Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất 1.1 Cấu tạo Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong tông hợp hữu cơ.. Một số phan ứng chuyén hóa từ ac

BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

BAO CÁO KHÓA LUẬN

TOT NGHIỆP

DE TÀI:

LA DAN XUAT CUA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền

MSSV: K38.106.043

GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

Tp Hỗ Chí Minh 5-2016

l2 BAAN cerreencereseceesctrciestes ereseteeteriren tm reemermeiiceceeeenteeseeee inne suite 8

1.3 Một số phan ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụựng 8

1.3.1 Phan ứng của nhóm OH [15] - 22222222332 2EE2E3122E122E2211112221 xe §

I-3.2 FhAnifBig;oba:nhm COOH NUS) iuassassaiaaaansirsnrsniiniaaaaranoaoooroaroeor 8

1.3.3 Phan ứng của phần nhân thom 0 -ccecsssesssnessseescseecsseesssecssscesneeeeneeenes li

2 GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHAT ARYL-]1,3,4-OXADIAZOL.-2-THIOI - 55c 5552 55s s=<sss<2 15

2.1 Đặc điềm CAM PÚC s ccSG 2ZETHEEE212112111121111211211E111.21.0 2111110121121 15

2.2 Phương pháp tong hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole -ssccceceeeroeerrserssrrreee 16

CHƯƠNG?:THUC NGHIỆN QGaaaagooninoioaaoooooooooooooaooooopoooaoooooooi 21

1 SG ?;sïo co HH 21

Di THỰC NGHIỆM ;acicacooosoiatinantoainiaiinati2a302201022512351081202310381281818613835398358ã5188888818883888388884868378856 21

2.1 Tong hop methyl salicylate (2) 0866 4äHŒ.g.,HHĂẬHH , 21

SAU) ENt@gifinhipNABIEBEEssssosaronorrroriirrotiiioitoirirtttritirtitistipsitiatrasspszai 21

BAD: WGA GHẤU:sannnoianibiniiitttiiiitttt210000001000800020002620008000308800838084010380143662380804 21

2.1.3 Cách tiến Wan oe ceecceeecsssseeecssecesseeessssecsssecessueeesnsecesnesesssessennesesneessnseee 21

a KIEN ee 21

2.2 Tổng hop methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) . -c-cctezerecerzcrecere 22

2.201 PRW0ñgiifinhipBABIWBHf:ssoosooaniirooinoiiioinrotioattiittiattiatiiattioaitiitgi231012818858.88 22

DDD) Gelb a s22 365555:20001210222162000241120023546036022214130002009213820083001244053600214220312018201830) 222.2.3 Cách tiền WaMb cccceeccsssssccsseeseesssscseessseecssnseesssnesessnsssssnneesssneceeenneesssseeeree 22

BDA) WCB ND ca nan n0 nnnn00206005000 0005530600010 2003 22

2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-Š-iodobenzohydrazide (4) es ss-cscceoeeereerserserrscee 23

2.50 PNUGnEiiHBDBSHIEHEssesoaoanainarann-nnai annannssinsiitiittastiaiitisiiiaiitaitisasssgi 23

2.3.2 Hóa chất, -.c c 2222212221 121221 crrree 2323:3) Céchitiéa Nath sienna 23BVA) WB Oui aca csess snc sstscascesszecencesssecascensactcestecanscesscesstecateusssensattecieramneereectieed 232.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-0xadiazol-2-thiol (Š) - - 23

ZA Phitong trinh PRAWN WHS cisscsiicsiscisscsssscrsssassasssassscsisasseasissssseesiscassasssasascsseass 23

2.4.2 Hóa hate ccccecccccsescsssssecsssneesesssecsessssecessnsescsnnecesssueecssnneeecsunnseesnneecesneeeeen 23DAS (GághitIEH(BĂNHUcnnsnsssantoinnnnttiiniittooiiisiiniiilGiG1808010100810000008381638883008810301890888 24

2.444 KẾt qua ooo cecccecccccccecscessccsssesssesssesseessesssesssnsssuessuessuessuessaessaessseessessscsscsseen 242:5 Tong hop cua mot sé amide chứa di vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b} 24

2.1 ERtfGn6itfinh|iPBäNHIERE:: ::.:i:¿¿:2ii2iiit2itceiizii2iicstiiiiiti2i1021012012216144602003232 24

2.5.2 Hóa chất, 2-ccc 222cc 2v 2222111211111 2425:3 'C46hitfEn(HậNHnnonsnasnannanninnniniitiindiiiitiatttltiDiiiDiiiLG110301883013800830008800.6 25

