Tổng hợp và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất pt ii với thiosemicarbazon chứa hợp phần piperidin

Trong đồ việc nghiên cửu những phức chất của kim loại chuyển tiếp đã giáp con người hiểu thêm về cơ chế hoạt động cũng: như khả năng khẳng độc của nó, Khoảng 30 năm trở lại đây, phửc chấ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

Ủ TRƯỜNG ĐẠI HỌC SỬ PHẠM TP, HỖ CHÍ MINH

BAO CAO TONG KET

DE TAL KHOA HQC VA CONG NGHE CAP TRUONG

TONG HOP 'VÀ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHÁT Pt(lI) VỚI THIOSEMICARBAZON CHỨA HỢP PHÀN PIPERIDIN

Mã số: CS2015.19.23

Cơ quan chủ tr: Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh Chủ nhiệm đề tải: TS DƯƠNG BÁ VŨ

BỘ GIAO DUC VA DAO TAO

‘TRUONG DAI HOC SU’ PHAM TP HO CHi MINH,

`

BAO CAO TONG KET

DE TAL KHOA HQC VA CONG NGHE CAP TRUONG

TONG HOP VA THAM DO HOAT TINH SINH HOC CUA PHUC CHAT Pt(II) VOl THIOSEMICARBAZON CHUA HOP PHAN PIPERIDIN

Mã số: CS2015 |9.23

“Xác nhận của cơ quan chủ tri đề tài Chủ nhiệm đề tài

'VÀ CÁC BƠN VỊ PHÓI HỢP CHÍNH

“Các thành viên tham gia (hực hiện đề ải

1 TS, Dương Bá Võ, Chủ nhiệm đ tải

2 CN, Trần Bữu Đăng

Ci đơn vị phối hợp chính

"Viện Sinh học nhiệt đới TP Hỗ Chỉ Minh ®

-1.2 Dang wong phổi trí của TSC .L.3 Một số ứng dụng của TSC vã phức chất của TSC với ion kim loại 4 1.1.4 Đặc điểm hoạt tính sinh học của TSC và phức chit cua TSC

L3 Lựa chọn đối tượng nghiền cửu Is 1⁄4 Phương phấp tổng hyp 2-chloroguinoline-1-carbaldchyale (QC1) "

31.1 Qui hoạch thực nghiệm tổng hợp 2-chloroguinoline-3-carbaldehyide (QC1)

v 2.1.2 Ting hop 2-oxo-l.2-dihydroxyquinoline-1-emrbaldehyde (QO) 70 3.1.3 Tổng hợp NỊ4)-morpholinyhihiosemmicarbazide (MT) 20

Iniosemivartazone (HL) wap 2-chloroquinoline-J-carbaldehyde-N(4)-(4-methylpiperidiny!) 23 2.1.6, Tông hợp 2-oxo-1,2-dihydroxyquinoline-3-carbaldchyle-N(4)-{4-methyl piperidinylthiosemicarbazone (HL2)

3.1.7 Tổng hợp 2-oxo |, 2-dihydroxyquinoline-3-carbaldchyde- N(4} morpholinylthiosemiearbazide (HIL3) - + - 2.2 Tong hợp phức PI(IHIIL, a nã

2.2.1, Ting hop Kali hexachtoroplatinate( V1) ~ Kạ[PICI,] 2.2.2 Ting hp KaliterachloreplatinateV), K|PCH] từ K;(PICk|] 3.21 Tổng hợp phúc chất [PLĐ;]Cl;:

3.34 Tông hợp phức chất Pụ4OH).CI,4IIL2)

2.2.5, Ting hop PrN CHES)

2.3 Thu hi plain bing ech lân huỷ ở nhiệt độ cao 3.3.1 Thụ bất padn tứ nước tửa có chứa platin đã tạo phức chất 3.3.3 Thụ hải plaun từ các phức chit rin

34.1 Thụ hủ phan giấy loc cổ định các hap chit eu latin

34 Phương pháp nghiên cu bu te HL vi phi chất của IL (MHL) 24.1 Bo

24.2 Phd hip thu hing ngoai ETAR

2.4.3, Ph ap thu electron UV-Vis

thiệt độ nông chy

24.4 Phd cng hudng từ hạt nhân 'H và ''C-NMR ID và 2D 3.4.5 Phổ khỏi lượng ESI MS,

2.4.6, Phiin tích nguyên tổ EA

2.5 Tham dỗ hoại tính ưc chế tế bảo của HL vi MHL,

CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ VẢ THẢO LUẬN =

31, Ti hỏa điễu kiến ng hop OCI ng quy hoạch thc niệm tâm xoay Box:

34.1 Dự độn sơ bộ sự chuyển hỏa các hợp chấ nrng gian tronk quá rình tổng

3.4.2, So sinh đặc điểm các văn dao dịng nhĩm chức của HÍ va MHL as

5.6, Phin tich phổ NMR cua ede HL va MILL cone

3.6.1 Clu tgo vả đặc tưng phố NMR của các phối ti HL 50

3.6.2 Cie kiểu phi trí xây ra ong các phúc MIL 56 4.2 Phin tch phd BIS MS của các HL vi MHL ` 3

3.9 Tham dé hoạt tính ức chế tể bào u của các HL và MHL 67

“CÁC CƠNG TRÌNH ĐƯỢC CƠNG BĨ Errarl Bookmark not defined

Phương phấp phổ hp thu hồng ngoại biển đổi Fourder Phương pháp phố hắp thụ clectron

Phương pháp phổ cộng hưởng từ proten-L Phương pháp phổ công hưởng tử carbon-L3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hai chiều proton:proton

Phương pháp phổ cộng hướng từ hai chiểu proton-carbon (1 nỗi) Phương pháp phổ cộng hưởng từ hai chiễu proton-carbon (3 nổi)

Phương pháp phổ khối lượng (ion bổa bằng đồng clectron) Dimethyl formamide

‘singlet (mai don)

triplet (mi ba)

Bảng 3 10 Các chuyển mức chủ yêu trên phố UV-Vix của HU và MUL 44 tảng 3.11 Đặc điểm proton và cutbon trên phô NMR của các HL ss Bảng 3.13, Đặc diễn độ chuyển dịch ptlon của phốc ch tiên NMR # Đăng 3.13 Đặc diễn độ chuyển dịch carbon eva ede phi chất “ Bảng 3.14 Số liệu tín hiệu ion phân tử cua các HIL 60 thăng 3.15 Các mảnh lon cơ bản của các phối wie TIL én phd BST MS dĩ Bing 3 l6 Các đồng vị suất hiện trong các mẫu phức chấ ø 6

