Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-Amino-5-(o-Tolyloxymethyl)-1,2,4-Triazole-3-Thiol

trên 20000 hợp chất chứa dị vòng triazole được biết và hau hết các triazole déu có thé điều chẻ, bảo quản dé dang, các chất tông hợp hoặc các tác nhân phan ứng đều có thé tim thấy trong

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HÒ CHÍ MINH

KHOA HÓA

CB SACRED

KHOA LUAN TOT NGHIEP

CU NHAN HOA HOC CHUYEN NGANH: HOA HUU CO

Tên đề tài:

TONG HỢP MOT SO DẪN XUẤT CUA 4-AMINO-5-(0-TOLYLOXYMETHYL)-

1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL

Người hướng dẫn khoa học: ThS Nguyễn Tiến Công

Người thực hiện: Sinh viên Tran Ngọc Thành

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiến Công

MỤC LỤC

_ ¡Ú¡ s01, 00 |

MO ĐẦU 26040206634020)60AW0G002XtAAkbitgitdtgiiNVlli6zxdisb 3

L Mouwas devb 12 A-srtenole sitar 5

Wa: (ÔẪNtẠO22t2160iG068041/0A015-6082401iGtàEilšiibdidGQidka0104241i42:4/2k2iann) 5

Bs Gi ND Babee ass eases steer aca sec ih Waa aa a RNG 5

3› 1ViupiấtphlfÏ2::::cccsccszeecttbiiÀieskscodoeitiiirkesbbiizeaiosassaxesstal 6

II Ủng dụng của 1,2.4-triazole và các dẫn xuất -ó-6< S0 ererrrrriree 7

1 Ứng dụng trong phân tích tống hop .sssssssessssvesssssseresssveessssnneeessnnnncensnonsenssnnsaseceentenny T

2, Trong nông Mghi@p sassisssossisissecsssocosvseveosvivusensedvevesagesneriinsrsvenenessacssnesenveeeuventgnensneaseencans 1

3 Dùng lam thuốc nhuộm va trong phim ảnh ÏŸÌ, 222ccssccsecccrecceccerirs.Ezrrrt §

4 Các phương pháp tong hợp Khac cceseseseseccsesececsseessssesecesssneccessnsnecsonanacsensnuasssente l6

ÍV, Thất li hồn Eggers rte cena eds aS canes aaa NA 6016 16

1 Phan ứng alkyl, aryl vả acy] hóa ở N và ở S 0cccccccseeeseseneeeeneneeeneranennmennnnenneatnnnes 16

Me SU Nữồ s<——=enessesosnnernseseeensesesseeesssssmnessernsatgsnzsamnmsosrevGlÌNIEf 23

's“s.ẽ 5h 24

1, Tổng hợp ester ethyl chloroacetate CT)) cvssccsccesrteireritirririrriieiiiiiee 24

2 Tổng hợp ester ethyl 2-(0-tolyloxy)acetate (Ï) s««ccneerrrsrrrriee 24

el

Trang |

Khoa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiên Công

3 Tong hợp 2-(ø-tolyloxv)acetohvdrazide (Ï) cá SĂSSS S2 uc 25

4: “Tổng hợp kali docncbarate (Vs) sissiascisiisiiassintusstssiienansaeisennisiuiebasaices iain cvccsaueetbeil 25

5, Tong hợp 4-amino-Š-(o-tolyloxymethyl)-l.2.4-triazole-3-thiol (A›) 26

6 Tổng hợp ethyl bromide (C¿H¿Brr) cà 25-55-55 216c23422241220101201124 cv, 26

7, lỏng hợp 4-amino-3-(ethylsulfanyl)-Š-(o-tolyloxymethyl)-l,2,4-triazole (Bạ) 27

8 Tóng hợp các arylideneamino của (Ag) và (Bọ) - S2 S-SS anh se reec 37

9 Xác định nhiệt độ nóng chảy c co 40690114A8/660/2254194%:54i0ÿ 28

10 Phỏ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton (H-NMR) 28

PHAN III: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN .c:sscsessseessessvesssesescseensessssessseestoveceeeversseessnacennusane 29

| Tổng hợp ester ethyl chloroacetate (T3) - 6S tu veSkkerxvrksrssrsrvssrroe 29

2, Tổng hợp ester ethyl 2-(ơ-tolyloxy)acetate (T3) 555555561 ccscxvecveccceceer 29