'.X‹ hố ẽ -:4-+-(Œä⁄£Œ-—€S, ĂHHAH Ẳ 25

3 XÁC DỊNH CÁU TRÚC VÀ MOT SO TÍNH CHAT VAT LY St strssrrerreereee 25

Bid! Xác định nhiệt độ MON CRÑẤI:~s -ss-:-:—-—-————-—sscnniGEBEEEOiEinDiEDngEiBiDiEEEEEESEEDiiEEegsietoie 26

3.2 Phổ hông ngoại (IÑ) -.- s0 000000001211 11 100001010020 1010101066 26

3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (LH-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) 263.4 Hoạt tính kháng khuẩn o2 2c 2022201100002 211111 26

CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUẬN s2 2 21122 1 1 00226 27

1 TONG HỢP METHYL SALICYLATE (2) Ộ LG QQ HS HH HH HH ng ngư se 27

2 TONG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) 5v svssxerevrres 28

4.2 Phân tích cấu tre cccccsecsossscsscvsessocsincsicescessnssnesnevinestnetnevineeseeveesicesnetnesinstnstnevneesnesneseeseeee 33

4.2.1 PhO hồng ngoại (IR) - 2-5556 Ssecsersserrsrrrsesrrsrrrrrrrrrre 38

4.2.2 Phân tích phô cộng hưởng từ proton 'H-NMR - : 55555: 34

4.243 PhO khối lượng MS 22222 S22c 222A 22312 31211211 xe rkecrkecrrrce 35

4.2.4 PhO I3C-NMR 251 0221 022107211122112211221111002117721 2 xe 36

5 TONG HỢP

N-ARYL-2-{[Š-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3.4-OXADIAZOL-2-rae ee AGO ốốố ốc ốc SỔ

$.2 Phin tich CAU UNC cecsesosvcrsnieeinnsnineieinninininnienanenninnseianennnitinenennnieiniennnasiennnneses 37

5.2.1 PhO hồng ngoại (IR) ccccscccsscsssesssesssessesssessseevessvnssnsvessvassvsvveevsesessennarssnvsnerens 40

5 2.2 Pho 'H-NMR,"°C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chat (6a-e) 415.5.3 Phố MS của hợp chất (6a-€) cccccccssoessvessveessvessvessvessvesnvessvesnveessvenscesneseneteness 52

GLOIHAMIPGIHDOATEERIHEINH HE ii 0060.2663223) 52

CHƯƠNG 4: KET LUẬN VÀ DE XUÁT 2-22212222222122221222222222212221 221 cce 54

PRET DOIN GeonanennnesnsannntrntrntottiiitoiniaitidittiittitittöinĐSNEHlSENdHtEENREnHanusunnsi 54

2! DE JX II 1sg2505054592302335E358933853355253888853856958583958938.3388235823358888338.25388285895333852333233528858354 63883555384 55

TAI Bi000917908417 1907 - - 56

PEC as saassuosenaassoassaaschessuaassausseussovscessscassseuscavsccsacssssasesasssadssaassvensuesssoussenssauicusicssasesssseud 60

PHU LUC 1 : PHO 'ÌC-NMR CUA HỢP CHAT (GA) 25622 2 2521221512112 1151221722222 60

PHU LUC 2 : PHO "C-NMR GIAN RONG CUA HOP CHAT (6A) cocecccsscesscesssesssesssessseessecssvesnees 61PHY LUC 3 : PHO °C-NMR CUA HỢP CHAT (6B) 2- 22-222 S222 2222322322322 xzcvxecvvzcv 62

PHY LUC 4: PHO C-NMR GIAN RONG CUA HỢP CHAT (ÕB} 5 62 2112111221122 552 63

PHU LUC 5 : PHO '3C_NMR CUA HOP 9 v1 1 64PHY LUC 6 : PHO “C-NMR GIAN RONG CUA HỢP CHAT (6C) 5-5-5525 2522222222 65PHỤ LUC 7: PHO “C-NMR CUA HOP CHAT (GD) 0 c.cccscccssesseecsescesseessesssessesseestsssesseesseensen 66PHY LUC 8 : PHO “C-NMR GIAN RONG CUA HỢP CHAT (6D) - 525252222: 67PHU LUC 9 : PHO °C-NMR CUA HỢP CHAT (GE) 5-26 252 13 2121122111111 11111 c4 68PHỤ Luc 10 : PHO C-NMR GIAN RONG CUA HOP CHAT (GE) csccccscscsecessesseseeeeeeseseeees 69

