Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Acid salicylic và một số dan xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chat có khả năng giảm dau, ha sot, ...: Aspirin có tác dụng hạ sốt.. Chính vì những tính năng hữu ích củ

TRUONG ĐẠI HỌC SU PHAM TP HO CHÍ MINH

KHOA HOA HOC

SSP +

TP HO CHÍ MINH

LA DAN XUAT CUA ACID SALICYLIC

SVTT: Trương Ngoc Anh Luan MSSV: K38.106.070

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

TP Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2016

LOI CAM ON

"Không thay đồ mày làm nên”

Đây là điều mà em luôn nghĩ đến sau khi khóa luận này được hoàn thành! Giá trị

của dé tài là một phần công lao và sự giúp đỡ tận tình mà thay cô đã hết lòng truyền daycho em trong suốt 4 năm qua Nhân dịp nảy em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất

đến:

Quý thay cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường DHSP TP HCM

Quý thầy cô ở tô bộ môn Hóa Hữu Cơ

Cùng toàn thé thay cô ở trường DHSP TP HCM

Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luậnnày Trong thời gian tiến hành nghiên cứu nếu không có sự chi bảo tận tinh của thay từ việc tim tư liệu đến những lúc sửa chữa, b6 sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng

em thì dé tài đã không được hoàn thành như ngày hôm nay Nhân dip này em xin trântrọng gửi đến thây lời cảm ơn sâu sắc nhất

Xin cảm ơn các anh/chị/bạn/em phòng Tông hợp hữu cơ đã quan tâm, động viên

vả giúp d& cho khóa luận được thành công.

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi nhữngthiếu sót Vì vậy em xin ghí nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ quí Thay,

Cô và các bạn dé dé tài được hoàn thiện va có ý nghĩa hơn

Kính chúc quý thay cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lờicảm ơn chân thành nhất!

Trân trọng!

MỤC LỤC

LỆ MO DAG lnoarnaaaaanoittiiiidiiniioiiiili1000T0G10108090808080G0553000080840158UEN8 1

CHUNG 'B, TONG QUAN sssssesssssscssssszssesssvzssssecsnssssssossscesssssevinsaseccesstsssossnesesssserasssaneats 3

1.1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất c.ssessesssesssesseessessesssesssssseessesseessecsseeseessees 3

m.ằnnn 3

[DI ĐiỂH CEG n0 0666220260020000621110012661200125:062103000121380100221200032210000912303208055A 3

1.1.3 Một số phản ứng chuyên hóa từ acid salicylic và ứng dụng 4

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất

5-aryl-2-amino-l,3,4-ðYROHNEOlioatiiiagiiti30ii304001408100140116014G60363040693363135531638403840394638438388458451841534333484943384360485 Il

1.2.1 Đặc điểm cấu IrúC 21 9E 291 1011 11 1 11 11111211110 11 11081111 12 xe, 1]

1.2.2 Một số phương pháp tông hợp di vòng 1.3.4-oxadiazole và dẫn xuất

5-aryl-I,3,4-oxadiaz016:2:tRDÏ: cocoeccococsioooiiioiiiioieiioiiibi0110531506111318868556888658885880338868883ã 12

1.2.3 Tông hợp các hợp chất 2-amino-I,3,4-oxadiazole 2-52-5255 15

1.2.4 Tông hợp các hợp chất 1.3.4-oxadiazole-2-thiol - 2-22©2sz5sszcsccscscsa 17

CHƯƠNG? THU C NGHIỆM ssssccsosscsosssssesessoesssvscsasssescsesscsossssssscssesssvessssssesssaesosesesesis 21

Di S000 T0TNGINDD-aaaaaaaaaaaaaaaraaaoaaaaaaeaeaanaaaaaoane 21

2.2 Thực HGÌiÄỆHH Ăn nhìn ng nh tr trưng ren 21

2:2.1, Tong hợp methyl salicylate (2) scscsesssaacsassseessessssessnessnessnessnenssensneatsnensussseasnsas 21

