Tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazole

Me tig Tổng hợp khoáng S đến 6 hợp chất mới chữa đị vòng 1.3.4-oxadiazole va khảo sát 'hoạ tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.. lỔng hợp tà hydnióe, động võng thành hợp ch

BO GIAO DUC VA DAO TAO

TRUONG DAI HQC SU PHAM TP HCM

mBca

BAO CAO TONG a ĐÈ TÀI

+ TONG HOP VA KHAO SAT HOẠT TÍNH SINH HỌC

CUA MOT SO HQP CHAT CHUA

DI VONG 1,3,4-OXADIAZOLE (CS.2013.19.20)

Chủ nhiệm đề tai: TS NGUYEN TIEN CONG

'VÀ ĐƠN VỊ PHỎI HỢP CHÍNH

1 Danh sách những người tham gia thực hiện để tài

1) The Hỗ Xuân Đậu (Khoa Hóa học, Trường ĐH Sự phạm Tp Hỗ Chí Minh) 2) The, Lê Thi Thu Hương (Khoa Hóa học, Trường ĐH Sư phạm Tp Hỗ Chí Minh)

3) Trương Hoài Thuận (SV K36, Khoa Hóa học, Trường ĐH Sư phạm Tp Hỗ Chỉ

“Tôm tit két qua nghitn ctu (ing Việ)

‘Tom tit két qua nghién ciru (tiéng Anh)

PHAN MO BAU

1L Tính cấp thiết của để di

II Mục tiêu nghiên cứu

m ich ip cin, png pp aphid civ pg inhi et CHƯƠNG 1 TONG QUAN

£ iệu về dị vòng

1 Khải niệm

2 Clu to eva di vong 1.3.4-oxadiazole

II Giỏi thiệu về đị vòng 1.3 4-oxadiazol-2-thiol va din wut

1 Phương pháp tông hợp các hợp chất 1.3,4-oxadiazol-2-thiol

2 Hoạt tính sinh bọc của các dẫn xuất từ dị vồng 1,3,4oxadiazol2-

CHUONG UL KET QUA VA THAO LUAN

1 Ting hop cic acid aryloxyacetic

“5 Hoạt tính kháng khuẩn

CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ KIÊN:

TÀI LIỆU THAM KHẢO

NGHỊ,

DE TALKHOA HOC VA CONG NGHE CAP TRUONG

lề tài: Tổng hợp và hảo sắt hoạt tính sinh học của một số hợp chất chữa đị Vong 1.3-oxadiazole

Co quan chủ trị đ tài: Trường Đại học Sư phạm Tp.IICM

Cơ quan và cá nhân phối hợp thực hiện :

Viện Hỏa học, Viện Hàn lần Khoa học Việt Nam

= Phong Thi nghigm Vi sinh, Khoa Sinh học, Trường đại học Sự phạm Tp Hỗ Chí Minh

~_ Ths Lễ Thị Thu Hương, Ths Hồ Xuân Đậu

Thời thực hiện: từ tháng 09 năm 2013 đến 09 năm 2014

1 Me tig

Tổng hợp khoáng S đến 6 hợp chất mới chữa đị vòng 1.3.4-oxadiazole va khảo sát

'hoạ tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được

3 Nội dung chính:

ĐÌ lữ các nheiol lỔng hợp tà hydnióe, động võng thành hợp ch

aryloxymethyl-1.3.4-oxadiazole-2-

iol va chuyển hóa thành các aitide quá phản ứng với các cloroacetatniđe A-th

- _ Nghiên cứu cu trúc của các chất tổng hợp được

= Tham di hot tinh sinh học sửa một số hợp chất

Kết quả chính đạt được (khoa học, ứng đụng đảo tạo, kín]

hội) Xây dựng và dưa ra các quy trình tổng hợp và đã tổng hop duve 02 acid

bromophenyloxymethy!)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol, 5-(p-tolyloxymethyl}- 1.3.4 oxadiazole-2-thiol va 06 hop chất acetamide méi li: N-(4-bromophenyl)-2-{[5-(4- bromophenyloxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]thio}acetamide, Noa