PRUELUC 1 PHO HSOC CUA HOP CRAT (GAD tianiioiitiiitoatoaniaiiiaaioiiiiiitoattiattiatiostiearnasniaai 70

PHỤ LUC 12: PHO HMBC CUA HOP CHAT (ỐIA } à À1 S11 KE Sky 71

PHU LUC 13: PHO HSQC CUA HOP CHAT (ỐC) .ssessscsssosssesssesossensocsescssosseccssocssacsenssssessotavers 12 PHỤ LỰC 14: PHÔ HMBC CỦAHỤP CHAT (GE) cssscrsscassnesisessccseseosseosscassoassocsavensncossssasuasneassecs 73

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Dai Học Sư Phạm thành pho

Hỗ Chí Minh, với lòng yêu nghề vả sự tận tâm hét mực truyền đạt của các thay cô đã giúp

em tích lũy được nhiều kiến thức va các kĩ năng cần thiết trong cuộc sông

Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thay PGS.TS Nguyễn Tiền Công

-thay đã trực tiếp tan tinh hướng dẫn giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em đề hoàn

thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt

Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thay, Cô trong Khoa Hóa học- trườngDai học Sư phạm TP.H6 Chi Minh, đã luôn chi bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều

trong suốt bốn năm học tập tại trưởng, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và ky

năng can thiết dé trang bị cho tương lai phía trước

Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ môn '*Tông hợp

hữu co” khóa K38, K39: các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ.

động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua.

Tuy nhiên, vì thời gian và khả nang có hạn nên bai khóa luận nay không tránh

được những thiếu sót, em rat mong nhận được sự góp ý chân thành của Thay Cô và

các bạn dé bài khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn

Cuối cùng em xin kính chúc quý thay cô những lời chúc sức khỏe va hạnh phúc

Em xin chân thành cám ơn.

DAT VAN DE

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp

chất có khả năng giảm đau, hạ SỐI, : Aspirin có tac dụng hạ sốt, Ethenzamide có tacdụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acidsalicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2] Đặc biệt các dẫn chất củaiodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcusfaecalis, Staphylococcus aureus, (tác dụng yêu hơn đổi với Escherichia coli và

Pseudomonas aeruginosae) [3].

Bên cạnh đó, hóa học di vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ Việc tông hợp va

nghiên cứu các hợp chất dj vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học Người taquan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về

những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn Các hợp chat dị vòng dang

aryl-1.3.4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ Có nhiều yếu tô kích

thích sự quan tâm đến các hợp chất này Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rat rộng,

các dan xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thé được dùng trong y học đề diét khuân, chong nam

mốc, làm thuốc giảm dau, kháng viêm và gan đây, đang được nghiên cứu dé thay thé các

thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát trién của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6] Hai

la, do nhóm SH có khả nang hoạt động hóa học cao, các hợp chất nay còn được dùng làm

nguyên liệu đầu trong tông hợp hữu cơ [7-8] Một vài công trình gan đây đã dé cập đếnviệc tông hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, các hợp chất amide

chứa di vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid S-iodosalicylic còn chưa thấy được dé

cập đền

Chính vì những tính nang hữu ích của axit salicylic và hợp chat aryl-1,3.4-oxadiazone

mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tai : Tổng hợp một số hợp chat amide chứa dj vòng1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

MỤC TIỂU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CUU

Thực nghiệm tông hợp một số đẫn xuất

Nghiên cứu cau trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vat lí

hiện đại như pho IR, MS, 'H-NMR, "C-NMR, 2D NMR

Thực nghiệm đánh giá sơ bộ về hoạt tinh kháng khuẩn của một số hợp chất

amide.

2 Phương pháp nghiên cứu

e

e

Tông hợp các tải liệu trong và ngoài nước có liên quan

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hỗ Chí Minh

Tỉnh chế các chat băng phương pháp: chưng cất, kết tinh

Sử dụng các phương pháp phd IR, MS, 'H-NMR, C-NMR, 2D NMR đểnghiên cứu cau trúc

Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chat tông hợp được

CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN

1 Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất

1.1 Cấu tạo

Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong

tông hợp hữu cơ Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai

ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].