2.2.2 Tong hợp methyl] 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) - ecsessseesseeeseessneesneesneesnes 22

2.2.3 Tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ccssccccesssesssesssecssecssecesneesses 23

P0 0 00 01 -4.‹4W-Œ.- Ô 26

2.3.3 Phố cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR, 'ÌC-NMR và 2D NMR) 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUÁ VÀ THẢO LUA sessssssssssscsssssssssssssssssssssscsosasosssesssesassaaseasseess 27

Ziti Tông RepmMeiRf salicylate [Ö]:koseseoiiiaoiioiii4984161123444424423344634836436842395383304 273.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) cà ĂĂĂĂSSisieeeeeeeererrree 28

3.2.1 Co 0i sa 283.2.2 Phân tích cấu trúc -¿ ¿210221122112 110111111121002110217217211001101110111 012 gi 293.3 Tong hợp 2-hydroxy-S-iodobenzohydrazide (44) .- «se se 5ss©secsecsse 31

3.3.1, Cơ chế phản Ứng, ¿S22 22 5122122222122111 117 11711711722112 2117111 111 cxerreg 31BBB inna OA che Gea NRO s¡nssx:s;1522231229922092159218123951088316E219E2109251228032318251892492381E29082052219547 323.4 Tổng hop 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 33

SAAT il eae RAG soe ca 6z10211221151108501616519331331013013109221821013525012118101311821/3302313311201157 333.4.2 Phân tích cầu trúc -2- 2222 ©+2SE+z2EEE2EEECEEECEEECEEECEEEEkevrkecrkecrkecrsec 343.5 Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-

Fr TAY (007) OPPEPEPPPTTTEPEPEETTTPPEPTTTTTPPPPTTTTTeTPeTTTrTrereTrrrrrrererrerrrrrrerrrerrrrerrrrrrerrrererrirrrerree errr e 38

3.5.1 Cơ chế phản ứng s6 c2 222 12210721111 1171172101511 2171721 0117117107211 ce 38BSD) PU AN RRC HA 0A0 OER ¿so soss su (in: 101511525446033002330025029620)1310)2101203155831)13301359744/031310121012) 40

CHƯƠNG 4 KET LUẬN VA ĐỀ XUAT oocosocosccossooosoossoossoossoossoe 49

Ot ee, 0000010 00 71 0/0 0/0 1000 00000001 10T 49EP) ib Sai ab TẾ TH Tỉ nh cố hi ng hi ni in 0 000 49TRDTIEO THAN RAO {-ẶẶằẽằằSằẽẰẴSẽSẽ=ẽẽ.ẽ.ẽ.ẽe - 50

1801/22 HpbHHĂẶHĂHH LÔ 56

LOI MO DAU

I Lído chon dé tai

Ngày nay, hóa học nói chung va hóa học hữu cơ nói riêng đóng một vai trò vô cùng

quan trong trong đời sông và sản xuất, Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ đượcứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược mỹphẩm, phân bón Trong đó tông hợp hữu cơ chiếm một vị trí rat quan trọng trong ngành

hóa học hữu cơ Từ các chất tông hợp được, con người đã ứng dụng làm thuốc chữa bệnh,phân bón cho cây trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi và cây trồng

Acid salicylic và một số dan xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chat

có khả năng giảm dau, ha sot, : Aspirin có tác dụng hạ sốt Ethenzamide có tác dụnggiảm dau, chong viêm Một số nghiên cứu gần đây cho thay dan xuất của acid salicylic có

khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2] Đặc biệt các dẫn chất của iodosalicylanilide cótác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococus, S.aureus, (tác dụng

yếu hơn đối với E.Coli và Pseudomonas aeruginosae) [3]

Bên cạnh đó trong những năm gan đây, hóa học di vòng ngày càng phát triên mạnh

mẽ Người ta quan tâm đến các đị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt

mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiến Trong đó hóa học cáchợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole là lĩnh vực rat phát triển của hóa học hữu cơ, nhờ có phô

hoạt tinh sinh học rất rộng các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thê được dùng trong y

học đẻ diệt khuẩn, chong nam mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gan đây đangđược nghiên cứu dé thay thé các thuốc có gốc nucleozide ức chế sự phát triển của khối u

và virus HIV giai đoạn I [4-6] Một vai công trình gần đây đã dé cập đến việc tông hợpcác dan xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, các hợp chất chứa dj vòng 1,3,4-

oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đẻ cập đến

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất oxadiazone mà chúng tôi tiền hành thực hiện dé tài : ''Tổng hợp một số hợp chat chứa

aryl-1,3,4-di vòng 1,3,4-oxaaryl-1,3,4-diazole là dẫn xuất của acid salicylic”’

Mục tiêu nghiên cứu

Tổng quan tài liệu về dan xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa di vòng

1,3.4-oxadiazole.