‘methylphenyl)-2-{{5-(4-bromopheny! ‘oxymethyl)-1.3.4-oxadiazol-2- ylJthio}acetamide, N-phenyl-2-{[5-(4-bromophenyl oxymethy!)-1,3,4-oxadiazol-2- yllthiojacetamide, N-(4-ethoxyphenyl)-2-{{5-(p-tolyloxymethyl}-1.3.4-oxadiavol- 2-yllthio}acetamide, N(4-methylphenyl)-2-{[5-(p-tolyloxymethyl)-1,3.4 oxadiazol-2-yl]thio}acelamide vả —_ A-phenyl-2-1[(5 tolyloxymethyl-l,3.4-

oxadiazol-2-y1}thio}acetamide

Đã xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được qua cic phd IR, MS, "H-NMR

Kết quả thăm đồ hoại tính kháng khuẩn của 6 hợp chất acetamide cho thả

vác chất

này có hoạt tính kháng khuẩn yếu đối với 04 chủng khuẩn khảo sát la Bacillus

subtilis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa & các nẵng độ 0,1 và 0.2%,

'Qua việc thực hiện để tải, đã hưởng dẫn 02 khóa luận tốt nghiệp của sinh viên

K36

Kết quả nghiên cửu được công bổ dưới đạng bai bảo khoa học đã được Tạp chỉ Khoa học của trường Đại học Sư phạm Hà Nội chấp thuận đăng

Institute of Ch nistry, Vietnamese Academy of Sciences

Laboratory of Microbiology, Faculty of Biology, Ho Chi Minh City University of Educ:

~ MS Le Thi Thu Huong, MS Ho Xuan Dau

= Synthesizing hydrazides from phenols, then transformation of the hydrazides into amides via S-aryloxymethyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol compounds by res appropri

g structures of the synthesized coumpounds

= Studying biological act

(4-bromophenyloxymethy)-1.3.4-oxadiazol-2-yl}thio}acetaride, methylphenyl}-2-|

slithio}acetamide, N-phenyl-2-{[5-(4-bromophenyl oxymeth,1)-1.3.4-onadiazol- 4-bromopheny! oxymetle 1)-1,3.4-oyadiazol2 sllthiojacetamide, N-(4-ethoxyphenyl)-2-{[5-(p-tolyloxymethyl}-1.3A-oxadiazo 2-yllthiojace ide, Ne(4-methylphenyl)-2-{[5-(p-tolyloxymethyl}-1 3+ oxadiazol-2-yl|thiojacetamide and N-phenyl: ((5-(g-tolyloxymethyl)-I,3.4- 6xadia/ol-2-yl]thio}aeetamide

Conlirming sưueture of the synthesizd compounds by IR, MS and "H-NMK,

spectra,

The six acetamides showed weak antimicrobial activity against Bacillus subtilis Escherichia coli, Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa at concentrations of 0.1% and

Guiding wwo students of the 36" course through theses relating ty synthesis of

‘oxadiazole heterocycle

The results of the study are going to publish in the scientific paper whieh were reviewed by The Scientific journal of the Ha Noi University of Education

Cũng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung ha học các hợp chất dị

sàng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đời sông

xử kỹ thuật, Thự tế nghiền cứu cho thấy, hằng năm số công trình nghiên cửu vẻ hóa học

dị vũng chiểm hơn nửa số công trình nghiên cứu về hóa học hữu cơ nói chung, điều đó cho thấy vị trí vô cũng quan trọng của hôa học đị vòng

Các nghiên cứu về hợp chất 1,3.4-oxadiazole đang là lĩnh vục rất phát triển của

hỏa học hữu cơ trên thể giới, Các hợp chất arI-I.3.4-oxadiazole-2-lhiol có thể được dùng

trong y học để điệt khu

L chẳng nănr ;nb€, lăni thuốc gián! đau, kháng viEni, và sẵn đây

dung được nghiên cứu và còn được sử dụng để chữa những căn bệnh thể kỹ như lao,

1I.Mục tiêu nghiên cứu

Nearyl-2-({5+{(p-telyloxy methyl]

Nearyl-2, iphenyloxy)methyl]+1,3.4-oxudiacol-2-yjthio ace

3.4-oxadiazol-2-yljthiojacetamide qua phân ứng với các A-aryl-2-chloroueetamide

+ "Nghiên cứu cẫu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp

phổ hiện đại IR, 'H-NMR, MS

4 Tham do hoat tinh sinh học của các dẫn xuất acetamide ting hyp được, III Cach tiếp cận, phương pháp nghỉ

# Tổng quan tài liệu về hợp chất chứa đị vòng 1.3

5

cứu và phạm vi nghiên cứu

-oxidiazole

1, GIOL THIEU VE DI VONG 1,3.4-OXADIAZOLE VA DAN XUAT

thuộc vào vị trí của các dị tổ trong vòng cỏ thể cỏ bẵn dỗng phản: I.3,5-oxa:

oxadiazole; 1,2,4-oxadiazole và 1.3,4-oxadiazole [1| như biểu diễn trong hình dưới đây

