Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyền hóa thường gặp
trong hóa hữu cơ.
3.3.1. Cơ chế phản ứng
Phan ứng xảy ra theo cơ chế thé nucleophile vào carbon carbonyl Sy2(CO), tác
nhân nucleophile là hydrazine NH›—NH; với đôi điện tr tự do trên nguyên tử nito:
à HU_ KH : Hựẹ__NH,
eae —¢-OCH, ——
|
HO
I : HN_—NH
_ deen, ———>~ =
H
HN_NH,
c><H No
Day là phan ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn:
“eo*, Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH;-NH; vào nguyên tử carbon — carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.
s% Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH;*,
31
Phan ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì
hydrazine sẽ bi proton hoá làm giảm tính nucleophile va ester sẽ bị thuỷ phân làm giảm
hiệu suất phan ứng. Nhưng néu là môi trường phản ứng kiểm mạnh thi ester sẽ bị thuỷ phân làm mat một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phan ứng.
Dùng lượng dư hydrazine (gấp 3 lần) so với lượng cần thiết đề tăng hiệu suất chuyên hoá ester thành hydrazide. Tuy nhiên, dé duy trì môi trường kiềm yếu của phan ứng, can
Hình 2: Phổ IR của hợp chất (4)
Phổ IR của sản phẩm thu được có các vân hap thụ phù hợp với đặc trưng cho dao động của các liên kết trong phân tử một hydrazide thơm:
s* Vân hap thụ ở 1626 cm” đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trong
phân tử hydrazide. So với tan số dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester tương ứng (xuất hiện ở 1676 cm’), tin hiệu này xuất hiện ở tan số thấp hơn. Nguyên nhân
là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử
32
của O trong phân tử ester: điều nay làm giảm bậc của liên kết C=O (liên kết C=O tôn tại nhiều hơn ở dang C*-O’) và làm giảm năng lượng liên kết của liên kết này.
s% Vân phô sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm” ứng với dao động hoá tri của liên kết N-H trong nhóm —NH; và vân phô ở 3322 em ứng với đao động hoá trị của liên kết N-H trong nhóm >NH. Còn đao động hóa trị của liên kết O-H trong phân tử thì nằm lẫn trong vùng tir 3200 - 3400 cm’.
s* Các hấp thụ có đỉnh ở 1468 cm”, 1508 em”, 1574 cm” đặc trưng cho dao
động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử.
s* Vân hấp thụ có cường độ yếu ở 529 cm” đặc trưng cho dao động hoá trị
của liên kết C-I trong phân tử.
Ngoài ra, các dữ liệu vẻ phỏ thu được trùng khớp với các giá trị vân phô trong tài liệu tham khảo [9]. Điều đó cho phép chúng tôi có thé kết luận phan ứng đã xảy ra và chat (4)
đã được tông hợp thành công.
3.4. Tổng hop 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)
Hợp chất (5) được tông hợp từ hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm.
Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng 1,3,4-
oxadiazole của tác giả [52].
3.4.1. Cơ chế phản ứng
Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau:
2 Ar—C—NH—NH, + CH;—-N——CSSC—N—CH, ___ 2Ar—CG——NH—NH—C——N—CH;
I ba HU b \ Hy
33
=x Ar
N
Ar —C—NH—NH—C—N—Ch, - cm \ —— H
J Ud, xw s.. wl $NH .
Ar N
N =—\
a ae
3.4.2. Phân tích cấu trúc a. Phổ hông ngoại (IR)
ae Làng awe ~~ .~ ee .
Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5)
So sánh với phô IR của hợp chất (4). phô IR của hợp chat (5) không còn xuất hiện vân pho sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 em” và ở 3322 cm” ứng với dao động hoá trị của các liên kết N-H trong nhóm -NHNH:: đồng thời cũng không xuất hiện vân hap thụ đặc trưng cho dao động hóa tri của nhóm C=O ở 1626 cm như ở hydrazide, xuất hiện vân phô đặc trưng cho đao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm”. Bên cạnh đó,
34
trên phô IR của chất (4) cũng thấy xuất hiện dao động ở 1609 cm” đặc trưng cho C=C
của vòng thom, đao động của nhóm O-H ở 3441 cm".