Nghiên cứu quy trình chuyên hóa acid salicylic và tông hợp các amine có chứa

dj vòng 1,3,4-oxadiazole.

Thực nghiệm tông hợp một số hợp chat

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tong hợp được qua các phương pháp vật lí

hiện đại như phô IR, MS, 'H-NMR, 'ÌC-NMR, 2D NMR

Phương pháp nghiên cứu

Tông hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với Phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hỗ Chí

Minh.

Tinh chế các chat bằng phương pháp: chưng cat, kết tinh

Sử dụng các phương pháp phô IR, MS, 'H-NMR, C-NMR, 2D NMR dé

r^ a £ ‘

nghiên cứu cau trúc.

ty

CHƯƠNG 1 TONG QUAN

1.1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất

1.1.1 Cấu tạo

Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trongtông hợp hữu cơ Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) boi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].

Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phan ty C;H,O; ứng với

công thức cau tao được biểu dién như ở hình dưới đây:

O OH

OH

Acid salicylic tôn tại ở dang tinh thé hình kim, không mau, óng ánh, không mùi, vi

chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12].

Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H;O ở 20°C), nhưng tan tốt trong

ethanol, methanol, ether và chloroform [13].

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid

acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [ 14]

1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cau tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thé tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

COOH COOH

OH ~~ OCH,

Một trong những phan ứng quan trong ở nhóm OH là phản ứng tao ester Day là

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như dé tông hợp Aspirin, Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rat

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

hoặc pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới đây 1a các

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

b Phan ứng của nhóm COOH

Cũng theo tai liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic

thê hiện day đủ tinh chat của một acid carboxylic, chang hạn tác dụng với kim loại, oxit

kim loại, mudi, Nó còn có thẻ tham gia phan ứng nucleophile (Ay) do có chứa nhóm

C=O như tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH;OH, C;H:OH ): phản ứng với

SOCI,, PCI:, PBrs (với phản ứng này sẽ tạo ra sản pham thé OH trong nhóm COOH).Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu:

R= OH: Acid salicylic Ethenzamide

ONa: Natri salicylate

OCH;: Methy! salicylate NHCOCH:: Salacetamide

NH

Tà

Chlothenoxazin

(Valmorin)

c Phản ứng của phần nhân thom

Phan ứng thé vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SgAr có thé tạo

thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thé thường gặp là NO, I, Cl,

Br,

Theo tác giả [17], các dan xuất nitrosalicylic có thé được tông hợp bằng phan ứng

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60°C) thì sẽ thu được

Từ hợp chat (7), các tác giả [18] đã tông hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và thiadiazole theo sơ đồ sau:

Ar= p'.CH:C,H, p:CH:OC,H, p.CIC,H,

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thé được tổng hợp từ (7)theo sơ đồ chuyên hoá như sau:

Nếu thay nhóm NO; bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phâm ngưng tụ tương tự

có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như

Streptococcus feacalis, S.aureus [20].

như = Streptococcus, Š aureus và tác dụng yeu trên E.Coli và Pseudomonas

Dé thu được dẫn xuất monoiodo trong phan tng iodo hóa acid salicylic, người ta

thực biện phan ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-5°C) [17]:

10

aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

5 OH

re OH

NZmứa + NH, COOR—> of gon COOR

(14)

R= CH;, C>Hs, CH(CH;);

Cac hop chat thioure nay có hoạt tính mạnh trên vi khuân Gram/(+) song có tac dụng

yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Grzw{(-) và đã được sử dụng như là những

kháng sinh [22].

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole va dẫn xuất

5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole.

1.2.1 Đặc điểm cấu trúc

DỊ vòng 1,3,4-oxadiazole là di vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và

hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau:

O

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bén nhiệt do các nguyên tố trong dj

vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm DỊ vòng 1,3,4-oxadiazole đã

được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23].

