Đồ án tốt nghiệp Công nghệ kỹ thuật hóa học: Tổng hợp các dẫn xuất Flavonoid từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone và các dẫn xuất Benzaldehyde

Công thức cấu tạo của chalcone Các dẫn xuất chalconoid thường được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base [3, 4], hỗ trợ chiếu xạ vi sóng [5], hỗ trợ

TỔ NG QUAN

Khái quát

Chalcone (C15H12O, danh pháp IUPAC: 1,3-diphenyl-2-propen-1-one) là một ketone thơm có cấu tạo từ hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua cầu nối ba carbon gồm

Chalconoid là các dẫn xuất của chalcone với các nhóm thế như –OH, –OCH3 và glycoside trên hai vòng thơm Chúng thường được tìm thấy trong rễ, lá và trái của nhiều loài thực vật, đồng thời sở hữu các hoạt tính sinh học tiềm năng trong dược học, bao gồm khả năng ức chế tế bào ung thư, gây độc tế bào, kháng oxy hóa và kháng viêm.

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của chalcone

Các dẫn xuất chalconoid thường được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base, hỗ trợ bởi chiếu xạ vi sóng và siêu âm Phản ứng này được ưa chuộng nhờ tính đơn giản và tiết kiệm hơn so với các phương pháp khác Để đáp ứng yêu cầu về hóa học xanh, nghiên cứu về xúc tác hỗ trợ chiếu xạ vi sóng và siêu âm đang được quan tâm, giúp giảm thiểu chất thải hóa học ra môi trường Một nghiên cứu cho thấy sử dụng xúc tác I2/Al2O3 trong điều kiện chiếu xạ vi sóng đạt hiệu suất tổng hợp từ 79 – 95% Nghiên cứu của Manef Chtourou và cộng sự cho thấy sử dụng xúc tác đất sét KSF dưới chiếu xạ siêu âm đạt hiệu suất từ 80 – 96%.

Các dẫn xuất 2-hydroxychalconoid đang được nghiên cứu như tiền chất để tổng hợp flavonoid Flavonoid có cấu trúc cơ bản gồm 15 carbon với khung C6–C3–C6, bao gồm hai vòng thơm A và B liên kết qua dị vòng C Các dẫn xuất flavonoid được phân loại theo sự biến đổi liên kết trên vòng C, bao gồm flavanone, flavonol, và flavone.

Hình 1.2 Các dẫn xuất flavonoid phổ biến

Các dẫn xuất flavonoid nổi bật với khả năng kháng ung thư, kháng oxy hóa và kháng viêm, đồng thời đóng vai trò là chất ức chế mạnh đối với các enzyme như α-glucosidase, α-amylase và xanthine oxidase.

Tại Việt Nam, nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất chalconoid thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt cho thấy hiệu suất từ 70 – 90% Hai dẫn xuất trong số đó cho kết quả khả quan trong việc kháng tế bào ung thư Hep–G2 với giá trị IC 50 lần lượt là 10,46 ± 0,09 μg/mL và 6,82 ± 0,21 μg/mL Hơn nữa, các hợp chất chalconoid được chứng minh có tiềm năng trong việc phát triển thuốc với khả năng kháng ký sinh trùng, virus, vi khuẩn, nấm và ung thư Nhóm nghiên cứu của Nguyễn Văn Sơn đã làm nổi bật tiềm năng của các dẫn xuất flavone trong lĩnh vực này.

Ba dẫn xuất flavone đã được nghiên cứu như chất ức chế tăng sinh trên dòng tế bào ung thư Hela Trong số 11 dẫn xuất flavone đã tổng hợp và thử nghiệm, có ba dẫn xuất cho thấy khả năng ức chế tốt hơn so với cis-Platin, một chất đối chứng dương.

Phương pháp tổ ng h ợ p chalconoid

Biến đổi khung sườn cơ bản của chalcone tạo ra nhiều dẫn xuất chalconoid với các nhóm thế khác nhau, mang lại hoạt tính sinh học tiềm năng Hiện nay, nhiều phương pháp tổng hợp đã được nghiên cứu nhằm nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc thông qua việc điều chỉnh kỹ thuật, điều kiện phản ứng và loại xúc tác sử dụng.

1.2.1 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt

Phương pháp tổng hợp theo phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là một kỹ thuật phổ biến trong tổng hợp hợp chất hữu cơ nhờ quy trình đơn giản Phản ứng này có thể thực hiện trong nhiều điều kiện khác nhau, ví dụ như sự ngưng tụ giữa acetophenone và benzaldehyde trong dung môi phân cực ở nhiệt độ từ 50 đến 100 °C trong vài giờ, sử dụng xúc tác acid hoặc base.

[13] Một loạt các dẫn xuất chalconoid chứa fluorine đã được tổng hợp và báo cáo sử dụng phương pháp ngưng tụ Claisen–Schmidt cho hiệu suất trong khoảng 80 – 90% [3]

Hình 1.3 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base

1.2.1.1 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác acid/base trong điều kiện có dung môi

Phương pháp này sử dụng dẫn xuất acetophenone và benzaldehyde để thực hiện quá trình ghép cặp C–C dưới tác động của xúc tác acid hoặc base Khi có mặt xúc tác base, dẫn xuất chalconoid được hình thành từ sản phẩm trung gian aldol thông qua cơ chế tách nước của enolate Ngược lại, trong điều kiện xúc tác acid, sản phẩm được tạo ra thông qua cơ chế enol.

Trong môi trường base, dẫn xuất acetophenone sẽ tách H  để tạo carbanion, một tác nhân nucleophile, tấn công vào nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde, hình thành sản phẩm trung gian –hydroxy ketone Cuối cùng, hydroxy ketone sẽ tách nước để tạo thành dẫn xuất chalconoid Cơ chế phản ứng này cho thấy rằng việc thay đổi nhóm thế hút hoặc đẩy điện tử trên dẫn xuất benzaldehyde ảnh hưởng đến mật độ điện tích trên carbon carbonyl, từ đó làm tăng hoặc giảm hiệu suất tổng hợp Đặc biệt, sự hiện diện của nhóm thế –OH trên dẫn xuất benzaldehyde có thể dẫn đến hiệu suất kém hơn do sự hình thành dạng phenoxide.

Hình 1.4 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt xúc tác base

Trong môi trường acid, phản ứng bắt đầu bằng việc proton hóa ketone, sau đó là sự tách proton α để hình thành enol Enol sẽ tấn công vào nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde, tạo ra sản phẩm trung gian Cuối cùng, nước được tách ra, dẫn đến sự hình thành chalconoid Phản ứng này diễn ra theo cơ chế thông thường.

Nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng xúc tác acid HCl trong dung môi ethanol cho hiệu suất tổng hợp chỉ đạt từ 10 đến 40% Trong khi đó, một nghiên cứu khác áp dụng xúc tác acid Lewis BF3–Et2O trong khoảng thời gian 3 giờ đã đạt được hiệu suất tổng hợp cao hơn.

Hình 1.5 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt xúc tác acid

1.2.1.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với xúc tác rắn trong điều kiện phi dung môi

Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt thường được thực hiện trong dung môi như EtOH hoặc MeOH Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã khám phá việc sử dụng xúc tác rắn trong quá trình này.

Using solid catalyst triphenylmethyl chloride, acetophenone derivatives are adsorbed onto the catalyst and subsequently react with benzaldehyde.

Sử dụng trifluoroacetic acid để xử lý hợp chất mang lại lợi ích lớn do không tạo ra sản phẩm phụ, nhờ vào khả năng phản ứng tức thì của chất xúc tác này.

1.2.2 Tổng hợp chalconoid dưới sự hỗ trợ của microwave

Để đáp ứng tiêu chí của "Hóa học xanh", các phương pháp tổng hợp phi dung môi đang ngày càng được nghiên cứu và áp dụng rộng rãi Trong số đó, phương pháp tổng hợp hỗ trợ chiếu xạ vi sóng và chiếu xạ siêu âm sử dụng xúc tác rắn đang nổi bật.

Phương pháp sử dụng xúc tác I2/Al2O3 và đất sét KSF mang lại nhiều ưu điểm, bao gồm thời gian phản ứng ngắn, ít sản phẩm phụ và hiệu suất cao Cụ thể, trong một nghiên cứu, xúc tác I2/Al2O3 đã đạt được hiệu suất tổng hợp lên tới 94% Trong đó, phân tử iodine hoạt động như acid Lewis, giúp kích hoạt nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde, trong khi Al2O3 đóng vai trò là xúc tác bề mặt.

Phương pháp tổng hợp flavonoid

1.3.1 Phương pháp tổng hợp flavonol

Flavonol hay 3–hydroxy flavone lần đầu được tổng hợp vào năm 1908 bởi Karl von Auwers thông qua quá trình xử lý aurone với Br2 và KOH Trong nghiên cứu này, aurone được xử lý với Br2 để tạo ra sản phẩm trung gian 1,2–dibromo, sau đó sản phẩm này bị tấn công bởi các nhóm hydroxyl và tách hydrohalogen, dẫn đến hình thành flavonol Phương trình phản ứng được minh họa trong Hình 1.6.

Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp flavonol theo Karl von Auwers

Vào năm 1934, một phương pháp tổng hợp mới được đề xuất, đó là phương pháp Algar–Flynn–Oyamada (AFO) để hình thành flavonol Phương pháp này thực hiện quá trình oxy hóa các dẫn xuất 2–hydroxychalconoid với sự hiện diện của xúc tác H2O2, dẫn đến sản phẩm trung gian.

7 gian của quá trình này là sự hình thành của dihydroflavonol và ngay lập tức bị oxy hóa thành flavonol Phương trình phản ứng được biểu diễn qua Hình 1.7

Hình 1.7 Phản ứng tổng hợp flavonol theo Algar–Flynn–Oyamada

1.3.2 Phương pháp tổng hợp flavanone

Phương pháp tổng hợp flavanone có thể thực hiện đơn giản thông qua quá trình đồng phân hóa từ các dẫn xuất 2–hydroxychaconoid Quá trình này sử dụng các xúc tác rắn như ZnO, MgO, silica gel, đất sét Montmorillonite K10, CuO, hoặc các xúc tác acid như H2SO4, HX, CF3COOH.

Năm 2005, một nghiên cứu đã công bố khả năng tổng hợp các dẫn xuất flavanone bằng cách sử dụng các xúc tác oxide kim loại hấp phụ trên nền ZnO trong điều kiện phi dung môi Nghiên cứu này đã khảo sát tỷ lệ và thành phần xúc tác, cho thấy hiệu suất đạt từ 29,82% đến 41,37% Đặc biệt, với tỷ lệ thành phần MgO/ZnO 10% w/w, nghiên cứu ghi nhận hiệu suất cao nhất và khả năng rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 1 giờ.

Một phương pháp tổng hợp phi dung môi mới đã được đề xuất, sử dụng xúc tác trifluoroacetic acid hấp phụ trên silica gel và hỗ trợ bởi chiếu xạ vi sóng trong 9 phút Kết quả cho thấy hiệu suất tổng hợp đạt từ 69% đến 80%, cho thấy tính hiệu quả của phương pháp này.

[21] Phương pháp này có hiệu suất phản ứng nâng cao, thời gian phản ứng ngắn và thân thiện với môi trường

1.3.3 Phương pháp tổng hợp flavone

Các hợp chất flavone đang thu hút sự chú ý trong nghiên cứu do sở hữu nhiều cấu trúc với hoạt tính sinh học ấn tượng và được ứng dụng trong các loại thuốc khác nhau Sự quan tâm ngày càng tăng đối với flavone đã dẫn đến việc đề xuất nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau Trong số đó, một trong những phương pháp phổ biến nhất đang được áp dụng.

Tổng hợp các dẫn xuất flavone từ 2–hydroxychalconoid thường gặp một số hạn chế như hiệu suất thấp, nhiệt độ phản ứng cao và thời gian phản ứng dài, cùng với việc tạo ra nhiều sản phẩm phụ Năm 2016, Lehyani và cộng sự đã giới thiệu một phương pháp mới sử dụng I2/DMSO kết hợp với siêu âm để tổng hợp flavone Phương pháp này cho phép tổng hợp các dẫn xuất flavone ở nhiệt độ 50 °C trong chỉ 30 phút, đạt hiệu suất ấn tượng từ 93 – 97%.

Một nghiên cứu của Tan và cộng sự đã đề xuất sử dụng xúc tác Ce(SO4)2 hấp phụ trên nền silica gel để thực hiện phản ứng oxy hóa Cerium, một kim loại đất hiếm trong họ Lanthan, được lựa chọn làm xúc tác nhờ vào tính bền, không độc và phương pháp chuẩn bị đơn giản Trong nghiên cứu này, các dẫn xuất flavone được tổng hợp với hiệu suất từ 88 – 95% trong điều kiện phi dung môi và khuấy từ ở 100 °C Ngoài ra, các dẫn xuất aza–flavonoid cũng được tổng hợp thành công với hiệu suất từ 80 – 94% thông qua việc thay đổi điều kiện phản ứng.