Kết quả phô IR bước dau cho thấy hợp chat đã đóng vòng. Đề có kết luận chính xác và thuyết phục hơn vẻ cau tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phd cộng hưởng từ proton 'H-NMR của chúng.
b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 'H-NMR.
a4 as a2 13 20° 5 + 3 2 2 ° Prem
Hình 4: Pho 'H-NMR của hợp chat (5)
Về cường độ tin hiệu, phô 'H-NMR của hop chất (5) (xem hình 4) cho thấy có tông cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối I1 :1: 1: 1, các tín
hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chat (5).
35
Dựa vào độ chuyên dich hoá hoc, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phố cộng hưởng từ proton như sau: Tín hiệu ở vùng trường yếu 5
=10,79 ppm không có hiện tượng tách spin — spin ứng với proton H’ của nhóm -SH.
9 11⁄4
< poet —ih —(n
29. 78. 77 76 73 Ya 73. 72. 7A 790 63 6.0 mm
KẾ Ee
Hình 5: Phổ !H-NMR giãn rộng của hợp chét(5)
Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene.
© Tín hiệu doublet ở ồ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton HÌ Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách J = 8,5 Hz do sự tương tác với proton của HỶ.
e Tín hiệu doublet - doublet ở = 7,71 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton HỶ Tín hiệu nay tham gia tương tác spin - spin đồng thời với 2
proton HỶ và H nên bị tách thành dạng doublet- doublet, trong đó HÌở VỊ trí ortho
so với H tách mạnh hon (J = 8,5 Hz ), còn H® ở vị trí meta thì tách yếu hơn hơn
(7J=2,5 Hz).
e Tin hiệu doublet ở 5 = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H® Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách J = 2.5 Hz do sự tương
“ .. “.s..-. 7 ree
tác vol proton Ho VỊ LTI meta vor no.
36
Các dữ kiện nay cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene trong phản ứng thé iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí
orthe với nhóm OH.
e. Phổ "C-NMR
Trên phd '°C-NMR cia hợp chat (3) thé hiện day đú 8 peak của 8 carbon trong hợp
(3) 112.0 | 156.1 119.6 | 141.5 136.7 | 1583 | 1771
177.107 —19%.317 —— 156.112 —— 141.490 ——136.716 —— 119.602 ——212.014 80.695
Hình 6: Phổ °C-NMR giãn rộng của hợp chất (3)
37
d. Phổ khối lượng MS
Intens.
x104
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
247.0192
3.5. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-
2-amine (6a-b)
Các dẫn xuất dẫn xuất M-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b) được tông hợp qua phản tng của (5) với các chloroacetamide khác nhau. Việc tông hợp được thực hiện phỏng theo quy trình tông hợp các amide chứa dị vòng 1,3,4-
oxadiazole được mô tả trong tai liệu [51].
3.5.1. Cơ chế phản ứng
Theo tài liệu [54], cơ chế của phản ứng được đẻ xuất như sau:
On N N OH N_——N
| AN | oN ee H;ạOSH„ NaOH š
38
Yih A “
ÉẶ. Ý ———
H
@——
a a ee L w⁄
Noa,Ê
lá
BH XN——N
39
3.5.2. Phân tích cấu trúc a. Phổ hồng ngoại (IR)
Hình 8: Phổ IR của hợp chất (6a)
Bảng 2: Kết qua phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-b)
OH N
(6a-b)
(6a) X=2- CH,
(6b) X = 4 - OCH,
P v (cm?
Hợp chât X
7
7
40
So với phô IR của hợp chất (5), phô IR của các hợp chất (6a-b) không còn xuất hiện
vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm’! đồng thời cũng xuất hiện vân phô đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết -NH ở 3279 cm’. Ngoài ra, các tần số hap thụ của các liên kết C-H thơm, C-H no cũng được thấy trên phô (xem vi dụ ở
hình §).
Kết quả phân tích phô IR của các chất (6a-b) được tóm tắt trong bảng 2.
Kết quả phố IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amine (6a-b). Dé có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phô cộng hưởng từ proton 'H-NMR, "C-NMR, HMBC, HSQC của chúng.
b. Phổ 'H-NMR,""C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a)
Dé khang định cấu trúc của sản phẩm, chúng tôi đã ghi pho 'H-NMR,"°C-NMR của hợp chất (6a-b) ngoài ra còn ghi phd HMBC va HSQC của hợp chat (6a) (xem phu lục 1 đến 9). Dé tiện cho việc quy kết các tín hiệu, chúng tôi quy ước đánh số vị trí của
các nguyên tử như sau:
Trên phd cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-b) đều xuất hiện day đủ các
tín hiệu với cường độ như dự kiến.