Theo tài liệu [24] góc và độ dai liên kết của di vòng 1.3.4-oxadiazole có các giá trị

5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng1,3,4-triazole có công thức cau tạo:

Di vòng 1|,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth

[23] Tác gia đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole.

H NH (0 we

N O0C,H; =—— _+ + C;H.OH

O 1

Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hôi lưu với tác

nhân đóng vòng POCI; (phosphorus oxychloride) để thu được các dan xuất

khắt khe Đề hạn chế những nhược điềm này, Li và cộng sự [27] đã sử dung silica

dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp

tông hợp vi sóng làm nen thời gian phan ứng chi còn 2 phút.

N—N

NH Tt MW, 2 min R Rạ

(18)

13

Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tông hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazidevới aldehyde; sau đó, chúng được được đun hỏi lưu với I›-K›CO+/DMSO ở 100°C dé thuđược các dẫn xuất 1.3.4-oxadiazole [28].

"| r I; - K;CO An

NH, + RCHO ———> N R = f \

ae : R“NH Ss DMSO, 100°C pA er

(19)Cũng bang phương pháp tương ty tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã

sử dụng hệ xúc tác Phl(OAc); (iodobenzene diacetate) thay vi sử dụng 1, — K;COa.

Khi dun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được

các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thé ở vị trí 2 và 5 [30]:

chloramine T

i

ethanol, 4h

Tương tự như [30] nhưng thay vì dun hôi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dung

phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng

Thay vì phải sử dung các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine

(hoặc acyl carbohydrazide), các tác gia ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng

trực tiếp với carbohydrazide xúc tác CDI và triphenylphosphine

1.2.3 Tong hợp các hợp chat 2-amino-1,3,4-oxadiazole

Từ carbohydrazide phan ứng với tac nhân cyanobromide (CNBr)/CH,OH, các tác

giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-I,3,4-oxadiazole

Theo tài liệu [33], các hop chất (24) có kha năng kháng các loại vi khuân Gram

dương (8 aureus MTCC 96 and S pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E coli MTCC

443 and P aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin Dac biệt, từ các hợp

chất (24) các tác giả đã tông hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hon ampicillin từ 2

Cũng từ các hợp chat trung gian thiosermicarbazide nhưng thay vi sử dung tác

nhân vòng hóa như tai liệu [36], các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong

tetrahydrofurane (THF) khi có mặt pyridine:

Cũng là điều chế các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole nhưng thay vi

xuất phat từ các thiosemicarbazide như các tải liệu [36,37], Tao Fang và cộng sự [38] đã

sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide) tác dụng

với isocianide khí có mặt Pd(OAc)› như là chất xúc tác.

1.2.4 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là một trong những dẫn xuấtquan trọng của dị vòng 1,3.4-oxadiazole đã được quan tâm nghiên cứu nhiều trong thời

gian gần đây Một số nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (30) có hiện tượng hỗ biến

(tautomerization) thiol/thione Bang cách sử dụng phô IR, 'H-NMR và C-NMR kết hợp

với các phương pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [39] đã khang

định hiện tượng hỗ biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí

N—N N NH

ara su ar ss

30)

Phương pháp phô biến nhất dé điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với

CS, KOH trong ethanol.

Dé giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dung phương

pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50]

5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide

(TMTD) theo so đồ phan ứng sau:

Sau khi tông hợp hợp chất 5-aryl-1.3.4-oxadiazole-2-thiol (43) tác giả [51] tiếp

tục chuyên hóa đẻ tạo thành các dan xuất S-thé của nó Khi cho

5-(5-acetamidophenyl)-1,3.4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-a-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%,

ở nhiệt độ 80°C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm

X=H,p-CH, p:NO, prCI, p-Br, p-COCH, p:COOCH,

Trong điều kiện phòng thí nghiệm, chúng tôi thay rang dé tông hợp các dan xuất aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole đi theo con đường này là thuận lợi và cũng chính là đốitượng nghiên cứu của chúng tôi trong đề tài này

5-Nhóm tác giả [51] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiêm định của các hợp

chất tông hợp được theo phương pháp của Vanden Berghen và Viliet Linh (1994) đối với

các hợp chất (45), qua đó thay rang phan lớn các chất điều chế được đều có hoạt tínhkháng khuẩn, kháng nam như kháng: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline;

kháng các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuan Gram (-):

19

E.coli, P.aereuginosa: vi khuân Gram (+): B.Subtillis, S.aureus: nam mộc: A&P, niger,

E.oxysprum và nam men: C.albicans, S.cerevisiae.

