Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-Nitrophenyl)Ethynyl]Quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira

1.1.2 Điều kiện phản ứng Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dé xảy ra trong điều kiện cómặt của các nhóm thé khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạođ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠORUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

aR

PHAM NU ANH HOA

LUAN VAN TOT NGHIEP DAI HOC

TP HO CHÍ MINH, 05-2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠORUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

aR

PHAM NU ANH HOA

LUAN VAN TOT NGHIEP DAI HOC

Chuyén nganh: HOA HUU CO

HUONG DAN KHOA HOC

TS DANG CHÍ HIEN

TP HO CHÍ MINH, 05-2012

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm on,

TS Dang Chí Hiển - Thay đã dành nhiéu thời gian, công sức tận tình truyén

đạt những kiến thúc, kinh nghiệm quy báu đồng thời luôn động vién, giúp đỡ trong suất thời gian tôi học tập va thực hién để tài.

Thay Nguyén Thành Danh- Thay đã hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều

vé các kiến thức phòng thí nghiệm, cũng như: các hướng để thực hiện để tài.

Các thẩu, cô Khoa Hóa-Trường Đại Học Sư Pham Tp Hồ chí minh đã tạo điểu

kiện cho tôi trong suốt quá trình đào tạo Xin cam on các thẩu cô tham gia giảng day

đã tận tâm truyền đạt những kiến thức hữu ích cho tôi trong suốt thời gian học tập va thie hiện luận van.

Các anh, chị của Viện Công nghệ Hóa học - Viện Khoa học va Công nghệ Việt

Nam đã giúp đỡ, hướng dan va đóng sóp cho tôi nhiều tý kiến thiết thực.

Sau cùng, tôi xin gửi lời cám on đến bạn bè đã quan tâm, động tiên, vd cùng cám ơn người thân trong gia đình tôi đã luôn bên cạnh hỗ trợ tôi cả vé vat chất lẫn

tinh thẩm trong suốt quá trình học tập va nghiên cứu.

Xin chân thành cảm on

Phạm Nữ Anh Hoa

MỤC LỤCLỚI CẮM ON ssccc‹:ssoccccesconioectonooiS0001020053166312063938g48039486960805636636068889383182084882g006% 3

DU TH Ge sasntstttitt1sit2sii21162115211521111701251120157015203574357035712551255355812580855556385035658g83556 4

DANH MỤC CAC TỪ VIET TAT vessssssssssssesssessssssssssesssesssesnsesnsesnesssesssesssenssese 6

DANE MUG CÁC SỐ ĐỒ mccssnscmimnnuccmncusanmuunamununann 7

MO BAU 26s nnstnosoinnoesoapaniosaiosssioassisaiiositoiosestiolisesessslf Chương I: TONG QUAN sesscssecases TT — 0155 2

1.1 GIỚI THIEU VE PHAN UNG SONOGASHIRA cssscsssesssesssscsseessesseesseseseeee 2

1.1.1 Sơ lược về phan ứng Sonogashira - s22 2222222 2221222107210221722222 22c 2

1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phan ứng Sonogashira +

1.2 GIỚI THIỆU VE TAC CHAT VA CHAT NEN ooosoc<5osccssssose 7

1.2.1 Giới thiệu vẻ 2,3-đdichoroquinoxaline - 22 ¿72222222zccxcxerzerrrcrrrce 7 1.2.2 Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane -2- 22 2 22222Z2zzcvxcxerzerrrcrrrce 8

1.2.3 Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene 0 c.ccccccseesseeseesseesesseessvssseseeeseeseen 8

1:3) GIO THING VE SING AM csisissicicninnannnmnnnnmmnmnanammnanss 9

13:1: ĐIBHI(NEHTB::::::::::::::22:212122152231231129151211165126330835353335535ã6132933558536338535363458325352463388851 9

1.3.2 Vai trò của siêu âm trong tông hợp 2-22 2zSscczztzzerkecrecxeesrrcs 10

3:5 THIẾHĐi(HIỂN ẨïB::-si2niocisibiniiitt244440004114200331012000310002013009210130002138608030880012 II

Chương II NGHIÊN CỨU - se ©se€cxeeEvseEvsetrseerxserrsrrrsscrssrrsee 13

2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU -.s6<5s<©cs«cc+ 13

PU DING dung nEghiÊN CỮU:;:.:::-::::-:::2i:icc:0222120002211221252113211595164156535565386651685852503683g340385 13 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu - - - - << HH TH TH nọ Thờ 14