‘ing 3.17 Cc minh ion tin phổ ESI MS của các MIIL “ Baing 3.18 Kết quá phân tch BA ác ML 6

"Bảng 3.19 Kết quá sảng lọc khả ing gây độc tế bảo cửa HILT va HLS ở nồng độ 100

Hình 1.4 Cách phối trí thông thurimg tia thiosemicarbazone 3

Hin 1.8 Cấu tạo của sự kết hợp của thiosemicarbaZone và ferroquine 6 inh 1.9, Các dẫn xuất nhỏm thiocmicarbazone có dung lượng phối tr 3 7

inh 1.11 M@tsé thiosemicarbazone chia isoquinoline vi pyridine 8

Hin 1.13 Phi ti thiosemiearbazone 2-benzotipyridine (TI) (2) oe)

int 1.14 Phite PI(t) chia pyri bis-(N(4)}-dipropylthiosemicarbazone) a

Hình 1.15 Một số TSC chứa hợp phẫn dẫn xuất của benZene " int 1.16, Thiosemicarbazone pyridine-2-catbaldehydc (a) vi thiosemicarbazone

linh 1.17 Phức của kẽm với pyriđine-2-carbaldehyde thioserimicarbazone (3), (Ì È)~

|-pyridine-2-ylthan-t-one thiosemicarbazone(b) va d-2-pyridytketone4-cyctohexyl- 4-mathyl-3thiosemiearbazone( snl ink 1.18, Mt sé phe Cu-TSC duge ting dyng tn y HOE end

1Hnh 1.19 Một số TSC được tổng hợp năm 2010 “ + & 3

ink 1.20, Civ to cia phi QMTSC và OPTSC 4 ink 1.21, Qui trinh tng hyp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde 16 Tình 3.1 Ảnh hường của nụ, Lđễn hiệu suất QCI tại 3 điểm T= 85, 90 VA 95°C 38 Hình 33 Sơ đồ chung của quế trình tổng hợp phổi ce HL 9

inh 3.3 Sơ để tổng quát qui trình tổng hợp các phức MHIL a inh 3.4 Phé IR tir 3500-1500 em ” cua (a) MPT và MT: (bì QCI va QO “4 Hình 3.5 Quá trình tạo liễn kết hydrogen nội phân tử của QO sec Hình 3.6 Một số biến đổi cơ bản của các nhóm chức trên IR “

Hình À2 Phổ IR của HHU2 và PhuíOH),Cl,4H1L2) 4

ví

Hình 39 Qui ước đảnh số các pfotoh và citbon 30 Hình 3.10 Một số tương quan chính giữa Hà C trên HMBC 1

Hình 3.11 Phố 'H-NMR (a) và 'C-NMR (b) của HL3 51

Hình 3.12 Cân bằng giữa các dạng cấu hình (3) 4-mebylpipcridie.(b} morpholine 52

Hình 3.13 Một số tương quan chính trên HMBC (a, b) và HSỌC (c} của H3 33

Hình 3.14 Một số tương quan chính vùng trường cao của HLL SA

tĩnh 3,15 Một số tn hiệu vùng trường thấp của HLI “ Tĩnh 3.16 Quả trình tautome hỏa TSC tử dạng thioketone thành thuo 9Ñ Hình 3.19 Phố EIS MS của HI.I i _ Hình 3.20 Sự phân mảnh chung của các phối tử trên phd ESI MS 61

‘inh 3.21 Các con đường phân mảnh khác nhau của HL 2 Hình 3.22 Quy luật phân mảnh chung của các mẫu MHL 4

{inh 3.24 Pho (-)MS cua Pụ/OH)uCl(L3) 66

Hình 3.25 Cấu trúc để nghị cua PtyOH)sC,(HL2) vi POH) «CL CHL) 61

1 Thông tin chung:

~ Tên dễ tà Tổng hợp và thâm dồ hoạ

xới thisemicarbazon chứa hợp phần piperidin

~ Mã số: CS3015,1923

- Chủ nhiệm để tài: TS, Dương Bá Vũ

~ Cơ quan chủ tr: Trường Đại học Sự phạm TP HCM,

~ Thời gian thực biện: tháng 10/2015 đến thăng 102016

3 Mục tiêu:

Tang hop và thâm dé khả năng gây độc tế bảo ung thư một số phức chảt của

'Platin(N) với phối tie thiosemicarhazon chửa hợp phần piperidin

4 KẾt quả nghiên cứu:

-, Bằng mồ hình quy hoạch thực nghiệm cấp h

tông hợp với hiệu suất tối ưu dạt Xắp xi 40% trong cite điều kiện sau;

~ Tí lệ số mọi Aeetanilide : DMF - POCI, - 1 ;3: 14

~ Nhiệt độ nước cách thủy: 100%

~ Thời gian đun hồi lưu: l4 giờ

b Tông hợp và xác định cu trốc của 3 phổi tử HLI,

tinh sinh học của phức chất PH(H)

tâm xoay Box ~ Hunter, QCI được

L2 và HL3

- Các HI, tự do hay trong cầu phố tr đễu tên tại ở dạng thiokelone,

- Hợp phần 4-methylpipridine cổ định một kiểu cẳu dạng ghế với nhóm mehyÏ

nh ở vị trí xích đạo, trong khi hợp phia morpholine cổ sự chuyển dịch cân bằng gia

CS

HULA phat tri i lon trang tâm thông qua N1), với dung lượng phổi tri

6 Hiệu quả, phương thức chuyén giao kết quã nghiên cứu và khả năng ap dụng

“Thăm dò khả năng gây độc củn phức trên nhiều loại tế bảo ung thư khác Từ kết quả đồ cổ thể thực hiện thứ nghiệm in vào

= General information:

= Project lille: Synthesis and assay biological activities of some PT), complexes with thigsemicarbazones containing piperidine

= Covle number; C$2015.19.23

= Coordinator: Deng Ba Vu, Ph.D

- Implementing institution: Ho Chi Mink City University of Pedagogy

- Dutation: From October 2015 to October 2016

- Objective:

‘Synthesis and assay biological activities of some Platinum({I) complexes with

\iosemicorbazones containing piperidine ligands

3 Creativeness and innovativeness

= By using the Box-Hunter Composite (Response Surface) Designs, we optimized the yield of synthesizing 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde through 3 factors: temperature, time and molar ratios of reactants

Thece new ligands (HLA, HLL2 and HL3) and compleres ({PAHLI;ChI, Pu4OE),Cls(H2) và Pu(OH) C3) vo synthesized

4 Research results:

4, By Box-Hunter Composite Designs, the yield of producing QCI was up to about 0% in following conditions