HƯỚNG aol N N N 2 cy NỈ ®)

Wo? a

Trong đó, 1.3.4-oxadiazole và 1.2.4-oxadiazole dược biét dén nhiéu hơn và cũng

được nghiên cửu rộng rải hơn do tỉnh chất hóa học va sinh học quan trọng của chúng

ng 1,3,4-oxadiazole

dài liên kết và góc liên kết của 1,3,4-oxadiazole

3 Câu tạo của

Bang l

Chem Đraw [1], có thể xác định được góc liên kết và độ dài

tứ 1.Ä 4-osadiazole như ở bằng Ì

Theo tải liệu |2]

xuất hiện peak hấp thụ ứng với liên kết C=N trong vùng 16401560 cm" và peak

thắp thụ ứng với liên kết C-O ở gần 10201030 em'"

Kết quả nghiên cứu cho thể

phổ hồng ngoại của các hợp chất I,3,4- xadizole thường các hợp chẾt 2-hydroi- (Ía), 24neresmo:(Ib) và 2: amino- (Ie) hay 2-alkylamino-.3.4-oxadiazole (1đ) thường tổn tại căn bằng với dạng hỗ

¢ (2a), (2b), (2e) 2d) tương ứng [3]

‡sdizzole lồn tại cả bái động thi và thon: trên phổ IR: của nó xuất hiện các bắp thạ

ở 1610 em” (CeN), 1290 em” (C-O), 1078 em” (C=§)

8

)-2smercaplo-I,,4~

Theo tải liệu |4] hợp chất 542

Các hợp chất 5-aryI-2-mercapto- I,3,4-oxadiazole (3) được thấy tổn tại ở cá hai dang

thiol vã thione |6] Phổ IEt cõa các chất nây có hấp thụ ở 2610-2540 em” (SH) vi 1300-

1124 em” (C=§); trong khi đó, proton linh đồng cho một tín hiệu ti (IH) 6 trong ving,

ở vùng 1240-1260em'”, Tuy nhiên trên phổ 'H-NMR của

hợp chất (4) cho thấy sự tổn tại của cả

của nhóm -NH ở 14,14 ppm đồng thời với

KẾt quả nghiên cứu

các hợp chất này tôn tại chit yéu ở dạng thione [8] Phổ 'H-NMR của các hợp chất này

trong DMSO-d, cho tin hiệu của proton NH đạng tù, rộng ở 5,42-6,34 ppm; trong khi đó,

trong vòng oxadiazole Kết quả tính toản tối ưu hóa

9

hơn hợp chit 1,3.4-oxadiazol-2-thiol li 9.616 keal/mol: trợ

khi trong dụng địch đo dạng thione được solvat hỏa tốt hơn nên khác bị lứn hơn, lên đến 13,123 keal/mol

2-thiol (6a-h) Theo đó các hợp chit này có thé tin tại ở cả hai đạng hỗ biển thiol-thione

6a) Ry=Br.Ry"Me 6b) R,

hợp chất này xuất hiện tín hiệu của proton ~NH ở 9.91-11.62 ppm Trong khi đỏ các

hợp chất (6e-e-f) lại tôn tại chủ yếu ở dạng thiol khi phổ 'H-NMK xuất hiện tín hiệu của

proton -SH ở 1.27 ppm,

11, GIỚI THIẾU VỆ DỊ VÒNG 1.34-OXADIAZOL-2-THIOL VÀ DẪN XUẤT

1 Phương pháp tổng hợp các hợp chat 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

nent + KOH +C§ ——> ek Ss + HO + HS

“Š" 6 +8

Áp dụng phương pháp này, người ta đã tổng hợp được nhiều hợp chất l.3.4-

‘oxadiazol-2-thiol Ngoai cde hgp chất (36) như đã thấy ở trên, một số hợp chất tiếu biểu dưới đây cũng được tổng hợp theo phương pháp này:

