Tổng hợp dẫn xuất amide mới của vanillic acid và amino acid

phục vụ cho việc tăng cường khả năng để kháng hoặc đi tr các bệnh do vỉ sinh vật, 'Covid-19 đã xảy ra rong những năm gần đầy, bền cạnh việc điều trị và phòng chống lạ vins ly an và điều

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HOA HOC

s voc |

TP, HỒ CHÍ MÌNH

ĐÀO HỎNG QUYÊN

TONG HOP DAN XUAT AMIDE MOI CUA

VANILLIC ACID VA AMINO ACID

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

'Thành phố Hồ Chí Minh - 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG DAI HOC SU PHAM THANH PHO HO CHi MINH

KHOA HOA HOC

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

TONG HOP DAN XUAT AMIDE MOI CUA

VANILLIC ACID VA AMINO ACID

Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Tín Thanh Sinh viên thực hiện: Đào Hồng Quyên AMSSV: 46.01.106.060

‘Thanh phố Hồ Chí Minh - 2024

MỤC LỤC

LỠI CẢM ƠN

LOI CAM DOAN,

DANH MUC VIET TAT

DANH MUC HINH ANH

DANH MỤC SỞ ĐỎ

LỠI MỞ ĐẦU

CHUONG 1: TONG QUAN

1.1, Khai quất và ứng đụng của vanilic aid

2 Khái quát và ứng dụng của /-valine

1.3 Khái quát về hợp chất amide

2.3 Quy trình thực nghiệm

2.3.1 Tổng hợp dẫn xuất amide tử vanilie acid và amine 2.3.2 Tổng hợp dẫn xuất amide từ vanillic acid, Boe-L-valine va amine 'CHƯƠNG 3: KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Phan ứng ghép cặp amide của vanilic acid và các amine

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành và bày tô lòng biết ơn sâu sắc của mình đến

TS Lê Tín Thanh vì những kiến thức và kính nghiệm mổ cỗ đã truyền đạt cho em trong suốt quá tỉnh học ập tỉ trường Em cảm ơn cô vì đã là một người truyền lửa, ncảm hứng cho em từ những buổi dẫn dất em theo chuyên

ngành hỏa học hữu cơ cũng như hướng dẫn tận tỉnh để em có thể hoàn thành khóa

luận tốt nghiệp của mình

Em xin git lai cảm ơn sâu sắc đến quý thầy, cô giảng viên Khoa Hóa học ~

trường Đại học Sư Phạm Thành phổ Hỗ Chí Minh vì những bài học từ lí huyết đến

thực hành, những kiến thức và kinh nghiệm quý báu mã thẫy cô đã giáng dạy cho em trong qué trình học tập và rên luyện tại trường

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các anh, chị học viên cao học và các bạn sinh

viên trong Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ M.305 đã giúp đỡ em rất nhiều trong

XMỹ Hiển vì đã luôn đồng hành, động viên cũng như giúp đỡ em rất nhiễu trong quả

trình thực hiện đề tài Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia h và bạn bè vì đã luôn

lún tưởng, ng hộ vã bên cạnh em trong suỗt hình tình vừa qua

Do thời gian làm thực nghiệm và kính nghiệm của bản thân em chưa đủ nhiều cũng như chủ quan cá nhân trong quá trình thực hiện đề tải mả không thể tránh khỏi sựthiểu sót Em rất mong nhận được những nhận xét và đánh giácủa thấy cô để khắc

phục những hạn chế và thiểu sót trong bài bảo cáo khóa luận của mình và đó cũng sẽ

là bài học kinh nghiệm cho bản thân trong chặng đường học tập và làm việc sắp tới Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn

'TP HCM, tháng 05 năm 2024

Đào Hồng Quyền

Tôi xin cam đoan những kết quả thu được trong đề tài này dưới sự bướng dẫn

Hình 1.1 Cấu trúc của vanillic acid

Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất amide 3a và 3g từ vanillie acid 8

Sơ đồ L2 Phân ứng tạo dẫn xuất amide tit amine va carboxyle acid sử đụng xúc tác

Sơ đồ I.3, Quy trình và các dẫn xuất amide tổng hợp được 10

Sơ đồ 1.4, Phân ứng tổng hop dẫn xuất amide từ Boc-1-valine và 4-amino-N-(4- methoxybenzyDbenzamide "