Chính vì những tinh năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất oxadiazole ma chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Téng hợp một số hop chat chứa di

aryl-1,3,4-vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic”’

CHUONG 2 THUC NGHIỆM 2.1 Sơ đồ tổng hợp

c Cách tiền hành

Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150mlCH;OH roi cho từ từ khoảng 8 - 10m] H;SO¿ đậm đặc vào hỗn hợp phan ứng Lắp hệ cấtthủy phân, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ 10 — 12h Sau đó cất bớt benzene ra đến khi

hỗn hợp tách thành 2 lớp.

Dé nguội hỗn hợp phan ứng Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khíkhông còn chat rắn xuất hiện thêm nữa thì dừng lại) Lọc lấy chat rắn, acid hóa bằng acid

HCI (1:1) thì sản pham chuyên sang dạng lỏng Sau đó đỗ hỗn hợp vào dung dich NaCl

bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether rồi đem cô quay loại bỏ eter dé thu

được ester Sản pham tạo thành được dùng dé chuyên hóa ngay mà không cần tinh chế

Methyl salicylate (2): 9,16g CH,OH : 182ml HCI 2N

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90ml KI ran: 996g

Na¿S¿O; 10%: khoảng 90ml NaOH 2N

c Cách tiến hành

Cho 9,96g (0.06mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182ml CH:OH vào rồi đặt cốc

trên máy khuấy từ khuấy trong vài phút Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI

to to

(0,06mol) vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toản Đặt cốc chứa hỗn hợp

phản ứng vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90ml nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyên màu của dung dịch nữathì đừng lại Tiếp tục khuấy hỗn hợp phan ứng thêm 1 giờ nữa Trong suốt quá trình phảnứng luôn giữ nhiệt độ ở 0°C Loại bỏ NaClO dư băng Na2S20, 10% ( khoảng 90ml).Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCI 2N thu được chất rắn Lọc và rửa sản phẩm bằngnước cất Kết tinh lại bằng CạHOH

d Kết quả

Thu được 11,02g chất ran, hình kim, màu vàng nhạt

Nhiệt độ nóng chảy: 73.2°C (Theo tài liệu [10] thì t”„.= 73-74”C)

Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100ml, hoà tan bằng lượng tôi thiểu

ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất Thêm 4ml dung dịchhydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong | giờ Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đunlại thêm tiếp 4ml hydrazine hydrate nữa Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4

giờ nữa Sau khi cất loại bớt dung môi, đẻ nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lấy kết tủa

và kết tinh lại bằng C;H.OH.

d KẾt quả

Thu được 4,1g chat ran, tinh thê hình kim, màu vàng

Nhiệt độ nóng chảy: 177,8°C Hiệu suất: 70%

100°C trong 3-4 giờ đến khi không còn khí H;S thoát ra (kiêm tra bằng giấy lọc tâm dungdich Pb(CH,COO),) Đề nguội hỗn hợp sau phản ứng, lọc hút thu lấy kết tủa, phan nướclọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa bang dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 đẻthu thêm kết tủa Sản phẩm sau khi lọc được làm khô rồi đem hòa tan trong dung dịch

NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan Phan dung dich được acid hóa bằng dung dichHCI 2% đến pH = 3-4 Lọc thu kết tủa trên phéu, say khô và kết tinh lại trong ethanol

d Kết quả

Thu được 5.76g chat ran tinh thé hình kim, màu trắng

Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0

ml dung dich NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ

3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tông hợp (6a) và 0,639g cho tổng hợp

(6b)) vào hỗn hợp phản ứng Hon hợp được khuấy trong 3 giờ ở 90°C Phản ứng kết thúc,

dùng dung dịch HCI 2% dé acid hóa đến pH=5-6 Dé hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm

Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Say khô và kết tinh lại trong DMF - HO

d Kết quả

Kết quả tông hợp và một SỐ đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng |

Bảng 1: Kết quả tong hợp và một số đặc tính vật lý của một số amine chứa di vòng

1,3,4-oxadiazole

Hop Dungmôi tạ, oy Hiéu suat

xX : ; Trang thai-mau sac

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại

Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành pho H6 Chi Minh

2.3.2 Phố hồng ngoại (IR)

Phé hong ngoại của tất cả các hợp chất đã tông hợp được ghi trên máy do

Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường

Đại học Sư phạm Thanh phố Hỗ Chí Minh

2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (‘H-NMR, “C-NMR và 2D NMR)

Phé NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (SOOMHz đổi với

phô 'H-NMR, 125MHz với các pho "C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO,

được thực hiện tai Phòng NMR — Viện Hóa học — Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ

Việt Nam, Hà Nội.

Phô khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trườngĐại học Khoa học Tự nhiên — Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh

CHƯƠNG 3 KET QUA VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)

Phan ứng tông hợp methyl! salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tai liệu [52].

Đây là phan ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế Sy2 (CO), là phan ứng thuận nghịch Ở

nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, đề tăng tốc độ phản ứng cần phải

đun nóng.

Phản ứng được xúc tác bởi acid: H* hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ

phan ứng Khi có mặt H7 thi điện tích đương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo

điều kiện cho sự tấn công nucleophile của alcol được dé dang hon Acid thường dùngnhất là H,SO, đậm đặc, vì nó vừa cung cấp HỶ, vừa hút nước sau phan ứng Tuy nhiên,

lượng acid cần vừa phải không dùng quá nhiều vì néu dư acid, H” sẽ kết hợp với cặpelectron trên nguyên tử oxygen của methanol làm giảm thậm chí làm mất tính

nucleophile.

CH:OH + HỆ + CH,OH,

Khi đó, CH,OH, không có kha nang kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl nên

hiệu suất giảm

Đề tăng hiệu suất phản ứng chúng ta có thẻ dùng các biện pháp như dùng dư

methanol so với acid, tách nước ra khỏi hỗn hợp phan ứng

San pham được tạo thành sau phản ứng là chat long, không mau, mùi dau gió và có

nhiệt độ sôi là 217°C (phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate trong tài liệu

[53].

Dựa vào các tính chat vật lý như dang ton tai, màu sắc mùi nhiệt độ sôi cho phép

chúng tôi kết luận đã tông hợp thành công ester methyl salicylate

3.2 Tong hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Phan ứng tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô ta trong tải liệu [9].

3.2.1 Cơ chế phan ứng

2KI+ NaClO + HạO — > I, +NaCl + 2KOH

fa) lô)So” CH, S29 cH,

Phan ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thé electrophile

vào nhân thơm (S_Ar), trong đó iod đóng vai trỏ là tác nhân electrophile.

Nếu ding I; dé iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rat thấp, cân bằng déchuyên dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém Dé cân bằng chuyền dich sang phải,

thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chat oxy hoá hoặc tạo kết tủa Agl

bởi AgCIO; hay Ag;SO¿/H;SO¿.{34]

Thực nghiệm cho thay nếu điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phảnứng của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH;) déloại HI thì hiệu suất không cao Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5-

iodobenzoate bang phản ứng của ester methyl salicylate va iodide với sự hiện diện của

tác nhân oxy hoá (HCIO;, HIO;, HBrO:, CaOCl,, KMnO., HạO;, NaClO ) trong môi

trường rượu — kiềm (NaOH, KOH ) Ester methyl salicylate tan được trong rượu và dé

tan trong natri hydroxit (NaOH) nên chon môi trường phan ứng methanol — natri

hydroxit.

Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaCIO vào vì NaCIO dễ bị phân hủy tao

thành oxy nguyên tử:

NaClO ——›y NaCl + O

Phản ứng được duy trì ở 0°C dé vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự

tạo thành sản phâm thé iod ở hai vị trí Tuy nhiên, trong quá trình phan ứng khi cho

NaCIO vào néu thay dung địch lâu mat màu thi ta có thé thêm từng giọt NaOH 2N vào détạo môi trường đủ kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng tir 0-5°C giúp phan

ứng xảy ra nhanh hơn.

Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tao I, cung cấp cho phan