“The molar ratio of Acetailide : DME : POC, = 1:3: 14

= Temperature of water bath: 100°C

= Tien for reflux: 14 hours

+, Synthesis and structural characteristics of 3 ligands such as HLA, HL2 vi ML3:

‘The solid state ofall free HILs as well as coordinated ligands existed in thioketone form

‘The 4-methylpiperidine part gota fixed-chair conformation where methyl group was,

in equatorial position, whereas an equilibrium of chair conformation was observed in morpholine part

The quinoline moeity of HL2 vi HL3 contained amide group HNC=O

8 Products:

- Scientific articles

-Teee ligands (HLI-red, HL2-orgene, HIL3-organe) and three coressponding somplexee - (IPHEI,Chlpale ogane, Phy(OID.Chu(HL2rbown - và Ph(OH)uCh(HL,3re)

6, Effects, transfer alternatives of rescarch results and applicability Assay cytoxicity of complexes against other cancer cll Tine muy be investigated, According to these results, in vivo experiments would be wok place

Ứng dụng hoá học võ cơ vào y học đã tở thành một lĩnh vực thu hút nhiễu nghiên cứu của các chuyên gia trên thể giới Trong đồ việc nghiên cửu những phức

chất của kim loại chuyển tiếp đã giáp con người hiểu thêm về cơ chế hoạt động cũng:

như khả năng khẳng độc của nó, Khoảng 30 năm trở lại đây, phửc chất cis-platin due

hú trong khai (hác bởi hoại tính sinh học cao, được ứng đụng ngây cảng rộng rãi trong việc đưa ra các phương pháp điều tị ung thư, ức ch khối, Vì vậy mà phúc sinh học một tương lai mới cho việc nghiên cứu chữa trị một số loại bệnh hiểm nghèo Ben cạnh việc phát hiện ra cšeplain, các nhả khoa học công tim ra một dạng hợp chất hữu cơ mới mang đẫy đã tinh năng diệt khuẩn, diệt nắm đô chính là

tiên về khả năng diệt khuẩn lao và chữa bệnh phong của thiosemicarbazone đã được

công bổ Kế tà đó, một lượng lớn nhữững tu việt khác của hợp chất nây được khai đc

ngây càng đa dạng bơn Gần đây lĩnh vực nghiên cứu này đã và đang ngày cảng nhận

cđược nhiều sự tham gia của các nhà khoa học trên thể giới, Đặc biệt hơn hết chính là tiếp là một triển vọng lớn cho việc tìm ra cúc phương pháp chống khối u, chống u thư một sổ ứng dụng khác của thiosemicacbazơn như tính chất điện hoá, hoại tính xúc tác, Khả năng ức chế ấn môn kim loại

“Thiosemiearbazone và các dạng thiosemicarbazone liên quan cỏ cấu trúc tương

tự cô mộttiềm năng hủa hẹn cho y học Với để tải nghiền cứu phức chất chứa các phối học trên một số dòng t bảo ung thư

1.1 Giới thiệu phối từ thiøsemiearbazone (TSC)

1.1.1 Cấu tạo chung TSC

'Thiosemicarbazone là dẫn xuất của thiourea, được tao thành khi ngưng tụ tbazide hay din xuất thể NỊ4)-aminyHhiosemiearbazide với aldehyde hoặc kelone (hích hợp [2-86] Thioscmicarbazone có công thức cẩu lạo (1), và khi ở N4)

xuất hiện nhóm thể thì nó lại có cấu tạo (II) Theo IUPAC, tén của đẫn xuất thể N(4)-

“Trong dé Ry, Ra, Ry, Re c6 thé 1d alkyl, aryl hay hé thdng vòng

“Sự có mặt của C=N làm cho thiosemiearbazone tổn tại hai dạng đồng phân hình

hye F và ⁄ Về độ bền nhiệt động, đồng phân chiếm wu thé hơn rong hỗn hợp Câu -NH-CS-N luôn đẳng phẳng với nguyễn t S nằm vị nhỏm azomethine [63] Nhôm NH-C-S trong phân i thiosemicarbazon tautome hia, Nghia li, tong dung dich, thiosemicarhazone tin ta cin hing gia hai danigthioketone (II) va thiol (LV) (Hinh 1.2) (2.6.7.9 14.23 27,42 $5.67], Qua tinh thiol hôa xây ra lá do hiệu ứng cộng hưởng rải đãi trén Khumg sum thiosemicarbacone

âm cho elsetoa bất định xử được giải tỏa mạnh trên toản bộ hệ iễn hợp

Trong tưởng hơp thiosenleathszone của nhịn thư, sự bt định xử của đâm,

iy electron doe tng hơn, Trong dụng dịch, thông thường dồng tơi phân l

2 Dung lượng phối tri cia TSC

Dung lượng phối tí của TSC rất da dạng, Du tiên, bộ khung TSC chữa hai guy tr nitrogen vi mt nguyen A sulfur lễ những nguyễn tử côn chứa cập electron ty do i kh ning than gia phi ev

Độ khong cơ bin TSC e6 dung lug pl

quả hônh tạo phức của TSC với ion kim loi thường xây mạ NHI) (16, 56) chua phit hiện sự phốt tr ơ NƠI và S Tác giá [I6] đã để nghị sự phi trí N1) cho phức chất trong nghiễn cửu của mình như Hình 1.3, rong đ TSC tổn tại ở dạng thokclon

lon kim loại Như vậy, nếu chỉ xêt tiên

1 hoặc 2 Với dong lượng phối trí l 1,

cm ng

“Hình 13 RSC với đung lượng phổi t là ï

'Với dụng lượng phốt tí là 2, TSC đóng vai trỏ là một phối từ vòng căng

(chelate), Sự tạo phức vòng cảng thông qua nguyễn từ N1) của nhóm azơmethine vi S

của thlokelonelthiol thường xảy ra khi phối tử này tạo thảnh anion bằng cách giải

hing proton cia ohm INC) nh quá trình tawtome hỏa Quả trình nảy tiêu tổn hiệu ứng cholmte Hiếu ứng đóng vồng này pip hé liên hợp trải dài bơn, kết quả lâm bẫn hên phúc tạo thành [54]

thiasemicarba:one

DH [47], hay Revit Ry là những dị vòng nitrogen (41), Minh 1.6 n

Hink 1.6 TSC vải dung lượng phối tri 3

Đăng lượng phối tr của TSC còn phụ thuộc vào sổ chức catbonyl cưa idchyde

Xã keone được sử dụng cho giá đoạn ngưng tụ Trong |6, ceylaeelone - là một phốt

-¿ +

Hình 1.7 TSC vái dung lượng phi í 4

Như vậy, dung lượng phối trí của TSC có thể điểu khiển được bằng việc định

hướng sàn phẩm trong quả trình tổng hop phổi we TSC gõ thể tổn ti hoặc ứ dạng Uhoketone hose ở đang thiol kh tham gia tạo phúc với san im loi 1.1.1, Mật số ứng dụng của TSC và phức chất của TSC với on kim loại

