Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine

Việc nghiên cứu và tông hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu c

TRUONG ĐẠI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HOA HOC

Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Tiến Công

SV thực hiện: Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MSSV: K38.201.016

LỜI CÁM ƠN

Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ

động viên vô cùng quý báu từ phía các thay cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình.

Trước hét, em xin bay tỏ long biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyên Tiên Công thay đã rat tận tình hướng dân và truyền đạt thêm nhiều kiên thức chuyên sâu trong qua

trình em thực hiện nghiên cứu Không những the, thay con vô cùng kiên nhân trước

những lan that bại của em và mở hướng mới dé em tiếp tục thực hiện dé tai.

Em xin trân trọng cam ơn các Thay, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Dai Học Sư

Pham TP Ho Chí Minh, đã động viên chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện

đề tài Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khác sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà

các Thay, Cô đã truyền dat trong những nắm qua

Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã

động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực

hiện dé tai.

Cuối cùng, em xin bay tỏ lòng biết chân thành va sâu sắc đến gia đình, bạn bẻ - đã

luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt qua trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.

Em xin chân thành cảm ơn.

TP Hồ Chí Minh ngày 4 tháng 5 năm 2017

Sinh viên thực hiện

Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên

MÔ ĐA Go nnsengitigobsi6151081G10360038091030358001605860336051838888051333880686338680183388833088 I

A et |

HH «| Mac tiGun nghit@nn Cin eiicsiscssscssscasscasssaasiaassaasscassaasscaascaassaassaassaasssaascaassaassaassaassaasscass 2

HÏ Đỗitượng và phạm vii nghider Cl siscsssssssesssssssesisssssscssosiscsssessssasvossssssssessessaseasssess 2

BY, Nh em ppg NO scene seccaezcaecsnaacasezseencazesazssaccansazszsceccneccuzssisssussesusssvescuzests 2

Ý ERu0nEBRSDIRBHIENGŨNiaoaisaarsioaoirsiiritorioiiitritiiiiriniiiitititttiititittositratitinitzstissigssi 2

CHUNG TÔNG QUAN | ŸŸỷỶaaeireeeieeeareenriioiorirrereooeenrrrerroeee 4

ESD, 'Giớ1:tỆU caaosinsooosioaoaaiiaaoasiostioiniisigi531143138311650103558535855583615358588558555868588555358585658856 4

F7, IElirznpiPliipti0n6Nffkoesseeceesccescroaroeeroceroestiretinesoiec0220i0217023592532021301363195318200336135235358 5

1.2.1 Phuong pháp tông hợp các dan xuất của chalcone ccssceeeccessceesseesseesseeeeees 61.2.2 Phương pháp tông hợp các dan xuất của 1,5-benzothiazepine §

1.3 Những ứng dung của 1,5-benzothiazepine trong Y học - «<< <<<<<<< 16

1.3.1, Dan xuat 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch 17

1.3.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan - - 181.3.3 Hoạt tinh kháng khuẩn và mam cccsccsscsescseecseecseesseseseesseesseeesuesseeessessueesseesseeess 19

I.3.4 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư - +<55<¿ 221.3.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tHANG - 22

1.3.6, Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh vẻ thần kinh 23

CHƯƠNG HH: THỰC NGHIỆM << HH H111 ngu gke 25

II nh ẻ 25T2 (PROG phi tlồng ốDiussosusnniannnoanontintiiitttotiiatitoiitiditgaii82010010380818403864488308001868 26

11.2.1 Tông hợp các chalcone (£)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-Í-one

(2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-I-one (2b) 26

II.2.2 Tông hợp các chalcone

(E)2(2(3oxo3phenylprop|en1yl)phenoxy)N(toly])acetamide (2a), (E)N{4bromophenyl)2(2(3oxo3phenylprop Ien Í yl)phenoxy)acetamide (2az) và ()-ÄN-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-l-

-en-1-yDphenoxy)acetamide (22) iicsiccecssasssessseassoacscssssesssacsssassoasssssssasssesssasssessennassasses 27

11.2.3 Tong hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[d][ 1 ,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) va

4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[4][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 28

11.2.4 Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[][ 1

,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-IS PSHIIVINIGEEIHINIE (Ti ! saiisgi11i11211121013211551260135351255055311551552153135555555885395855156155515555882 29

II.3 Xác định cau trúc và một số tính chất vật lý - s2 sscsccsvzzcxxrcxersrree 30

11.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy - Án nh HH HH Hy 30

11.3.2 Phô hồng ngoại (IR) - 22s se E£SEEEE£EEZ+EEZCEEZExecEeEEevEErEEzrrxzrrerrvree 30HIRE Myre a arate 0) 30II3.4.EhôKhôiiiưonpgl(MBÏÌisasseeeooioeioiieitisttiitiioiidiiti2448031282161361286812363856888 30