Một số tính chat của acid salicylic [12,13]

OH

OH ®

Acid salicylic Tén goi :

Acid 2-hydroxybenzoic

Công thức phân tử C;H,Oa

Khối lượng phân tử 138.12g.mol

: dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua hơi Trạng thái, màu sắc, mùi vị

Tan kém trong nước (0,2g trong 100g nước ở 20C)

methanol, ethanol, ether

Acid salicylic cũng có thê được điều chế bang cách thủy phân Aspirin (acid

acetylsalicylic) hay methyl salicylate (đầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

1.3 Một số phan ứng chuyén hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cau tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên

acid salicylic có thé tham gia vào một số phan ứng hóa học tiêu biéu như sau:

1.3.1 Phản ứng của nhóm OH

Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính

chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản

ứng với RX, (RO)zSO;, trong môi trường kiêm (với R là gốc hydrocarbon) đẻ tạo thành

eter:

COOH COOH

OH ; OCH,

Eter

Một trong những phan ứng quan trọng ở nhóm OH là phán ứng tao ester Day 1a

phan ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như đề tông hợp Aspirin, Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới đây là các

phan ứng tông hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thé hiện day đủ tinh

chat của một acid carboxylic như tac dụng với kim loại oxit kim loại, muối Nhóm này

còn có thé tham gia phản ứng thé nucleophile ở carbon carbonyl (S„2(CO)) như tác dụng

với amin; tác dụng với ancol (CH:OH, C;H‹OH ); phản ứng với SOCI,, PCI;, PBr‹.

Dưới đây là một số phan ứng tiêu biểu [15]:

+ SOCI ———> + HCl + SO,

(6)

Mặc đù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phy là gây

cảm giác cồn cào ruột gan nên giá tri sử dụng bị giảm dang kể Vì thể, người ta đã thay

thé các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dan xuất có tác dụng hạsốt tốt và giảm đáng kẻ thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên Ngoài các sản phẩm

(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng

có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chéng viêm, như: [16]

COR CONH,

OH OCH.

R= OCH;: Methy! salicylate Ethenzamide

1.3.3 Phan ứng của phan nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SgAr, có thể tạothành sản phẩm một hay nhiều lân thế; trong đó các nhóm thé thường gặp là NO;, I, Cl,

Br; :

Theo tác giả [17], các dan xuất nitrosalicylic có thẻ được tông hợp bằng phan ứng

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60°C) thì sẽ thu được

dan xuât mononitro (6).

Ar = p-CH,C,Hy, p-CH,OC,Hy, p-CIC,H,

Theo tài liệu [19], các hợp chat 1,3,4-oxadiazole cũng có thé được tong hợp từ (7)theo sơ đồ chuyên hoá như sau:

Nếu thay nhóm NO; bang Br hay Cl cũng thu được các sản pham tương tự có tác

dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nam như Streptococcus

feacalis, Staphylococcus aureus{20).

như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus và tac dụng yếu trên Escherichia

coli và Pseudomonas aeruginosae [21].

OH

= L_= cont =v

ị H

(13)

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phan ứng giữa các ester

4-aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu

hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng

sinh [22].

2 Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

2.1 Đặc điểm cấu trúc

DỊ vòng 1,3,4-oxadiazole là dj vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và

hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau:

10)

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bèn nhiệt do các nguyên tố trong di

vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.

Theo tài liệu [28], góc và độ dai liên kết của di vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị

như ở bảng 1.1.

Bảng 1.1 Độ dài liên kếnà góc liên kết

Độ dài liên kết Góc liên kêt

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thínghiệm độc lập [23] Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của

nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa được như:chống viêm [24] kháng khuẩn [25] chống lao phôi [26] và gần đây đang được

nghiên cứu dé thay thé các thuốc có gốc nucleoside ức ché sự phát triển của khối u và

virus HIV-I [27].

2.2 Phương pháp tong hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole

Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phan ethylformate

hydrazine ở áp suất khí quyền [23]

O

t nF + C;H;OH

i

HC-HN—N=CHOC;H, ————>

Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization)

thiol/thione Bằng cách sử dụng phô IR, 'H-NMR và C-NMR kết hợp với các phương

pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [7] đã khăng định hiện tượng hỗ

biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lần pha khi

Thiosemicarbazide được tạo thành trong phan ứng của hydrazide với

arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tông hợp dị vòng oxadiazole Theo tài

liệu [23], N-4-(4-flouropheny])thiosemicarbazide đã được chuyên hóa thành dj vòng

1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong cthanol hoặc (b)

1;/KI khi có mặt NaOH.