1.1.3.1, Ứng dựng trong ngành Hóa học phân tích

4

thuốc thứ rong việc ắc định độ nhay và đồ chọn lo: của ion kim loại trong phân tịch định lượng Trong ngành được, quả trình tách các ion Felt), Cult vã sắc kí cốt với tác nhân tạo phúc là 2-acetylpyndine-4-pheny-3- deuhaưone và dung mỗi giải lì thích hợp Ngoài ra một vải dẫn xuất thuộc họ

Loại hợp chất này được phát hi

những năm 1900 cus thé ki XX [32] bởi những tểm năng ứng dung tong y học như [IX, 41 64] Ở châu Phi và Mỹ L.aún, những loại bệnh về nhiễm trùng de dọa một cách

or cht rẫn nhờ vào phương pháp đo hời giữ

không công bố dữ liệu cấu trú Hẳu hết các phức đều cho thấy hoại tính ức chế sự

hải tiển chống lại Tọpenosomiesir cruới bơn niấøtmót về rong nhiều trường bop hoạ ỉnh của phối tử được gia tăng nhờ vảo sự tạo phức với palladium Perez-Rebolloedo cùng các cộng sự [S7] đã báo cáo ring N(4)-methyl-4-nitro aeelophenone thiosemicarbazone,_N(4).N(4)-dimethyl-4-nitroacetophenone thiosemicarbazone, và N(4)-piperidyl-4-nitroacelophcnone thiosemicafbazone và phúc

về khả năng ức chế Trypanosomiasis cruzi ở dang epimastigote Phỏi tử N(4).N(4)-

dimethyl, phúc chất của nỗ với đồng (l), và phức với N(#}-metyl, cũng cho những, oat ih lương tự với sfidimox

Ferroquine (HH về hoạt tỉnh khẳng sốt rất của những

Hinh 1.8 Cắu tạo của sự kết hợp của thíaxemicurbuzone và ferroquine 1.1.1.2 Hoạt tính khẳng w

Một trong những pham vi hứa hẹn của hợp chất thiosemicarbaZone được phát

tiễn là khả năng khing lạ t bảo ơ, Hoại tính khơng u của chăng cổ nh đặc hi, vả phụ thuc rất nhiều vào chủng loi tế bio kh Tinh chit thiosenleabazone được chủ ý, bởi sự thể hiện sự chọn lọc trong quá trình tiêu diệt tế khắc ung thứ là khả năng ức chế men Khit ribonucleotide (ibonveleotide reductase)

(RR) [24], sản xuất các loại oxi hoạt động [75

đoạn mitochondia (S6, và úe chế protein khẳng thuốc (MRDI) [49 85] Bước đột phá đẫu tiến ong quả trình tìm biểu vẻ hiệu ứng khẩng u của

thiosemicarbazone được thực hiên vào những năm 1960 Iliệu quá kháng ung thư máu:

của thiosemicarbazone 2-formylpyridine (Hinh 19a) duge bảo cho béi Brockman dụng những giá thuyết về kiểu phản ứng của thiosemicatbazone dị vịng o(N): những

cảng hiệu quả vì hoại tính tất hơn nếu cĩ gắng kèm hệ tống vồng thơm: Dựn trên cơ

sở li thuyết nảy, nhĩm nghiên cứu đã tiễn hành dự độn trên thiosemicarbazone carboxaldchyde pyrazine (Hinh I:9b} và thiosemicarbzzone I-formyl isoquinoline

(Hình 1.96),

Qo Gay

Minh 1.9 Các dẫn xuit nhim thiosemicarbs dung licgng phối trí 3

Gis thuyết dẫn iến cha các phản ứng cœš những loại hợp chất này, dựa trên

¡nh lớn cua phức kim loại cua chăng là kha năng thụ giữ ion sắt từ mỗi

„ng vòng cảng hãng sẽ hình t

bảo Những yêu cẩu về hoạt tinh được xác định bởi hệ

NNS, cùng với sự xuất hiện của phần mảnh vòng thơm đơợc nổi với hợp phầm

tường

«a thiosemicarbaride Satorlli và các công sự [ó] đã quan sắt thấy điền

xà sự ức chế mien khứ nhoacleiée dưi sự tắc động của

hayden

này và dễ nghị dẫu

những phân tư này

Men khử nhonuelautide là một enzyrne chứa xắt thúc đây sy khit duimg ribose thông qua sơ chế gốc tự do được kích hoạt bơi gốc tự do tyrosyl, Sự ức chế enzyme

này dẫn đến sự khỏa pha tổng hợp của chủ trnh tế bản, và cuỗ

ket là sự chẩt rụng Kể bảu (apoptosis) Các nhà nghiền cứu đã chứng mình giản tiếp

loại chất hoạt động do li phe sit (1) cus thiosemiearhazone -formyhisosoquinoline + cho rằng, những khám pha da chimg minh tăng phức đồng vả sắt có hoại tinh

mạnh hơn so với phối tứ tự đố [ 13}

TSC ed kha năng ức chế sự phi

À4, Á, 4W, S6, 64, 7I, 73, M4] đo chúng có th Ì

chân qui trinh địch

triển tẺ bảo ung thu tương cơ thể người [32,

n ket vice nucleotide thông qua hệ

và là hợp DIA eta 18 bio ung the (12,

thiên họp N-N-CS, ngà

324K $6, 74] 12]

sir dng phuong pháp HTM tlloctronie - Topological Method)

tệ tìm ra đc đhểm quy định độc tính của TSC trên dòng MSV-I Nhóm nghiên cửu

xnlfur trên khung TSC vi chin nhóm khử hóa C :N(l) thành

tùng như vị trí nguyên tổ N trén khung quinoline

kếm ta nước thì độc tính cảng Ling,

nh hưởng đến độc ính

Hon thể nữa, kết quả sáu hơn một thể kỉ nghiên cứu cũng hoãn toản phủ hợp với kế luận tính toán của (13) Hoạt ính của TSC phụ thuộc chủ yếu vào tính" lợi"