Xét phố của hợp chat (6a) làm đại diện.
Trên phô 'H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng | xuất hiện trong vùng trường yếu nhất với độ địch chuyền là 8 = 10,38 ppm và & = 9,70 ppm được chúng tôi qui kết cho các proton linh động HTM, H”.
Tín hiệu doublet (J = 9 Hz) có cường độ bang | với độ dich chuyên ồ = 6,90 ppm được quy kết cho HỶ. Dựa vào phé HSQC xác định được tín hiệu carbon C* tương ứng ở
6 = 119.5 ppm.
41
Trên phô 'H-NMR. tín hiệu doublet-doublet (J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz) có cường độ bằng 1 ở 8 = 7,68 ppm được quy kết cho HỶ. Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được
C* ở độ dịch chuyển 5 = 140,3 ppm trên pho “C-NMR.
Trên phô 'H-NMR, tín hiệu doublet (J= 2,5 ppm) có cường độ bằng 1 được quy kết cho HỂ với độ dịch chuyển ử = 7,89 ppm. Trờn phỏ HSQC, tớn hiệu này tương tỏc với carbon gắn trực tiếp với nó là C có = 135,3 ppm.
Do các hợp chất 6a và 6b có sự tương đồng vẻ cau trúc nên dựa vào tín hiệu của
6a, chúng tôi cũng xác định các tín hiệu của proton va carbon từ vj trí | đến vị trí 9 của 6b trên các pho "H-NMR và 'ÌC-NMR với các đặc điểm tương tự về cường độ tín hiệu,
hình dang và độ chuyền địch hóa học. Kết quả được biéu dién ở bang 3, 4.
+
OH N——N HịCEy
1 y=
- 1?
| H
k is 14
ÂN
t3 12 " to 1 * pom5 4
ia x---- bị
Hình 9: Phé'H-NMR của hop chất (6a)
Ngoài ra trên phô 'H-NMR của hợp chất 6a còn có tín biệu singlet có cường độ
18
tương đối băng 3 có độ dịch chuyên ở 5 = 2.308 ppm được quy kết cho HỶ: tin hiệu nay cũng tạo tín hiệu giao với tin hiệu của carbon C””" ở vùng no (có 6 = 17,9 ppm) trên phô
HSQC.
Trên phô 'H-NMR của hợp chat 6a còn xuất hiện tín hiệu doublet (J = 8,0 Hz) có cường độ tương đối là | ở ử =7,77 ppm. Tớn hiệu này tao peak giao với tớn hiệu của
42
carbon có độ dịch chuyên là 5 =121.0 ppm trên phô HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của HÌ trên phô HMBC. Như vậy, các tín hiệu vừa nêu chúng tôi qui kết cho proton H?.
Tín hiệu doublet- doublet (J = 7,5 Hz; J = 7,0 Hz), có độ chuyên dịch là 6 =7,05 ppm với cường độ tương đối là 1 tạo peak giao với tín hiệu của carbon có độ chuyên dich 6 =123,9 ppm trên phô HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của H và HTM trên phê HMBC. Do đó. các tín hiệu vừa rồi chúng tôi qui kết cho H?.
Tín hiệu doublet- doublet ( J= 7,5 Hz ; J= 6,5 Hz )với cường độ tương đối là 2
còn lại có độ dịch chuyển 8 = 7,23 ppm và 6 = 7.24 ppm vì thé phải là của các proton H'*'*. Dựa vào phé HSQC xác định được tín hiệu của C’*"* với độ dịch chuyền lần lượt là § =126,5 ppm và § =129,1 ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phô HMBC ta còn thay có sự tương tác giữa tín hiệu của C'° với các proton H" .
*3 3 M2j y.sa+ Y.é1? v.e7s `i""* “ ”
V
7 Y< ...DQ
*. - +6
—T.on
\ —r — —F.đỡ
2a lla
OH N——N Hị
|| =
H
Is 14
uw alt
so r4 Ts 77 ?4 7s 7A 13 1”? a 19 ao pore
t + yy TH“
Hình 10: Phổ TH-NMR giãn rộng của hợp chất (6a)
43
11 I2
9 10 I 13a