NHNHOCR

C;H;OH | oy

RCONHNH; 4 S=C=N F ——» S=C—N F

(a) HgO/C;H„OH or (b) I/KUNaOH

hóa Chang hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POC], hay SOCI; hoặc H;SO¿ khi

đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].

N—N

POC]; we MM

2RCOOH + N;H¿2HCL ——> nể —n

Quá trình này có lẽ đã điển ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid

carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine Sau đó phản

ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.

Phương pháp thông dụng dé tông hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong môi trường kiềm Áp đụng phương

pháp nay, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được

5-(2-hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

CONHNH, , R=

— BIOH KOH,

Năm 2012 Rahul V Patel đã tông hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa đị

vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đô sau [31]:

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại § loại vi khuẩn

(Staphylococecus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) va 4 loai nam

(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31].

Do carbon disunfide là một tác nhân dé gây cháy nd, độc hai và gây 6 nhiễm môi

trường, hơn nữa phan ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Van Bôi và cộng sự [32]

đã tiến hành tông hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1.3.4-oxadiazole bằng phản ứng

thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide với tác nhân

tetramethylthiuram đisunfide qua sơ đồ sau:

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyên hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thé

của nó Khi cho Š-(Š5-acetamidophenyl)-1,3.4-oxadiazol-2-thol phản ứng với

N-a-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 80°C và thời gian 2 giờ thì thu

được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyary])- 1,3 4-oxadiazole:

X=H,p:CH;, p-NO), p:Cl p-Br, p'COCH;, p-COOCH, - RycocH, 4

Theo tài liệu [32], do các yếu tô trong quá trình phản ứng như nông độ kiềm, nhiệt

độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo

X= H, p-CHs, p-NO,, p-Cl, p-Br, p-COCH,, p-COOCH,

Nhóm tác giả [32] cũng đã thu hoạt tính kháng vi sinh vat của các san phâm arylamino-ŠS-(Š-acetamido-2-hidroxyaryl])-1.3.4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden

2-Berghen và Viliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các

chất kháng sinh chuân: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline Cac ching vi

sinh vật kiêm định bao gôm đại diện các nhóm: vi khuân Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

vi khuan Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nam mốc: A&P, niger, Foxysprum va nam men:

C.albicans, S.cerevisiae Kết qua thir nghiệm cho thay, phan lớn các chat điều chế đượcđều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5ug/ml

Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học

do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa

polime, ức chế oxy hóa đầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chat nay còn

dùng làm nguyên liệu đầu trong tông hợp hữu cơ [32]

Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất

aryl-1.3.4-oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện dé tải : ''Tổng hợp một số hợp chat amidechứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic”’

Cho 60g acid salicylic vào bình cau 500ml, thêm tiếp 150 ml CH3OH rồi cho từ từ

khoảng 8-10ml HạSO; đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng Dun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ

30-36 giờ Sau đó cất bớt methanol ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp Để nguội hỗn

hợp phản ứng Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi không còn chất ran xuất

hiện thêm nữa thì dừng lại) Lọc lay chất rắn Trung hòa chat rắn thu được và chuyên hết

chat rin thu được đưới dang long bằng acid HCI (1:1) Sau đó 46 hỗn hợp vào dung dịch

NaCl bão hòa lạnh, chiết lay lớp trên bang diethyl ether thu được ester Sản phẩm tao

thành được chuyển hóa ngay thành dan xuất chứa iod mà không tinh chế

2.1.4 Kết quả

Thu được 35,9 g ester, dang long, không màu, mùi dau gió Sản phẩm được dùng

ngay đẻ tong hop methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không can tinh chế

Methyl salicylate (2): 9,16 g CH:OH : 182 ml HCl 2N

Nước laven (NaClO 4%) khoảng 90 ml KI rắn: 9,96 g

NazS¿O; 10% : khoảng 90 ml NaOH 2N

2.2.3 Cách tiến hành

Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH;OH vào đặt trênmáy khuấy từ khuấy trong vài phút Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol)

vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn Đặt cốc chứa hỗn hợp phan ứng

vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml

nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyên màu của dung dịch nữa thì dừng lại

