Trong số các hợp chất dị vòng đã được tổng hợp, các hợp chất chứa dj vòng 1,3-thiazolidin-4-one trong những năm gan đây, đã được nhiễu tác giả quan tâm, nghiên cứu bởi hoạt tính sinh họ
Trang 1BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM TP.HÒ CHÍ MINH
DAN XUAT CUA 7-HYDROXY-4-METHYLCOUMARIN.
GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG
SVTH: LUONG VAN HUNG
TP.HCM, thang 15, nim 2014
Trang 2Jv !{ ~ Li JG)
NHAN XET CUA HOI DONG
ween Are Klden ARK bcos rch oe Ae ld 11 1.1.
#2\ú(Í, Â&& Š Khu „644606 sảaaGi  (uc ba Kí key a ae
—ẴĂ.ÔÒẳÔÒẳÔẳỒÒẳỒẳằẳằỒồỒằÔỂ âc CAPR REE REET EEE EE EERE EEE ERE EERE EERE EEE EEEE EE EEEEE EEC LV LVc3.c.c.3v.cýcZ*ýZZ3Zc c CC G4999 44990919504019491409419090990909999909995%
TT irr irri rerririitiiiiitiiirt rr)
Erte — EERE R HERE EH ERR ROHR Oe "` `" Ô.Ô.Ô.Ô.ÔẲ _ _ "¬
AAA eek Kee NEN R HH ERE EERO 49 4013 cC883đ69440099010909945930511.1.2 L.?3L.? c.c ?.?.P 4.3.3.3.3 < _ L1 3 3.3.9919089199909949949440909909Ó4
` Ẩ CC rrr) AER R REE REE E EEE ERE EE EEE EE EEE EE EEE EEEEETEEEEEEEE 36.6.888491994499909946/6/0099999%
6 ỶỊsỲ.I9.149900440109400941099/090401910999$ gưư nh x xx hnh“h .g ng h ee thư ng te sang _ˆˆˆˆˆ
—
5
/
Trang 3n= ¥ pe
NHAN XET CUA HOI DONG
` lnhonn¡;hài STUER EEE RET } c.c3.?}.}.c.c.P.?.?.c.ỷ ỷ }c"cŸ}{} c.ỷc.c gn»x 9® POPE P ETRE EERO Eee "1
Ree ớử*3/3Š,Ï<— {Í{<_.ÏÍ<.ƑĨZỸỹỸỊÙỊ{ÙỊ ng HP H4 0n SH 4 4 00 4 eee 4 bees eens 404,40 0440 6 0 404040404040 004040 00 04t eases 4040 04 ĐH HÀ g4 HA HH HH HÀ HÀ He» HsÀ#}GhI<£hhHhHớ
` POPPER EEE L1 EE TEE REE EEE EE TERETE EEE EEE ETERS EEE TTETTT TTT TTT TTT ETT T TTT ETT FET TERS 999919990909099999%
re eerie err rerr reer ee ee reeter re rere
Z"Ý 1 .1111 ` ARERR 16 iÁÁ4 90146134145 40010440054464646444941Á4091644400909940401914959904040099Õ0Õ5Õ9Ó0Õ0 0 14Á6999994491999019964004041024091099419094/0092406464 ROE
¬ Š SEER E EEE E EERE EERE EEE 9440909110111 1190949909 913999909090009010194Ố091111 1 L.?.?.c c1 1940000341091094900040099991400
TT iii ii
AOR RRR ER RON NNER ROR ENERO RODD ER EERE EEEED PARE EE REE EE RRR EEE EEEEEEREREREREERE NEE EERE EEE EEEEEEEEE EEE REEEEEEEEEE EERE RE OREREEREE EEE E ROR EERESEE RHODE REED
` EEE EERE SPOR EERE RRR OR OR EY FREER EEE EEE EERE EE ENEECEEERE EEE E EES EEEEEEEE TERETE 699999 199919114191999 1919991919944 50//0094391914199/0//0099919994%%
preety NER E REP ERR TREE RENEE Eee ee eee NEE EE REE EEE EE EERE EEEEEE EERE TET TTC EEE TTT TTT TTC TTR ENE ET ESTE NESE EEE E ES
— SERRE EERE EERE EERE ETERS HEHE EEEEEE TERE EEEEEEEEEEE c.c.c c.c.c 14490099400490996009449009/6/09444
¬ Ố.Ố ỐỐỐ ( FREE h1 1.1}_c.cxccc Ïỷ “.<-< k ssss.ssssss899s9, COREE EERE CHEER REE RHEE Hwee
Trang 4Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
thời gian thực hiện khóa luận.