3 Tong hợp 2-(o-tolyloxy)acetohydrazide (14) cccccsccesseesseseenesnsncensnessesensenrnnnanene 30

s: Tổng hợp 4-amino-5-(o-tolyloxymethyl)- 1 ,2.4-triazole-3-thiol (A¿) 34

6 Tổng hợp ethyl bromide (C;HBr) ¿- 5-5 <9 2242223311 11111124021ecx1xe, 35

7 Tông hợp 4-amino-3-(ethylsulfanyl)-Š-(ø-tolyloxymethyl)-I,2,4-triazole (Bp) 36

8 Tổng hợp các arylideneamino của (Ag) Va (Bo) -s-2 ee-secsseecoeeneveesnesssvecssuesssesees 38

PHANIV:.KET LUẬN VÀ KIẾN QU oss ctsciccnsssce casas casas cael 42

TALLIED THÁM KHẢO sessssssnssiviscsscsarcnecses essvsaceemniaavsct witassenstbatsssinibsve CS 43

PHY LUC c2 46 ep eee RR Re 44

Trang 2

Khóa luận tot nghiệp Người hướng dẫn: ThS, Nguyễn Tiên Công

MO DAUCách day khoảng một thé ki, Bladin là người dau tiên đã tổng hợp ra 1,2.4-triazole Tử

đó đến nay trên 20000 hợp chất chứa dị vòng triazole được biết và hau hết các triazole déu

có thé điều chẻ, bảo quản dé dang, các chất tông hợp hoặc các tác nhân phan ứng đều có thé

tim thấy trong công nghiệp và được sử dụng rộng rãi Trong gin ba thập niên trở lại đây,

một loạt các công trình nghiên cứu tập trung vào các dan xuất của 4-amino- | thiol đã cho thấy các hợp chất này có nhiều hoạt tính sinh học (chống ví khuẩn, chống nắm.chống ung thư, thuốc lợi niệu, chồng vi trùng, chống viêm kích thích sinh trưởng ) va rat

.2.4-triazole-3-nhiều ứng dung rộng rai khác trong đời sông va sản xuất (lam xúc tác trong tông hợp hữu

cơ, làm thuốc nhuộm, chất phụ gia lam bên chất déo ).

Ngoài những hoạt tinh sinh học, 4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol (với hai nhóm —NH; va

~§H có tinh nucleophile) còn có những lợi ich to lớn trong việc tông hợp chất hữu cơ tạo ranhiều hợp chất dị vòng như triazolothiadiazole, triazolothiazine, triazolothiazepine vi

triazolothiadiazine.

Nhằm góp phan vào việc nghiên cứu chuyển hóa của 4-amino-1,2.4-triazole-3-thiol,

chúng tôi đã thực hiện đề tải:

“TONG HOP MOT SO DẪN XUAT CUA

4-AMINO-S-(o-TOLYLOXYMETHYL)-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL”

Trong giới han cúa một khóa luận tốt nghiệp, chúng tôi đã thực hiện được các chuyến

hóa sau:

© Chuyển hóa o-crezol thành ester 2-(ø-tolyloxy)acetate, từ đỏ tạo hydrazide và đóng

vòng dé tạo thành hợp chất 4-amino- l,2,4-triazole-3-thiol

o Từ 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol thực hiện phan ứng the ở nhóm -SH dé tạo thành

4-amino- 3-(ethy|sulfanyl)-5-(ø-tolyloxymethyl)- l ,2,4-triazole.

© Thực hiện phan ứng giữa 4-amino-1!,2,4-triazole-3-thiol va

4-amino-3-(ethylsulfanyl)-$-(o-toly loxy methyl)-1.2,4-triazole với một số aldehyde thơm (phan ứng ở nhóm —NH;) tạo

thành các san phim ngưng tụ.

o Nghiên cứu tính chất va cau trúc của một so sản phẩm tong hợp được qua nhiệt độ

nóng chảy, phô hông ngoại và phd cộng hưởng từ proton của chúng.

Hoàn thành dé tai nay, đâu tiên em xin gởi lời cam ơn sâu sắc đến thay Nguyễn Tiền

Công đã luôn tin tinh hưởng dan va giúp đỡ vẻ mọi mặt một cách chu đáo: cô Pham Thi

Trang 3

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiển Công

Thao thay Nguyễn Thụy Vũ cô Nguyễn Thi Ảnh Tuyết và các thay cô trong khoa Hóa luôn

tạo mọi điều kiện va giúp đỡ em trong quá trình thực hiện.