CHƯƠNG II: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN 22e«eecceeeeeereeerrrerrrree 31

HI.1 Tông hợp (£)-3-(2-hydroxyphenyl)-|-phenylprop-2-en-1-one (2a) và

(E)-3-(4-hydroxypheny!)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) HH ni 31

TM ere rc 1) ee 3111.1.2 Phân tích phô của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en- l -

II.2 Tông hợp

(E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-l-en-I-y])phenoxy) (p-tolyl)acetamide (2a),

(£)-N-(4-bromopheny])-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) và

(£)-N-(4-bromopheny])-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en- 1-yD phenoxy acetamide (2bz2), csscssscsssssssessesessessevessecessossesessossseassescssosseassesersessesases 37

TIT.2.1 Cor ché phan tng 117 37

11.2.2 Phân tích phô của hợp chat (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-

I-en-Ï-yÏ)phenoxy) (p-toly])acetamide (281) HH HH Họ HH 38

III2.3 Phân tích phô của hợp chất

(E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-l-en-1-yl)phenoxy acetamide (282) cà nSshses 40

III.2.4 Phân tích phô của hợp chất

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Khung sườn của ChẠCOH€ ccc So SG SH KH HH ni ee* 6

Hình 1.2 Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thơng thường - 6

Hình 1.3 Sơ do tổng hợp chalcone theo Choudlhar' -.c-<c<5-cSscss s2 7 Hình 1.4 Những hướng tổng hợp các dan xuất ChaÌCON€ Set 2s 2202212521122 c6 7 Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng -cc ccc - 8

Hình 1.6 quy trình chung tong hợp 1, 5-benzothiazepine ccccccccccorseosssevseersevssseessenseereeveeee 8 Hình 1.7 Sơ đồ tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta 9

Hình 1.8 Sơ đồ tổng hop dẫn xuất của 1,5-henzothiazepine theo Press 9

Hình 1.9 Sơ đồ tổng hop dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan 10

Hình 1.10 So đồ tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 10

Hình 1.11 So do tong hợp dan xuất của 1,Š-benzothiazepine theo Masqueli 10

Hình 1.12 Sơ dé tơng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levdi 1]

Hình 1.14 Sơ do tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11

Hình 1.13 So đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia II Hình 1.15 Sơ đồ tong hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare 12

Hình 1.16 Sơ do tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12

Hình 1.17 So đ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikhvad 13

Hình 1.18 Sơ do tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain - 14

Hình 1.19 So đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy lá Hình 1.20 Sơ đỏ tong hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn 15

Hình 1.21 Sơ do tong hợp dan xuất cua 1,5-benzothiazepine theo Pan 15

Hình 1.22 Những ứng dụng của dan xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học 16

Hình 2.1 Sơ do thực nghiệm tong hợp các dẫn xuất của 1,Š-benzothiazepine 25 Hình 3.1 Tương quan HMBC của hợp chất (34) -5-5557sccccccsercserrserrsrrred 43

DANH MỤC BANG

Bang 2.1: Kết quả của quá trình tang hợp các chalcone (2a¡, 2a2, 2b;) - - s5 28

Bang 3.1 Kết qua quy kết phô "H-NMR và '3C-NMR của hợp chất (2a) 34

Bang 3.2 Kết qua quy kết phổ 'H-NMR và '3C-NMR của hợp chất (2b) 36

Bang 3.3 Dữ liệu phô 'H-NMR, '°3C-NMR, HMBC của hợp chất (3a;) (DMSO-ds) 43

Bang 3.4 Một số hap thụ tiêu biéu trên phô IR của các hợp chất (3a, 3b) 45

Bang 3.5 Các tín hiệu trên phô ‘H-NMR va C-NMR của hợp chat (3a) 47

MỞ ĐẦU

I Lí đo chọn đề tài

1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong

vòng 7 cạnh Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quantâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dang

Dẫn xuất đầu tiên chứa di vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học làDiltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác đụng đến hệ tim mạch như điều trị

tăng huyết áp đau thất ngực va một số loại rối loạn nhịp tim một vai din xuất khác

như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa dé điều trịchứng rồi loạn hệ thần kinh trung ương.'!' Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dj vòng l.5-benzothiazepine có vùng phô hoạt tính sinh học rat rộng Những báo cáo mới gần đây chothay đã phát hiện thêm nhiều dan xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lạicác tế bao ung thưi?ŠÌ, thuốc điều trị bệnh HIV”), giúp hạ huyết 4p'*), giãn động machvành”), thuốc an than!) thuốc chống tram cảm, thuốc chống co giật!*?) | Điều này đã

thúc đây cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp dé điều chế và chuyền hóa loại hợp

chất này.