Bên cạnh đó, em cũng xin chân thảnh cảm ơn ThS Trần Thị Minh Định (khoa Sinh
trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh) đã nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính sinh học kháng khuẩn Ngoài ra em cũng xin gửi lời cám ơn chân
thành tdi nhà trường, các thấy cô đang công tác ở phòng thí nghiệm, các thấy cô trongkhoa Hóa học đã giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện tại phòng thí nghiệm
Gia đình, anh chị, bạn bẻ — những người thân yêu luôn luôn động viên, giúp đỡ em trong thời gian qua Trong quá trinh thực hiện khỏa luận, em cũng nhận được sự giúp
đỡ nhiệt tình từ các bạn sinh viên cùng khóa K36.
Vì thời gian có hạn cũng như kinh nghiệm chưa nhiều nên chắc hẳn khóa luận của
cô và bạn bẻ dé khóa luận của em được hoàn thiện hơn.
Cuối cùng, cho phép em gửi lời cảm ơn và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thay
cô, nhà trường, gia đình và bạn bẻ.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2014
Lương Văn Hùng
SVTH: Lương Văn Hùng Trang i
Trang 5Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién Công
MỤC LỤC
MỤC LỤC
SIU A TỪ vIẾ TT keo eeiedaddeeeédaovoooao: v
LOD MG DAU 1 Ẽẽ ẻ-.+<A |
cep) |) lý, |, | AAAAAADD DAO NI ara | 1.1: 3V nất dỗ contiNffNc5:122(00222106GG00003N/820210G0GãG002310 003-0435 2
1.2 Vài nét về 7-hidroxy-4-methylcoumarin - 22222-27scczccZxrtzzcrrzrtrxerrreee 3
0S GẾN ti laa NÊN cassis sans aha 056 Anam Gm 3
1.2.2 Tỉnh chất vật lí 6 S411 TH n1 13H 1 111311311 111111 110200 4
1.2.3 Phương pháp tổng hợp 7-hidroxy-4-methylcoumarin - 4
1.2.4 Một số phản ứng chuyển hóa của 7-hidroxy-4-methylcoumarin 6
1.2.5 Một số ứng dụng của 7-hidroxy-4-methylcoumarin 2s css22sez2vzc 9
I.3: Vải nét về 1,3-thiazolidin-4:on6 -cecsocsoeosoreoecesoreceieoriseendglEtessnjyee 11
1.3.1 Cau tao, đanh phap c.:cccseessoessccsssesssersssssesssneensneessnsnessenseensneceeaneectenneenvess HH
1.4.4 Một số ứng dung của 2-thioxo-I ,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuắt 19
SVTH: Lương Van Hùng Trang i.
Trang 6Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
L9: (lì „Cổ sợi ý I củ, |): | GAM NNBBBNMRERERueaa 22
TA TH HN SKẶK._—_—nnaỪan_-_-.—====—= ễ 22
303: Tông tuy cêu albeit sss casas Nee aN 2232.2.1 Điều chế acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic -2- 22c Su 223
2.2.2 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 522-55c se 24 2.2.3 Tổng hợp ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B) - 25 2.2.4 Tống hợp 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohydrazide (C) 26
5-(4-dimethylaminobenzylidene)-3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1 ,3-thiozolidine-4-one (E) 30
2.3 Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc và hoạt tinh kháng khuẩn 31
PROB ee: 1 ee 31
2.3.2 PhO hong ngoai 0n 31
2.3.3 Phố cộng hưởng từ hat nhân (H-NMR) 2-2-2252 ycvvz 31
23/4: Tiogt teas không Khali cscs a a al aba 31
CHƯƠNG 3 KET QUA VA THẢO LUẬN o c.c:ccccccsseccscessceeeccseccssecnsensvscetees 33
Trang 7Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiền Công
3.4 Tông hợp 3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1
hgpS-(4-dimethylaminobenzylidene)-3-(4-methylcoumarin-7-yloxyacetylamino)-2-thioxo-1 ,3-thiozolidine-4-one (E:) - 57
3.6 Kết qua thăm dò hoạt tính kháng khuẩn 0c 60
CHƯƠNG4 KET LUBN VA BÊ XUẤT, e2 se S5-SS55- 62
TẦI LIỆU THAM KH^O 0002242024063 64
a _ _ eee
SLTH: Lương Van Hùng Trang iv
Trang 8Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién Công
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TÁT
'H —NMR : phô cộng hưởng từ hạt nhãn proton
IR: phô hong ngoại
DMSO: Dimethyl sulfoxide
Trang 9Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
LỜI MỚ DAU
Ngày nay, với sự phát triển vượt bậc của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học
nói riêng, hóa học vẻ tông hợp các chất hữu cơ cũng đang có xu hướng phát triển mạnh
nhằm mục đích téng hợp ra những chất mới, phục vụ cho các nhu cầu ngay cảng cao
của con người Những năm gan đây, các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày cảng
nhiều đo khả năng ứng dụng đa dang của chúng trong các lĩnh vực trong đời song
Trong lĩnh vực y học, nhờ vào các chất mới téng hợp, chúng ta đã từng bước khống
chế va chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, kéo dải tuổi thọ cho con người
Trong số các hợp chất dị vòng đã được tổng hợp, các hợp chất chứa dj vòng
1,3-thiazolidin-4-one trong những năm gan đây, đã được nhiễu tác giả quan tâm, nghiên
cứu bởi hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng rộng rãi trong ngảnh dược phẩm Các
dẫn xuất chứa dj vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có nhiều hoạt tinh đáng quan tâm
như: kha năng kháng khuẩn [37], ngăn ngừa nam mốc, kháng viêm, giảm đau, kháng
HIV-1, chống lao, kháng vi trùng [17], [20].