Sơ đồ 2.1 Phân ứng tổng hợp dẫn xuất amide từ vanilie acid và các amine L3

Sơ đồ 22 Phan ứng tổng hợp dẫn xuất amide từ vanilie acid, Boc-L-valine va efe

xức khỏe ngây

Ngày nay, các vẫn ing được quan tâm bởi sự biển đổi khí

hậu và các vẫn đề mỗi trường khác đã và dang tác động trực tiếp lên sức khỏe con

người Việc tìm kiểm những loại thuốc mới, những hợp chất có hoạt tính sinh học

phục vụ cho việc tăng cường khả năng để kháng hoặc đi tr các bệnh do vỉ sinh vật, 'Covid-19 đã xảy ra rong những năm gần đầy, bền cạnh việc điều trị và phòng chống

lạ vins ly an và điều tị đt điểm bệnh lúc đó cũng trở thành một vẫn an giải

Do đủ, việc tim kiếm những hợp chất mới có hoạt tính sinh học và tác dụng điệt

khuẩn, diệt nắm hay các loại vi sinh vật, virus hiện nay đang ngày cảng được quan

tâm và chú trọng

Các hợp chất chứa liên kết amide có mặt trong hầu hết các protein đồng vai trò không thể thiếu đối với con người, các iên kết này cũng xuất hiện trong các kháng nghỉ

của các hợp chất chứa cứu trong những năm gần đây cũng đã cho thấy những công dụng tuyệt vòi

amide như tác dụng kháng nắm, kháng khuẩn hay kháng các loại virus, vi sinh vật được tổng hợp ngay trong phòng thí nghiệm bằng những phương pháp tổng hợp hóa học vốn có Phương pháp tổng hợp từ các hợp chất

xà lựa chọn cũng dựa trên những mons muỗn về tác dụng điều ị phòng ngừa bệnh acid va amine có sự tham gia của các chất xúc tác được thực hiện ngay tại nhiệt độ phòng thí nghiệm có thể tạo ra những dẫn xuắt amide mồi mang lạ tỉ tính sinh học và các tác dụng điều trị bệnh khác

XVanilie acid là một phenolie acid thơm được tìm thấy trong địch chiết xuất từ

m năng về hoạt

các loại cây, nắm Vanilie aid cùng với một số hợp chất khá trong cây có khả năng

cđược bên cạnh những tác dụng trên thì vanillie acid cũng có các tác dụng kháng viêm,

kinh Từ đó cho thấy được tiểm năng không nhỏ của vanilie acid trong y học

Trên cơ sở lý luận và thực tiễn được phân tích ở trên, đ tài “Tổng hợp đẫn xudt amide méi cia vanillic acid ‘due thye hign véi mye dich nghién

cứu, tổng hợp các hợp chất mi a din xuất amine khác nhau khi kết hợp,

'anillie acid với mong muốn những hợp chất này có tính ứng dụng về hoạt tính sinh học cũng như các khả năng điều tị, phòng chống bệnh do vỉ sinh vật, virus gây,

1.1 Khái quát và ứng dyng eda vanillic acid

Vanillic acid (4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid) (Hinh 7.1) là một phenolic

chất tắn có màu hơi vàng acid thơm cổ khối lượng phân từ 168.1480 g/mol,

Vanilli acid 18 ản phẩm của vanilin kh bị oxy hóa và cũng là hợp chất rong gimn

chịu, được sử dụng làm chất tạo hương vị trong ngành công nghiệp thực phẩm [2]

Hình 1.1 Cấu trúc của vamillic acid

`Vanilie acid được chiết xuất từ nhiều loại cây thuốc, đặc biệt thu được lượng

lớn từ rễ cây Angelica sinensis [3] Đây là một loại cây thuộc họ Hoa tần lâu năm, rễ

của cây (còn có tên là Radix Angelica sinensis) là một loại thuốc truyền thống ở Trung

“Quốc, được sử dụng để bổ máu và tip thêm sinh lực, giảm đau, cũng như điểu tị

kinh nguyệt không đều và vô kinh ở phụ nữ [4] Vanillic acid được hình thành bởi

“quá trình trao đổi chất thứ cấp ở thực vật, có trong 6 iu, ngữ cốc nguyên hạt trái cây

trà xanh, v.v Đây là những thành phần cằn thiết của chế độ ăn uống hằng ngày

Vanilie acid cũng giúp giảm căng thẳng nhờ khả năng chống oxy hóa của nó [2]

“Trong một nghiên cứu khác của Ayano to và các cộng sự vào năm 2009 cũng

đã cho thấy vanillic acid chiết xuất từ cây nắm Lemtinula edodes (nắm hương) có tác dụng bảo vệ gan và có thể ngăn chặn tình trạng xơ hóa gan tong chắn thương mãn tính [Š]