Lần đầu tiên thực hiện một nghiên cửu khoa học chắc chắn không tránh khỏi những

thiểu sot mong được sự đóng góp y kiến của thay cô va các bạn dé dé tải được hoan thiện

Khóa luận tot nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Công

PHAN 1: TONG QUAN

Theo thuyết obitan phân tử (MO), vòng 1,2,4-triazole có cấu tạo phẳng Trong vòng có

6e„ tham gia vào hệ liên hợp (nguyên tử N* đóng góp một đôi electron chưa liên kết, còn

mỗi nguyên tử C và N còn lại góp le,), thỏa man quy tắc Huckel (4n+2) nên vòng

1,2.4-triazole cũng thuộc loại di vòng thơm Ngoài ra, trong vòng 1,2.4-triazole còn 2

nguyên tử N (NỈ, NỶ) còn cặp electron tự do không tham gia liên hợp được phân bố trên

orbital vuông góc với mat phing hệ orbital của vòng Các cặp electron này làm cho

1.2.4-triazole có tính base va nucleophile cao”).

Xét tinh thom của dj vòng 1,2,4-triazole so với các dj vòng thơm khác, cho thay!"

Các đữ kiện về giá trị nang lượng cộng hưởng thực nghiệm được xác định đối với

1,2,4-triazole ở vào khoảng 83,7*205,8 kJ/mol (còn cua pirazole là 112.1+173,6 kJ/mol;

Khoa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS, Nguyễn Tiền Côn

Các 1.2.4-triazole có các nhóm thé ngoài như =O, =S, =NR' cỏ hiện tượng hd biến

(tautomerism) hoặc đồng phan hóa không quang hoạt (mesomerism)!°Ì,

Trên phỏ tử ngoại triazole có vấn hap thụ ớ gắn 210 nm Nhóm thé aryl gây hiệu ứng thẳm mau

biến đổi theo vị trí của nhóm thé theo thứ tự 3 (hoặc 5) >1>4 Điều nay có thé giải thích là do3-aryltriazole hoặc Š-aryltriazole có kiểu cấu trúc không tạo ion

Phố hồng ngoại của các chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole được nghiên cứu rit nhiều Dao động của liên kết C=N thơm có giá trị trong khoảng tần số rất rộng từ 1520 — 1609 cm”, đặc biệt có

trường hợp lên tới 1630 cm” Khí liên kết với nhóm thế phenyl hoặc các vòng ngưng tụ, tín hiệu

Vo-n bị lẫn cùng các tín hiệu voc của vòng thơm.

Phổ hông ngoại của N-acyltriazole cho thấy đao động hóa trị của liên kết C-N ở 1208-1212 em" và 1245-1266 cm"; dao động C=O ở 1756 cm’! có khác biệt so với nhóm cacbonyl

trong hợp chất Alk-CO, -CONR¿.

Phô hỏng ngoại của 5-furan-2-yl-4H- |,2.4-triazole-3-thiol cho thấy dao động mạnh của các liên

kết N-H, C=N lin lượt cỏ giả trị là 3100-3360 cm” và 1600-1650 cm”.

Các tác giả Xin-Ping Hui, Lin-Mei-Zhang và cộng sự đã tổng hợp thánh công

3-(5-methylisoxazol-3-yl)-4-(p-nitrophenylidencamino)-1,2,4-triazole-S-thione Phd hồng ngoại của hợp chất nay cho thấy xuất hiện các vân trung binh tại 3378 em”, 1608 cm”, 1555 cm” đặc

trưng cho dao động hóa trị của N-H, C=N và N=CH.

Trang 6

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Cong

Tương tự, phô hồng ngoại của

4-(4-bromphenyl)-3-(thiophene-2-yl-methyl}-1_,2.4-triazoline-5-thione cho thấy liên kết C=N có dao động hóa trị ở 1572 cm” va C - N tại 1413 cm”

Phé cong hưởng từ hạt nhân của các hợp chất | ,2,4-triazole cũng đã được nhiều tác gia nghiên

cứu Do độ âm điện của N lớn hơn € nên độ địch chuyển hóa học của proton ở vòng 1,2,4-triazole

cao hon của proton vong benzen Khí vòng 1,2,4-triazole có nhóm thế, đặc biệt là những nhóm cóhiệu ứng electron mạnh thi giá trị ð„ thay đối rất nhiều

II Ứng dụng của 1,2,4-triazole và các dẫn xuất.