Với mong muốn nghiên cứu tổng hợp và tìm hiểu hoạt tính sinh học của các dẫn
xuất chứa dj vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin và 7-hydroxycoumarin, chúng tôi đã thực
hiện đẻ tài:
“TONG HỢP MỘT SỐ HOP CHAT CHUA DỊ VONG 1,3-THIAZOLIDIN-4-ONE
LA DẪN XUAT CUA 7-HIDROXY-4-METHYLCOUMARIN"
Nhiệm vụ của đề tài:
> Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin từ resorcinol và ethyl acetoacetate.
> Chuyển hóa 7-hydroxyl-4-methylcoumarin thành 3-(4-methylcomarin-7-yl
oxylacetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one vả các din xuất của nó
> Nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các dan xuất chứa dị
vòng 2-thioxo-l ,3-thíazolidin-4-one.
SVTH: Lương Van Hùng Trang I!
Trang 10Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién Công
CHƯƠNG 1 TONG QUAN
Coumarin có công thức phân tử là C;H,O;, khối lượng phân tử M=l46, có công
thức cầu tạo như sau:
Phân tích tia X cho thay, coumarin gan như có cấu tạo phẳng
Hai đồng phân hay gặp nhất của coumarin là:
¢ Cromon (tên hệ thống là 4H-chromen-4-on)
sử
°
¢ Isocoumarin (tên hệ thống là 17/-isochromen-l-on)
SVTH: Lương Van Hùng Trang 2
Trang 11Khóa luận tot nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn,
Coumarin và các dẫn xuất của comarin được tìm thấy trong nhiều loài thực vật.
Trong đó, chúng được phân lập chủ yếu từ các loài Umbellifferae, Rutaceae và
Leguminoase Một điều thú vị là một số vi khuẩn có khả năng tự sản xuất ra cácisocoumarin Hơn 1000 dẫn xuất của coumarin đã được tổng hợp và ứng dụng trongcác nganh hương liệu, mỹ phẩm Không chi vậy, các dẫn xuất coumarin đang ngảycảng được quan tâm nghiên cứu img dụng vào các sản phẩm được phẩm: kháng khuẩn,
kháng nắm, kháng viêm, chống đông máu, chống oxi hoá, giảm đau,
1.2 Vài nét về 7-hidroxy-4-methylcoumarin
1.2.1 Cấu tạo, danh pháp
Hợp chất 7-hidroxy-4-methylcoumarin (7-hidroxy-4-methyl-2H-chromen-2-one hay -metylumbelliferone có công thức phân tử là C,oH,O;, khối lượng phân tử
M176, có công thức cấu tạo như sau:
Trang 12Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS.Nguyén Tién Công
1.2.2 Tính chất vật lí
Hợp chất 7-hidroxy-4-methylcoumarin là chất rắn, kết tinh ở dang tinh thẻ hình kim
Nhiệt độ nóng chảy ; 187-190°C!"”
Hợp chất 7-hidroxy-4-methylcoumarin có huỳnh quang dưới ánh sảng tử ngoại,
cường độ huỳnh quang phụ thuộc vào pH của dung dịch Khả năng cho huỳnh quang
mạnh nhất là ở nhóm OHÍ!
1.2.3 Phương pháp tổng hợp 7-hidroxy-4-methylcoumarin
Phản ứng Pechmann được sử dụng rộng rãi để điều chế
7-hydroxy-4-methylcoumarin Trong các phan ứng nảy thi 7-hidroxy-4-methylcoumarin thường
được tổng hợp từ resorcinol va ethyl acetoacetate trong các điều kiện phản ứng khác
nhau.
e_ Với xúc tác là H;SO, đặc, ở 5-10°'C
Theo tai liệu [1], với xúc tác axit mạnh, ở nhiệt độ thấp, resorcinol sẽ cho phan img
ngưng tụ vả đóng vòng với ester cthyÌ acetoacetate.