Lý do chọn đề tài

Các dẫn xuất chalconoid và flavonoid có tiềm năng hoạt tính sinh học đa dạng, đặc biệt là các dẫn xuất licochalcone từ cây cam thảo (Glycyrrhiza urakensis, G glabra, G inflata) cho thấy khả năng ức chế mạnh mẽ các tế bào ung thư như HepG2, BCG–823, OVCAR–3, HN22, HSC4, MCF–7, A375 Hợp chất quercetin, một dẫn xuất flavonol có trong nhiều loại trái cây và rau củ, đã chứng minh khả năng ức chế tế bào ung thư vú MCF–7, MDA–MB–231 và tế bào ung thư ruột kết như CACO–2, SW–620, cùng khả năng điều trị bệnh Alzheimer Ngoài ra, các hợp chất chứa fluorine cũng đang được nghiên cứu nhiều hơn, với một số dẫn xuất chalconoid và flavonoid có fluorine cho thấy hoạt tính kháng tế bào ung thư như tế bào ung thư vú 4T1 và tế bào ung thư phổi Tuy nhiên, sự hiếm gặp của các dẫn xuất chứa fluorine trong tự nhiên tạo ra thách thức cho nghiên cứu.

Hóa học tổng hợp là một giải pháp hiệu quả để nâng cao hàm lượng các hợp chất, đồng thời tạo ra nhiều hợp chất hóa học mới Bằng cách thay đổi nhóm thế trên khung sườn chung, hóa học tổng hợp mang lại sự đa dạng trong cấu trúc, hỗ trợ nghiên cứu mối quan hệ tương tác giữa các hợp chất.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ tổng hợp 03 dẫn xuất chalconoid và 03 dẫn xuất flavonol chứa fluorine nhằm khám phá tiềm năng ứng dụng trong y học Việc này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho giai đoạn đầu của dự án thử nghiệm hoạt tính trong nhóm nghiên cứu.

THỰ C NGHI ỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U

Hóa chất – Dụng cụ và thiết bị

Các hóa chất sử dụng trong khóa luận này được trình bày trong Bảng 2.1

Bảng 2.1 Thông tin các hóa chất sử dụng trong khóa luận

STT Tên hóa chất Xuất xứ CAS Độ tinh khiết/

11 TLC sử dụng bản nhôm silica gel 60 F254 Merck - -

13 Hydrochloric acid (HCl) Xilong Scientific 7647-01-0 35%

15 Potassium hydroxide (KOH) Xilong Scientific 1310-58-3 ≥ 85

(Na2SO4.xH2O) Xilong Scientific 7757-82-6 ≥ 99

17 Sodium hydroxide (NaOH) Xilong Scientific 1310-73-2 ≥ 96

2.3.2 Dụng cụ và thiết bị

2.1.2.1 Dụng cụ và thiết bị dùng trong tổng hợp

- Bộ dụng cụ thủy tinh: Bình cầu đáy tròn (50 mL), beaker, đĩa petri, erlenmeyer, pipet, phễu chiết, nhiệt kế, cốc giải ly

- Máy cô quay chân không

- Máy khuấy từ gia nhiệt

- Cân phân tích, cân kỹ thuật

2.1.2.2 Dụng cụ và trang thiết bị dùng trong tinh sạch và kiểm nghiệm

- Ống Thiele đo nhiệt độ nóng chảy

- Cốc giải ly, ống vi quản

- Máy đo cộng hưởng từ hạt nhân (BRUKER) cho phổ 1 H–NMR và 13 C–NMR, máy đo khối phổ LC–MSD–Trap–SL.

Đối tượng nghiên cứu

Trong luận văn này, các dẫn xuất chalconoid sẽ được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt, sử dụng các tác chất 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde, với xúc tác KOH 20% w/v trong dung môi ethanol Sau đó, các dẫn xuất chalconoid sẽ được chuyển hóa tiếp theo bằng phương pháp AFO, trong điều kiện khuấy từ ở nhiệt độ phòng, với sự có mặt của xúc tác H2O2/NaOH trong dung môi ethanol, nhằm tổng hợp dẫn xuất flavonol.

Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất chalconoid và flavonoid

Quy trình thực hiện phản ứng tổng hợp dẫn xuất chalconoid và flavonoid được trình bày

12 ở Hình 2.1, Hình 2.3 và được chia làm 2 giai đoạn

Giai đoạn 1: Tổng hợp dẫn xuất chalconoid

Hình 2.1 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất chalconoid

Hình 2.2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất chalconoid với xúc tác base

Quá trình tổng hợp diễn ra thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt, sử dụng xúc tác base và khuấy từ liên tục ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Hỗn hợp bao gồm 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và dẫn xuất benzaldehyde được thực hiện trong dung môi ethanol.

Khuấy từ trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng Acid hóa Chiết lỏng – lỏng Thu sản phẩm thô Chạy sắc ký cột

13 xúc tác là dung dịch KOH 20% w/v Phản ứng được mô tả ở Hình 2.2

Giai đoạn 2: Tổng hợp dẫn xuất flavonol

Hình 2.3 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất flavonol

Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất flavonol từ dẫn xuất chalconoid tương ứng

Khuấy từ trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng Acid hóa Chiết lỏng – lỏng Thu sản phẩm thô Chạy sắc ký cột

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất flavonol diễn ra theo cơ chế AFO, sử dụng phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ với dung môi ethanol và xúc tác H2O2/NaOH Hình 2.4 mô tả chi tiết quá trình này.

2.3.1.1 Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT01)

Tỷ lệ các chất trong quy trình và phương trình phản ứng tổng hợp (E)-1-(4-fluoro-2- hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT01) được trình bày trong

Hình 2.5 Phương trình tổng hợp hợp chất NT01

Bảng 2.2 Thành phần các tác chất sử dụng trong phản ứng tổng hợp hợp chất NT01

(mL) Ghi chú 4-Fluoro-2- hydroxyacetophenone 154,14 570,318 3,7 1 0,482 Chất lỏng

Sử dụng micropipet, hút lần lượt 0,482 mL 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone và 0,450 mL 4-methoxybenzaldehyde vào bình cầu 50 mL Tiếp theo, thêm 6 mL EtOH và 3,1 mL dung dịch KOH 20% w/v vào bình cầu Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng phương pháp TLC.

So sánh dung dịch 4'-fluoro-2'-hydroxyacetophenone và 4-methoxybenzaldehyde trong hệ dung môi 8Hex:2EA (Hình 2.6) đã được thực hiện Phản ứng được dập tắt bằng dung dịch HCl 6N và acid hóa hỗn hợp phản ứng cho đến khi pH đạt từ 6 đến 7 thì dừng lại.