Bên cạnh đó, hóa học di vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ Việc nghiên

cứu và tông hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược

lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên

cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời song 1,5-Benzothiazepine va dan

xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dj vòng và những nghiên cứu

về chúng đã góp phan thúc đây sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học nảy

Với những tính chất ưu việt cùng với kha năng ứng dụng cao trong đời sống và

trong y học của loại hợp chất benzothiazepine nay, dé tai “Tổng hợp một số hợp chất

chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine" được đặt ra với mong muốn có thê mở rộng hướngnghiên cứu va làm đa dang thêm cho day các hợp chat dj vòng chứa benzothiazepine

Il Mục tiêu nghiên cứu

- Mục tiêu tông quát: Tong hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,5-benzothiazepine

- Mục tiêu cụ the: Tông hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phâm

trung gian của quá trình tông hợp nên các hợp chất benzothiazepine Từ các chalcone có

được, tiếp tục tông hợp và xác định cau trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua

việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phô nghiên cứu cấu trúc phân tử

HH Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine

- Phạm vi nghiên cứu: quy trình tong hợp, tính chất và cấu trúc (được xác định

thông qua phô IR, 'H-NMR, '*C-NMR HMBC, HSQC, MS) của các hop chat (3a, 3b,

3ay) nói trên.

IV Nhiệm vụ đề tài

- _ Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde Sau

đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị

vòng 1,Š5-benzothiazepine.

- Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, mau

sắc) của các chất tông hợp được

- Khao sát cau trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương phápphô IR, 'H-NMR, 'C-NMR, HMBC, HSQC, MS.

V Phương pháp nghiên cứu

- Từ việc tông hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế dé đề ra

phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa di vòng 1,5-benzothiazepine

- _ Tiến hành tong hợp các chalcone:

e (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en- l-one

2

- Khao sát cầu trúc của các hợp chất thu được thông qua phô hồng ngoại (FT-IR).

phô cộng hưởng từ proton ('H-NMR), phô cộng hưởng từ carbon 13 (!13C-NMR), các phô2D (HSQC,HMBC) phô khối lượng (MS)

CHUONG I: TONG QUAN

L1 Giới thiệu

Các hợp chất thiazepine là những hợp chat dj vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố

là nito và lưu huỳnh Có ba loại đồng phân của thiazepinef'?

of —~y? § 2 , § 2

(Cy) ({% XỲY

° ZZZ + k —”” 4 k —N 4

5 s 3

1 ,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1 ,4-thiazepine

Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dj vòng 7

cạnh của thiazepine Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thìchúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chat benzothiazepine khi gắn vòng benzene

vao các vị trí như sau:

: a a

Owe On q3

Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dan xuất benzothiazepine (1,2-,

2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine) Trong đó dẫn xuất I.2- và 3,2-benzothiazepine đã

được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuấtbenzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2.4- và 3,1-benzothiazepine) thi chi có dẫn xuất2,4-benzothiazepine được biết dén!"4)

Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của di vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và

1,5-benzothiazepine) đều đã được các nha hóa học tổng hợp và xác định cau trúc thành

céng!'4l Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng

sở hữu những hoạt tính sinh hoc đa dang va có tính ứng dụng cao trong y hoc và đời

xuât của chalcone.

1.2.1 Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone

Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thom kết hợp với nhau qua ba

carbon chưa bão hòa a, B liên hợp với nhóm carbonylf'3Ì,

ing

Hình 1.1: Khung sườn của chalcone

Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều

những nghiên cứu cho thay chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nam,

điều trị các tế bao ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa L''' Trước những ích lợi tolớn ay, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tông hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone

theo nhiều hướng khác nhau

Thông thường chalcone được tông hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dan

xuât của benzaldchyde dưới sự xúc tac cla các base mạnh Phan ứng xảy ra theo cơ chè

Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tông hợp các dẫn xuất của

chalcone thông qua phan ứng giữa các din xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của

acetophenone trong cthanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng

trong 4-5 gid!) , Hiệu quả của quá trình tong hợp có thé đạt đến 88% Đó cũng là cơ sở

dé tôi tiền hành tông hợp các chalcone trong phạm vi đề tải nay

Re

NaQH/CSH,OH

ee

CHO 20-25%

Hình 1.3 Sơ đô tổng hợp chalcone theo Choudhary

Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thé được tông hợp theo nhiều hướngkhác Dưới đây là một số quy trình cụ thé đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học