2.1.3 Quy trình tông hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene - + 2s sccssccccrez 15

2.1.4 Quy trình tông hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylcthyny])quinoxaline 17

2.1.5 Thực hiện khao sat các điều kiện tiền hành PHAN Hổ ¡aiceieinoiiainaiuiaanaanaa 19

- Thay đổi thời gian của phan ứng . s-ss©cscsscsseessrseeeserssrasrtssrssrrssrse 20

eR OD 21

2211; Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-|(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng

MAY KAVA OW cioontissitisii280116110031011403111431681316818058508388383883836598831361358533833343338681885380318858588 21

2.2.2 Tống hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng

2.2.3 Xác định cấu trÚC - - 5-2 St 2H SE E1 E211 11151172111 1172111111 11x re 27 Chương II THỰC NGHIEM 5-5 55533 Ha gÝeeveesessese 34

3.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHAT VÀ NGUYEN LIỆU - 34

3.2.1; Quy trinh thực hiện Phan Og cc:ciocnisioiiooiiiiiitiiti1541413155813345683ã5015ã53i5 2Ô

DDD I0 l0 Ge NEAL INN caccacscasncccsssssscvscsanseanesssanasnesssvesnesssnrenmesamnesnoenrensenenecd

3.2.3 Xác định cấu trúc sản phẩm -.ccccsesssesssceesoveesseeesseesssessseesssecssneessensseseneeeenn 3?

Chương IV KET LUẬN :ksskennoniinoinioieoieoiniiiiiioiiiiidsansanssaassasose 3D

KIÊN NGHỊ S6180030850058 ==- 46830080208055 61605059555 es 4694030509005 ceed TAD LICU THAM KH O nisissiitiiicnninmnnnnninnnnnnnanaunnnnnmnns 41

01008001 ồốồŠ., ,HHĂ 44

DANH MỤC CAC TỪ VIET TAT

DANH MỤC CÁC SƠ DO

Be

Sơ đô | Phản ứng sonogashira dang tổng quát -22 22 2z ©xzccvzzcrzzeczeercee 2

Sơ đỏ 2 Chu trình xúc tác của phan ứng Snogashia - 2-22 ©s222scccxcccvercxrcccree 2

Sơ đồ 3 Tông hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ

E(hynylinetiyBIläNE:::::.:;:::::::::::::ssicpi22p211021221200231121123111231033135168353532355188559833862398538833 5

Sơ đồ 4 Tông hợp dẫn xuất của 3-Iodopyridine - 5:5 2s vv221221172112211222 6

Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của Enediyne -2-seccvzcccxzcvxzecrxecrrxrrrrerrrcree 6

Sơ đồ 6 Tông hợp din xuất của Enediyne từ Phenylacetylene :- ©5555: 7

Sơ đô 7 Phan ứng tông hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline từ

I-EToPIG-4-THIHOĐP€IZGHE::::::::::ccccccsicciicniiiiniietiiEiiS012211201388132215123888g5866135512561851555558868558856 13

Sơ đô 8 Tông hợp 1-Ethynyl-4-nitrobcnzcnc ánh HH ngu sa l6

Sơ đồ 9 Tông hợp 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethyny])quinoxaline - 17

HinH:4'THaNH SHOWS 5 ssc cseccessaascassevassauasasecvassossvorscsaseauivavssvassoaivarasvasseaesasesaassuaiioansaad II

Hình 5 Hợp chat ENB va TLC của ENB - 2222-22 ©zzetzzcECzerrzerrrxercreece 17

Hình 6 TLC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethyny])quinoxaline ‹.c<sc<e¿ 27 Hình 7 Tương quan HMBC của 3-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 33

Hình 8 Ảnh và cột sắc ký của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 38