Tiếp tục khuấy hỗn hợp phan ứng thêm 1 giờ nữa Trong suốt quá trình phan ứng luôn giữnhiệt độ ở 0°C Loại bỏ NaClO dư băng NasSaOa 10% ( khoảng 90ml) Acid hóa hỗn hợpphản ứng bằng HCI 2N thu được chất rắn Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất Kết tỉnh

lại bằng C;H;OH

2.2.4 Kết quả

Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt

Nhiệt độ nóng chảy: 73,2°C (Theo tài liệu [10] thì t’,.= 73-74°C)

Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100 ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu

ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất Thêm 4 ml dung dịchhydrazine hydrate 50%, dun hỏi lưu trong | giờ Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đunlại thêm tiếp 4 ml hydrazine hydrate nữa Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4

giờ nữa Sau khi cất loại bớt dung môi, dé nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lay kết tủa và

kết tinh lại bằng C;H;OH

TMTD ( 0,048 mol) trong 8,0 ml N.N-Dimethylfomamide được đun hỏi lưu cách thủy ở

90-100°C trong 3-4 giờ Khí HS thoát ra được kiểm tra bằng giấy lọc tam dung dich

Pb(CH;COO); (phản ứng kết thúc khi không còn khí H›S thoát ra) Đề nguội hon hopphan ứng, lọc hút thu kết tủa, phan nước lọc cho thêm vào đó một lít nước va acid hóa

bằng dung dịch HCI 2% tới pH = 3-4 dé thu thêm kết tủa Sản pham sau khi lọc được lam

khô rồi đem hòa tan trong dung dich NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan Phan dung

địch được acid hóa bằng dung dịch HCI 2% đến pH = 3-4 Lọc thu kết tủa trên phéu, để

khô và kết tỉnh lại trong ethanol

2.5.3 Cách tiến hành

Cho 0.48g (1.5mmol) 5-(2-hydroxy-Š-Iodophenyl)-I,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0

ml dung địch NaOH 5% (1,5 mmol) vào 20 ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ

một lượng chloroacetamide thích hợp vào hỗn hợp phản tng Hon hop được khuấy trong

3 giờ ở 60 °C Phản ứng kết thúc, dùng dung dich HCI 2% dé acid hóa đến pH=Š-6 Déhỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Say khô và kết

tỉnh lại trong DME - H;O.

2.5.4 Kết quả 6a-e

Kết quả tông hợp và một sé đặc tinh vật ly của (6a,b) được tóm tắt trong bang 2.1

Bảng 2.1: Kết qua tong hợp va một số đặc tính vật lý của một số amide chứa dj vòng

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại

Cương - Khoa Hoá - Trường Dai học Sư phạm Thành phố Hỗ Chí Minh

3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Pho hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo

Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tai Khoa Hoá - Trường

Đại học Sư phạm Thành phố Hỗ Chí Minh

3.3 Pho cộng hưởng từ hạt nhân (“H-NMR, “C-NMR và 2D NMR)

Phô NMR của các hợp chất được ghi trên may Bruker Avance (S00MHz đối vớiphố 'H-NMR, 125MHz với các phô “C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO, được

thực hiện tại Phòng NMR - Viện Hóa học — Viện Han lâm Khoa học va Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

Phố khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường

Đại học Khoa học Tự nhiên — Đại học quốc gia thành phố H6 Chí Minh

3.4 Hoạt tính kháng khuẩn

Hoạt tinh kháng khuân của các hợp chất chứa dị vòng 1,3.4-oxadiazole được khảo

sát tại Phòng Sinh học thực nghiệm, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn

lâm Khoa học va Công nghệ Việt Nam.

CHƯƠNG 3: KÉT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

Day là phan ứng ester hoá xáy ra theo co chế Sy2(CO) và là phản ứng thuận nghịch

Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, dé tăng tốc độ phản ứng cần phải

đun nóng.

Phản ứng được xúc tác bởi acid: H hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ

phản ứng Khi có mặt H thì điện tích dương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo

điều kiện cho sự tắn công nucleophile của ancol được dé dàng hon Acid thường dùng

nhất là H,SO, đậm đặc, vì nó vừa cung cấp H*, vừa hút nước sau phản ứng Tuy nhiên,

lượng acid phải vừa phải, không dùng quá nhiều vì nếu dư acid, H* sẽ kết hợp với cặp

electron của ancol làm giảm thậm chí làm mat tinh nucleophile.