At-X [I6] Ar-H ức ArsCO¿H-———=—.=====X z ert tt ttt ttt tt id

\ Dẫn xuất của chalcone

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thể tác nhân phản ứng cũng như xúc tác

sẽ làm thay đôi hiệu quả của quá trình tông hợp, chăng hạn như Xiaoming Zeng và cộng

sự !"l đã thay hợp phan benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium

persulfate trong dung môi /ezamyl alcohol, hiệu suất của quá trình tông hợp đạt đến 94

-95%,

H

“—H “oO (NHy)28,0y, 120°C ll

Me” tert-Amyl-OB Me

Hình 1.5 Sơ đồ tong hợp chalcone theo Xiaoming Zeng

1.2.2 Phuong phap tong hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine

Quy trình phô biến dé tông hợp các hợp chất chứa di vòng 1,5-benzothiazepine là

cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol Xúc táccho quá trình tông hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel,

acid acetic, acid trifluoroacetic

Hình 1.6 quy trình chung tong hợp 1,5-benzothiazepine

Theo tải liệu [22], phan ứng xảy ra như sau:

= ‡

Theo phương pháp này thi năm 1980, Gupta và cộng sự đã tong hợp thành công các

hợp chất methyl-1,5-benzothiazepine-4(5//)-one từ ethyl acetoacetate và

Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tông hợp thành

công hợp chất carboxy-2.3-dihydro-1,5-benzothiazepine bang phan ứng của

2-aminothiophenol có gắn nhóm thé với các ketone ơ,ƒ không no, xúc tác của quá trình làđất sét montmorillonite.!TM"!

Hình 1.8 Sơ đồ tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press

Cũng với phương pháp nảy thì vào năm 1987, Khan va cộng sự đã tông hợp được

2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol,

benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3);.9H20,75)

Hình 1.9 Sơ đồ tong hợp dân xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan

Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tông hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ

phản ứng của anpha-oxoketene¬S,S-acetal với 2-aminothiophenolLl°SÌ

3—H;

H¿C=—=S

wl TCL: —XXẺ`

Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo —

Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất benzothiazepine được tông hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol.!”")

1,5-Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của | Denzathieenine theo Masquelin

Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tông hợp

4-aryl-2.3-dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các

(E,E)-cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.!**!

10

Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tông hợp 1,5-benzothiazepine từ

2-aminothiophenol va chalcone với xúc tác là Ga(OTf)s.7"!

R=klh=H

a7

Hình 1.13 Sơ do tổng hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia

Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tong hợp được

3-sulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1,S-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong

THF với sự có mặt của K›CO:.”°)

Ky K.COsTHE, IHE NHSOSR

K = Ph, 4 McQ, Me

Hình 1.14 Sơ dé tong hop dan xuất của | _5-benzothiazepine theo Michinori

11

Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tông hợp

2,3-dihydro-2-substituted-4-(naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1 ,3-disubstituted-prop-2-en-1-one.2!!

OH OHO

| A,

CÓ 6 & oh

Hình 1.15 Sơ đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare

Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tông hợp thành công cáchợp chat của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác

Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm ,*°Ì

Đặc biệt, trong nam 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tông

hợp nên các dan xuất 1,5-benzothiazepine có cau trúc phức tạp và ứng dụng trong y học.Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố

Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tông hợp thành công một hợp chất mới

2,3-dihydro-4-(naphtho[2, I-b]furan-2y])-2-substituted[ 1,Š5]benzothiazepine từ

1-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol.3l Kết quảnghiên cứu vẻ hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn

(4)

0 H

Hình 1.17 Sơ đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad

Cũng trong năm nay, Jain và cộng sự đã tong hợp thành công hợp chất

10-fluoro-6a,7-dihydro-6H-7-(3-chloropheny])-6-(4-methoxyphenyl)[ l

]benzopyrano[3.4-e][I.Š]-benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của

2-aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.°*!