MỞ DAU

*+.*+

Cùng với sự phát trién của khoa học và xã hội những năm gan đây ngành tông hợp hừu cơ đường như đã có nhiều thành tựu đáng kẻ và vượt bậc Hàng triệu chất hữu

cơ đã được tông hợp ra va tích cực ứng dung trong thực tiến Trong số đó hợp chất có

cấu trúc dang eneyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tinh kháng sinh và những hoạt động sinh hóa Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)cthynyl]quinoxaline là một trong

những eneyne trung gian quan trọng dé tông hợp ra các diyne mới phục vụ cho các

bước tiếp theo của ngành tông hợp hóa học

Bên cạnh đó hiện nay với nhiều ứng dụng các kỹ thuật mới trong tông hợp hữu

cơ Phương pháp sử dụng siêu âm và lò vi sóng dang rất được chú ý, giảm han lượng

thời gian và tiết kiệm hóa chất Trước những cơ sở trên, chúng tôi đã tiền hành tong hợp và khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng đến quá trình tông hợp Và đây cũng là

cơ sở khoa học dé chúng tôi hình thành dé tài: “Tổng hợp hợp chất nirophenyl)ethynyl]quinoxaline bang phản ứng Sonogashira”’

2-Chloro-3-[(4-Mục tiêu đề tài

Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng

phan ứng Sonogashira và khảo sát tìm ra thông số tối ưu.

Nội dung của đề tài

Điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene để tiến hành tổng hợp

2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chat dj vòng 2,3-dichloroquinoxaline

Chương I: TONG QUAN

*x++

1.1 GIỚI THIEU VE PHAN UNG SONOGASHIRA

1.1.1 Sơ lược về phan ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với

vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara dé xuất vào năm 1975!” Phan ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) vả mudi copper(1) halide trong môi

trường base Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng

và hiệu quá nhất dé hình thành liên kết carbon - carbon (sp - sp) trong tông hợp hữu

So dé 1: Phan ứng Sonogashira dang tong quát

Chu trình xúc tac của phan ứng Sonogashira

Chú thích sơ đồ

R = Aryl, vinyl, hetaryl

R= aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR;

X =I, Br, Cl, OTf

Et =C>H;

Chu trình xúc tác của phan ứng Sonogashira bao gồm 3 bước chinh!"TM! |

e - Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dan xuất halogen tạo thành hợp chất

trung gian R!-Pd(H)-X.

¢ Tao hợp chất trung gian RÌ-Pd(II)-C=CR” bằng phản ứng chuyền kim loại

Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thê

có sự hình thành hợp chat copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạnchuyên kim loại (chu ky B)

e Khir tách loại RÍC=CR”Ổ và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kimRÌ-Pd(I)-C=CR” Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0)

Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng

proton của alkyne đầu mạch Vì alkyne dau mạch không có khả năng giải phóng H*

như acid Con amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm mudi Cul dé lay đi H'.Nếu dùng base mạnh thì sẽ không can dùng xúc tác Cul.?

1.1.2 Điều kiện phản ứng

Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dé xảy ra trong điều kiện cómặt của các nhóm thé khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạođiều kiện tông hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.'°*"! Tiếp theo

sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tac Pd trong tông hợp hữu cơ cũng không

kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn

của acetylene” hay phản ứng Suzuki"!

Trong phan ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) va

mudi copper(I) halide Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi

F 5 ox iz 26, ` 2

hóa vảo liên kết giữa carbon và halogen.!**!

= Phức Pd(PPh;), (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho

phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa

với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.!°)

- Phúc Pd(HI) như (PPh;);PdCl; (bis(triphenylphosphine)palladium(1D)

chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyneđầu mach trong phản ứng trung gian Trong khi đó sự hiện điện của copper(I) halideđóng vai trò chuyên kim loại, phan ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper()acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cap."

Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như tricthylamine va dicthylamine hay piperidine được sử dung lam

môi trường base cho phan ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF.

K;CO; hay CsCO; còn có thé được dùng dé thay thé cho các alkylamine Ngoài ra,điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ

thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ôn định trong không khí và

oxygen thúc đây sự hình thành của sản phâm phụ dialkynylarene.!?!

1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira

Trong những năm gan đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phéptổng hợp dé dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụngtrong điều chế các hợp chat dj vong.'*?*! Ngoài ra, phương pháp Sonogashira còn chophép tông hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như cniluracil

(5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV,

tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vay nến, ) 1!

Eslluracll S-Alky nglarabÂnsarifĐsex Tazsratcee

Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trongnhiều lĩnh vực tông hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị

I các hợp chất cyclophane, ` kháng sinh enediyne thé hệ mới !'"!®**) và

(26]

điện tử,

những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật.