Hệ giải ly: 8Hex:2EA 4F 2OH: 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenone 4Me: 4-Methoxybenzaldehyde

Hình 2.6 Tiến trình phản ứng tổng hợp hợp chất NT01

Hệ giải ly: 9Hex:1EA 4F 2OH: 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenone 4Me: 4-Methoxybenzaldehyde

H2O: Pha nước sau khi chiết

DCM: Pha dichloromethane sau khi chiết Hình 2.7 Kết quả kiểm tra TLC sau chiết của phản ứng tổng hợp hợp chất NT01

Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cho vào phễu chiết 125 mL và thêm 20 mL nước cất Tiến hành chiết 3 lần với dichloromethane (DCM), mỗi lần 20 mL Các sản phẩm hữu cơ sẽ hòa tan trong DCM và tách ra khỏi pha nước, trong khi muối và acid vô cơ hòa tan trong pha nước Do DCM nặng hơn nước (d = 1,325 g/mL), nên thu pha dưới Để loại bỏ nước còn lại trong pha hữu cơ, sử dụng muối Na2SO4 khan và lọc để tách muối Cuối cùng, kiểm tra dịch lọc bằng phương pháp TLC với hệ dung môi 9Hex:1EA và so sánh với hai tác chất 4-fluoro-.

2-hydroxyacetophenone và 4-methoxybenzaldehyde Sử dụng hệ thống cô quay chân không để đuổi dung môi pha DCM thu được sản phẩm thô

2.3.1.2 Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(3- methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT02)

Tỷ lệ các chất trong quy trình và phương trình phản ứng tổng hợp (E)-1-(4-fluoro-2- hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT02) được trình bày trong

Sử dụng micropipet, hút lần lượt 0,482 mL 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 0,450 mL 3-methoxybenzaldehyde vào bình cầu 50 mL Tiếp theo, thêm 6 mL EtOH và 3,1 mL dung dịch KOH 20% w/v Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Kiểm tra tiến trình phản ứng bằng TLC, so sánh với dung dịch 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 3-methoxybenzaldehyde sử dụng hệ dung môi 9Hex:1EA Cuối cùng, phản ứng được dập tắt bằng dung dịch thích hợp.

HCl 6N Thực hiện acid hóa hỗn hợp phản ứng đến khi pH của dung dịch đạt từ 6 – 7 thì ngừng

Hệ giải ly: 9Hex:1EA 4F 2OH Ac: 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenone 3OCH3 Bd: 3-Methoxybenzaldehyde

Hệ giải ly: 9Hex:1EA 4F 2OH Ac: 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenone 3OCH3 Bd: 3-Methoxybenzaldehyde

H2O: Pha nước sau khi chiết

Hỗn hợp phản ứng sau khi kết thúc được chuyển vào phễu chiết 125 mL Sau đó thêm

Tiến hành chiết 20 mL nước cất với 60 mL dichloromethane (DCM) qua ba lần lắc đều, giúp tách các sản phẩm hữu cơ hòa tan trong DCM ra khỏi pha nước, trong khi muối và acid vô cơ vẫn ở pha nước Do DCM nặng hơn nước (d = 1,325 g/mL), nên pha hữu cơ sẽ được thu lại Để loại bỏ nước còn lại trong pha hữu cơ, sử dụng muối Na2SO4 khan và sau đó lọc để loại bỏ muối Dịch lọc được kiểm tra bằng phương pháp TLC với hệ dung môi 9Hex:1EA, so sánh với 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 3-methoxybenzaldehyde Cuối cùng, sử dụng hệ thống cô quay chân không để loại bỏ dung môi DCM, thu được sản phẩm thô.

2.3.1.3 Tổng hợp hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)prop- 2-en-1-one (NT03)

Tỷ lệ các chất trong quy trình và phương trình phản ứng tổng hợp (E)-1-(4-fluoro-2- hydroxyphenyl)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (NT03) được trình bày trong Bảng 2.4 và Hình 2.11

Sử dụng micropipet, hút lần lượt 0,482 mL 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 0,400 mL 4-fluorobenzaldehyde vào bình cầu 50 mL, sau đó thêm 6 mL EtOH và 3,1 mL dung dịch KOH 20% w/v Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Kiểm tra tiến trình phản ứng bằng TLC, so sánh với dung dịch 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 4-fluorobenzaldehyde trong hệ dung môi 95Hex:5EA Cuối cùng, dập tắt phản ứng bằng dung dịch HCl 6N và acid hóa hỗn hợp đến khi pH đạt từ 6 – 7.

Hệ giải ly: 95Hex:5EA 4F 2OH Ac: 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenone 4F Bd: 4-Fluorobenzaldehyde

M: Mẫu phản ứng Hình 2.12 Tiến trình phản ứng tổng hợp hợp chất NT03

Hệ giải ly: 95Hex:5EA 4F 2OH Ac: 4-Fluoro-2-hydroxyacetophenone 4F Bd: 4-Fluorobenzaldehyde

N: Pha nước sau khi chiết

Tiến hành chiết 20 mL nước cất với 60 mL dichloromethane (DCM) qua ba lần lắc, giúp tách các sản phẩm hữu cơ hòa tan trong DCM ra khỏi pha nước, trong khi các muối và acid vô cơ vẫn nằm trong pha nước Do DCM nặng hơn nước (d = 1,325 g/mL), pha dưới sẽ là DCM Để loại bỏ nước còn lại trong pha hữu cơ, sử dụng muối Na2SO4 khan và lọc để tách muối Dịch lọc được kiểm tra bằng phương pháp TLC với hệ dung môi 95Hex:5EA, so sánh với các tác chất 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 4-fluorobenzaldehyde Cuối cùng, sử dụng hệ thống cô quay chân không để loại bỏ dung môi DCM và thu được sản phẩm thô.

2.3.1.4 Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4- one (NT04)

Tỷ lệ các chất trong quy trình và phương trình phản ứng tổng hợp 7-fluoro-3-hydroxy- 2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (NT04) được trình bày trong Bảng 2.5 và Hình 2.14

NT01 272,08 50 0,184 - - Chất rắn màu vàng

Cân 50 mg hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en- 1-one (NT01) cho vào bình cầu 50 mL, lần lượt sử dụng micropipet hút 552 L ethanol,

Sử dụng 552 µL dung dịch NaOH 20% w/v và 110,4 µL H2O2 30% v/v, tiến hành phản ứng bằng cách khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ Kiểm tra tiến trình phản ứng bằng phương pháp TLC và so sánh với tác chất NT01 sử dụng hệ dung môi.

Sau khi phản ứng 9Hex:1EA (Hình 2.15) diễn ra, quá trình sẽ được dập tắt bằng CH3COOH Tiến hành acid hóa hỗn hợp phản ứng cho đến khi pH của dung dịch đạt từ 6 đến 7 thì dừng lại.

