Tổng hợp và docking phân tử các dẫn xuất Curcumin từ m- Methoxybenzaldehyde

Trang 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHTp.. Hồ Chí Minh, tháng 10/2018ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆPNGÀNH CÔNG NGHỆ HÓA HỌCTỔNG HỢP VÀ DOCKING PHÂN TỬ CÁC D

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Tp Hồ Chí Minh, tháng 10/2018

ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP NGÀNH CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

TỔNG HỢP VÀ DOCKING PHÂN TỬ CÁC DẪN

XUẤT CURCUMIN TỪ m-METHOXYBENZALDEHYDE

S K L 0 0 5 8 9 6

GVHD: HOÀNG MINH HẢO SVTH: NGUYỄN THỊ BẢO THANH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH

KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC & THỰC PHẨM

BÁO CÁO LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP

BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

TỔNG HỢP VÀ DOCKING PHÂN TỬ CÁC DẪN XUẤT

CURCUMIN TỪ

m-METHOXYBENZALDEHYDE

GVHD:

NGUYỄN THỊ BẢO THANH

TS HOÀNG MINH HẢO SVTH:

Giới thiệu tổng quan

Thực nghiệm Kết quả và thảo luận

Cây Nghệ vàng (Curcuma longa L.) thuộc họ gừng (Zingiberaceae), được

trồng nhiều ở những vùng khí hậu nóng ẩm Củ nghệ được dùng làm gia vị, chất bảo quản và chất tạo màu trong thực phẩm Ngoài ra, củ nghệ chữa trị nhiều loại bệnh như vàng da, gan, mật, u nhọt, viêm khớp, cảm cúm…

GIỚI THIỆU TỔNG QUAN

1

• Trong bột nghệ có khoảng 3-6% curcuminoid

• Curcuminoid có thành phần chính gồm: demethoxycurcumin (DMC 3%), bisdememethoxycurcumin (BDMC - 17%) và curcumin (77%).

-R1 = R2 = OCH3: Curcumin

R1 = H; R2 = OCH3: Demethoxycurcumin (DMC)

• Curcumin có cấu trúc hóa học gồm các hệ thống vòng thơm, là các polyphenol được nối bởi 2 nhóm cacbonyl α,β-bất bão hòa.

• Curcumin có tác dụng có tác dụng hoạt tính chống oxi hoá, kháng viêm, kháng ung thư, chống đột biến tế bào.

• Trong nước : Phan Thị Hoàng Anh và cộng sự đã tiến hành tổng hợp các dẫn

xuất isoxazole và pyrazole curcuminoid Phản ứng dựa trên phản ứng đóngvòng giữa 1,3-diketone của curcumin, DMC, BDMC và các dẫn xuấthydroxylamine và hydrazine Cấu trúc hóa học của các dẫn chất được xác địnhbằng các phương pháp phổ NMR, IR, MS Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bàocủa curcuminoid và các dẫn xuất đã được thực hiện trên 3 dòng tế bào ung thưgan HepG2, ung thư phổi Lu và ung thư màng tim RD

• Ngoài nước:

 Daniel L Flynn và các cộng sự đã nghiên cứu dẫn xuất isoxazole và pyrazolecurcuminoid và thử nghiệm hoạt tính trên nhiều dòng tế bào ung thư Kết quảcho thấy cấu hình dạng enol curcumin và azole curcumin có khả năng ức chế

tế bào đa nhân ở người 5-lipoxygenase (5-LO)

 Satyendra Mishra và cộng sự đã thử hoạt tính của dẫn xuất isoxazole vàpyrazole curcuminoid và cho thấy rằng chúng có khả năng trị sốt rét

Chủ yếu các nghiên cứu trong và ngoài nước đều tập trung tổng hợp các dẫn xuất isoxazole và pyrazole từ curcumin, DMC, BDMC.

đó tiến hành đóng vòng 1,3-diketone sẽ làm tăng số lượng dẫn xuất isoxazole và pyrazole.

TỔNG HỢP

Dẫn xuất BT03

methoxystyryl)-4H-

3,5-bis((E)-3-pyrazole

Dẫn xuất BT01

(1E,4Z,6E)-5-hydroxy- methoxyphenyl)hepta- 1,4,6-trien-3-one

1,7-bis(3-Dẫn xuất BT04

methoxystyryl)-1- phenyl-1H-pyrazole

3,5-bis((E)-3-Dẫn xuất BT02

methoxystyryl)isoxaz

3,5-bis((E)-3-ole

THỰC NGHIỆM

2

Tác chất M (g/mol) n (mmol) m (g) V (mL) Tỷ lệ mol

(1E,4Z,6E)-5-hydroxy-1,7-bis(3-methoxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one 336,38 0,59 0,20 1,00

Tác chất M (g/mol) n (mmol) m (g) V (mL) Tỷ lệ mol d (g/mL)

Tác chất M (g/mol) n (mmol) m (g) V (mL) Tỷ lệ mol

• Chọn CDK2 làm mục tiêu tác động cho quá trình docking phân tử.