Trang 13Khóa luận tt nghiệp 2014 GVHD: TS.Nguyén Tiến Côn
Theo tải liệu [26], để thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa resorcinol và ethylacetoacetate, các tác giả đã sử dung mudi polyanilin sunfat Phan ứng dién ra trong 6
giờ ở 150°C, với ti lệ số mol resorcinol va ethyl acetoacetate là 1:2 Hiệu suất 72 %
© Voi xúc tác la boron triflorua dihidrat
Theo tải liệu [8], các tac gia đã thực hiện phan ứng giữa resorcinol (30 mmol), ester
ethyl acetoacctate (30 mmol) va 20,8 gam boron triflorua dihidrat (200 mmol) được
dun nóng ở 60°C trong 20 phút Sau khi làm lạnh về nhiệt độ phòng, hỗn hợp được 46
vào 50 gam nước đá vụn Rửa sản phẩm bằng nước và làm khô ngoài không khí thuđược sản phẩm thô Kết tinh lại bằng dung môi CH;Cl; va CH;COOC;H; với ty lệ 9:1.Hiệu suất phan img 98-99 %
« Voi xtic tác là LiBr
OL + M K ——, + C;H,OH + H;O
Theo tải liệu [25], đun nóng 6 75°C hỗn hợp sàn 1,1 gam resorcinol (10 mmol) và
1,3 gam ester ethyl acetoacetate (10 mmol) trong sự có mặt của 86 miligam LiBr (10%
sé mol) trong 15 phút Lam lạnh hon hop bang nước đá vụn, chất rin thu được dem
làm khô vả kết tinh lại bằng ethanol Hiệu suất phản ứng đạt 92 %
e - Ưới xúc tac là NaHSO/silicagel
O, {OCH CH, CH,
NI, w — CH,CN + C)H,OH + H;O
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 5
Trang 14Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Theo tài liệu [40], khi đun hỏi lưu hon hợp gdm 1,0 mmol resorcinol và 1,0mmol ester ethyl acetoacetat trong acetonitril (10ml) với xúc tác NaHSO, tâm trên chấtmang silicagel trong | giờ thi thu được 7-hydroxy-4-methylcoumarin với hiệu suất
Chiếu bức xạ vi sóng trong "fining thời gian 2 phút cho hỗn hợp gồm 1,0
mmol resorcinol va 1,0 mmol ester cthyÌ acetoacetate, 2 ml acid H;SO;¿ đậm đặc Sau
khi tinh chế bing cách kết tinh lại trong ethanol đã thu được
7-hydroxy-4-methylcoumarin với hiệu suất 72%
1.2.4 Một số phản ứng chuyển hóa của 7-hydroxy-4-methylcoumarin
Phản ứng với các dan xuất halogen
Theo tài liệu [15], phản ứng của 7-hydroxy-4-methylcoumarin với các phenacyl
bromide khi có mặt K,CO; cho sản phẩm (1)-sản phẩm của phản ứng thé hiđro ở nhóm
OH Sau đó đun hôi lưu sản phẩm (1) với dung dich NaOH ta thu được các dẫn xuất
4-methylfurobenzopyrone thể (2):
SVTH: Lương Van Hùng Trang 6
Trang 15Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
7-Hydroxy-4-methylcoumarin được chuyển hóa thành các dẫn xuất chứa dị vòng
thiazolidine theo sơ đồ phan ứng như BH”
Trang 16Khéa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién Công
© Phản ứng hydrazide hóa dan xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin "7
Khi cho ethyl 2-(7-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-4-yl)acetate (8) tác dụng với hydrazine hydrate trong methanol ở nhiệt độ phòng sé thu được hydrazide (9).
CH;COOC;H, CH;CONHNH;
„CÀ HO Oo" *O
(8) (9)
¢ Phan ứng với amido/imido ancol”TM*
Khi cho 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) phan ửng với phthalimidomethy!