Hệ giải ly: 9Hex:1EA Tác chất: NT01

PQ Xanh: So sánh với 1 phân đoạn của phản ứng tổng hợp hợp chất NT01

M: Mẫu phản ứng Hình 2.15 Tiến trình phản ứng tổng hợp hợp chất NT04

Tiến hành chiết 20 mL nước cất ba lần với 20 mL dichloromethane (DCM) mỗi lần, lắc đều để các sản phẩm hữu cơ hòa tan trong DCM, trong khi muối hòa tan trong pha nước Pha hữu cơ được thu dưới do DCM nặng hơn nước (d = 1,325 g/mL) Sử dụng Na2SO4 khan để loại bỏ nước còn lại trong pha hữu cơ, sau đó lọc để tách muối Kiểm tra dịch lọc bằng TLC với hệ dung môi 9Hex:1EA, so sánh với hợp chất NT01 Cuối cùng, sử dụng hệ thống cô quay chân không để loại bỏ dung môi DCM, thu được sản phẩm thô.

Hệ giải ly 9Hex:1EA với tác chất NT01 yêu cầu pha nước và dichloromethane (DCM) sau khi chiết Hình 2.16 minh họa kết quả kiểm tra TLC sau chiết của phản ứng tổng hợp hợp chất NT04.

2.3.1.5 Tổng hợp hợp chất 7-fluoro-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4- one (NT06)

Tỷ lệ các chất trong quy trình và phương trình phản ứng tổng hợp 7-fluoro-3-hydroxy- 2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (NT06) được trình bày trong Bảng 2.6 và Hình 2.17

NT02 272,08 50 0,184 - - Chất rắn màu vàng

Cân 50 mg hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en- 1-one (NT02) cho vào bình cầu 50 mL, lần lượt sử dụng micropipet hút 552 L ethanol,

Sử dụng 552 µL dung dịch NaOH 20% w/v và 110,4 µL H2O2 30% v/v, tiến hành khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ Kiểm tra tiến trình phản ứng bằng phương pháp TLC với hệ dung môi 9Hex:1EA (Hình 2.18) Sau đó, dừng phản ứng bằng CH3COOH và acid hóa hỗn hợp đến khi đạt pH mong muốn.

23 của dung dịch đạt từ 6 – 7 thì ngừng

Hệ giải ly: 95Hex:5EA M: Mẫu phản ứng

Hệ giải ly được sử dụng là 95Hex:5EA, với N là pha nước sau khi chiết và DCM là pha dichloromethane sau khi chiết Hình 2.19 trình bày kết quả kiểm tra TLC sau quá trình chiết của phản ứng tổng hợp hợp chất NT06.

KẾ T QU Ả VÀ BÀN LU Ậ N

Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc các dẫn xuất chalconoid và flavonoid29 1 K ế t qu ả t ổ ng h ợ p và bi ệ n gi ả i c ấ u trúc h ợ p ch ấ t NT01

3.1.1.1 Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất

Hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT01) là một chất rắn màu vàng Kết quả sắc ký lớp mỏng cho thấy các giá trị lần lượt là 0,31; 0,39; 0,57 khi sử dụng các hệ dung môi giải ly 98Hex:2EA, 95Hex:5EA và 9Hex:1EA, như được minh họa trong Hình 3.1.

Hình 3.1 Kết quả TLC hợp chất NT01 sau khi tinh sạch với 3 hệ dung môi

Hợp chất NT01 có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 140 – 142 °C, cho thấy tính chất tinh khiết cao nhờ vào khoảng nhiệt độ nóng chảy hẹp và kết quả sắc ký bản mỏng Hiệu suất thu được là 34,6%, tương đương với 348,1 mg.

3.1.1.2 Biện giải cấu trúc hợp chất NT01

Phổ MS của hợp chất NT01 có mũi ion phân tử giả [M - H] - = 270,8 phù hợp với công thức phân tử C16H13FO3 (M = 272,1 g/mol)

Hợp chất NT01 được tổng hợp từ phản ứng giữa 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 4-methoxybenzaldehyde, thực hiện trong điều kiện khuấy từ ở nhiệt độ phòng với xúc tác KOH 20% w/v trong dung môi EtOH 96% v/v Phân tích phổ cho thấy có tổng cộng 13 proton, trong đó vòng A chứa 3 proton, vòng B có 4 proton, cùng với 2 proton Hα và Hβ trên cầu nối 3C, 1 proton từ nhóm thế –OH và 3 proton từ nhóm thế –OCH3.

Phổ 1 H–NMR của hợp chất NT01 cho tín hiệu proton mũi đơn ở  H = 3,87 ppm (s, 3H) tương ứng với 3 proton của nhóm thế –OCH 3 trên vòng B và tín hiệu mũi đơn ở  H 13,31 ppm (s, 1H) tương ứng với 1 proton của nhóm thế –OH trên vòng A

Hình 3.2 Vị trí nhóm thế hydroxyl và methoxy trên lần lượt vòng A và vòng B

Hình 3.3 Hai cấu hình cis (a) và trans (b) có thể có của cầu nối prop-2-en-1-one

Hai tín hiệu mũi đôi tại H = 7,45 ppm (d, 3 J(H,H) = 15,5 Hz, H, 1H) và H = 7,91 ppm (d, 3 J(H,H) = 15,5 Hz, H, 1H) chẻ mũi với hằng số ghép lớn là đặc trưng của hai proton

Hiện tượng cộng hưởng trên cầu nối prop-2-en-1-one làm giảm chắn ở vị trí β, dẫn đến tín hiệu proton H β tại δ H = 7,91 ppm và tín hiệu proton H α tại δ H = 7,45 ppm.

Hình 3.4 Cấu tạo cầu nối prop-2-en-1-one trong cấu trúc hợp chất NT01

Vòng B có hai nhóm thế ở vị trí para, dẫn đến sự tương đương của các proton H2, H6 và H3, H5 Nhóm thế –OCH3 đẩy điện tử vào vòng, làm cho proton ở vị trí H3 và H5 có xu hướng cộng hưởng ở vùng trường cao hơn so với H2 và H6 Kết quả là tín hiệu mũi đôi tại δH = 6,96 ppm (d, 3J(H,H) = 9 Hz, 2H) được gán cho H3, H5, trong khi tín hiệu mũi đôi tại δH = 7,63 ppm (d, 3J(H,H) = 8,5 Hz, 2H) được gán cho H2, H6.