1.1.3.1 Alkyl hóa các hợp chất arene

Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản

ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chấthoạt hóa CuX Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nói ba đầu mạch

va sản phẩm này có thê được dùng dé ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne.“! Một ứng

dụng thường gặp trong trường hợp nay là phản ứng giữa triluoroacetylate

iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane đưới các điều kiện của phản ứng Sonogashira tạo thành sản phâm có nhóm bao vệ silyl (2) Sau đó sự khử tách nhóm silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là

2-(4-cthynyl-2,5-dimethoxyphenyl)cthanamine (3)

_—_ Sites _

MeO.

Ta! FUPPAYC, (2n)

Cul Harel), ELN, THF

So dé 3 Tông hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane

1.1.3.2 Alkyl hóa các hợp chat di vòng

Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated

acetylenic thiazole (4) dé tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trịbệnh nghiện ma túy (5) Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đóđưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - Cul phản ứng ghép cặp xảy ra dé dàng."”

Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với

trimethylsilylated acetylenic thiazole (4).”

Các hop chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính

kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất

enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuân mạnh như: calicheamicin,!"*! esperamiein, và uncialamycin,!*! Kha năng chống ung thư của

những hợp chat nảy là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa caotrong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vi trí 1,4-

Phan ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra

dưới những điều kiện của phan ứng Sonogashira Khi dùng 1 mol phenylacetylenephản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một B-chloroacrylate (7),

với hiệu suất 78% Nếu thêm tiếp | mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản

Ứng sẽ điển ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu

So dé 6 Tong hop din xuat enediyne tir phenylacetylene

1.2 GIỚI THIEU VE TAC CHAT VA CHAT NEN

1.2.1 Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline

- Công thức cấu tạo:

N cl

SS

a

N Cl

- Công thức phân tir: CsH4N2Cl>

- Khối lượng phân tử: 199 04g/mol

- 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thé

màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152°C

1.2.2 Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane

- Công thức cấu tạo:

- Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol

- Khối lượng riêng: 0,69 g/mL

- Nhiệt độ nóng chảy: 53°C

- Chất lỏng không màu

- Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene

- Ethynyltrimcthylslane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm

trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phan ứng alkynyl hóa như phan ứng

Sonogashira Sau khi tach silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành Và nhóm silyl được

dùng dé ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện

phản ứng.

1.2.3 Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene

- Công thức cau tạo:

8

%

- Công thức phân tu: C¿H¿BrNO;

- Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol

- Khối lượng riêng: 1.489 g/mL.

- Nhiệt độ nóng chảy: 124°C

- Nhiệt độ sôi: 255 - 256°C

- Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thé dẫn

đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy.

Tên gọi khác: pbromonitrobenzene, 4bromonitrobenzene,

-nitrobromobenzene, -nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide,

4-nitrophenylbromide.

1.3 GIỚI THIEU VE SIEU AM

1.3.1 Dinh nghia

Siêu âm là âm thanh có tần số năm ngoài ngưỡng nghe của con người (16

Hz-18 kHz) Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ

tay rửa hóa chất, thường là vùng có tan số khoảng (20 KHz-100 KHz).!*}

Siêu âm cung cap năng lượng thông qua hiện tượng tạo va vỡ bot (1a khoảng

cách giữa các phân tử) Trong môi trường chất lỏng, bọt có thé hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn Năng

lượng này có thé sử dung dé tây rửa các chất ban ngay trong những vị trí không thé

tây rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm

các chat hòa tan lan vào nhau.

Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bôn siêu

âm (40 KHz) Bon siêu âm làm bằng inox, sát đưới đáy bôn có gắn bộ phận gia nhiệt

nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao.

TAN SỐ SÓNG ÂM

0 10 107 10° 10" 10" 10° 10"

Vang nghe của tai người ET]1 160Hz - 484Hz

Vang siêu âm mang năng luons 20kHz - 100k4z

Vũng mở rộng cho hóa siêu Âm ng 20kHz - 2MHz

Vang siêu im chấn đoán CJ 5!49tz ~ 10M

Hình 1: Tân sô sóng âm

25

25]

Công dụng của siêu âm trong dãy tan số cao được chia làm 2 vùng: '

- Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tan số cao,

siêu âm nay được dùng trong y khoa, phân tích hóa học.

- Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp,

siêu âm này được dùng trong việc rửa, han plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa

Các góc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường

và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến

1.3.2 Vai trò của siêu âm trong tông hợp

Nó cung cấp một hình thức năng lượng dé thúc đây phan ứng hóa học khácvới các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất Siêu âm ảnh hưởng lên cácphản ứng thông qua sự tạo bọt Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi

chat lỏng bị tách ra thành từng phan dé hình thành những bọt nhỏ va bị vỡ trong chu

kỳ nén kế tiếp Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ

[25]

khoảng hàng ngàn độ.