(lipophilicity) hay cdn goi tinh kj aude vi thude di chuyển qua máng sinh học theo cơ:

chế lhụ động [32] Chinh aldehyde hoặc ketone ban đầu và cà nhóm thể NỊ4)-aminyl

quyết định tĩnh kị nước của TSC, do

tiếp đến khả năng hoạt động sinh học của TSC

“Theo [72], cảc TSC chứa hợp phẳn quinoline cỏ tỉnh ki nước thấp hơn các hợp phần chứa hợp phần là các dẫn xuất của benzene Tính kị nước củs nhóm NH4)-uninyl nghiên cứu nãy cho thấy rằng các TSC chia quinoline du e6 hoại tỉnh ức chế sự phit nghiền cứu kết luận chỉnh là khả năng phối tí chete cũng là nguyền nhân ảnh hưởng đến hoạitính của TSC nối chung

Nhỏm nghiên cứu tại Thái Lan [62], năm 2010 đã cổng bổ một loại dẫn xuất benzoyl thiosemicarbazone cua isoquinoline vi pyridine có khả năng chống một số dong ế bảo ung thơ nh HuCCA-1, HepG2, A549 vi MOLT-3

hai yêu tổ quan trọng ảnh hưởng trực

Hink 1.11 Mot sé thiosemicarbacone chia isoquinoline va pyridine Kết quả khảo sát hoại tính sinh học cho rằng bợp chất 4 (Hình 1.11) kh gin thm thé phenyl vào N(4) hoạt động nhất với chỉ số IC,; = 0004 ngiml, nhạy gắp

ing hiệu ứng không gian của nhóm phenyl ki nước đóng góp quan trọng trong việc

thay đổi hoại ính cña loại hợp chit hw ca ny

tr với lon trang tim (9, 18,23, 3%

xổ cát nghiền cửu tiến hình khảo xá nhiễu phức của Cutt), Fe(ID,

oI, Null, PACD, Bo tho kết quả kha quan qui mô phòng th nghiệm, Theo

IM], vie khao sét hoạt tính cua 2-avetylpyridine thiosemicarbazone (1.1), aetylpyradns

xà kế qua được gh lạ rong Bang 11

tảng LÍ Chỉ số HC ca LI, £2, [PHC1L2)), [PUL2 và cisplatin (up

eyelohexyl thiosemicarbazonte 4E 3) và phức plai(l) được tiễn hả:

hia chung, pie Pu

hiệu quả hơn nhiều xo với cisplatin Voi MCE-7 1.2 viii sur cdmg kểnh của vòng sâu no

Tầm tăng boy tính sinh hoe

nhiều xo với iếu [PICML2)] vã tốt hơn cá phổi tự tự do gắp hàng nghìn lần

lụ bương thứ cấp đến phần tư TSC trong quả nình lưu trừ vã di chuyển trong tế

iw [32.42]

sấu trúe và nghiên cứu hoại tính khẳng u của phức Alm với phối từ thioxetMcutba/one 3-bet/oylpyridine (Hình L.I),

Mink 1.13, Pdi ie thiasemicarbacone 2-bencolpsridine TB) (a)

và phức Zn(II)-TE (b)

Khi iến hành khảo ắt hoi tính gửy độc tế ảo,

sua nó (Tình Ì.13) với đồng lễ bản ng thư phải A49 Phối thấy hoạ tính Không u đồng kế Kết quá cho thấy gi tị lạ của phúc 8M) thầm

hơn so với giá trị này của phối tứ tự do (14,1uM) Điều đó một lần nữa n

hoại nh của phố lớn hơn sơ vớt nhi tử rag th we

Nhữ vậy hoại tính của TSC phụ thuộc chủ yêu vào ba yêu ở: siichyúc hay

A vi tinh phan

ken

Tình hình nghiên cứu quốc tẾ

Hoạt tính sinh học của phức vuông phẳng của PAID) dược ph hi khoa học Bamett Rosenbcre tiễn hành thí nghiệm xác định vai trồ của đồng diện đến

cũng đã cho rằng chỉ có dạng cíc của phức plalin(fJ) mới có khả năng hoạt đồng xinh học hiệu quả: còn dạng øans thì hoàn toàn bắt host [46, 39, $6} Từ kết qua đầy

vọng này, nhiều nghiên cửu khả năng ức chế tễ bảo u cự phức cieplatin |PCIANHA

được tiến hành, Tuy nhiền liệu pháp cipladin cũng côn nhiều hạn chế như sự k

trường nội bảo giảu c

chứa nhóm thioL

thuốc của một số dòng tế bảo u, hay

Theo thuyết Acid - base cứng mềm của Pưarson thì axit mềm PHI) đễ dàng tạo phúc

10

bn va nn hase mém như thi Do đỏ trong mỗi trường chứa nhiều lutatbione hay phụ như gây độc chơ hệ th kinh, thần, ù la, nôn mửa Vì vậy xu hưởng nghiễn cứu ngày nay là ải tiến cbplaia cỏ hoạt inh co, gồm độc bại với cơ thể, Bên cạnh

là một hướng 0ã và đăng đẫn được các nhôm khoa học quân tâm, Năm 2001, nhóm tác gửi [26] đã lổng hợp được phức PHI) chứa hợp phần pyridine với cấu trúc được trình bảy như Hình I.14

Hình 1.14 Phúc PU(I) chica pyriil bis-(N(4)-dipropylthiosemicarbazone)

Năm 2003, nhóm tic gi [161 chi tng hop và nghiễn cứu cầu trúc một số phức

Pull) chia TS không có nhóm thể ở vị ti NG, Ty vào sự công kênh của bợp phần Aldehyde vi Ketone mà TSC cổ cầu hình ⁄Z khác nhau (Hình 1.15)

"Hình 115, Một số TSC chia hap phn din xudt cia benzene

“Trong khi đó, nhóm tác giả [38] đã tiển hành tổng hợp phức Pt(I) và P4(1) với

những TSC có sấu trúc tương tự như Hình I.15 với các nhỏm th trên nhân thơm như bảo u thông thường đều cho hy phỏc PHI) có hoạt ính tốt hơn PA phúc đa nhân lại hoạt động hiểu quả hơn phức đơn nhân về cả các đồng cpldia Các nhà khoa học

thiophene-2-carboxaldehyde Đây cũng là một trong những số ít TSC chửa dị vòng

‘luge sit đụng lâm tác nhân phổi tí với ion BÉ" Đa số, cée dj ving nitrogen duge

Cul), Co(II) Ni(II), Ma(H), Ga(III), Au(HID)

"

học và tổng hợp của kèm (11) v6ithiosemicarbavone Perez cũng:

công sự đã tim thẤy duge host tính giải độc của phúc kêm với /-isopropyhaallelyle trội hơn cả rplaún [S8] Kẽm lä một tắc nhẫn tit yu ca enzyme nit tac ede qua

trình thủy phân, vả phức kẽm là các tác nhân xúc tác cho quá trình cất đứt RNA (44,