1, Ung dụng trong phân tích tống hợp

I24-Triazole đầu tiên được sử dụng trong thực tién là nitron (diphenylene dianilino

hydrotriazole) - thuốc thử dùng dé phát hiện ion NOs trong dung dịch loãng Chỉ có 0,01% nitron nitrate tan trong axit HC! loãng, trong dụng dịch perclorat thi tan it hơn Nitron cũng được dùng dé

xác định các kim loại boron, rhenium, tungsten Ứng dụng mới nhất của 1,2,4-triazole là liên kết

với poly p-chloromethylstyrene để loại bỏ nitrate ra khỏi nước Triazolium chloride (a) được dùng

trong phan tích cobalt bảng phương pháp so màu còn hợp chất thione (b) thi dùng phản tích

rhodium, platinum.

Nl SON

(4 NH lũ À

(a) (b)

Hợp chất azo được tổng hợp từ triazole là những phối tử tạo màu với antimony, bismuth, đồng

Cường độ chất màu tạo từ hidroxylphenylazotriazole với các ion kim loại khác nhau thi khác nhau

tủy vào vị trí của nhóm -OH trên nhóm thé phenyl.

2 Trong nông nghiệp.

® 3-Amino-1,2,4-triazole là I,2,4-triazole đầu tiên được sản xuất qui mô lớn, có ứng dụng rộng rãilam thuốc trữ có trung tinh, làm thuốc rụng lá ở cây bông Nó có độc tinh là ức ché các enzim xúc

tắc ở gan va thận va làm suy kém chức năng tuyến giáp ở động vật vả có thé là chất gây ung thư

Do đó việc sử dụng aminotriazole trong việc bảo vệ những cây thực vật ăn được có thé bị hạn ché

Tuy nhiên ảnh hướng gây bệnh tim thấy ở động vật thi chưa tim thay ở người Các nhà khoa học

còn phát hiện được khả nang chống lại tia X của aminotriazole khi tiến hành thử nghiệm trên

chudt!!

Aminotriazole được xem là thuốc trữ cỏ tốt nhất ma không có loại dẫn xuất triazole nào có thé

thay thé được”,

Trang 7

Khóa luận tốt nghiệ Người hướng dẫn: ThS, Nguyễn Tiền Côn

Fluconazole ở dạng tinh thé mau trang, ít tan trong nước tan nhiều trong ethanol có hoạt tinh điệt và chong nắm bẻ mặt và tận góc Tên thương mai của nó là Diflucan hay Trican.

2-(2,4-difluoropheny!)-1 ,3-di(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol

Các 4-amino-1.2.4-triazolc-3-thione (c) có đặc tính chống khuẩn va chéng nắm cao đặc biệt là

các chung Escherichio, Bacillus subtilis, Salmonella enteritidis, Staphylococcus aureus,

Aspergillus niger và Candida albicans! ‘1

N—NH

TA

NH, (©)

Ar = 4-OHC¢H,, 3-OHs-CIC¿H;, 4-C;H‹O-6H,CH;:.

Các 3-alkyl-6-aryl-5,6-dihydro-s-triazolo{3,4-b]-1,3,4-thiadiazole thể hiện hoạt tinh

chống viêm cao!”Ì Các nhóm hợp chất 5-(naphthyl)-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione

và 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione được sử dụng làm thuốc chống suy nhược

Base Schiff (d) có hoạt tính điệt các chủng loại nắm C albicans và A, niger, đồng thời cũng

có hoạt tính diệt các chủng loại khuẫn Escherichia coli và Bacillus cirroflagellosus'”.

`»

N~ =zN

“” »—€ Na

(đ)

R = H, CHy, CH:CH;, CHyCH+CH;, CH;(CH;);CHạ, CF3, CeHs.

3 Dùng làm thuốc nhuộm và trong phim ảnh |!

Két hyp 1.3.4-triazole với dimethylsulfite vả vắng (1) chloride có thé sử dung dé mạ kinh.