"1" ôn lm

Trong cải tiễn phương pháp tổng hợp I.3.4-oxadiazol

người ta đã thay thể CS; là chất để bay hơi và độc hại bằng tetrametylthiuram disulfi -thione tứ hydrazid (IMIDI Theo tải liệu [20| từ năm 2005 Macaev và cộng sự đã sử dụng hydrazide va

ọ <P ¬¬ SA

(Với đây 3-NHCOCII X = 1; vai day 4-NHCOCHs: X =H X = 2-011, X =2-C1, X Br; vi day S-NHCOCH): X = 2-OH, X = 3-CHy)

sriazole Các hưởng chuyển hóa này

© hoạt tính sinh học đáng chủ ý, Trong khuôn khổ của dề tải, chúng tôi tập trung theo hướng tạo các dẫn xuất Äuhễ.

‹hlorophenyl)-2-sulfam acetamide, Aziz-ur-lRehman vả công sự [I6| thấy rằng: các hợp chất với nhôm thể 5-aryl lá 2-methylphenyl 3

mạnh Tuy nhiên, tắt cả

cuốn song

fie ¬

4CHA);C/Hà (m) với các chủng Khả năng kháng nắm của các hợp chất (Ba-j) đã được thử nị Aspergillus parasiticus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger Fusarium solani, Fusarium

moniliforme and Stachybotrys chartarum [18] Theo a6, tit

it (8a-e) va (Bi-j) C6 Kha ning

"hủ năng kháng Siaclybofrys chartarum mạnh; các hợp c

Khủng các nắm côn lại

Theo tải ligu [19], ede aeetamide chữa dị vòng 1,34-oxadiazole vi benzimida dưới đây đượcthấy cổ hot tính kháng khuẩn, khing nắm vã khẳng lao: seine gut) on ts ad QL,

1B, NOs, CN, CH, OCH), OC Hs, NICOCH,

(Vii diy 3-NIICOCHy: X =H, 4-CHy vai

4NHCOCH: X “HX 2-0 -2.C4,

X © 2B; voi day S-NHCOCH): X = 2-OH, X = 3-CH¡); R = H, 4-CH,, 4-Cl, 4-Br, 3+

NOs 4-NO3.4-C(OVCH,

Kết quả cho thấy: dây chất cỏ nhóm acetamido ở vị trí 3, X =H 4-CH), ede hop

chất trong đây thể hiện khả năng khing nấm mắc 4spergifex sjger mạnh: dãy chất cỏ

su hợp chất trong dãy chất (10a-1, Lia-l) dưới đây được thấy

6 hoạt tính kháng khuẩn vả kháng nắm mạnh đối với các chúng ví sinh vật thứ nghiệm (vi khuin; Escherichia coli, Salmonella

Cac hyp chit $-pyridyl-2-{(-4-chloropheny))thioacetamido};

Wy đã được thử hoạt tính kháng khuẩn vả kháng oxy hóa, Kết quả cho thấy hợp A-oxadiazole (12a- 8) dưới

chất 12g có hoạt tỉnh kháng vi khuẩn Gram (+) tốt, trong khi hợp chất 12e có hoạt tính

13

Khăng ví khuẫn Giam () tốt VỀ hot tính kháng øxy hóa hợp chất 12 cho thấy có hoạt

Theo tai liệu [ amino-5-(4-methoxyphenylazo)-4-

-YlJ+1.3.4-oxadiazole-2(3//)-thione (13a) cũng như các dẫn xuất của nó ảng kháng khuẩn ở mức trung bình,

‘Ti aliting kết quid wag quan ở (rên cổ thể thấy cúc hợp chất chứa df ving 13.4-

oxadiazole đã nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả: nhiều đẫn xuất S-thế, đặc biệt là

các dẫn xuất dạng acetamide của 1.3.4-oxadiazol-2-hiol đã được thấy có hoại tỉnh sinh học (kháng khuẩn, kháng nắm, kháng oxy hóa, .) cao Với

nghiên cứu dị vòng 1.3 4-oxadiazole và các dẫn xuất của nó, chúng tôi quyết định chọn để

tải: Tổng hợp và khảo sắt hoạt tính sinh học của một số hợp chất chửa dị vòng I,3,4-

