòa tan được biểu thị theo phương trình:

Trong đó: D lμ hệ số khuếch tán của dược chất trong dung môi

h lμ bề dμy lớp khuếch tán

Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ hòa tan có thể được xem xét

tránh tác động của chúng đến các đại lượng trong phương

trình biểu thị tốc độ hòa tan

* Ả nh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ tan:

Trừ một số ít trường hợp chất có quá trình hòa tan tỏa

nhiệt việc tăng nhiệt độ sẽ lμm giảm độ tan từ đó giảm

tốc độ hòa tan, phần lớn các chất có độ tan vμ tốc độ tan

tăng khi tăng nhiệt độ do hệ số khuếch tán của chất tan

trong dung môi tăng cao, độ nhớt của dung môi giảm.

Ví dụ: Cafein ít tan trong nước ở nhiệt độ thường nhưng dễ

tan ở nhiệt độ cao Đối với các dung môi có độ nhớt cao

(glyxerin, propylene glycol ) để hòa tan nhanh cần đun

nóng như khi hòa tan điều chế các dung dịch natri bonat

trong glycerin, cloramphenicol 5% trong propylene

glycol, natri benzoate trong siro đơn

B¶ng 2.3 HÖ sè khuÕch t¸n cña mét sè d−îc chÊt

Việc nghiền nhỏ dược chất lμm tăng tốc độ hoμ tan do lμm tăng

diện tích bề mặt tiếp xúc của chất tan với dung môi

Việc khuấy trộn trong quá trình hoμ tan: lμm tăng tốc độ hoμ tan

do cấu trúc các lớp bị phá vỡ khi đưa lớp dung môi mới vμo gần

bề mặt chất tan nơi có lớp dung dịch bão hoμ đó lμm tăng sự

chênh lệch nồng độ, bề dμy lớp khuếch tán trở nên vô cùng

nhỏ Kết quả tác động vμo 2 đại lượng nμy lμm tăng nhanh tốc

độ hòa tan

Cần lưu ý khi hoμ tan các tiểu phân chất keo: cần để yên cho các

chất keo hút nước trương nở hoμn toμn, tránh khuấy trộn lμm

keo dính các tiểu phân, lμm giảm diện tích tiếp xúc của chất tan

với dung môi Trong trường hợp nμy cần áp dụng phương pháp

hoμ tan từ trên xuống (perdescensum) hay còn gọi lμ phương

pháp hoμ tan quay vòng