Trang §

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Công

Nhiều dẫn xuất của 1,2,4-triazole có img dụng rộng rãi trong nhiếp ảnh nhờ vào sự hấp phụ

thione trên bạc halogenua, khả năng phản ứng với hợp chất của bạc hay sự hình thanh disulfite như

một góc tự đo S-propargylthiol (e) dùng dé ôn định nhũ tương trong phim ảnh:

Trong quá trình ngưng tụ của N-benzoylglycine cyano methyl ester với benzylamine trong

dung môi acetonitrile thì hiệu suất của sự tạo thành sản phẩm X-benzoylglycylbenzyl aminetăng từ 20% lên 80% với sự có mặt của chất xúc tác 1,2,4-triazole Ngoài ra, việc thêm

1,2,4-triazole vào dung dịch trong dung môi acetonitrile của p-nitrophenyl ester của glycine,

L-leucine hay L-phenylalanine làm kết tủa polipeptide của các chất này chi diễn ra trong

vòng một vai phút Kha năng xúc tác của 1,2,4-triazole được cho là do sự hiện diện của nhómmang tính acid và nhóm mang tính base ở gần nhau vả do đó cho phép sự tạo thành trạng thái

chuyển tiếp dạng vòng thích hợp cho sự thay thế cần thiết Pyrazole và 2-hydroxypyridine cũng có

hoạt tính xúc tác như vậy trong điều kiện tương tự Nhóm của Beyerman ở Delfì và nhóm của

Weygand ở Munich cùng tham gia nghiên cứu và đưa ra kết luận rằng trong khi việc sử dụng

1,2,4-triazole lại không gây ra sự racemic hóa nảo hoặc có nhưng không đáng kẻ thì imidazole lại

gây ra sự racemic hóa”

Polyfluorotriazoline là các chất oxi hóa chúng còn được ứng dụng làm chat tay trắng, nhiên liệu tên lửa, ché tạo thuốc nd

111 Tông hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất

Khoa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Côn

Tương tự, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5-amino-s-triazol-3-yl)ethane-4-thione (4) được

điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy-2-naphthy])-propanoic _

Nếu di từ một acid béo hai chức và dun hỏi lưu với 2 đương Xu Anh

thi thu được một day bis(4-amino-5-thioxo-| ,2,4-triazol-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao:

No rn A ‘ag

Hs A Neng SH n= 1-4 A Noid >s

NH, NH, NH, NH,

(7) @)

Cũng dùng phương pháp tương tự trên nhưng các tác giả N.Demirbas, A.Demirbas,

S.A.Karaoglu và E.Celik ding ester thay cho acid carboxylic Dun hôi lưu ester (9) với (1)

thi thu được

4-amino-1-((4-amino-5-mercapto-4H-1,2.4-triazol-3-yl)methy|)-3-alkyl-1H-1.2.4-triazol-S(47)-one (10):

Trang 10

Khoa luận tốt nghiệ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiền Công

tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phương pháp tổng hợp

Hoggarth; đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic sau đó tác dung với CS; trong EtOH/KOH dé chuyến thánh dithiocarbazate Từ dithiocarbazate, có thé ngưng tụ vòng trực

tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH:l rồi đồng vòng

trong hydrazine Đây là phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp bởi tính đơn

giản trong việc tim các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó Trong sơ đỗ sau, người ta tong

hợp các aminotriazole (14) từ các hydrazide của acid carboxylic (13):

R = CyHy), Cols, 4-FCoHy, 2-BrC Hy, 4-BrC,H,, 2-CH CgHy, + CH,C,Hy, 2-CH,OCH,,

3-CH,OC, Hy 4-CH OC Hy, 2-CIC, Hg, 3-CIC Hy +CK Hy, 4-CH>OC,H,, 4-C, HeCeH,.

4-CoHeOCH, Cy Hy, 4-CgHeSO CoH.

Trang II

Khóa luận tốt nghiệ Người hướng dẫn: ThS, Nguyễn Tiến Công

Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-S-aryl-I.2.4-triazole (15) được điều ché tir

mudi kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate.