mong muôn góp phần vào oxadiazole

1.SƠ ĐỎ THỰC NGHIỆM

Các hợp chất chứa dị vòng 1.3.4-oxadiazole được chúng tôi tổng hợp theo sơ đỗ phản ứng sau:

x — -oc11,coon ~ OE N v SINH LOCHLENIINN Ý

(Sate X= tr Ve Sa2: X= Be, Y= C1, $08: X= Bee Y= He

SOI: X= CH Y= GO, SHI: X= Cy Y= CH SE X= CH, Y= HY

MI, QUY TRINH TONG HOP

1 Tông hợp các acid aryloxyacetie (2a,

Cho tot bp hỗn hợp trên vào bình cấu chứa sẵn dung dịch của 0,16 mol phenol (17.28 g p-erezol hoe 27,68 g p-bromophenol) vi 8,96 gam KOH (0,16 mol) trong 60.0

ml nước, Hỗn hợp đồng nhất sau khi lắc nhẹ được đun hỗi lưu trong 2 giờ Để nguội đến

nhiệt độ phòng rồi acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dich HCI (1:1) đến môi

„

Bi trong nước đến nhiệt độ nóng chảy ổn định Sản phẩm có dạng tính thể hình km, mâu trắng

3, Tổng hợp các 2-aryloxyaeetohydrazide (3a,b)

1 Phương trình phản ứng:

AFOCH:COOH + CIOH CĐ AFOCH-COOCH + HO

AOCH;COOC3Hg + NH:NH; ——> AFOCHICONHNH; + CJHOH

3.3 Cách tiếm hành:

"Giai đoạn 1: Tông hợp ester

‘Cho 75,0 mmol id aryloxyacetie (17,325 g 2a hole 12.45 g 2b) vào bình

ml thêm 100 ml ethanol để hỏa tan hoàn toàn acid, sau đồ cho tir tir 8.0 ml acid sunfurie die vào hỗn hợp phân ứng rồi đơn hồi lưu tong 6.0 giữ Sau khi edt bot ethanol dư

{khoảng 40 ml), để nguội hỗn hợp rồi trang hoa acid bling dung dich NaHCO 1,0M

đều cho đến khi không côn khí thoát ra)

Ester ethyl 2-(p-bromophenoxy)acetate tách ra ở dạng chất rẫn máu trắng được lọc

dể khô ngoài không Khí

Hin hop phản ứng chữa ehhyl 2/tolyloy)aeetate được thêm 100 ml dung dịch NaCl bao hia tanh rồi chiết bing diethyl ether (2 x 15 ml) Dịch ch Št được cô quay để loại dụng môi, thu được ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate & dang chất lỏng mẫu nâu nhạt

‘Sin phim ester aryloxyacetate được dùng ngay cho ¢ tng hop hydrazide mi không edn tinh ehé

Giai đoạn 2: Tong hgp hydrazide

Cho toàn bộ lượng ester thu được ở trên vào bình cầu 250 ml thêm 10.0 ml

hydnazine (dung dich 50%, 1,029 g/ml) Sau đồ thêm dẫn ethanol vào hỗn hợp phản img đến khi hỗn hợp trở nên đồng nhất và không côn tách lớp Dun hồi lưu trong L0 giờ

Dun hoi hw nữa rồi để nguội qua đêm Lọc lẫy chất rắn máu trắng tách mang kết tinh lại dùng) Tiếp tục dun trong 1,0 giờ rồi cho thém 10 ml hydrazine cudi cing,

trong 4.0

trong ethanol đến khi thu được sản phẩm tỉnh khiết ở dang chat rin hinh kim, mau tring

1s

hỗn bợp sau phản ứng vào nước đá và lọc lấy dung dịch Phản dụng dịch lọc được acid

hoa bing HCI 10% dén pH = 23 Loe by kết tù

phim trong ethanol: nước ( lệ 1 2) thủ được sản phẩm ở dạng nh thể hình kim, mâu

trắng,

4, Tổng hợp các hợp chất A-aryl2-{[5-aryloxymethyl)-1,34-oxadiazol-2- ylisulfanyl}acetamide (Sa1-3 và Sb1-3)