CH:OH # H > CH,OH,

Khi đó, CH, OH, không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl nên

hiệu suất giảm

Dé tăng hiệu suất phản ứng, chúng ta có thé dùng các biện pháp như dùng dư

methanol so với acid, tách nước ra khỏi hỗn hợp phản tmg,

Sản phẩm được tạo thành sau phản ứng là chất lỏng, không màu, mùi dầu gió và có

nhiệt độ sôi là 217 °C (phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate trong tài liệu

[29)).

Dựa vào các tính chat vật lý như dang tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép

chúng tôi kết luận đã tông hợp thành công ester methyl salicylate

2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Phan ứng tông hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9]

Phan ứng tong hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phan ứng thé electrophile

vào nhân thơm (S;Ar), trong đó iod đóng vai trỏ là tác nhan electrophile.

Nếu dùng I, dé iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ

chuyển dịch vẻ hỗn hợp dau, do iod hoạt động kém Dé cân bằng chuyên dịch sang phải,

thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa Agl

bởi AeCIO¿ hay Ag,SO4/H,SO4.[34]

Thực nghiệm cho thay nều điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản ứng

của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NHạ) đẻ loại

HI thì hiệu suất không cao Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bang phản ứng của ester methyl salicylate va iodide với sự hiện diện của tác nhân oxy hoá

(HCIO;, HIO;, HBrO;, CaOCl,, KMnO;, HạO:, NaClO ) trong môi trường rượu —

kiểm (NaOH, KOHI, ) Ester methyl salicylate tan được trong rượu va dé tan trong natri

hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phan ứng methanol — natri hydroxit.

Trong quá trình điều chế nên cho tir từ NaClO vào vì NaCIO dé bị phân hủy tạo thành oxy

nguyên tử: NaClO ——> NaCl + O

Phản ứng được duy trì ở 0 °C dé vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự

tạo thành sản phẩm thé iod ở hai vị trí Tuy nhiên, trong quá trình phan ứng khí choNaClO vào nếu thay dung dịch lâu mat màu thi ta có thê thêm từng giọt NaOH 2N vào détạo môi trường đủ kiêm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng từ 0-5 °C giúp

phản ứng xảy ra nhanh hơn.

Trong phan ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa tạo I, cung cấp cho phản

ứng: 2T + ClO + HạO-—›y Cl + I, + 20H

Hon hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na;SzO; vào dé loại bỏ 1, va NaClO dư

2.2 Phân tích cấu trúc

Hình 1: Phố IR của methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Trên pho IR của sản phẩm (xem hình 1) ta thay có các vân hap thụ đặc trưng cho các

đao động của các liên kết có trong phân tử như:

s* Vân phố sắc nhọn có đỉnh hap thụ ở 1674 em” đặc trưng cho đao động hoá

trị của liên kết C=O trong phân tử ester

s* Trên phổ IR còn xuất hiện vân phô ở 1605 em” đặc trưng cho dao động

hoá trị của liên kết C=C thơm

%% Õ vùng gần 3080 cm” xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng chodao động hoá trị của liên kết C-H thơm

s*_ Vân phô ở 525 cm" có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị củaliên kết C-I

s* Dao động của liên kết OH trong phân tử có thé năm trong vùng từ 3000

-3300 cm”

Ngoài ra, các dit liệu vẻ phô thu được trùng khớp với các giá trị vân phô trong tài liệu

tham khảo [7] Điều đó cho phép chúng tôi có thê kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (3)

đã được tông hợp thành công

3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)

Phan ứng chuyên hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyển hóa thường gặp

trong hóa hữu cơ.

3.1 Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thé nucleophile vào carbon carbonyl Sy2(C©), tác nhân

nucleophile là hydrazine NH›—-NH; với đôi điện tử tự do trên nguyên tử nito:

Day là phản ứng thuận nghịch, xay ra qua hai giai đoạn:

s* Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH;-NH; vào nguyên tử

carbon carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.

s* Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH;

Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiểm yếu Vì trong môi trường acid thì

hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nuclcophile và ester sẽ bị thuỷ phân làm giảm

hiệu suất phản ứng Nhưng nếu là môi trường phản ứng kiềm mạnh thi ester sẽ bị thuỷ

phân làm mất một lượng lớn ester, giám hiệu suất phản ứng

Dùng lượng dư hydrazine (gấp 3 lần) so với lượng cần thiết đề tăng hiệu suất chuyên

hoá ester thành hydrazide Tuy nhiên, đẻ duy trì môi trường kiểm yếu của phản ứng, cần

cho hydrazine vào từ từ (chia làm 3 đợt) đề tránh môi trường quá kiêm

Phổ IR của sản phẩm thu được có các vân hap thụ phù hợp với đặc trưng cho đao

động của các liên kết trong phân tử một hydrazide thơm:

Vân hấp thụ ở 1626 em” đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trongphân tử hydrazide So với tan số dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester

tương ứng (xuất hiện ở 1676 cm’), tin hiệu này xuất hiện ở tần số thấp hơn Nguyên nhân

là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử

của O trong phân tử ester; điều này làm giảm bậc của liên kết C=O (liên kết C=O tôn tại

nhiều hơn ở dang C°-O) và làm giảm năng lượng liên kết của liên kết này

“+ Vân phô sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm” ứng với dao động hoá trị của liên kết N-H trong nhóm —NH; và vân phô ở 3322 cm” ứng với đao động hoá trị của

liên kết N-H trong nhóm >NH Còn dao động hóa trị của liên kết O-H trong phân tử thì

nam lẫn trong vùng từ 3200 - 3400 em”.

s* Các hap thụ có đỉnh ở 1468 cm”, 1508 em”, 1574 cm” đặc trưng cho đao

động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử

“ Van hap thụ có cường độ yêu ở 529 cm” đặc trưng cho dao động hoá trị

của liên kết C-I trong phân tử

Ngoài ra, các dit liệu ve phô thu được trùng khớp với các giá tri vân phô trong tài liệu

tham khảo [7] Điều đó cho phép chúng tôi có thé kết luận phan ứng đã xảy ra va chất (4)

đã được tông hợp thành công

4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

Hợp chat (5) được tổng hop tir hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm

Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tống hợp dị vòng

1,3,4-oxadiazole của tác giả [32].

So sánh với phỏ IR của hợp chat (4), phô IR của hợp chat (5) không còn xuất hiện

vân phô sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm” và ở 3322 cm" ứng với đao động hoá trị

của các liên kết N-H trong nhóm -NHNH;: đồng thời cũng không xuất hiện vân hap thụđặc trưng cho đao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cmTM như ở hydrazide, xuất hiệnvân phé đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm’ Bên cạnh đó trên phô

IR của chat (4) cũng thấy xuất hiện đao động ở 1609 em” đặc trưng cho C=C của vòngthom, đao động của nhóm O-H ở 3441em'”

Kết quả phô IR bước đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng Dé có kết luận chính

xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phô cộnghưởng tử proton 'H-NMR của chúng

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton ‘H-NMR

a- a2 az aa ay

Hình 4: Phé'H-NMR của hop chất (5)

Về cường độ tín hiệu, phô 'H-NMR của hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có

tông cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1: 1: 1: 1, các tínhiệu nay phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (5)

Dựa vào độ chuyền địch hoá học, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy

kết các tín hiệu trong phô cộng hưởng từ proton như sau: Tin hiệu ở vùng trường yếu 5 =

10,79 ppm không có hiện tượng tách spin — spin ứng với proton H” của nhóm —SH.

¢ Tin hiệu doublet ờ 5 = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton HỶ Tín hiệu nay bị tách doublet với hằng số tách “J = 8,5 Hz do sự tương

tác với proton của HỶ.

e Tin hiệu doublet - doublet ở ồ = 7,71 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy

kết cho proton HỶ, Tín hiệu nay tham gia tương tác spin - spin đồng thời với 2

proton HỶ và HỂ nên bị tách thành dạng doublet- doublet, trong đó HỶ ở vị trí ortho

so với HỶ tách mạnh hơn CJ= 8.5 Hz ), còn H® ở vị trí mera thì tách yeu hon (J =

2,5 Hz).

e Tin hiệu doublet ở ồ = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho

proton H® Tín hiệu này bị tach doublet với hang số tách “J = 2,5 Hz do sự tương

tác với proton HỶ ở vị tri meta với nó

Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzenetrong phản ứng thé iod vào vòng thơm, đồng thời iod năm ở vị trí para chứ không ở vị trí

orthe với nhóm OH.

4.2.3 Phổ cộng hưởng từ proton 13C-NMR

Trên phô 'ÌC-NMR của hợp chất (5) thé hiện day đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp

chat (5).