13

Hình 1.18 So đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain

Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thểtông hợp dan xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dan xuất của ơ-

oxoketene đithioacetal trên chat mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của

Hình 1.19 Sơ đồ tong hợp dan xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy

Một bai báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tông hợp thành công các

hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione Dau tiên, cho 1,3-indanione

tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình la L-Proline trong MeOH Sản phẩm sinh ra

là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bang 2-aminothiophenol với xúc tác là

ZnCh khan trong THE.E”)

14

Hình 1.20 So do tong hợp dân xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn

Pan va cộng sự cũng cho thay khi thực hiện phan ứng giữa 2-aminothiophenol với

các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OT; (10mol%) có thể cho hiéu xuất củaphản ứng rất cao

1.3 Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y hoc

Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng

trong Y học nhằm điều trị các bệnh vé tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tếbảo ung thư va vi khuân có hại cho sức khỏe !Ì Những hợp chất chứa di vòng 1,5-

benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng Chính vi thế mà các nhà hóa

học đã và đang không ngừng tìm cách tông hợp ra nhiều loại hợp chat mới chứa di vòng

1,5-benzothiazepine và có thé ứng dụng trong điều chế dược phẩm

* Khang wi khuẩn HIV

- Khang vi khudn lao + Ha Lipid

-Ổ Anthan + Khang các loại vikhuan khác + Khang Bradykini

- Chdng co giét Ức chế ACE

- Ue chế than Kinh trung ương Chống lai chứng joan nhịp tim

+ Knang ACE Giãn mach mau

Chống lợi sự phat triến cúc tế bòo ung

thư

Ching kết tập tiểu chu

Hình 1.22 Những ứng dụng của dan xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học

Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là

Diltiazem (1), tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch nhưđiều trị tăng huyết áp đau that ngực vả một số loại rối loạn nhịp tim một vài dẫn xuất

khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y

khoa dé điều trị chứng rối loạn hệ thần kính trung wong."

benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong

việc điều trị chứng roi loạn nhịp tim và các chứng đau thất ngực, tăng huyết áp thông qua

hoạt động chen kênh canxi,'*!

Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2.3,4,5-tetrahydro- | benzothiazepine-S-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế

.5-bảo hoặc vi khuẩn (in vitro) và trên cơ thé sinh vật sông (in vivo) cho thay chúng có hoạt

17

tính ức chế enzyme cholinesterase (Anticholinesterase - ACE) Một ví dụ cụ thê dé minh

chứng cho điều này là kết quả nghiên cứu của Inada và cộng sự, tác giả đã tong hợp thành

công hợp chất - tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (7) va kết quả khảo sát hoạt tính sinh học

(#)-3-[(CS)-I-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3.4.5-cho thay hợp chất này hoạt tính ức chế ACE kéo dai rất lâu.Ê°Ì

(-)-cis-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylpheny!)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one (8) có tac dụng giúp giãn động mach vả tang khả năng

lưu thông máu ở các chỉ.)

1.3.2 Dan xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về ganNhư chúng ta đã biết, gan là một cơ quan quan trọng cho sự sống, một khi gan bị

tôn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thé Chứng bệnh xơ gan vàgan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộcsống Các căn bệnh này có liên quan đến sự suy yếu của quá trình bài tiết mật và thường

18

tích tụ acid mật hoặc muỗi trong các tế bào gan (hepatocyte) Năm 2013, Gedulin và cộng

sự đã tống hợp được một dẫn xuất chứa dj vòng 1,5-benzothiazepine (9), qua nghiên cứucho thấy dẫn xuất này có thê giúp phục hồi chức năng của mật Đây là một sự đóng góp

quan trọng trong lãnh vực Y hoe"!

Hợp chat benzothiazepine-1,1-dioxide (GW-577) (10) cũng được nghiên cứu và cho thay có tácdung trong việc điều trị sự rỗi loạn lipoprotein và hạn chế sự vận chuyên acid mật.Ì

Không dừng lại ở đó, Guo và cộng sự cũng đã tông hợp thành công một dan xuất

của 1,5-benzothiazepine (11), dẫn xuất này có tác dụng tích cực trong việc điều trị căn

bệnh viêm gan siêu vi B.É!

1.3.3 Hoạt tính kháng khuẩn và nam

Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều loại hợp chất chứa đị vòng

1,5-benzothiazepine có hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuân khác nhau Đặc biệt, trongthời gian gan đây nỗi lên van dé vẻ việc xuất hiện ngày càng nhiều những vi khuân khánglại các thuốc kháng sinh họ J-Lactam ho macrolide, họ quinolone và vaneomycin.!®°l

Đây là một van dé về sức khỏe lớn trên thé giới và thu hút nhiều nhà nghiên cứu quan

tâm Những công trình nghiên cứu gần đây về các dan xuất của 1,5-benzothiazepine cho

thay đây là những hợp chất rất có tiềm năng trong việc kiểm soát va điều trị nhiễm khuân

Một vài ví dụ cụ thé là công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên din xuất của1,5-benzothiazepine (12) va nhận thấy hợp chất (13) có hoạt tính kháng khuân lớnnhất.(43!