'Cho 3.5 mmol hợp chất chứa đị vòng 1,3, thiol (0,718 g đa hoặc

2 4b), 0.345 gam K3CO) (2,5 mmol) vi 30,0 ml acetone vào bình:

iw 100 ml Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 10 phút rồi thêm vio trong hỗn hợp 2.5 mmol Neary! 2- chloroacetamide thich hgp Đun và khuấy hỗn hợp phản ứng trong 3.0 giỡ Để nguội, lọc

lấy chất rắn, rửa qua nước rồi kết tỉnh sản phẩm trong dung môi thich hợp thu được các

acetamide (Sa1-3 va Sb1-3) tung img

Một xố tính chất vật lý e nide (Sa1-3 ví c biểu diễn

bằng 2 (tang 38)

% Nghiên cứu cầu trúc và tính chất

$1 Nhiệt độ mông chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ông mao quản trên may Gallenkam tai Khoa Hoa:

lí học Sự phạm Thành phố Hỗ Chỉ Minh

"Phố hông ngoại (IR)

Phố hồng ngoại của tắt cả các hợp chất đã tổng hợp dược ghi trên máy

FTIR 8400S đưới dang vign nén KBr, duge thực hiện tại Khoa Hoá học - Trường Đại học Thành phổ Hỗ Chí Minh

5.3 Phi eng hardng từ hạt nhân NMR

Phổ 'II-NMR của các hợp chất được ghỉ trên máy Bruker Av

Sử phạ

SOOMHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phong Phổ cộng hưởng từ Hạt nhẫn — Viện Hóa học Viện Hân lâm Khoa học và Công

$.4 Phổ khỗi lượng (MS)

Phổ khỏi lượng của các hợp chất được do tén miy Agilen 6490 Triple Quadrupole LOS tai Trung tâm Pháp ý Sở Y tế thành phố HCM

$5 Hoạt tính khẳng khu

tình khẳng khuẩn của 6 hợp chất acetammide (Sal-3 và Sbl-3) được thứ nghiệm

hệ Việt Nam, Hà Nội

trên bốn loại khudn’ Escherichia coll, Bacillus subtilis, Staphylococcus aurens về

học Sự phạm Thành phố Hỗ Chí Minh

'Quy trình thực hiện như sau:

>- _ Nẵu môi trường MPA với thành phẫn như sau: g cao thịt, 5 g PeMone, 5 8 NaCI khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cắt, Khuẩy đều hỗn hợp đến khi hoa tan hoàn toàn, hắp võ trảng hỗn hợp trong nỗi hắp ấp suất Đỗ hỗn hợp lẫn lượt lên các đĩa pc trong tủ sẩy võ trừng, để yên trong 24 giữ

> — Cấy trải vi khuẩn Êsclwriehia coli, Bacillus subiilis Siaphndococcus daureusvis Pseudomonas aeruginosa lén mi trakme MPA trong dia peui Dũng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa

30

lờ, ú ở nhiệt độ phòng 24 giớ sau đó do

—Ð (mm) Trong đó: D là đường kính vòng võ khuẩn

1 Tổng hợp cae acid aryloxyacetic (2a,b)

Phản ứng đông vai trò quyết định để tạo thành các acid aryloxyacetic ki AOK + CCHOOK ——> ArOŒCOOK + Kel

Đây là phản ứng thé nucleophile S42 trong 46 ion phenolate đóng vai trỏ là tắc nhân, nucleophile thay thé cho nhóm xuất chloro trong phân tử chloroaetate Mỗi trường

cỏ tác dụng tao ion phenolate, hoạt hỏa tác nhân KOH được sử dụng thay vi NaOH (hóa

“chất thông dụng hơn) do bán kính của cation K* lớn hơn Na" nên mật độ điện tích trên K”

nhỏ hơn, từ đó làm tăng khả năng phan ly tg0 ion anion phenolate tức lä làm tng nồng độ tủa tác nhân nucleophile

Các sán phẩm thu được có phổ trùng khớp với phổ IR của chất chuẩn [27.28] Trong

đó, nhóm O-H cho đảm hấp th tả, rộng trải di trong vũng 2578 em + 3500 cm, liên

thụ đặc trưng cho các liên kết C=C thơm (1578+ 1616 em"), C-H thơm (3032 em") va ©

H no (2922 em’) eiing xuất hiện trên phổ (xem ví dụ ở hình 1),

Hình !: Phổ IR của hợp chất 2b

2

Phản ứng tạo hydraziđe tử acid carboxylie được thực hiện qua hai giai doan la ester hoa va hydrazide hóa Trong đó,