Bên cạnh đó, vanilie acid và một số hợp chắt khác được tim théy trong cây Clerodenddrum petasites đã được xác định có khả năng chống viêm, chống ung thư,

cứu khác đã

có tác dụng chống tiêu xương vả chống bệnh Alzheimer [6] Một nghỉ cho thấy rằng -Amiloid (AB) gay ra stress và góp phần tiễn triển bệnh của bệnh

giảm vigm do A 1-42 gây ra, đồng thời cải thiện nhận thức thẳn kinh, không sây độc 1Ế bào và ãng khả năng sống sót cho t bào thần kinh giúp giảm bệnh Alzheimer [7] Một nghiên cứu năm 2015 về tác dụng bảo vệ thần kinh của vanilli acid đối với sự thoái hóa thần kinh do septozotocin gây ra ở chuột thông qua các thông số động vật đối chứng và sự giảm aeetylcholinesterase, TNF-a vi corticosterone vi cde chất chống oxy hóa được cải thiện để góp phần bảo vệ thin kinh [S] 1.2, Khái quát và ứng dụng của L-valine

1-Valine là một trong số ba amino acid chuỗi nhánh (Branched-chain amino

aelds = BCAAs) gồm valine, isoleueine vả leucine được tổng hợp hầu hết bởi vi

khuẩn, nắm và thực vật Các amino acid này thường nằm rong lõi của protein, đồng,

vai t quan trong trong việc xác định cầu trúc các protein hinh cầu cũng như trong

sự tương tắc giữa các miễn xuyên màng của protein màng với lớp phospholipid ép

iy cling là các amino acid thiết yếu, là thành phẩn chính trong chế độ dinh dưỡng

của con người và động vật] [I0] được ứng dụng làm chất phụ gia cho thực phẩm

un

Bên cạnh đó, các amino acid này còn được sử dụng trong dược phẩm chính nhờ

kha nang làm giảm quá phân hủy protein trong cơ cũng như thúc đẩy quá trình tổng hợp protein trong cơ xương và ngăn ngửa tình trạng mỗi cơ sớm mã chúng được

sử dụng trong các sản phẩm dinh dưỡng dành cho những người thường xuyên chơi thao [12], [18]

'hững amino acid này ing được ứng dụng trong inh vey hoe, tắt cần thiết cho chức năng miễn dịch của các ế bào, có thể cải thiện khả năng miễn dịch cho những bệnh nhân sau phẫu thuật hoặc những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết t4)

1-valine ((25)-2-amino-3-methylbutanoic acid) (Mình 7.2) là amino acid thuộc hho pyruvate, có công thức phân tử là C‹HiuNO; với khối lượng phân tử 117.1480

/mol,c6 mot dng phan la D-valine (2R)-2-amino-3-methylbutanoic acid) L-valine

người và các loại ảo

Hình L2 Cấu túc của E-valine

Xẳ ứng dụng, -valine được ứng dụng tong nhi lĩnh vụ khác nhau như thực phẩm, thức ăn chăn nuôi, mỹ phẩm và dược phim L-valine duge sit dung rong ri khả năng chịu đựng cao trong quá tình tổng hợp và phân hy protein trong cơ [15] mắc bệnh gan mãnính [I6]

Zhang và công sự đã phân lập được /-valnc từ mỗi trưởng nuôi cấy Sweptomycet Jiqjlangemis JXJ 0074(T) cho thấy được khả năng chống lạ 'Mycrocystis aeruginosa — một loại vì khuẩn lam nước ngọt có khả năng gây hại cho son người, gây mà các triệu chứng như sốt cao, khó thổ, buồn nôn hoặc thậm chí ảnh hưởng đến nội tạng và thần kinh Đây cũng là báo cáo đầu tiên cho thấy -valine

sổ khả năng chống lại vỉ khuẩn lam [I7]

"Một nghiên cứu năm 2017 đã cho thấy -valne có khả năng thúc đẫy quá trình thực bảo để tiêu diệt các mẫm bệnh vĩ khuẩn đa kháng thuốc [I3] 1-valine kích hoạt

arginase Từ đồ có thể cho thấy L-valine lim ting kha năng thực bào của đại thực bào

làm giảm lượng mầm bệnh Nghiên cứu cũng cho thấy tác dụng này của -valine coli phn lập âm sàng trong các mô bị nhiễm bệnh