58 Những công bổ sẵn đây cho thấy phức kim vor thiosemicarbazone c6 khả năng

chẳng oxi hỏa |44] và các tác động lên chu trình nguyễn phân và giảm phản của lế bảo

Kovala-Demertzi [30] vi các cộng sự, dã tiễn hành tổng hợp và nghiên cứu cấu

túc ia 2 phite kim thiosemicarbazone pyridine-2-carbaldehyde (Hinh 1.16a) và

thioxemicarbazone {IE)-l-pyridine-2-ylethan-l-one (Hinh I.16b) và khảo sát tính

khẳng tăng nh tỄ hảo của chứng Kết quả cho ấy, bai phẫ từ và hai phức Kêm cúm phun

gấy đốc tỔ Bảo của phúc kèm wi di:2-pyridylketone 4-cyclohexyl-methyl3- thiosaniearbazone; nhôm tắc giả còn tiên hành khảo sảt khả năng định vị nội bảo của phúc với với đẫn xuất (hiosemicatbazone này (Hình I1) Nhôm tắc giả cho rắng, việc Khảo sút tính chất

ly sẽ gúp phần giúp chúng

lim hiểu được những thông tin giá trị

về các cư chế của phản ứng điễn ra bên trong tế bảo

Phức chất với TSC thu hút được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm chính là

‘Culll)-TSC, CuGTSM ding trong chữa bệnh Alzheiner: kĩ thuật đựng ảnh phân tử

‘oxi trong miu Các cắu trúc phân tử của những phức này được mồ tả ở Hình 1.18 [32]

HOn-Ệ bề nen, went Toi oer mcd “bể Ô mon

“Mình 1.18 Một số phúc Cụ- T$C được ứng đụng trong y học Nhôm tác giả [60, 61, 63] đã tổng bợp và xác định cấu trúc các phúc Cu(Hl) chứa di.2,pytidyl kelone N(4)-methyl, N(4)-phenytbiosennicatbazone (Hình 1.194) vi di2pyrddyl Ketone N4), Ne4}(butane-t.4-diy)thiosemicarbazone (Minh 1.195)

“Công tỉnh nghiên cửu của nhém tác giá nảy không chủ trọng ứng dụng y học của các phite Co(t)-citrncllal N(4}-cthykmorpholinethiosemicarbazone (Hinh 1.19) có khá

năng kháng oxi hóa cũng như ức chế sự phát triển dòng tể bảo U937 hiệu quả hơn

#

(OMTSC) -— và — 2oeL2-dilykoyguinoline-l<enbuldehyde-N44Dipynd iNiexemleatba/one (QPTSC), Cấu trúc các phổi tử này được

"Hình 1-30 Cấu tạo của phối tờ QMTSC và QPTSC Năm 2011, Cu(I-TSC chiza hop phần quinoline-3-cubaldehyde mới bắt dầu dược quan tâm tổng hợp và thấm dò hoạt từnh Tắc giả 05] dã tổng hợp được phức bai

nhân — đồng — với —- 2-axo-l2-dihydroxyquinoline-3-sarballdehyde-4@V.M-

dìmelhyHhiosenioabazone có khả năng ức chế hiệu quả dòng llela, nhưng chỉ xố ÍCáy càt phúc này vẫn còn cao gẤp ba lần so với czplatn, Năm 2015, phúc CuHlD-

TSC chửa hợp phần quinoline-2-carbaldehyde và N(4)-hyưrogen, methyl va phenyl

ng được tổng hyp và nghiền cửu cu trúc thành công KẾ! qui ức ch sự phát riện tỷ bảo U937 cho thấy rằng phức chất chứa TSC có nbéim thé N-methyl hoạt dộng

“mạnh nh [21]

1.3.2 Tình hình nghiên cứu trong nước

lượng nghiền cứu về TSC công như M-TSC ơ Việt Nam thưa được quan tâm nhiều Các m

thiosemicarbazone trên hai đông ung thư gan Hep-G; và ung thư phổi LỤ Kết quả

“cũng cho thấy các phối ữ tự do đều không có hoạt ính khẩng ung thư, ty nhiền phức

“chất tương ứng của chúng lại khả năng hoạt động sinh học được củi thiện

Đổi vấi phác PHI, nhóm nghiên cứu (28 29] ting hop nhiều loại phác cisplatin v6i phi we 1 ede amine, hay hỗn tạp các amine với nhau, cũng như bổn tạp + Nội dung nghiễn cứu chủ yểu cũng đi su váo phản tích sầu

SU vẫn chứa được kha £ hẳn hệ ví nghiên cử

Nhân chúng, đã số eae aldehyde vi ketone cửa nỈ

to và Với các ị Võng chữa N và hiểu qua hoi đông ca PSC de dãnh than khi có mặt cứa hợp phẩn pyridine, qaủnoline xả các dẫn xuất của chúng tong Inpweadine 156, 59 60 70, 71 77}, isoquinoline 77] quinoline-2-carbaldehyde [23, kcarbaldshyde [7I, 731 đã được tổng hợp và Khâo sắt ứng khẳng ú, chỉ một vải nghiên cứu gÌ

lễ bản mú còn có kha năng kháng out hỏi biểu quá Các TSC vừa tình bảy đền

jn thể hay nhóm thể phonylớ vị tí NA), Với kích thước phân t phủ hợp

cu ci vt dé cp me 1.1.4 v8 kha ming tan tt trông nước của morpholine và 4- mellnipeiline, cde TSC nr quinoline-3-carbaldehyde-N(4)- mapholinyhiosemieathuzone (QMT) vit quinotine-}-earbaldchyde-N(4)(4-

1.4, Phương pháp tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (QCI)

Khoảng 20 năm ở lại đây, ?-cblonadoiaoline-1acatboldehyde và các dẫn xuất

ự nghiên cứu khoa học bồi hoạt tính sinh khỏa chủ nhiễu quá trình

acetanilide [10, 32, 4, 88] vi tr acetoacetanilide [10]