Cấu tạo gồm một bê chứa bang thép không ri và một hay nhiều máy biến

năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bẻ.

Bon siêu âm nhỏ có thé dùng một máy biến năng, nhưng đối với bổn siêu

âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thé cung cấp đủ năng

# ` , x £ ` x “A ˆ ˆ

lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra Do đó, tan sô và nang lượng bôn siêu âm phụ thuộc

vào số máy biến năng

Loại bồn siêu âm này có ưu điềm là năng lượng được phân phối đồng đều,

thuận tiện va dé sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tan số cô định, không

[25]

kiểm soát được nhiệt độ.

1.3.3.2 Thanh siêu âm

Hình 4 Thanh siêu âm

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh

siêu âm được làm bằng hợp kim titan, Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chop thanh Thông thường thanh siêu âm chỉ có một tần số 20

kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số Loại thanh

này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thé điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng

có thé làm nhiễm bản chat long vì chop thanh bị gi sau một thời gian sử dung.”

1.3.3.3 Ưu điểm

- Phản ứng được gia tốc va ít điều kiện bắt buộc.

- Sử đụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường.

- Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ

gia.

- Số bước phan ứng trong các phản ứng thông thường có thé giảm bớt

1.3.3.4 Nhược điểm của bon siêu âm

Bồn siêu âm chỉ có một tan số cố định, đôi khi không kiểm soát được nhiệt

độ (khi siêu âm trong thời gian đài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp >!

Chương Il NGHIÊN CỨU

2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Déi tượng nghiên cứu được trình bai trong toàn bộ khóa luận là tông hợp

hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline

bang phản ứng Sonogashira sử dung kỹ thuật mới trong tông hợp hữu cơ là siêu âm

2.1.1 Nội dung nghiên cứu

Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là dẫn xuất monohalogene của quinoxaline, một hợp chất đị vòng có nhiều ứng dụng trong tông

hợp hữu cơ Bằng việc sử dụng chất nén là 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung

gian I-cthynyl-4-nitrobenzen, chúng tôi đã tiến hành tong hợp va khảo sát các thông

số anh hưởng đến hiệu suất của phan ứng Ngoài ra, chúng tôi tiến hành ứng dụng

phương pháp mới trong tông hợp là sử dụng kỹ thuật siêu âm nhằm khắc phục và cái thiện một số hạn chế không mong muôn từ phương pháp khuấy tir.

Br NO, ————_ HC=C NOa

HC==c— SiMe);

1-Bromo-4-nitrobenzene 2 KOHMeOH 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

ao a Pdz(đba);, Cul, PPh), EtyN, DME

Đặc điểm của sơ đề:

- Thứ nhất: hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được tong hợp từ chat ban dau là 1-Bromo-4-nitrobenzene qua hợp chất trung gian la 1-Ethynyl-

4-nitrobenzene.

-Thứ hai: Sơ 46 trên sử dụng hai lần phan ứng Sonogashira dé điều chế ra hợp chat

trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene va

2-Chloro-3-[(4-nitrophenyDethynyl |quinoxaline.

Giải thích sơ đề:

Sơ dé gồm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: tiến hành tông hợp hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzenebằng phản ứng Sonogashira Giai đoạn này gồm 2 bước:

Bước 1: Tiến hành gắn Ethynyltrimethylsilane vào hợp chất

1-Bromo-4-nitrobenzene bang phản ứng Sonogashira.

Bước 2: tach nhóm bao vệ Trimethylsilane.

- Giai đoạn 2: tông hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)cthynyl]quinoxaline từ hợp

chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và chất nén 2,3-dichloroquinoxaline bằng

phản ứng Songashira.

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Xác định cầu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như:

- Phô hồng ngoại IR.

- Phé 'H-NMR, !ÌC-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS

Kiểm tra hằng số vật lý như: đo nhiệt độ nóng chảy, khả năng hòa tan vào

dung môi.

2.1.2.1 Theo dõi các yếu tổ ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Khao sát trên thanh siêu âm, xác định nhiệt độ ti lệ mol tối ưu mà phản ứng

có độ chuyên hóa tốt nhất.