Bén canh d6, L-valine còn được sử dụng làm phối tử để vận chuyển các hạt nano

poly(lactic-co-glycolie acid) mang insulin véi mục đích cung cấp insulin qua đường

uống [19] Không những vậy, nổ còn có hoạt tính kích thích và là tiền chất của con

sự phát triển của cơ thể, gây ra các trở ngại về thần kinh và gây thiểu máu,

Li kết amide còn được gọi liên kết pptide ~ ing vai trd quan trong trong sấu trúc của protein và các quá tình inh học Chứng tạo nên chuỗi polypeptide trong protein, giúp protein thực hiện các chức năng sinh học như xúc tác enzyme, vận

chuyển, lưu trữ, bảo vệ miễn dịch và hỗ tợ cơ học Ammide cũng đóng vai trd quan trọng trong y học vì sự xuất hiện của chúng trong nhiều hợp chất khác nhau đã mang lại những hoạt tính sinh học, lỗ trợ cho việc điều trì nhiễu loại bệnh khác nhau như

sử đụng làm thuốc giảm đau, thuốc chẳng viêm, chống vi khun, virus, Bên cạnh đó, liên kết amide cũng xuất hiện rong các kháng sinh tự nhí hay bán tổng hợp tử các cson đường sinh học Các kháng sinh này có thể có một hay nhiều liên kết anide giúp, chứng có khả năng chồng lại sự phát tiễn của vi khuẩn và một số loại nắm 1.3.1 Ung dung của hợp chit amide

“Tầm quan trọng của hợp chất amide được thể hiện qua sự hiện diện của liên kết amide trong các hợp chất sử dụng trong hóa chất nông nghiệp, thuốc trữ sâu, polymer,

đó, liê kết amide có (ẩm quan trong đặc biệt trong ẹ ge hinh thin peptide, prot

và vô số phân tử sinh học khác [23] Có thể nói, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất

amide là một tong những phản ứng quan trọng nhất rong tổng hợp hữu cơ hiện nay,

“Trong y học, amide hiện diện trong nhiễu nhóm thuốc quan trọng như xuất hiện

trong các kháng sinh Penicillin, Chloramphenicol có

c dụng chống lại vi khuẩn và

các loại im; có mặt trong Methotrexate — là một tác nhân hóa trị liệu và

miễn dịch sử dụng trong trị ung thự; Neratinib — tên thương mại là Nerlynx ~ fa một thuốc chống ung thư ức chế tyrosine kinas; một hợp chất khác cùng nhóm ức

ché tyrosine kinase Ia Afatinib tên thương mạ là Gilodi —sử dụng điều trị tung thư

trong nhóm thuốc siain — điều tr mỡ máu cao, giảm nguy cơ mắc các bệnh tìm mạch;

ngoài ra liên kết amide còn xuất hiện trong Aliskiren — tên thương mại là Rasilez —

cđùng trong điều trị tăng huyết áp; Saquinavir sử dụng trong điều trị HIV/AIDS; hay

cần gũi nhất là trong thuốc hạ sốt, giảm đau thường gặp như Paracetamol (Hình 1.3)

(261, 1271

‘acid có khả năng chống Iai dc tinh thin kinh đo CoCl; gây ra ở các tế bào PC12 [28] Khi thực hiện ewer hóa nhóm carboxyiie acid của vanilie acid thành các liên kết

amide, kết quả thu được là các hợp chất có khả năng tăng cường hoạt động bảo vệ

thần kinh Nghiên cứa đã tổng hợp được 20 dẫn xuất amide từ việc ghép Ligustrazine-

vanillie acid với ede amine khác nhau vả cũng cho thấy được hợp chất VA-6 (Hình:

1.4) có tác dụng bảo vệ thần kinh cao nhất với giá trị BCa là 17.39 + 1.34 pM

o |

“%y>`^Ơ

we vas

Hinh 1.4 Din xuất VA-06 của Ligustacine-vanilie acid

“Trong một nghiên cứu năm 2021, N Gupta và cộng sự đã tiển hành tổng hợp

các dẫn xuất amic ữ vanilie acid để làm thuốc hạ đường huyết mạnh bằng đường uống ngăn ngừa bệnh tiểu đường (Sơ đỏ /.) [29] Thí nghiệm sử dụng ø-amylase và

a-glucosidase để xác định hoạt tính của các dẫn xuất tổng hợp được Các nồng độ

khác nhan của các dẫn xuất amide từ vanilie acid được thử nghiệm khả năng ức chế 3g đối với a-amylase và œ-gueosidsse thấp hơn so với một số chất tương tự khác và

chất đối chứng đương la acarbose