SVTH: Lương Van Hùng Trang 8
Trang 17Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
methanol (10) trong ethanol có chứa axit HCI đặc sé thu được sản phẩm thẻ ở vị trí số
metoxy hay isopentenyloxy ở vị trí C-S hay C-8 và tương tự nếu có nhóm metoxy ở
C-5S hay C-5 và C-6 đối với nhóm angelicin
Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin có
tác dụng chống co thắt rit tốt Nhóm acyl tốt nhất khi có 5 carbon và tác dụng sẽ giảm
nếu kéo dai mạch carbon
Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu Nhung tính chatnay chi có đối với các chất cỏ nhóm thé OH ở vị trí 4 va có sự sắp xếp kép cla phân tử,
ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện trong khi ủ đống các cây thuộc chi
Melilotus và khi súc vật ăn phải thi bị bệnh chảy máu do làm giảm sự tổng hợp
prothrombin Hiện nay dicoumarol được sản xuất bang con đường tổng hợp
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 9
Trang 18Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin, imperatorin
có tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến.
Nhiéu dẫn chat coumarin có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobiocin — một
chất kháng sinh có phô kháng khuan rộng có trong nắm Streptomces niveus
Một số hợp chất khác có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có trong cây mù
u ~ Calophyllum inophyllum có tác dụng chồng viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon, gan đây người ta phát hiện rằng calanolid - các dẫn chất coumarin cỏ trong cây mù u - Calophyllum lanigerum cỏ tác dụng ức chế HIV.
SVTH: Lương Van Hùng Trang 10
Trang 19Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Đicoumarol
1.3 Vài nét về 1,3-thiazolidin-4-one
1.3.1 Cấu tạo, danh pháp
1 ,3-Thiazolidin-4-one là di vòng 5 cạnh chứa di to nitơ va lưu huỳnh, là dẫn xuấtcủa thiazolidine với nhóm carbonyl ở vị trí số 4
1,3-thiazolidin-4-one lả phân tử phân cực, có công thức phân tử là C;H.ONS, khối
lượng phân tử M=103, có công thức cấu tạo như sau :
°
5’ “WH
_
; 2
1.3.2 Tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-one va din xuất
Sachin Malik và các cộng sự đã tông hợp 2-imino-l ,3-thiazolidin-4-one (12) đi từ thioure và acid chloroacetic ở nhiệt độ thấp (từ 0-5°C) Sản phẩm này được chuyển hóa
thành 1,3-thiazolidin-2,4-dione (13) đưới tác dụng của vi sóng!””],
SVTH: Lương Van Hùng Trang 11
Trang 20Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién Công
(13)
1 ,3-Thiazolidin-2,4-dione (13) cũng được tổng hợp bằng cách đun hỏi lưu hỗn hợp
của acid chloroacetic va thiosemicarbazide trong dung môi ethanol như tài liệu [24]:
Trang 21Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Desai KR và các cộng sự tông hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3-thiazolidin-4-one (18)
trong lò vi sóng bằng cách cho hợp chất azometin (17) tác dụng với acid thiolactic”!_
1.4.1 Cấu tạo, danh pháp
2-thioxo-] ,3-thiazolidin-4-one (tên thông thường lả rhodanin) có công thức phân tử
là CyH;ONS;, khối lượng phân tử M=133, có công thức cầu tạo như sau:
Trang 22Khóa luận tt ng hiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiền Công
1.4.2 Tong hợp 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất
Rhodanin một hợp chất hữu cơ có nguồn gốc tir thiazolidin được điều chế thông
qua sơ đồ chuyên hóa sau”):
Các tác giả trong tài liệu [22] cũng tổng hợp dẫn xuất của
2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one như sau:
Trang 23Khóa luận tit nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Cũng theo tải liệu [30], phản ứng của amine hoặc hidrazide với acid
trithiocarbonyldiglyeolie khi có mặt carbonyldiimidazole sẽ tạo thành các dẫn xuất
1.4.3 Một số phản ứng chuyén hóa 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất
Hợp chất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one cỏ nhóm metylen hoạt động và trên nitơ
còn cặp electron nên phân tử có thé tham gia phản ứng ngưng tụ ở vị trí số 5 va phản
ứng the ở vị tri 3
OH fe)
R= Phenyl, 2-acetophenyl, 4-metoxyphenyl, 4—nitrophenyl
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 15
Trang 24Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Theo tải liệu [23], các tác giả đã cho rhodanin ngưng tụ với các andehyde trong
dung môi AcOH với sự có mặt của CHyCOONa khan, sau đó tiếp tục chuyển hóa để
tạ thảnh N-glycoside bằng phản ứng thể với
2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-ølucopyranosyl bromide.
— Axeton, KOH, H;O
Theo tài liệu [17], tác giả đã tổng hợp và chuyển hóa dẫn xuất của
2-thioxo-l,3-thiazolidin-4-one (58, 59, 60, 61) từ axit thiocarbonyl-bis-thioglycolic (52).