So sánh kết quả của phương pháp sử dụng thanh siêu âm va khuấy từ

2.1.2.2 Quy ước và tính toán

Hiệu suất cô lập của các chất tông hợp được tính theo công thức:

1t

H(%)=—— x 100%

tt

Trong đó:

- My: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam)

- mụ: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam)

H (%): hiệu suất của sản phẩm tông hợp được (%)

2.1.3 Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

Chúng tôi tiễn hành tông hợp lại hợp chat ENB dựa theo những điều kiện tối

ưu về số mol, phương pháp đã được tông hợp trước đó '*Ï, cũng dựa trên phản ứng

**Câu trúc sản pham:

e Hop chất I-ethynyl-4-nitrobenzene là chat rắn màu vàng nhạt, không tan

trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane.

Hình 5 hợp chat ENB va TLC của ENB (PE: EA = 1: 0.05

e Sac ký ban mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum cther:EA = 1:0,05 cho

vết tròn có Ry = 0.51

e - Diễm chảy 201-202°C.

Kết quả thu được hoàn toàn phù hợp với tài liệu tham khảo "!

2.1.4 Quy trình tông hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline

2.1.4.1 Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyljethynyl]quinoxaline

2,3-dichloroquinoxaline | |-cthynil-4-nitrorobenzen

Pd2(dba);, PPh;, Cul, Nạ, EtiN, DMF

Say khô, nghiền mịn Hỗn hợp chất rắn

Lọc cột silicagel

Fì

Sản phâm

` 2 ˆ a

Hiệu suất san pham (%)

2.1.4.2 Giai thich quy trinh

Trong phan ứng Sonogashira, chất nén 2,3-dichloroquinoxaline được sử

dụng vì là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong ngành tông hợp hóa được.

Tác chất I-ethynyl-4-nitrobenzene, một hợp chất trung gian cũng được tông hợp bằng

phản ứng Sonogashira đã được báo cáo trong khóa luận trước Phản ứng được thực

hiện trong môi trường khí tro, dung môi DMF va kèm theo xúc tác base hữu cơ

Triethylamine Dung môi DMF và Triethylamine phải được xử lý trước khi làm phản

ứng.

Hỗn hợp sản pham sau khi thu được sau phan ứng được bốc hơi chân không

dé đuôi hết Triethylamine và dung môi DMF, nghiền mịn và trộn với silicagel cột sắc

ký Chạy cột sắc ky tách loại bỏ sản phẩm phụ và chất xúc tác Sản phâm chính thuđược kèm dung môi, đem cô quay thu được chất rắn và tính hiệu suất sản phẩm

2.1.5 Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng

2.1.5.1 Phương pháp khuẩy từ

2.1.5.1.1 Khao sát tỉ lệ số mol tối ưu giữa tác chất và chất nén

Dé tiến hành kháo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền

2,3-dichloroquinoxaline và cỗ định nhiệt độ phản ứng Lần lượt thay đổi số mol của tác

chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ

phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:

- Cố định số mol chất nên là 0.5 mmol

- Nhiệt độ phan ứng là nhiệt độ phòng.

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thong kin.

- Thay đôi s6 mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

2.1.5.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng

Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của 1-ethynyl-4-nitrobenZene, tiếp tục khảo

sát dé tim ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng Các thông số về chất nên, tac chat va điều kiện được chọn như sau:

- Số mol chất nền là 0.5 mmol.

- Số mol tác chat là 1 mmol (theo tỉ lệ 1: 2)

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thông kín

- Thay đôi nhiệt độ thực hiện phản ứng.

2.5.1.1.3 Khao sat thời gian của phản ứng

Sau khi tiến hành khảo sát số mol của tác chất, nhiệt độ tối ưu của phản ứng

Chúng tôi tiền hành khảo sát thời gian của phản ứng nhằm tìm ra khoảng thời gian mà

chất nền và tác chất chuyển hóa cao nhất Các thông số về số mol, nhiệt độ của phan

ứng được chọn như sau :

- Ti lệ mol giữa chất nền và tác chất là 1 : 2

- Nhiệt độ của phản ứng là 50°C

- Thay đôi thời gian của phản ứng

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thong kin.