Đặc điểm nổi bật trên phi IR cia ede hydrazide la sy dịch chuyển eda peak hap thy

Kat qui tng hop va các hấp thụ tiêu

ib durge tom tat & béing 1,

Bang 1: Két qua tng hop va một số hấp thụ tiêu biểu trên phố IR hop chất 2a,b; 3a,b và đa,b

cic acid (2a,b) vat hydrazide (3a,b) véi cée dữ liệu rong tải liệu đã công bổ trước dây 27.2] đã xác nhận sự tạo thành của các chất nấy

$ pháp tương tự người ta đã tổng hợp được các hợp chất 5-|(4-methylphenylJoxymethyl] deoxadiazol-24hlol [26] và 5-J(4-bromophenyl)oxymel

trong vòng oxadiazole ở gin 1650 cm", Trong vũng trên 3000 en

đảm hấp thụ tủ, rộng đặc trưng cho liên kết N-H tham gia liên kết hydro; 6 gin 1230 em

chủ yếu ở dạng thione Kết quả về i

thụ tiêu biểu trên phổ IR cúa các hợp chất 4a,b duge bidu dign ở bảng 2 Các kết quá mà chúng tôi thu được khả phủ hợp với các tính chất đã được mô tả trong tải liệu [2

Cy thé bi hợp chất 4a cho các peak mức 287,0 và mz 289/0 (M + H); còn hop chit 4b cho

30 (M +)

eae peak mi

Tuy nhiên trong khi phổ 'H-NMR eta hap chất đa chỉ cho một bộ tin hiệu (5 7.49,

2M, doublet, “J = 9,0; 8 7,04, 2H, doublet, \J = 9.0 vii 8 5.26, 2H, single) thi hợp chất 4b, tai bộ tin hiệu: (8 10,12 ppm, 1H, singlet: 8 7,09 ppm, 2H, doublet, ‘J = 8S Hz; 8

6.87 ppm, 2H, doublet, J = 8.5 Ì : 84.55 ppm 2H, singlet) và (8 7.12 ppm 13H,

doublet, J = 8.5 Hz; 8 6.93 ppm, 13H, doubler, °J = 85 Hz; 8 3.19 ppm 13H, singler);

ngoài ra côn cô một in hiệu 62.23 ppm (5.31 multplen),

z2 a1,

oe ee ¬ L TỶ we

Hình 3: Phổ 'H-NMR của hợp chất 4b [7, 10}, hợp chất chữa dị vòng 1,3.4-oxadiazol-2-thiol có khả năng tautomer hóa và khi đó, trên phổ 'H-NMR tín hiệu proton của nhóm -NH trong

Theo một số tải l

26

én dich Khosing 1,0-2,0 ppm Theo a6, tín h

1 vi carimg di tumg di bing 1, hình dạng ti và rộng ở 10,12 ppm trên phổ "H-NMR eda hop chất 4b ứng với proton linh

singlet với cường độ tương đổi là 2 ở 4,95 ppm tương ứng với proton H™ trong nhóm

©CIH, ¡ bái ín hiệu ở vũng thơm đều có cường độ là 2 (ở 7.09 và 6.&7 ppm) là của các proton 18 va 1, trong đó các proton H™; H* nim 4 vi tri ortho với nhóm alkyloxy (-OCH,-) €6 hiệu ứng đẩy electron (+R) sẽ cho tín hiệu ở trường mạnh hơn so với hai

proton 1; H (nim & vj tri meta so với nhóm -OCHI+—) Peak multiplet ở vùng trường

mạnh (2.23 ppm) như vậy phải chữa tín hiệu của các proton trong nhóm ~CH; với cường Khoảng 2:3 Chông tôi cho rắng đây là bộ tín hiệu của các proion ứng với cẤu trúc

ia hop chat & dang thiol Khi 46, tin higu singlet & 5,19 ppm vai cường độ tương đổi xắp xi 1.3 là

pe, &u còn lại & 7,12 ppm cũng có cường độ tương đối

ppm là của các proton HẺ**® tin h

khoảng 1.3 là của các proton 1, Nhwr vậy, tin hiệu ở 2,23 ppm với cường độ tương đổi