19

" CL

Ch H.C OH,

16 17

20

Năm 2011, Khan và cộng sự cũng đã tông hợp thành công các dẫn xuất của hợp

chất 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine (19) và thử nghiệm đổi với Gram dương (Bacillus

subtilis, Staphylococcus aureus), Gram âm (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli),

va nam (Aspergillus niger, Aspergillus Flavus, Curvularia va Alternaria) thi thay chang

có hoạt tính tốt chồng lại vi khuẩn và nam.!**!

Việc khám phá ra hiệu quả giúp tăng cường hiệu lực chống HIV cao của hạt nhânpyridine trong ‘Nevirapine’ đã cung cấp ¥ tưởng cho Gupta và cộng sự tông hợp nên hợp

chất (20) Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này có hoạt tính chống

Trên cơ sở này, Santo và cộng sự đã khảo sát một loạt các dẫn xuất của

2H-pyrrolo[3.4-b][1,5]-benzothiazepine và cho thấy chúng có hoạt tính chong lại sự phiên

mã ngược Phần lớn các dẫn xuất này đều có hoạt tính trên các tế bảo MT-4 bị virus

HIV-1 tan công Trong những dẫn xuất này thì hợp chất 6-chloro-2-(3-methyHIV-1-2-butenyl)-2/7-

6-chloro-2-(3-methy1-2-butenyl)-2/7-21

pyrrolo[3.4-b][1,5]benzothiazepine-10(9H)-one-4,4-dioxide (21) là thuốc có hiệu quả

nhất so với Nevirapine,”)

1.3.4 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư

Trong nhiêu năm trở lại đây xuất hiện thêm nhiêu công trình nghiên cứu và tông

1.3.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận

Sau khí tiền hành các thử nghiệm trên chuột, Kamble và cộng sự thay rằng hợp

chất (26) có tác dụng lợi tiểu rất tốt

A

22

1.3.6 Dan xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh

Có rat nhiều kết quả nghiên cứu cho thay các dan xuất của 1,5-benzothiazepine cótác dụng tích cực đến các bộ phận của não va điều trị nhiều căn bệnh có liên quan đến

não bộ và hệ thân kinh.

Trong dãy các hợp chất có tác dụng an thần có thẻ kẻ đến hợp chất

7-acetoxy-4-chloro-6-phenylpyrrolo[2, 1-d][1,5]benzothiazepine (27) và 6-(p-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (28) do Fiorini va cộng sự”

7-[(dimethylcarbamoyl)oxy]-tổng hop Hay hop chat NF-44 (29) và

pyrrolo[2,1-d][1,S]benzothiazepine-5-carboxamide (30) do Nacci*!' tổng hợp cho thấy có hoạt tính rat mạnh tương tự như

Các kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất chứa di vòng

1,5-benzothiazepine chứa đựng những tiêm năng dược lý độc đáo và có tính ứng dụng cao

trong Y học Chính vi vậy, việc tông hợp các hợp chất mới chứa di vòng benzothiazepine

và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng nhằm tìm kiếm nguồn nguyên liệu mới cho hóađược vẫn đang nhận được sự quan tâm của các nhà khoa học Đây cũng là cơ sở đề chúng

tôi thực hiện dé tài tong hợp một số hợp chất chứa di vòng 1,5-Benzothiazepine

24

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM

H.I Sơ đồ thực nghiệm

Quá trình tông hợp và chuyên hóa các chất được thực hiện theo sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đô thực nghiệm tổng hợp các dan xuất của 1,5-benzothiazepine

Quá trình chuyên hóa này được xây dựng phỏng theo các chuyên hóa được mô tả

trong tài liệu[49].

25

Cho (0,022 mol) acetophenone vào erlen chứa 10 ml ethanol Thêm từng giọt dung

dich KOH (3,36 g trong 15 ml ethanol) và khuấy trong vòng 20-30 phút Sau đó, thêmtiếp từng giọt dung dich của hydroxylbenzaldehyde (0,02 mol) (1a,b) tương ứng vàkhuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng Đề yên hỗn hợp phan ứng qua đêm trong tủ mát Đô

hỗn hợp phản ứng trên vào cốc nước lạnh và khuấy đều Acid hóa hỗn hợp trên bằngdung dịch HCI (1:1) cho dén pH = 3-4 Loc chat ran tach ra va két tinh lai trong

ethanol:nước (4:1).

d Két quaThu được 3,07 g hợp chat (£)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)(hiệu suất 68,53%) ở dang tinh thé rắn mau vang, nóng chảy ở nhiệt độ 170-172 °C Và

1,892 hợp chất (£)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (hiệu suất 42,22

%) ở dạng tinh thé hình khối trụ màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 198-200 °C

26

11.2.2 Tông hợp các chalcone

(E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-I-en-I-vl)phenoxy)-Ä-(p-tolyl)acetamide (2a),

(E)-/V-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-I-yÏ)phenoxy)acetamide (2a;) và (4-(3-0x0-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b›)

- 2,24g (0,01 mol) chalcone (2a, 2b).