Vòng A có nhóm thế fluoro tại vị trí 4 và nhóm hydroxyl tại vị trí 2, khiến các proton trên vòng A không tương đương Nhóm fluoro và hydroxyl đều là nhóm đẩy điện tử, trong khi proton H6 ở vị trí meta so với 2 và 4 chịu ảnh hưởng của nhóm carbonyl rút điện tử Do đó, proton H3 và H5 dự kiến sẽ cộng hưởng ở vùng trường cao hơn so với proton H6 Tín hiệu mũi đôi tại δ H = 7,93 ppm (dd, 3 J(H,H) = 9,5 Hz, 4 J(H,F) = 6,5 Hz, 1H) được gán cho proton H6.

H3 ghép cặp với nhóm thế fluoro ở vị trí 4 theo kiểu ghép cặp ortho, tạo ra tín hiệu mũi đôi tại H = 6,70 ppm (dd, 3 J(H,F) = 10,5 Hz, 4 J(H,H) = 2,5 Hz, 1H) gán cho H3 Proton H5 ghép cặp với nhóm thế fluoro và proton H6 ở vị trí ortho với hằng số ghép 9 Hz và 8,5 Hz, tạo thành mũi đôi đôi, sau đó bị chẻ bởi proton H3 với hằng số ghép 3 Hz thành mũi đôi đôi đôi, dẫn đến tín hiệu tại H = 6,65 ppm (ddd, 3 J(H,F) = 9 Hz, 3 J(H,H) = 8,5 Hz, 4 J(H,H) = 3 Hz, 1H).

Phổ 13 C–NMR (CDCl3– 125 MHz) và HSQC

Phổ 13 C–NMR của hợp chất NT01 có tín hiệu tại  C = 192,6 ppm là tín hiệu của nhóm carbonyl (>C=O) Thông qua phổ HSQC, tín hiệu tại  C = 55,5 ppm tương ứng với nhóm –OCH3 và tín hiệu có C = 117,4 ppm và 145,6 ppm lần lượt tương ứng với C và C Các tín hiệu có giá trị C từ 105,0 – 168,4 ppm là vùng cộng hưởng của các carbon trên vòng thơm và tín hiệu từng carbon còn lại ,được xác định từ phổ HSQC Các tín hiệu tại 117,2 ppm (s), 127,3 ppm (s), 162,2 ppm (s), 166,2 ppm (d, 3 J(C,F) = 15 Hz), 167,3 ppm (d, 1 J(C,F) = 267,5 Hz) chưa được xác định thông qua phổ HSQC Căn cứ theo hằng số ghép có thể xác định C4 là tín hiệu mũi đôi tại 167,3 ppm (d, 1 J(C,F) = 267,5 Hz) và tín hiệu tại 166,2 ppm (d, 3 J(C,F) = 15 Hz) được gán cho C2 Do ảnh hưởng rút điện tử khác nhau của gốc –C=O và gốc –CH=CH– và yếu tố cộng hưởng trên cầu nối 3C nên tín hiệu mũi đơn tại 117,2 ppm được gán cho C1 và tín hiệu mũi đơn tại 127,3 ppm được gán cho C 1 Còn lại tín hiệu mũi đơn tại 162,2 ppm được gán cho C 4

Bảng 3.1 Dữ liệu phổ NMR và HSQC của hợp chất NT01

Kết quả đo phổ NMR của hợp chất NT01 cho thấy các tín hiệu rõ ràng và không có tín hiệu lạ, chứng tỏ hợp chất này có độ tinh khiết cao Dựa vào các dữ liệu phân tích và so sánh với hợp chất 35a [31], hợp chất NT01 có công thức phân tử C16H13FO3, tương ứng với công thức cấu tạo đã được xác định.

Hình 3.5 Công thức cấu tạo của hợp chất NT01

3.1.2 Kết quả tổng hợp và biện giải cấu trúc hợp chất NT02

3.1.2.1 Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất

Hợp chất (E)-1-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NT02) là một chất rắn màu vàng Sắc ký lớp mỏng cho thấy các giá trị lần lượt là 0,03; 0,30; và 0,49 khi sử dụng các hệ dung môi 100Hex, 98Hex:2EA, và 95Hex:5EA, như được minh họa trong Hình 3.6.

Hình 3.6 Kết quả TLC hợp chất NT02 sau khi tinh sạch với 3 hệ dung môi

Hợp chất NT02 có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 127 – 128°C, cho thấy khoảng nhiệt độ nóng chảy hẹp và độ tinh sạch cao qua kết quả sắc ký bản mỏng Hiệu suất thu được của hợp chất này là 22,6%, tương đương với 227,6 mg.

3.1.2.2 Biện giải cấu trúc hợp chất NT02

Phổ MS của hợp chất NT02 có mũi ion phân tử giả [M - H] - = 270,8 phù hợp với công thức phân tử C 16 H13FO3 (M = 272,1 g/mol)

Hợp chất NT02 được tổng hợp thông qua phản ứng giữa 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone và 3-methoxybenzaldehyde, diễn ra trong điều kiện khuấy từ ở nhiệt độ phòng với xúc tác KOH 20% w/v trong dung môi EtOH 96% v/v Phân tích phổ đồ cho thấy có tổng cộng 13 proton, trong đó vòng A chứa 3 proton, vòng B có 4 proton, 2 proton HH trên cầu nối 3C, 1 proton từ nhóm thế –OH và 3 proton từ nhóm thế –OCH3.

Phổ 1 H–NMR của hợp chất NT02 nhìn chung cho tín hiệu trên các nhóm –OCH 3 , –OH và các proton HHtương tự như hợp chất NT01

Hình 3.7 Công thức vòng B của hợp chất NT01 (trái) và NT02 (phải)

Hợp chất NT02 có cấu trúc vòng A tương tự như hợp chất NT01, nhưng khác biệt ở vị trí của nhóm methoxy trên vòng B Cụ thể, vòng B của NT02 chứa hai nhóm thế ở vị trí meta, dẫn đến các proton trên vòng B không tương đương Sự ghép cặp giữa H4 và H5 tạo thành tín hiệu mũi đôi, tiếp tục bị chẻ bởi H2 và H6 với hằng số ghép khác nhau, tạo ra tín hiệu mũi đôi đôi đôi tại δH.

= 7,00 ppm (ddd, 3 J(H,F) = 8 Hz, 4 J(H,H) = 2,5 Hz, 4 J(H,H) = 0,5 Hz, 1H) được gán

36 cho proton H4 Các proton H2, H5 đều bị chẻ thành mũi ba, trong đó H 2 bị chẻ bởi H 4 và

Tín hiệu tại  H = 7,36 ppm (t, 3 J(H,F) = 8 Hz, 1H) được gán cho H5, trong khi tín hiệu tại  H = 7,17 ppm (t, 4 J(H,F) = 2 Hz, 1H) được gán cho H2 Tín hiệu còn lại tại  H = 7,26 ppm (d, 3 J(H,F) = 7,5 Hz) được gán cho H6, mặc dù tín hiệu của proton H6 dự kiến là mũi đôi đôi đôi, nhưng do sự ghép cặp với 2 proton H4 và H2 ở vị trí meta có hằng số ghép nhỏ, tín hiệu chỉ thể hiện dưới dạng mũi đôi Ngoài ra, tín hiệu của proton H6 trùng với tín hiệu của dung môi, dẫn đến giá trị tích phân là 2 proton.