Khoảng 5,3 có thể được xem là tập hợp của 3 tín hiệu gồm: tín hiệu của nhóm -CHI; ở dang,

ing phân hỗ biển thione (cường độ 3,0), tin hiệu của nhóm -CH; ở dạng đồng phân

"hỗ biển thi (cường độ khoảng I.8) và tín hiệu c

So

nhóm SH (cường độ khoảng 0.3) ảnh đặc điểm phổ của đa với 4b có thể thấy hợp chất 4a tín hiệu của nhóm -OCHO- có độ chuyển dịch gẫn với độ chuyển dịch của nhôm -OCH:O- trồng cấu trúc

thiol của 4b Như vậy, trong điều kiện đo mẫu, 4a chủ yếu tổn tại ở dạng dồng phân hỗ bien thiol

4 Tổng hợp các hợp chất N-aryl-2-([S-(aryloxymethyl)-1,34-oxadiazol-2- yilsulfanyljacetamide (Sal-3 và Sb1-3)

Trong mỗi trường kiểm của phản ứng, 4a và 4b tÔn tại chủ yếu ở dong thiolate và đông vai trở ác nhân nueleophile thay thé cho nguyên tử chloro ứ ng các phần từ rao! 2-ehoroaeetamide đễ tạo thành sản phim Dung mei phan eye aprotic li acetone due ya

chọn để phản ứng Su2 xây ra thuận lợi hơn

m

Trong đo mẫu, đã thu được các peak (M + HỘ” hoặc (M + Na)", Kết quả cụ thể

được biểu diễn trong bang 2

Bàng 3: Kết quả tổng hợp và một số đặc h cấu trúc của sắc hợp chất aeetamide (Sal-3,Eb1-3)

oO oO

()

| /(MAN:

400 (Mey |

370 | (Mit

2931 | 1689

1600

Sẽ với phố hồng ngoại vúa các hợp chất 4e,b, phổ hồng ngoại của các ngeinmide

Sal-3 vi Sb1-3 (xem ví dụ ở hình 4) đều xuất hiện thêm vân phổ ở tấn số 1718 - 1687

em” đặc trưng cho dao động hóa trị của nhôm C=O của amide và vân phố ở 3257 - 3277

em” đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H Ngoài ra trên phổ cũng thấy xuất

hiện một số hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-II no (ở 2931 - 2983 Một số hấp thụ tiêu biểu rên phổ IR của các hợp chất 5a1-3 và 5b1-3 được dẫn ra ở bảng

Phổ 'I-NMR của các hợp chất §a1-3 và §b1-3 (xem vi dụ ở hình 5) đều xuất hiện một tín hiệu tử rộng với cường độ tương i bằng 1 ở ving 10,35-10.48 ppm Diy li tin

"hiệu của proton linh động của nhóm NH trong phân tt acetamide, Cie proton của nhóm

cường độ tương đối bằng 3 ở khoảng 2,22 ppm

»

cường đỏ tương đổi bằng 2 ứng với các proton methylene của các nhóm -CH,-, Do oxi o6

độ âm đi

nhóm -OCH; n lớn hơn của lưu huỳnh, rút e mạnh hơn nên tín hiệu của các proton trong -sẽ xuất hiện ở trường yêu hơn so với các proton của nhóm vậy, chúng tôi quy kết tín hiệu ở vùng trường yêu (4,52-4,60 ppm) là của HỶ (proton của

nh OCHH;-); tin hiệu còn lại ở vùng trường mạnh hơn (4.15-4,18 ppm) là của HỶ

thóm ~SCH-) Riêng hợp chất Sb1 côn xuất hiện thêm 1 tin higu quarter vii cường độ bằng 2 ở 4,07 pgm Dễ thấy đãy là tín hiệu của các prolon HỶ” trong nhôm _

'Với hai hợp chất Sa3 và Sb3, ở vùng thơm còn xuất hiện t

ở gẦn 7.45 ppm Trong hợp chất $a3, tir

6 7.43pm, dang triplet voi cường độ tương đổi bằng L

Kết quả phân tích phỏ MS IR và 'H-NMR của các hợp chit § hận sự tạo thành của các ä

Bang 4; Két quả đo đường kính vô khudn (d, mm)

4-ovadiazole mi chúng tôi tổng hợp được thể hiện hoạt tính

kháng khuẩn ở mức độ yếu đối với 04 chủng khuin khio sit li Escherichia coli, Bacillus

subtilis, Staphylococeus aureus và Pseudomonas aeruginosa,