- 0,01 mol N-aryl chloroacetamide (N-(4-bromopheny]) chloroacetamide va

N-(4-methylpheny!) chloroacetamide)

- 4,14g (0,03 mol) K2COs.

- 20ml acetone khan.

c Cách tiễn hành

Hòa tan 0,01 mol (E)-3-(2/4-hydroxypheny])-I-phenylprop-2-en-l-one (2a, 2b)

trong 10 ml acetone, thêm 0,03 mol K2CO; và khuấy trong 30 phút Tiếp tục nhỏ từng

giọt dung dich của N-aryl chloroacetamide tương ứng (0,01 mol trong 10 ml acetone) vào

hỗn hợp trên Dun hồi lưu và khuấy trong 6 giờ Lọc bỏ chất rắn vô cơ ra khỏi hỗn hợpphản ứng Rot từ từ dung địch vào cốc nước lạnh và khuấy trong 20 phút Lọc sản phẩmran tách ra và kết tinh lại trong ethanol (2a1,2b2) hay ethanol:dioxane (4:1) (2a›)

27

d Kết qua

Kêt qua tông hợp các chalcone (2ay, 2a2, 2b2) được tông hợp trong bảng sau:

Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a¡, 2a2, 2b2)

Dung môi kết Trạng thái màu | Khoi lượng | Hiệu suất

c Cách tiến hành

© Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[bj[1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)

Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-I1-phenylprop-2-en-l-one(2a) vào 20 ml ethanol Thêm tiếp (0.01 mol) 2-aminothiophenol va vai giọt acid aceticbăng Dun hồi lưu trong 8 giờ Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong

cthanol.

« Tổng hợp 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (£)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one(2b) vào 20 ml ethanol Thêm tiếp (0.01 mol) 2-aminothiophenol vả vai giọt acid acetic

băng Dun hỏi lưu trong 21 giờ Dé hỗn hợp phan ứng qua đêm trong tủ mát Rot từ từ

hỗn hợp phản ứng vào cốc nước lạnh vả khuấy đều, dé yên trong 30 phút Cô cạn hỗnhợp phản ứng thu được sản phẩm rắn, kết tỉnh sản phẩm rắn trong ethanol:nước thu được

aminothiophenol và vài giọt acid acetic bang Dun hỏi lưu trong 18 giờ Sản phẩm rin

tách ra được lọc và kết tính lại trong ethanol.

d KẾt quả

Thu được 0,2lg hợp chất (3ai) (hiệu suất 43,93%) ở dạng tỉnh thé hình kim, màu

vang nhạt, nhiệt độ nóng chảy 174-176 °C.

Pho hỏng ngoại của tat ca các hợp chat đã tông hợp được ghi trên máy Shimadzu

FTIR §400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Sư

phạm Thành phó Hồ Chí Minh.

11.3.3 Pho cộng hưởng từ hạt nhânPhô cộng huong từ hạt nhân của các hợp chất được ghi trên máy NMR Brucker

Avance III trong dung môi DMSO (500MHz đối với pho "H-NMR và 125 MHz đối với

các phé “C-NMR và HSQC, HMBC) được thực hiện tại trường Dai học Khoa học Tựnhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội

HI.3.4 Phố khối lượng (MS)Phô khối lượng được đo trên may Brucker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại họcKhoa học Tự nhiên — Đại học Quốc gia Thành phố Hỗ Chi Minh.

30

CHUONG III: KET QUA VÀ THẢO LUẬN

IIL1 Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-I-phenylprop-2-en-I-one (2a) va

(E)-3-(4-hydroxyphenyl)-I-phenylprop-2-en-1-one (2b)

HI.1.1 Cơ chế phan ứng

Các chalcone (2a,b) được tông hợp từ acetophenone va các hydroxylbenzaldehyde

(1a,b) dựa trên cơ sở của phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt.9$°)

Dưới tác động của xúc tac base, nhóm methyl trong acetophenone bị hoạt hóa

thành carbanion, lúc này acetophenone đóng vai trò như một nucleophile mạnh dé dang

tác kích vào carbon trong nhóm carbonyl theo cơ chế cộng nucleophile (Ax) Phan ứng

được tiếp điển với giai đoạn tách loại nước tạo ra các chalcone (2a,b).