2.5.1.2 Phuong pháp siêu am

Vi phan ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thong kin, tránhkhông khí âm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là bồn siêu âm Điềunày cũng phủ hợp với nhiệt độ tối ưu đã tìm được ở trên

2.5.1.2.1 Khao sát tỉ lệ số mol giữa tác chất và chất nên

Đề tiến hành khảo sát số mol tác chất, cỗ định số mol chất nền

2.3-dichloroquinoxaline Lan lượt thay đôi số mol của tác chất dé tìm ra điều kiện tối ưu

về số mol Các thông số về số mol chất nén, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng

được chọn như sau:

- Có định số mol chất nên là 0.5 mmol

- Nhiệt độ phan ứng là tại nhiệt độ phòng.

- Phan ứng được thực hiện trong hệ thông kín

- Thay đôi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene

2.5.1.2.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng

- Cố định ti lệ mol tối ưu của tác chất va chất nền

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thông kín

- Thay đổi nhiệt độ của phản ứng.

2.5.1.2.3 Khảo sát thời gian của phản ứng

- Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền

- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50°C

- Phan ứng được thực hiện trong hệ thong kin

- Thay đối thời gian của phan ứng.

2.2 KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN

2.2.1 Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline

bằng máy khuấy từ

2.2.1.1 Khao sát tỉ lệ mol giữa chất nên và tác chất, nhiệt độ phan ứng giữ ở

nhiệt độ phòng.

Từ kết quả bảng trên, chúng tôi nhận ra khi thay đồi số mol tác chất theo ti

lệ tăng dan thì hiệu suất sản phẩm tăng Sản phẩm thu được ở tỉ lệ mol 1: 2 và 1: 2.5 có tăng nhưng ở ti lệ 1: 2.5 không tăng đáng kê nên tỉ lệ mol tối ưu trong quá trình tông hợp là 1: 2 nhằm tiết kiệm hóa chat.

Đồ thị biểu điển sự phụ thuộc hiệu suất sản phẩm vao tỉ lệ mol

+ Hiu suất (%))

0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3

Số mol ENB (mmol)

2.2.1.2 Khao sát nhiệt độ của phan ứng

Sau khi khảo sát tìm được tí lệ mol tối ưu của phản ứng, tiếp tục khảo sát détim ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phan ứng Các thông số về chất nền, tác chất vả điều

kiện được chọn như sau:

- $6 mol chất nén là 0.5 mmol

- Số mol tác chat là 1 mmol (theo tỉ lệ 1 : 2)

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thông kín.

- Thay đôi nhiệt độ thực hiện phản ứng.

Kết quả thu được bảng sau:

Từ bảng kết quả và đồ thị trên, ta thấy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là

50°C.

2.2.1.3 Khao sat thời gian của phan ứng

Tiến hành có định các thông số số mol và nhiệt độ, thay đôi thời gian thực

hiện phan ứng dé tìm thời gian tối ưu dé phản ứng chuyên hóa cao nhất.

- Tỉ lệ số mol chất nền va tác chất 1a 1: 2

- Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50°C

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thông kín

- Thay đôi thời gian của phản ứng.

Ta có bảng kết quả sau:

Ti lệ mol - "¬ a

Nhiệt độ của | Thời gian Khôi lượng `

Hiệu suât của

phản ứng thựchiện - của sản phẩm nen va tac sin pham (%)

Từ bảng kết quả và đồ thị trên, chúng tôi chọn 6h là thời gian tôi ưu dé thực

hiện phản ứng.

Vậy từ việc khao sát các thông số tối ưu của phản ứng thực hiện trên may

khuấy từ, chúng tôi chọn các thông số tối ưu dé thực hiện phản ứng lắn lượt như sau:

-Ti lệ mol tối ưu của tác chất và chất nén dé thực hiện phản ứng là 1: 2

- Nhiệt độ tối ưu đề thực hiện phản ứng là 50°C

- Thời gian tôi ưu để thực hiện phản ứng trên máy khuấy từ là 6h.

2.2.2 Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline

bằng phương pháp siêu âm

Tương tự như khảo sát trên khuấy từ, chúng tôi tiễn hanh thực hiện khảo sát phản ứng trên bồn siêu âm.

2.2.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nên và tác chất

Lần lượt thay đổi số mol của tác chất dé tìm ra điều kiện tôi ưu vé số mol Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn

như sau;

- Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol

- Nhiệt độ phản ứng là 50°C

- Phản ứng được thực hiện trong hệ thong kín

- Thay đôi số mol 1-ethynyl-4-nitrobenzene

Bang kết qua sau