N—NH N—N

VÀ “Âm — A R =2-.4-OHC,H,,4-OHC¿H,CH;,

NH, (15) NH;

Adamantane- I-carbohydrazide (16) được ngưng tụ với carbon disulfide trong ethanol và

KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (17) Sau đó, đóng vòng (17) với

hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất

4-amino-3-(2-glucopentitol-l-yl)-1.2.4-triazol-5-thione (18)

O_— CS,KOH Soe Sa, AN NHẠNH;_ eres

HN-NH, E:OH N Ss

(16) (17) (18) Am,

Đặc biệt theo [8] sau khi dun hồi lưu kali dithiocarbazate (19) với hydrazine trong dung

mỗi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino-|,2,4-triazole-5-thione

Ngoài ra, nếu di tir bishydrazide của acid terephtalic thi theo phương pháp trên, Reid va

Heindel thu duge san pham 1 4-bis-(4-amino-5-thioxo-s-triazol-3-yl)benzene (22).

NTN ,

NH, (22) NH,

Bên cạnh việc dùng hydrazine hydrate thi có thé ding hydrazide cua acid isonicotinic

với các kali thiocarbazide (23) dé thu được các sản phim

4-(V-pyridylcarboxamido)-3-aryl-I.2,4-triazol-Š-thione (24).

Trang 12

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Công

Ar

1 Ñ HN vn

(23) (24)

Ar = CoH«, 4.CIC,H¿, 4-H,NC, Hy, 2-OH-3-CI-C, Hs.

Xuất phát từ ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-4-pyrazoleacetate (2%),Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A Vyas"! thực hiện một dãy chuyên hỏa như

trong sơ đồ sau tạo 4-amino-3-[3,5-đimethyl- I-(4-nitrophenyl)- 1

Các nhà khoa học thuộc Đại học Lanzhou (Trung Quốc) cũng tổng hợp

4-amino-5-(5-methylisoxazol-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (27) bằng phương pháp trên:

HạN

\ SH

HạC = WN

(27)

Giần đây nhất, các tác giả Phạm Van Hoan và Nguyễn Hữu Dinh - Khoa Hóa, Đại học

Sư phạm Ha Nội Việt Nam — đã tông hợp được dẫn xuất aminotriazole của safrol — thành

phan chinh trong tinh dau xả Từ safrol, người ta oxi hóa trong KMnO; để thu được dẫn

xuất acid (ArCOOH) Sau đó, chuyển acid thành ester rồi đun hồi lưu ester với hydrazine

Trang 13

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiến Công

trong 2 giờ thi thu được hydrazide ArCONHNH; Khuay hydrazide với CS; trong dung dịch

KOH ớ nhiệt độ (5-10°C) thi thu được mudi kali thiosemicarbazide Tiếp theo, đóng vòng

tạo aminotriazole bằng cách đun hỏi lưu muối kali thiosemicarbazide với hydrazine hydrate

Cuối cùng, gắn nhóm thé ở S bằng phan img alkyl hóa với acid chloroacetic

Xuất phát từ thymol các hợp chất

4-(arylideneamino)-3-ethylsulfanyl-5-thymyloxymethy!-1,2,4-triazole di được tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học bởi các tác

gia Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Tiến Công, Ngô Đại Quang”, Sơ đồ tổng hợp

[rong các hợp chất ngưng tụ (28) trên, với Y là các nhóm thé H, 4-(CH;);N, 4-Br,

4-NO; thi có hoạt tinh kháng các chủng ví khuẩn B subtilis và S aureus mạnh”,

Trang l4

Khóa luận tết nghiệ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Côn

Tổng quát, theo tải liệu [8], khi di từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã tong hợp

được cúc dẫn xuất aminotriazole sau (29:39):

Trong nghiên cửu, một phương pháp có hiệu suất cao để tổng hợp dẫn xuất

4-amino-1 4-triazole-3-thiol/thione là đi từ 1.3.4-oxadiazole-Š-thione, qua phản ứng với hydrazine

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiến Công

Dưới tác dung của vi sóng (MWID), Bentiss (2000)'"), đã thực hiện phản ứng tổng hợp các

dẫn xuất 4-amino-3,5-điaryl-I,2,4-triazole từ sự ngưng tụ đóng vòng các nitrile thơm với

hydrazine dihidrochloride khi có hydrazine hydrate trong ethylene glycol.