• CDK2 đồng kết tinh với a]pyrimidin-7-amine (SCF) có độ phân giải 1,28 Å.

5-(2-fluorophenyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)pyrazolo[1,5-Redocking

Tiến hành docking

Chuẩn bị phối tử

B1 B2 B4 B3

Chuẩn bị protein

Protein CDK2 đồng kết tinh với SCF có mã trên ngân hàng protein

(PDB-Protein Data Bank) là 2R3I được tải về từ ngân hàng protein

SCF

Cấu trúc hóa học các dẫn chất

BT01-04 curcumin và các dẫn chất

isoxazole và pyrazole curcumin

được vẽ trong ChemDraw, từng dẫn

chất được tối ưu hóa năng lượng

Minimize) và sau đó tất cả các dẫn

chất được lưu trong một file dữ liệu

dưới dạng mdb.

Tiến hành docking các dẫn

chất từ file.mdb đã chuẩn bị:

Compute\Simulation\Dock.

Dẫn xuất

Hệ dung môi Trạng thái Hiệu suất Cấu trúc xác định

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3

• Hệ dung môi n-Hex:EA (9:1)

Kết quả TLC trên UV-Vis 254nm Kết quả TLC trên UV-Vis 365nm

H10

11 11’

10

5 5’

3 3’

1 1’

2 2’

8 8’

6 6’

7 7’

4 4’

9

9’

C 21 H 20 O 4 (336,14 g/mol)

Cơ chế tổng hợp dẫn xuất BT01

• Hệ dung môi n-Hex:EA (9:1)

Kết quả TLC trên UV-Vis 254nm Kết quả TLC trên UV-Vis 365nm

H11-H11’

11 11’

10 5 5’

3 3’

2 2’ 1 1’

8 8’

7 7’

4

4’

9’ 9

C 21 H 19 NO 3 (333,38 g/mol)

Cơ chế tổng hợp dẫn xuất BT02

• Hệ dung môi n-Hex:EA (7:3)

Kết quả TLC trên UV-Vis 254nm Kết quả TLC trên UV-Vis 365nm

H11-H11’

11 11’

5 5’

3 3’

2 2’

1 1’

8 8’

4

4’

9 9’

10

7 7’

6 6’

C 21 H 19 NO 3 (333,38 g/mol)

• Hợp chất dạng dầu màu nâu

• Hiệu suất tổng hợp 72.5%

• Rf = 𝑥

3,5 = 0,306

• Hệ dung môi n-Hex:EA (9:1)

Kết quả TLC trên UV-Vis 365nm

H11-H11’

H14-H14’

11 11’

1’

15

5’

3 3’

2 2’

1 8

4

4’

9

10 7

14 14’

13 13’

5 6

9’

12

C 27 H 24 N 2 O 2 (408,49 g/mol)

Kết quả redocking cho thấy RMSD =

0,6658 Å < 2 Å.

=> Phần mềm MOE có thể áp dụng cho

docking phân tử các hợp chất BT01-04.

BT01 (DS = -21,3403 kJ/mol) Curcumin - C05 (DS = -21,2638 kJ/mol)

Lys89

BT02 (DS = -19,2293 kJ/mol) Isoxazole Curcumin-C02 (DS = -23,2600 kJ/mol)

Leu134, His84, Lys33

BT03 (DS = -18,9748 kJ/mol) Pyrazole Curcumin-C03 (DS = -23,8473 kJ/mol)

Pyrazole curcumin-C04 (DS = -19,8930 kJ/mol)

BT04 (DS = -25,0532 kJ/mol)

Lys33, Leu134

• Kết quả docking của curcumin và dẫn xuất của curcumin cho thấy tất cả

số điểm docking đều âm Điều này chứng minh rằng các hợp chất đã

• Hợp chất BT04 (DS = -25,0532 kJ/mol) có những tương tác tốt nhất

trong các dẫn xuất đối với 2R3I.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

4

Phân tích tương tác giữa các dẫn xuất BT01-04 với mục tiêu tác động CDK2

Kiến nghị:

Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các dẫn xuất BT01-04