SLƯTH: Lương Van Hùng Trang 16
Trang 25Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Theo tai liệu [34], trong dung môi metanol với sự có mặt của etylendiamoni
diacetate, din xuất của 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (65a-đ) phản ứng với aldehydethơm tạo thành các hợp chất (66a-i), hiệu suất thu được 85— 95%,
Trang 26Phan ứng của các dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (65a—-d) với triethyl
orthoformate trong anhydrid acetic sẽ thu được dẫn xuất của S-etoxymethylenrhodanin
(73a—d) với hiệu suất đạt 60-75% Phản ứng của (73a—d) với amin bậc hai sẽ tạo thành
các dan xuất của 5-aminomethylenrhodanin (74a-h), hiệu suất phản ứng 70-80%
SVTH: Lương Van Hùng Trang 18
Trang 27Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
1.4.4 Một số ứng dụng của 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất
Các dẫn xuất của 2-thioxo-l,3-thiazolidin-4-one có nhiều ứng dụng quan trọng
trong công nghiệp vả đời sống Chẳng hạn:
Rhodanin lả chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ, lam được phẩm, có tác dụng
chống co giật Ngoai ra rhodanin cũng được biết có hoạt tính kháng vi sinh vật từ năm
196031,
Rhodanin và dẫn xuất của chúng còn có khả năng kháng khuẩn, kháng nam, chong
lao, chống tạp âm; là một trong những thành phan của thuốc ngủ, thuốc giun và có tác dụng thúc đây quá trình trao đôi chất trong tế bao?)
Epalrestat hay còn được gọi là acid
2-{(SZ)-5-[(E)-3-phenil-2-methyÌprop-2- 9 %, _on
enylidene]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-3- Da
yl]acetic là chat ức chế aldosereductase
-một loại enzim sinh ra sorbitol (polyol),
làm giám nguy cơ mắc bệnh tiêu đường
I8)
Epalrestat
Được sử dụng trong điều trị lâm sàng
SVTH: Lương Van Hùng : Trang 19
Trang 28Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn,
Các dẫn xuất của acid
[(5Z)-4-oxo-S-{thiophen-2-ylmethylidin)-2-thioxo-l,3-thiazolidin-3-yÏ]acetic còn được dùng làm thuốc nhuộm”°),
Từ các chất ban đầu là 2-furancarbandehyde, N-aminorhodanin, với xúc tác là acid
acetic va trong dung môi ethanol Mohammad Reza Ganjali và các cộng sự đã tông hợp
được 3-{(2-furylmethylen)amino]-2-thioxo-I ,3-thiazolidin-4-one (FTT).
° ee
(FTT) có ứng dụng trong sản xuất mang chọn lọc ion với thành phan có độ nhạy và
khả năng lọc cao với ion Zn”” so với các ion của kim loại kiểm, kiểm thé, kim loại
chuyển tiếp va kim loại nang!"
Theo tải liệu [11], khi đun hồi lưu hỗn hợp gồm acenaphthenequinone,
amino-2-thioxo-l ,thiazolidin-4-one trong dung môi ethanol với xúc tác acid acetic thu được
3-—Ƒ]—————————TTTTTTTFTFễFTễ=—TỶŸ—-.-.ễ.-.-.- -`>.ễẹ -.`>-.-.ễ.ễễ -.`-Ỷ-.-Ỷ-=-Ỷ.Ỷ-ỶễỶŸ+-.
SVTH: Lương Văn Hing Trang 20
Trang 29Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
{(2-oxo-acenaphthylenylidene]amino}-2-thioxo- l ,3-thiazolidin-4-one (ATTO) ATTO
được ding trong sản xuất điện cực chọn lọc đổi với ion Sm",
° 9
etme
ATTo
Kết qua nghiên cứu các tài liệu trên cho thay qua trình nghiên cứu vả khảo sat hoạt
tính sinh học đối với các dẫn xuất chứa dị vòng coumarin cũng như các dẫn xuất chứa
dj vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one đã và đang nhận được sự quan tâm của nhiều
tác giả bởi những dược tính quý báu như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung
thư của chúng Với mong muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dj vòng
coumarin vả dj vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one gắn những nhóm thế khác nhau
nhằm góp phần vảo việc nghiên cứu cấu trúc vả hoạt tính của chúng, chúng tôi đã
quyết định tống hợp vả nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa di vòng
2-thioxo-1 ,3-thiazolidin-4-one, dẫn xuất của 7-hidroxy-4-methylcoumarin
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 21
Trang 30Khéa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Chương 2 THỰC NGHIEM 2.1 Sơ dé thực nghiệm
(E,)X=4-H X= 4-Br (Eg) X * 4-N(CHạ);(Ea)
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 22