Phổ 13 C–NMR (CDCl 3 – 150 MHz) và HSQC

Đề xuất cơ chế tổng hợp các dẫn xuất chalconoid và flavonoid

3.2.1 Đề xuất cơ chế tổng hợp hợp chất NT01, NT02 và NT03

Hợp chất NT01, NT02 và NT03 được tổng hợp qua phương pháp ngưng tụ Claisen – Schmidt trong môi trường base, với cơ chế phản ứng như sau: hợp chất 4-fluoro-2-hydroxyacetophenone tách proton  để chuyển thành dạng enolate, đóng vai trò nucleophilic Enolate tấn công vào trung tâm electrophile của benzaldehyde, tạo ion alkoxide Sản phẩm trung gian –hydroxyketone được hình thành qua quá trình proton hóa và tiếp tục tách nước, dẫn đến sản phẩm cuối cùng là dẫn xuất chalconoid.

Hình 3.20 Đề xuất cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất NT01, NT02 và NT03

3.2.2 Đề xuất cơ chế tổng hợp hợp chất NT04, NT06 và NT08

Các dẫn xuất flavonol được tổng hợp thông qua phản ứng AFO trong H 2 O2/NaOH Cơ chế phản ứng được đề xuất ở Hình 3.21

Hình 3.21 Đề xuất cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất NT04, NT06 và NT08

Trong môi trường base, gốc phenol được chuyển thành dạng phenolate và tấn công vào

C tạo ra dị vòng, trong khi sự tấn công điện di lên hydrogen peroxide của C 3 dẫn đến sự hình thành hợp chất dihydroflavonol Trong môi trường oxy hóa mạnh của hydrogen peroxide, hợp chất flavonol được hình thành.

KẾ T LU Ậ N VÀ KI Ế N NGH Ị

Tổng hợp thành công 03 dẫn xuất chalconoid và 03 dẫn xuất flavonol bằng phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng Các dẫn xuất chalconoid được tạo ra từ 4′-fluoro-2′-hydroxy-acetophenone kết hợp với 4-methoxybenzaldehyde, 3-methoxybenzaldehyde và 4-fluorobenzaldehyde, sử dụng xúc tác KOH 20% w/v trong EtOH Đối với dẫn xuất flavonol, phương pháp khuấy từ cũng được áp dụng với xúc tác H2O2/NaOH trong dung môi EtOH từ các dẫn xuất chalconoid tương ứng Đáng chú ý, hai hợp chất flavonol mới là NT06 và NT08 lần đầu tiên được tổng hợp, theo kết quả dò tìm từ Scifinder-n.

Các hợp chất tổng hợp được xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phổ 1 H–NMR

13C–NMR, HSQC và phổ MS

Nghiên cứu và tối ưu hóa điều kiện phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất và giảm thiểu sản phẩm phụ, đồng thời tiến hành tổng hợp các dẫn xuất flavanone, flavone, flavanol từ 2'-hydroxychalconoid.

Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất từ 4-fluoroacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde khác nhằm thử nghiệm hoạt tính in vitro đối với α–glucosidase và tế bào ung thư, từ đó xác định mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính Mục tiêu là phát hiện các hợp chất tiềm năng cho ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm.

[1] N M M Hamada and N Y M J M Abdo, "Synthesis, characterization, antimicrobial screening and free-radical scavenging activity of some novel substituted pyrazoles," vol 20, no 6, pp 10468-10486, 2015

[2] P Patil and S J J o t I C S Zangade, "Synthesis and comparative study of cytotoxicity and anticancer activity of Chalconoid-Co (II) metal complexes with 2-hydroxychalcones analogue containing naphthalene moiety," vol 99, no 1, p

[3] S Burmaoglu, O Algul, D A Anıl, A Gobek, G G Duran, R H Ersan, N J.

B Duran and m c letters, "Synthesis and anti-proliferative activity of fluoro- substituted chalcones," vol 26, no 13, pp 3172-3176, 2016

[4] T G Passalacqua, L A Dutra, L De Almeida, A M A Velásquez, F A E

Torres, P R Yamasaki, M B dos Santos, L O Regasini, P A Michels, V J

B da Silva Bolzani and m c letters, "Synthesis and evaluation of novel prenylated chalcone derivatives as anti-leishmanial and anti-trypanosomal compounds," vol 25, no 16, pp 3342-3345, 2015

[5] D Kakati and J C J C c j Sarma, "Microwave assisted solvent free synthesis of 1, 3-diphenylpropenones," vol 5, pp 1-5, 2011

[6] M Chtourou, R Abdelhédi, M H Frikha and M J U s Trabelsi, "Solvent free synthesis of 1, 3-diaryl-2-propenones catalyzed by commercial acid-clays under ultrasound irradiation," vol 17, no 1, pp 246-249, 2010

[7] J.-S Kim, C.-S Kwon, K H J B Son, biotechnology, and biochemistry,

"Inhibition of alpha-glucosidase and amylase by luteolin, a flavonoid," vol 64, no 11, pp 2458-2461, 2000

[8] K Tadera, Y Minami, K Takamatsu, T J J o n s Matsuoka and vitaminology,

Inhibition of α-glucosidase and α-amylase by flavonoids," vol 52, no 2, pp 149-153, 2006

[9] P Cos, L Ying, M Calomme, J P Hu, K Cimanga, B Van Poel, L Pieters, A

J Vlietinck and D V J J o n p Berghe, Structure− activity relationship and classification of flavonoids as inhibitors of xanthine oxidase and superoxide scavengers," vol 61, no 1, pp 71-76, 1998

[10] H H Bằng, T Q Đệ and B T B J T c K h Đ h c T Huê, Tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất chalcone," vol 55, no 5, pp 37-42, 2019

[11] N C Quốc, N D Tuấn, N N Lê, T D Khang, N M Huệ and T Q J T c K h v K t p t Đệ, Đánh giá sơ lược về tiềm năng điều trị bệnh ung thư của các dẫn xuất Chalcone," no 19, pp 3-14, 2022

N V Sơn, V T Công và N L đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của 7-hydroxyl-5, 3', 4'-trimethoxyflavone thông qua phản ứng Mannich, sử dụng công nghệ vi sóng Nghiên cứu này cũng xem xét hoạt động ức chế tăng sinh của các dẫn xuất này trên dòng tế bào Hela, được công bố trong tạp chí Trường và Công nghệ-IUH, vol 53, no 05, năm 2021.