“Mình 1.21 Qui tink tang hep 2-chloroquinoline-S-carbaldehyle Với phạm vì điều kiến phịng thí nghiệm cho phép, chúng tơi dã lựa chọn

phương pháp ting hyp quinoline Vilsmeier-Haack, bởi quả trình tiến hảnh ngắn (2

phản ứng) hiệu suất thư hồi cao (89% với tỉ lệ sổ moi như sau Acetanilde: DMF: POCI, *1.3:12) Đẳng thổi, sản phẩm phụ thụ được là H,PO,, dễ xứ l bằng eich pha

lộng, hoặc trung hỏa bằng kiểm Hơn nữa, sản phẩm chính thu được tỉnh khiết, nhở

«gi trình kết tính lại rong dung mi ethylaceta

"Tuy nhiễn, POCI, là bợp chất tương đơi độc và dễ gây tơn thương cơ thể tiếp xúc lầu ngày, gi thẳnh tương đổi cao Do đĩ, việ tối ưu hĩa điu kiện tổng hợp 2+

của phịng thí Phương pháp khảo sắt đơn biến sự phụ thuộc số mol DMF và

POC, vio higu suit phn img a

cho kết qua là những điểm rời rực, điểm tỏi tr chưi

tiệm cận tốt với điểm tố tủ thực lỂ, Với ự hát triển cua cũng cụ tồn học phương:

phúp quy hoạch thực nghiệm bằng mơ hình tâm xoay cấp hai theo Box-Hunter khơng những cung cắp thơng tin về sự tác động qua lạt của các yếu tổ khảo sát như sổ mol

nhiệt độ và thơi giam phản ứng, mà cịn cho chủng tơi cổ ải nhủ tổng quất hơn về

quả đính giá diễu kiện tối ưu bằng bề mặt cong:

như Box-Hunter sẽ hạn chế sự bỏ qua các điểm lin cặn cĩ giá trị Qua đỏ một lần nữa,

cbúng tối cỏ dịp xo sinh sự phủ hợp vã bt hợp lý giữa phương phập dơn biển truyền

thống và phương pháp đa biển hiện đại [1]

miễn tơi ưu hỏa liên ục, Nghĩa là

13 Mặc tiêu nghiên cứu

`Với những nội dụng vừa trình bảy, phủ hợp với các điều

"nghiên cứu lẫn này chủng tơi đặt ra các mục tiêu cụ thể như sau:

~ Tâm điều kiện tỗi ưu qui tình tổng hợp QCI bảng mồ hình Box-Hunter tim quay cắp hài

n hiện cĩ, trong

~ Tổng hợp, xác dịnh cấu trúc bà phổi tư TSC chứa dẫn xuất quinoline Trong đĩ cĩ bai phối tự cĩ hợp phần đ-methyÌpiperiđine, một pl tự cĩ hợp phần morpholine

16

TƯƠNG 2: THỤC NGHIỆM lông bợp các phối tứ HLI, HIL2, HI.3 và phức PA cua chúng là

on

MIM anh t3

Ai, frig pray ett

Sơ đổ tổng hợp phối tử và phúc chất PII1)

111 Tắng hợp phối từ QTSC

2.1.1 Qui hoạch thực nghiệm tổng hợp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (QCD

2A Héa chat, đụng cự

Hóa chất

- Asetanlide C,HANHCOCH, (tinh Khe 08.0%

Merch, Bit) - Cổc thủy tinh 100 mt cthyformamide HCON(CH.,, DME, | Ong dong 25 ml (46 th Was 92.8% Sng, Tosa

Acid acetic hing CHiCOOM «dé tinh ướt 98.0 | ~ Tủ hood

^s Xilong Trung Quỏc) ~ Cân kỹ thuật

N 4 a700e "(đó tịnh Khuổt 99,0% Xiang | ~ Bếp điện

Tang Quả) - Hệ thống lọc chân không

~ kthyf aeete CH,COOC)H,, EA, (Xiong, Trung | - HG théng sinh hin nguge

Onis

Diethyl ther (CAL 30 (Wing, Trang Quer

21.1.2 Quy tinh ing hap OCI tine quaét

1.3517g (0.01 mol) acetanilide (dang rin) được hỏa tan bing Vy ml (n) mol)

dong địch DME, khuấy dễu và lâm lạnh hệ phản ứng «10°C cho đến khi lượng

-xctanilide rin tan hod loàn tha được đong dịch đồng nhất, Sau đố V: ml (n; mol)

PÓCH, được nhỏ từ từ vào dung dịch phán ứng, tiếp tục khuấy đều trong 30 phút, vẫn giữ nhiệt dO ar 10°C 1 phan ứng được tiễn hin trong tii hood, Hn hop trên được

TC: Sau khí dân xong tản bộ dụng cách được đô vào cốc hủy tính lớn cổ chứa sẵn đã vụn dùng đa thủy tình khuẩy Abe san phẩm kh tự nhiên, kết tính lại bằng dan môi ĐA để khô, củn và gh khối lượng

san phẩm thu được Sơ đỏ phan ứng như sau

Anh hưởng của xố mai ĐME đến sự hình thành QC?

Các diều kiện tiễn hành được tóm:

trong Bang 2,1, trong d6 $6 mol DMF

8 Khe du được giữ ủn định, Mỗi thí tham phản ứng được thay đi

nghiêm được lập lại ba Un,

‘ng 2.1 Đi kiệ thí nghiệm kháo sé ảnh hướn sé mol DMF dén OC1 C2H.NHCOCH, Tỉ im 1 | Thinghiệm2 Số mat NI ——_ | Thínghi

0/04 mọi Gel)

là

3.1.4 Ảnh hướng của xỗ moi POCT,„ nhiệt độ và thôi gian phản ứng đẩn hiệu suất tổng hợp C1

“Băng 52, Các điễu kiện khão sắt ảnh hướng của nạ , T đến tổng hep OC1

lựa chọn cổ định nụ = 003 mol Cáe yêu tổ khác như sổ mol POCT, thời gian và nhiệt

được xác định bằng nhiệt độ của nước đun cách thủy Sản phẩm sau khi kết tỉnh lại

trong EA được kiểm tra định tính các tính chất của QCI bằng một trong các thí nghiệm

- TÀI nghiệm I: Quan sát bình dạng kết tỉnh rong dụng mỗi EA QCI tỉnh khiết kết tình hình kim, mẫu vàng

~ Thí nghiệm 2: Đo nhiệ độ nông chảy của sản phẩm QCI tình khiết nồng chây ở 143- 14SC [I5]

= Thi nghiém 3; Hoa tan sin phim bing DME đến khi tan hoào toàn ở nhiệt độ thường, nhanh với NaN) tạo kết tủa bông mẫu trắng ở nhiệt độ phòng

9

THU VIEN

Trường Gavrioe Pham

TP HỒ ` cảm:

21.2.1 Hoa chit, dung ow

= Hydro chloride 11C1 370%, | - Binh cdu chiu nbiét - Can ky thudt

= wnt 6 tinh Add | 100 ab ~Bếp diện 9.484 ÄWing, Trung Quiet | ~ Cée thúy tính 109 -lIệ thống lọc chân không