Trang 31Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyén Tién Công
2.2 Tong hợp các chat
2.2.1 Diéu ché acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic
Theo tải liệu [24], acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic được tổng như sau:
~ 11,65 gam acid monochloroacetic
- 24 gam Na;S.9H;O (0,1 mol)
Kế ÔN (0.1mol)
- 7,6 gam carbon disunfide (0,1 mol) - 8.4 gam naưi hidrocarbonat (0,1 mol)
- 0,56 gam kali hidroxit (0,01 mol) - 35 ml nước cất
© Cách tiến hảnh:
Cho 24 gam Na;S.9H;O va 7,6 gam CS; vao bình cầu 250 ml Thêm 20 mi nước cất
vảo bình cầu va khuấy đều hỗn hợp trên máy khuấy từ ở nhiệt độ phỏng cho đến khiNa;S.9H;O tan hết Thêm dung dich của 0.56 gam KOH trong 5 ml nước vào bình cau
trên va khuấy đều hỗn hợp phan ứng trong 12 giờ, dung địch cỏ mau đỏ Thêm từ từ
dung dich của 11,65 gam acid monochloroacetic (đã được trung hòa bằng 8,4 gam
lï-sn=======a.aằ>ằ _—tễmmmmmm===========s==s==s==ssssas
SVTH: Lương Van Hùng Trang 23
Trang 32Khóa luận tắt ng hiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
NaHCO, trong 10 ml nước) vào bình cau, khuấy đều hỗn hợp ở nhiệt độ từ 5-10°C, thu được dung dịch màu vàng Hon hợp phan ứng được khuấy thêm 1,0 giờ va đẻ ở
nhiệt độ phòng trong 24 giờ Acid hóa hồn hợp bảng HCI đặc đến pH=2-3 thu được
chat rin mau vàng Lọc lay chat rắn, rửa bang nude, két tinh trong nude thu duge 12,4
gam tinh thé hinh vảy, nhiệt độ nóng chảy 171—172"C Hiệu suất 55%
2.2.2 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)
7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) được tông hợp diya theo quy trình được mô tả
trong tải liệu [1].
~ 11 gam resorcinol (0,1 mol)
- 13 gam ethyl acetoacetate (0,1 mol)
- 50 ml acid sunfuric đặc
* Cách tiến hành:
Cho 11 gam resorxinol và 13 gam ester ethyl acetoacetate vào bình cầu 100 ml Lắp
sinh hanh và đun hôi lưu cho đến khi resorcinol tan hết ta được dung dịch (A) Dé
nguội vả làm lạnh dung địch (A) băng nước đá ở 0-5°C trong thời gian từ 15-20 phút.
Đồng thời lim lạnh cốc 500 ml có chứa 50 ml acid sunfuric đặc bằng nước đá ở 0-5°C
trong thời gian từ 15 đến 20 phút.
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 24
Trang 33Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Nhó từ từ dung dich (A) vào cốc chứa acid sunfuric đặc, vừa nhỏ vừa khuấy trên
máy khuấy từ ở nhiệt độ từ 0-5°C, thu được dung dịch màu xanh đậm Đề dung dịch
thu được vào cốc nước đá vụn, khuấy đều, chất rắn màu vàng nhạt sẽ tách ra Lọc lấy
chất rin, kết tinh trong ethanol : nước (3:2) thu được 13,46 gam tinh thé hình kim mauvàng nhạt Nhiệt độ nóng chảy 189-190°C Hiệu suất 76,53%,
2.2.3 Tổng hợp ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B)
Ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B) được tổng hợp dựa theo quy trình
được mô ta trong tài liệu [1].
- 5.52 gam ester ethyl chloroacetate (0,045 mol)
- 7,92 gam 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) (0,045 mol)
- 6,21 gam kali carbonat khan (0,045 mol)
- Acctone (dùng khoảng 90 ml)
e Cách tiến hành:
Cho vào bình câu 250 ml hén hợp gồm: 7,92 gam 7-hydroxy-4-methylcoumarin
(A); 5,52 gam ester ethyl chloroacetate; 6,21 gam K,CO, khan và 90 ml acetone.
SVTH: Luong Van Hing Trang 25
Trang 34Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Dun hỏi lưu vả khuấy đều hỗn hợp trên máy khuấy từ ở nhiệt độ khoảng 80-100°C
trong vòng 10 giờ Hỗn hợp chuyển din sang màu xanh lá mạ Để hỗn hợp phản ứng ở
nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sản phẩm được cho vào cốc nước đá vụn, chất rắn màutrắng sẽ tach ra Lọc lấy chất rin, kết tinh trong ethanol : nước (1:1) thu được 6,93 gamtinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 115~116°C Hiệu suất 57,6%
2.2.4 Tông hợp 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohidrazide (C)
4-methylcoumarin-7-yloxyacetohidrazide (C) được tổng hợp dựa theo quy trình
được mô tả trong tải liệu [1].