[13] S L Gaonkar and U J R o c i Vignesh, "Synthesis and pharmacological properties of chalcones: a review," vol 43, pp 6043-6077, 2017

[14] D N J Dhar, "The chemistry of chalcones and related compounds," 1981

[15] T Narender and K P J T l Reddy, "A simple and highly efficient method for the synthesis of chalcones by using borontrifluoride-etherate," vol 48, no 18, pp 3177-3180, 2007

[16] M S Cheng, R S Li and G J C C L Kenyon, "A solid phase synthesis of chalcones by Claisen-Schmidt condensations," vol 11, no 10, pp 851-854,

[17] P Gupta and A J E C L Mahajan, "Sustainable approaches for steroid synthesis," vol 17, no 2, pp 879-895, 2019

[18] R Kshatriya, V P Jejurkar and S J T Saha, "In memory of Prof Venkataraman:

Recent advances in the synthetic methodologies of flavones," vol 74, no 8, pp 811-833, 2018

[19] J J B o t K C S In Lee, "A review of the syntheses of flavanones, thioflavanones, and azaflavanones from 2 ‐substituted chalcones, vol 43, no 1, pp 117-128, 2022

[20] S Saravanamurugan, M Palanichamy, B Arabindoo and V J C C Murugesan,

"Solvent free synthesis of chalcone and flavanone over zinc oxide supported metal oxide catalysts," vol 6, no 6, pp 399-403, 2005

[21] G J Sagrera and G A J J o t B C S Seoane, "Microwave accelerated solvent- free synthesis of flavanones," vol 16, pp 851-856, 2005

[22] K V Sashidhara, M Kumar and A J T L Kumar, "A novel route to synthesis of flavones from salicylaldehyde and acetophenone derivatives," vol 53, no 18, pp 2355-2359, 2012

[23] A S Zambare, J N Sangshetti, N D Kokare and D B J C C L Shinde,

"Development of mild and efficient method for synthesis of substituted flavones using oxalic acid catalyst," vol 20, no 2, pp 171-174, 2009

[24] N Ahmed, H Ali and J E J T l van Lier, "Silica gel supported InBr3 and

InCl3: new catalysts for the facile and rapid oxidation of 2′-hydroxychalcones and flavanones to their corresponding flavones under solvent free conditions," vol 46, no 2, pp 253-256, 2005

[25] A Lahyani and M J U S Trabelsi, "Ultrasonic-assisted synthesis of flavones by oxidative cyclization of 2′-hydroxychalcones using iodine monochloride," vol 31, pp 626-630, 2016

[26] R Liu, Y Zhang, K Xu and G J S C Tan, "Silica-gel-supported Ce (SO4) 2ã

4H2O-mediated cyclization of 2′-amino and 2′-hydroxychalcones under solvent- free conditions," vol 47, no 1, pp 1-9, 2017

[27] T Constantinescu and C N Lungu, "Anticancer Activity of Natural and

[28] G E.-S Batiha, A M Beshbishy, M Ikram, Z S Mulla, M E A El-Hack, A

E Taha, A M Algammal and Y H A Elewa, "The Pharmacological Activity,

Biochemical Properties, and Pharmacokinetics of the Major Natural Polyphenolic Flavonoid: Quercetin," vol 9, no 3, p 374, 2020

[29] Y H Lim, C W Oo, R Y Koh, G L Voon, M Y Yew, M F Yam and Y C

J D d r Loh, Synthesis, characterization, and anti‐cancer activity of new chalcone derivatives containing naphthalene and fluorine moieties," vol 81, no

[30] N J I Esha, S T Quayum, M Z Saif, M H Almatarneh, S Rahman, A

Alodhayb, R A Poirier and K M J I J o Q C Uddin, "Exploring the potential of fluoro‐flavonoid derivatives as anti‐lung cancer agents: DFT, molecular docking, and molecular dynamics techniques," vol 124, no 1, p e27274, 2024

[31] B M Muller, "Development, control, and application of the o-

Hydroxychalcone/flavanone molecular switch scaffold," 2017

[32] R G Britton, E Horner-Glister, O A Pomenya, E E Smith, R Denton, P R

Jenkins, W P Steward, K Brown, A Gescher and S J E j o m c Sale,

"Synthesis and biological evaluation of novel flavonols as potential anti-prostate cancer agents," vol 54, pp 952-958, 2012

[33] M Ahn, S E Park, J Choi, J Choi, D Choi, D An, H Jeon, S Oh, K Lee, J

J J o E I Kim and M Chemistry, "Synthesis and biological evaluation of flavonoid-based IP6K2 inhibitors," vol 38, no 1, p 2193866, 2023

[34] A R Jesus, A P Marques, A P J P Rauter and A Chemistry, "An easy approach to dihydrochalcones via chalcone in situ hydrogenation," vol 88, no 4, pp 349-361, 2016

Phụ lục 1a: Phổ 1 H–NMR của hợp chất NT01

62 Phụ lục 1b: Phổ giãn 1 H–NMR của hợp chất NT01

63 Phụ lục 2a: Phổ HSQC của hợp chất NT01

64 Phụ lục 2b: Phổ giãn HSQC của hợp chất NT01

65 Phụ lục 3a: Phổ 13 C–NMR của hợp chất NT01

66 Phụ lục 3b: Phổ giãn 13 C–NMR của hợp chất NT01

67 Phụ lục 3c: Phổ giãn 13 C–NMR của hợp chất NT01 (tiếp theo)

Phụ lục 4: Phổ MS của hợp chất NT01

69 Phụ lục 5a: Phổ 1 H–NMR của hợp chất NT02

98 Phụ lục 20: Phổ MS của hợp chất NT06

99 Phụ lục 21a: Phổ giãn 1 H–NMR của hợp chất NT08

102 Phụ lục 22b: Phổ HSQC của hợp chất NT08

Tiêu đề	Tổng Hợp Các Dẫn Xuất Flavonoid Từ 4'-Fluoro-2'-Hydroxyacetophenone Và Các Dẫn Xuất Benzaldehyde
Tác giả	Nguyễn Văn Thức
Người hướng dẫn	PGS. TS Hoàng Minh Hảo
Trường học	Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Công Nghệ Kỹ Thuật Hóa Học
Thể loại	đồ án tốt nghiệp
Năm xuất bản	2024
Thành phố	Thành Phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	129
Dung lượng	11,47 MB