IV Tinh chất hóa học

1 Phan ứng alkyl, aryl và acyl hóa ở N và ở S

Chế hóa các aminotriazolthione với halonitrile acrylonitrile trong dung môi ethanol với

sự có mặt của triethyl amine và KạCO; thu được các sản phẩm N-thé sau:

Trang 16

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS, Nguyễn Tién Côn

Alkyl hóa các triazole tương ứng bang alkyl halide trong dung môi KOH/ethanol thu

được các din xuất S-thé (59) và (60):

JÀ `.

no_A } [D4 oy

Ân, NM,

(59) (60)

R = C¿H‹ạ, 3-CHyOCeHy, 4-CNCoHy, 4-EtOC oH,

Tương tự, người ta thu được các sản phẩm S-thé (61) của aminotriazole khi alkyl hóa các

triazole tương ứng trong dung môi dimethylformamide với sự có mặt của K;CO::

triazole-3-thiol (62) trong ethanol với sự có mat của natri ethoxide tạo sản phẩm S-thé (64):

Trang 7

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiên Công

4-Amino-5-(turan-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (66) hoặc các sản phẩm S-thé (67) của

nó phản ứng với các aldehyde thơm để tạo thành các sản phẩm ngưng ty”:

Sản phẩm N,N -1,2-ethanediylidene-bis[3-thioxo-| ,2,4-triazol-4-amine] (70) được tông

hợp với hiệu suất 60% bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-l.2.4-triazole-ŠS-thiol với diacetyl.

Ngưng tụ một lượng 2.6-diformyl-p-cresol va 2 đương lượng 4-amino-1.2,4-triazol-5-thione

cho base Schiff (71) Base Schiff (70) có hoạt tính kháng các ching loại nắm

Trang 18

Khóa luận tết nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiến Công

C albicans va A niger, và hoạt tính kháng các vi khuẩn Escherichia coli va Bacillus

cirroflagellosus Còn base Schiff (71) được thấy có hoạt tinh khang vi trùng

= ä CH,

Pies a ox Ñ \ 8

i È mY wR OH

(70) (71) )

R = Me, Et,n-C;H+, n-CzHạ, n-CcHy;, CF, Ph R = CH;, CH;SH, SH s sẽ

Người ta đã tổng hợp được một dãy các hợp chất

3-substituted-4-[5-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-furfurylidene]amino-l,2,4-triazol-S-thione (72) Khi chế hóa (72) với

formaldehyde và các amine bậc 2 khác, sẽ thu được các base Mannich (73) Các hợp chất

(72) (R = H, CH¡, 2-CIC,H,OCH;, 4-CIC,HẠOCH;, 2,4-Cl;C,H;OCH;) va base Mannich

của gã: thé hiện hoạt tính kháng vi rút, giắm dau, XE" giun và chống ung thư.

=a

t+ ^ YO.

` - e ướt Pr, 2-CICsH,OCH¡¿, 4-CICgH,OC i 2,4-ChCoH3OC Hy, 4-Cl-3-MeCeHyOCH)

3 Một số phản ứng khác

a Tong hợp monosulfide và disulfide

Aminomercaptotriazole bj oxi hóa bởi tác nhân thionyl chloride và một hỗn hợp gồm có

bromine và ethanol cho sản “ là monosulfide (74) va disulfide (75)

Khỏa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: Th§ Nguyễn Tiến Công

Một vai dẫn xuất của 5,6-dihydro-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole được tổng hợp bằng

phan ứng giữa các aldehyde thơm với aminotriazolthione khi có mặt của acid

-toluenesulfonic làm xúc tác Phản ứng được thực hiện trong các bình mở, có tác dụng của

vi sóng va sử dung dimethyl formamide như là môi trường truyền năng lượng Thực hiện

phản ứng trên với acid formic hoặc ethyl acetoacetate cho các dẫn xuất tương ứng

Ngoai ra các aminotriazolthione con phan ứng với RCH;SCN hoặc R'SCN trong acid

polyphosphoric và dimethyl formamide tính khiết cho các san phẩm

1,2.4-triazolo-[3,4-b]-1.3,4-thiadiazole (81) và các thiourea (82) với hiệu suất cao Quá trình tách hidrosunfur

Trang 20

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiến Côngcùng với đóng vòng các hợp chất (82) cho các sản phẩm 6-(arylamino)-1,2,4-triazolo-[3.4-

b}-1.3.4-thiadiazole (83) Các thiourea (82) và các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole

(83) có hoạt tinh kháng các loại nắm A niger và Helminthosporium oryzae

Các aminotriazolthione phán ứng vòng hóa với 2-bromoacetyl-5-nitrofuran hay

2-bromoacetyl-S-nitrothiophene cho các sản phẩm tương ứng thiadiazine (84a) và (84b) Các thiadiazine trên thé hiện hoạt tinh kháng khuẩn cả vi khuẩn

phẩm I.2.4-triazolo[3.4-b]-1.3,4-thiadiazine (85) cho thấy có hoạt tính kháng khuẩn và

chống ung thư Trong đó khi kiểm chứng trên các hợp chất (85) (R = Et, Ar =

3,4-dimethoxyphenyl) cho thấy khả năng kháng rất mạnh các loại vi khuẩn S aureus Các

nghiên cứu ban đầu cho thay các hợp chất (85) có kha năng chống ung thư là: (R = Me, Ar

= 3,4-dimethylenedioxyphenyl; R = Me, Ar = 4-chlorophenyl; R = Me, Ar =

Khóa luận tot nghiệ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tiến Công

d Tông hợp các triazolothiadiazepine

Cúc ơ-bromochalcone thu được từ phản ứng tách HBr của RCOCHBrC HBrRÌ, khi tham

gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi ethanol/KOH cho ra sản phẩm là

triazolothiadiazepine (87).

R!

s R = Ph; R' = MeOC,H,NH; RẺ = H, Me, Et, Pr, MeC¿H;OCH;,

4-Nea À\— CiC (HOCH, 2-MeC,H,OCH,, 2-CIC,H,OCH,;

/ R = RÌ = 4-MeOC,HNH; R? = Et, 3-MeC,H,OCH;;

` We “Ng R= Phy RÌ=4-MeC¿H,¡ R? = Et, Ph.

R? (87)

Tương ty, người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine (88) bởi phan ứng

giữa triazole tương ứng với acetylacetone Các cetone acetylenic với nhóm thế

5-nitro-2-thienyl được ngưng tụ với l,2.4-triazole trong dung môi ethanol cho sản pham Michael (89),

rồi sau đó (89) được chế hóa với acid sulfuric đặc cho ra sin phẩm thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (90) Thiadiazepine (90) còn được tổnghợp bằng phản ứng giữa dẫn xuất chứa dj vòng của a-bromochalcone, ví dụ, 5-nitro-2-

6-aryl-8-(5-nitro-2-thienyl, với aminotriazole sử đụng natri acetate làm chất xúc tác

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Tién Công

PHAN II: THỰC NGHIỆM

Khỏa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: 'ThS Nguyễn Tiến Công

Cho 100 g CICH;COOH rắn vào bình cầu 500 ml, thêm tiếp 150 ml C;H;OH, roi cho từ

tir khoáng 12 - 15 ml H;SO, đặc vào hỗn hợp phản ứng Lap hệ cất thủy phan (dùng

benzene làm chất lỏi cuôn hơi nước) dun hỗn hợp phan ứng đến khi không còn nước tách ra

thi ngừng (thời gian phan ứng it nhất khoảng 8 giờ).

Cat bởi dung môi: lắp sinh hàn xuôi cất bớt rượu và benzene ở nhiệt độ 80°C (cất ra

khoảng 50 ml, không lấy nhiều vi acid đặc làm đen sản phẩm)

Dé nguội hỗn hợp phản ứng, trung hòa acid dư bằng NaHCO, (khuấy đều cho đến khi

không còn bọt khí tách ra) dé tránh hiện tượng carbon hóa khi chung cắt có mặt H;SO, Sau

đó, đô hỗn hợp vào dung dịch NaCI bão hòa lạnh, chiết lay lớp trên bằng benzene Tiếp tục

rửa lại một vai lần bing dung dịch NaC! bão hỏa để loại bớt rượu và kiểm (dư) cỏ trong hỗn

hợp sau phản ứng.

Làm khan hỗn hợp vừa chiết bang CaCl, khan, lọc lấy chất lỏng chưng cắt loại bỏ

benzene ở nhiệt độ thấp (80°C), tiếp tục chưng cắt loại bỏ các tap chat, thu ester tạo thành ởtrong khoảng từ 142 — 144°C Hiệu suất của phản ứng là 70%

2 Tổng hợp ester ethyl 2-(0-tolyloxy)acetate (T;)

Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 500 ml hỗn hợp gôm: 0.2 mol (21.6 g) ø-crezol, 0.2 mol

(24.5 g) (T;) 320 ml acetone, 27,6 g K,CO, khan (đã được nghiên mịn và rang lại trước khi

sử dụng) Khuấy và đun hỏi lưu hỗn hợp bằng máy khuấy từ trong 6 giờ.

Trang 24