~ 5,34 gam ester ethyl 4-methylcoumarin-7-yloxyacetate (B) (0,02 mol)
~ 3,75 gam hydrazine hydrate 80% (0,06 mol)
- Ethanol tuyệt đối (dimg khoảng 30 ml)
e Cách tiến hành:
Cho 5,34 gam ester (B) vào bình cau 250 ml Thêm từ từ cthanol vào bình câu, đun
nhẹ binh cầu cho đến khi ester (B) tan hết Dé nguội vả thêm ít ethanol để hòa tan hoàn
toàn ester (B).
Nhỏ từ từ từng giọt hydrazine hydrate 80% vào bình cầu trên Lượng hydrazine hydrate 80% sử dụng gấp 3 lần so với lí thuyết Để bình cầu ở nhiệt độ phòng trong
thời gian 24 giờ, chất rắn màu trắng tách ra Lọc lấy chất rắn, kết tính trong ethanol :
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 26
Trang 35Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
nước (1:1) thu được 1,37 gam tinh thể hình kim mau trắng, nhiệt độ nóng chảy 206°C Hiệu suất 55%
- 2,48 gam 4-methylcoumarin-7-yloxyacetohidrazide (C) (0,01 mol)
- 2,26 gam acid thiocarbonyl-bis-thioglicolic (0,01 mol)
- Ethanol tuyệt đối (dùng khoảng 30 ml)
e Cách tiến hành:
Hòa tan hoản toàn 2,48 gam chất (C) bằng ethanol tuyệt đối trong bình cầu 100 ml
Hòa tan hoàn toàn 2,26 gam acid thiocarbonyl-bis-thioglicolic bằng ethanol trong bình
tam giác Nhỏ từ từ từng giọt dung dịch acid thiocarbonyl-bis-thioglicolic vào bình
cầu trên va đun hồi lưu trong vòng 8 giờ Để hỗn hợp phan ứng ở nhiệt độ phòng trong
24 giờ, chất rắn màu vàng nhạt sẽ tách ra Lọc sản phẩm, kết tỉnh trong ACOH : DMF
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 27
Trang 36Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
thu được 2,69 gam chất bột mau vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 248-249 °C Hiệu suất
74%.
2.2.6 Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (E; -E;)
Các dẫn xuất chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (E, Ea) được tông hợp
phỏng theo quy trình được mô tả trong tải liệu [24].
- 0,159 gam benzandehyde (0,015 mol)
- 0,123 gam natri acetate khan (0,015 mol)
- Acid acetic băng (dùng khoảng 10 ml)
© Cách tiến hanh:
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 28
Trang 37Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién Công
Cho vào binh cầu 100 ml hỗn hợp gồm: 0,546 gam chất (D); 0.123 gam
CH;COONa khan và acid acetic bang Lap sinh han, đun hỏi lưu va thêm từ từ acid
acetic băng vào bình câu trên cho đến khi hồn hợp trong binh cau tan hết,
Thêm tir từ 0,159 gam benzandehyde trong acid acetic bang vao bình cau va dun
hỏi lưu hỗn hợp phan ứng trong 5 giờ Dé nguội hỗn hợp phan ứng ở nhiệt độ phòng
trong 24 giờ, lọc lấy chất rắn và kết tinh trong DMF : ethanol thu được 4,02 gam chat bột mau vàng đậm, xốp, nhiệt độ nóng chảy 250°C Hiệu suất 53,8%.
- 0,278 gam 4-bromobenzandehyde (0,015 mol)
- 0,123 gam natri acetate khan (0,015 mol)
~ Acid acetic bang (dùng khoảng 10 mì)
e Cach tiên hảnh: tuong tu nhu quy trinh điều chế (E;)
SVTH: Lương Van Hùng Trang 29
Trang 38Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS.Nguyén Tiến Côn
Kết tinh san phẩm trong DMF : ethanol thu được 5,55 gam chat bột màu vàng đậm,
xốp, có nhiệt độ nóng chảy ở 275°C Hiệu suất 69,7%
- 0,224 gam 4-(dimethylamino)benzandehyde (0,015 mol)
- 0,123 gam natri axetat khan (0,015 mol)
- Axit axetic băng (dùng khoảng 10 ml)
© Cách tiến hành: tương tự như quy trình điều chế (E)
Sản phẩm kết tinh trong DMF : ethanol thu được 5,1 gam chất bột màu cánh
sen, xốp, nhiệt độ nóng chảy 265°C Hiệu suất 68,7%.
SVTH: Lương Văn Hùng Trang 30