(QC được tổng họp ở 3.1, | ~Ông đong 50 mt

+ Aumomiac NH; (06 tink khiết 99.5%, | - Ông đong 25 mÌ

Along Trung Quic) - Binh tam gide

+ Mompholine C\HNO- (9 tin kids | « Nbiguké thiy ngân 99.00%: Merck, Die

~ Sodlum_chlooaeetle.CÍCH;COON |- Căn kỹ thuật

(độ tỉnh khuết 9.4) "6 Aldrich — Sigma | - Bếp điện

24.0 mt NIty 28% duge Khuy du i my Kacy wc 0-10", Saw 80 phi, Ki et

cm mâu văng tách ra khôi dung đe, hẳn hợp dược tiếp lục khuấy liền tụ ở (-10'U trong 90 phủt nữa để phân ứng xay ra hàn toàn Lọc nhanh, hỏa tan ch

ch thủy ở ỨC trong ó0 phút, dang dich từ không mãn

nguội dung dich sau phan img, chi in miu tring th ra Loe by edt rin kd trong ethanol, thu duge 9.8 g Nemorpholinyihiosemicanbavide mu ting, tig cquá tinh dg 81.9%,

~ samethylpipeidine CHiN (45 tink Khiér-99,0%6 | -Ong dong 25 mt

~ Sedium chloroaeelate CÍCH;COONa (đồ đinÄ &đết | - Nhiệt kể thủy ngân 98.0%: Aldrich Sigma, MB) - Giấy lọc

- Hydtuine Ilydrate N;H.xIl,O 50% ,độ tí ÄHii | - Cân kỹ thuật 901%; Aldih ` 8gmá Mỹ ~ ấp điện

= Hydro chloride HCI đặc /đổ vịnh #iể: 99.8% | Máy khuẩy tứ cảtừ

= Ethanol CATO (độ tịnh khiết 99,554; Xilong, Trung | - Hệ thông xinh hản ngược Quốc)

2.14.2 Ting hop MT

(Cho tir tr 23,6 ml (0.2 mol) 4-methylpiperidine vio hBn hop 12,0 ml CS, (0.2 mol) và 24.0 mÌ NH, 35% được khuấy đều trên máy khudy ts 6 0-10°C Sau 30 phút khi chất rẫn mẫu vàng tích ra khỏi đụng dịch, hỗn hợp được tiếp tục khuấy liên tụ (0-10°C trong SÚ phúi nữa để phản ứng xây ra hoàn toàn Lọc nhanh, hôn tan cht ria

nhất màu vửng rơm Sau đó, nhỏ từ từ 5Ø mỉ dong địch chứa 23,2 x CICH,COONa dén

3-6 giữ ĐỂ yên dong dịch qua đêm, lọc bỏ phần chải ả

“Cuối cùng, axit hóa dung dịch máu vàng nhạt bằng 10,0 mÌ HCI 36% Lọc kết tủa máu

WOH vw oe

` ins mae Khudy déu 22,1 g Carbotymethy-N(4-(4-methylpipc trong 10 ml nước cất và 25 ml.'Ng,xH,O dến Khi dung dich dng nhit, Dung dich dược đun cách thủy ở ỨC trong 60 phú, dang dịch từ không mẫu chuyển xang mẫu tim Để nguội dụng dịch sau phản ứng chất rấn mẫu trồng tích ra, Lọc tẾy chất rin,

mâu trắng Hiệu suất quả trình đạt 49,5%,

layl}dthioearbaumate

2.1.8 Tống hyp 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde-N(4}(4-methylpiperidiny!) thiosemicarbazone (HL1)

-À 1.51 Hãa chấu, dung cụ

1,90 § (0/01 mol) QCI được hỏa tan bằng dung dich ethanol nog tong bình

cầu đến khi đạt được dung dịch đồng nhất màu ving 2,10 g (0,012 mol) MPT sau khí

fp twe đun hồi lưu hệ ương Ì giở Dung dịch chuyển sang mẫu cam đậm đồng thối kết vin

tí lệ thể tích 3:1 Sản phẩm thu được nặng 1.60 g (higu suit 47.8%)

= Acetonittle CUMCN (49 tink Abide) - Can kỹ thuật

= Acid acetic ing ACOH (a6 tink kbd | - Hệ thẳng lọc chân không

WN %: Neon, Prumg Quốc) = Hệ thẳng xinh hãn ngược 2.1.6.2 Tổng hợp HL2

1.70 g (0.01 mol) QO được hỏa tan bằng dung dich avetonitite ning trong bit

sẵu đến kh dại được dung địch đồng

tan hộ tan hoàn on bằng acetone

im hệ rong 30 phải, Dung ịch choyễn

‘wr maw cam ch ra được lạc, để khỗ tơ nhiền, kết tnh bi ng hỗn hợp AcOH = 11,0

th

thee ti Ích 3:1 Sản phẩm thú được năng 1.90 g (hiệu xuất 57/99)

9900%, Menl, Đức] - tiếp điện

~ Acid acetic bang AcOH (6 tink Khiét | - lệ thông lọc chân không 98% Nidong Trung Qudc ~ Hệ thông sink han ngược

1.70 g (0.01 no) QO được hỏa tan bằng dưng dịch acclon Khí dạt được dung dịch đồ

lưu hệ rong 30 phú Dung dịch chuyển xang mẫu vă

ình lại ng hỏa hợp ACOH | H.0 theo lệ thế tích 21 Sản phẩm thú được nặng 2.00 g

đảm, đồng thời kết

tủa mđu cam tâch ra được lọc, để khổ tự nhiín,

2.2 Tông hyp phite PECH)-HL

ụẹ hợp Kali hexachloroplatinate(VI) - K;|PAC}

Tê 1L, Húa chất, đụng cự

Hoa chit | Đụng cụ Platinum kira a iy) - Bình cản 100

~ Acid tte LINO le 6 fn kh 99 5% = Ce: 10m, $00

Along Trung Qucc)

+ Hydrogen Chloride HCI dae (độ tink Rhidt 99.54%

= Polasuaim chloide KCI (tin Ồuởt 99,594

= Hithanol CHOU (độ tinh &kiễt 99,556: Xilongg,

Trung Qui)

2.2.1.2 Tang hop KPI)

Phương trình phần ing

4N + TRHCT + 3HNOy = MRÍNCH] + 3NO Ò 8O HYPICL) + 2KCI = KHPCL| 020C! Cho 300 mĨ HINO, đặc văo 200 g plaun đê cất vụn, dụ nh hẳn hop suo cho chỉ só bọt khí nho lần tấn, Tiếp tục thím HCI đặc văo hồn hợp dồn lệ mọi HNO, MHCI —_ 1; 4,5 để tăng quả trình bín tan phiin Dung dịch chuyín xung mđu đo da

cam, Tiếp tục don nhẹ hỗn hợp phạn ứng đến khi phaún đê hỏa được một lượng

28