Kết quả thực nghiệm cho thấy hiệu suất tông hop chalcone

(£)-3-(2-hydroxypheny!)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (H%=68,53%) cao hon chalcone

(E)-3-(4-hydroxypheny!)-|-phenylprop-2-en-l-one (2b) (H%4=42,22%) Điều này có thẻ được lý

giải là do dưới tac dụng của xúc tác base, phân tử của benzaldehyde chứa nhóm

4-hydroxyl đã bị chuyển hóa một phan tạo thành anion delocalized (1b°), làm giảm khanăng hoạt động của hợp phan benzaldehyde

31

(Ib} (1h)

HI.1.2 Phân tích phổ của hợp chất

(£)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-l-one (2a)

a Phân tích pho IR

Trén pho IR (được do dưới dạng viên nén KBr) của hop chất (2a) xuất hiện những

vân hấp thụ tiêu biêu sau:

- Tín hiệu tù rộng ở vùng v =3000 - 3300 cm" đặc trưng cho đao động hóa trị của

liên kết O-H

- v=3086 cm’! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp—H của alkene.

- w=1643 cm' đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O liên hợp với C=C

- v=1600 cm’ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong vòng benzene

b Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMRPhô 'H-NMR của hợp chat (2a) cho thấy có tông cộng 12 proton được tách thànhcác tín hiệu có cường độ tương đôi 1:2:1:2:1:2:1:1:1

Dựa vào độ chuyên dịch hóa học, sự tach spin-spin giữa các tín hiệu và cường độcác peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phô cộng hưởng từ proton của hợpchất (2a) như sau:

- Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở vùng trường yếu 5=10,29 ppm

đặc trưng cho H°* của nhóm hydroxyl (-OH).

- Vung tín hiệu ở khoảng 8,10 ppm có thê tách thành 2 tín hiệu đặc trưng cho H!ý

(2H, doublet, *J@7,0 Hz, ~8,10ppm) và HP (1H, doubler, 16,5 Hz, ~8,08ppm).

Có thê thay rang proton ở các vị trí 1,5 đã chịu anh hưởng rút electron của nhóm

carbonyl nên cho tín hiệu chuyên về vùng trường yếu Riêng HỲ với 3J=16,5 Hz

đặc trưng cho sự tách spin-spin giữa các proton ở vị trí trans-anken chứng tỏ H” đã

bị H® tách Từ đây có thé tim thay tín hiệu của HŠ ở vùng 7,86 ppm với cường độ

tương đôi bằng 1, dang doublet và 3/=16,5 Hz Cũng trong vùng 7,86 ppm nảy

32

chúng tôi gan tín hiệu còn lại với cường độ tương đối bang 1, hình dạng doublet với *J=7,5 Hz, 4J=1,5 Hz là của H!! (tương tác đồng thời với H!? ở vị trí

doublet-ortho và H" ở vị tri meta).

- Tín hiệu có cường độ tương đôi bằng 1, dang doublet-doublet, 3J 7,5 Hz ở vùng

7,66 ppm là của HỶ tương tác với 2 proton H** ở vị trí ortho với nó.

- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2, dang doublet-doublet, 3J =7,5 Hz ở vùng

7,57 ppm là của H** tương tác đồng thời với 2 proton (HÌŠ hoặc HŠŠ) cùng ở vị trí

ortho với chung.

- Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet-doublet, >J=7,5 Wz;

“J=1,5 Hz ở vùng 7,29 ppm là của H”° do tương tác voi 2 proton H?!! ở vị trí

ortho và với proton H" ởỡ vị trí meta.

- Tin hiệu ở vùng 6,96 ppm có cường độ tương đối bằng 1, dang doublet, SJ=7,5 Hz

tương ứng với H'† (bị H'? tách).

- Tín hiệu cudi cùng ở vùng trường mạnh 6,89 ppm với cường độ tương đôi bằng 1,

dang doublet-doublet, 3J =7,5 Hz tương ứng với H'? do HU!, H! đều ở vị trí ortho

tách.

e Phân tích phổ cộng hwéng từ carbon 13 (C-NMR)

Pho C-NMR (125 MHz, DMSO-ds) của hợp chất (2a) cho thấy có day đủ tín

hiệu của 13 carbon Trong đó có một số tin hiệu đặc biệt ở vùng trường yếu là của CÏ ở

vùng 189,5 ppm va C!Ý ở vùng 157.3 ppm.

Dựa theo dit liệu phổ của hợp chất

(E)-3-(2-hydroxyphenyl)-I-phenylprop-2-en-I-one (2a)?Ì chúng tôi gan các tín hiệu proton va carbon của hợp chất (2a) như trong

bang 3.1.

33