Tổng hợp một số peptidomimetic mới chứa vòng coumarin

Với sự đa dạng về hoạt tính sinh học, tử chống tằm cảm, kháng viêm, chống ung thư, đến kháng virus, chẳng oxy hóa và kháng sinh, coumarin và dẫn xuất đã mở ra một cánh cửa mới trong vi

BQ GIAO DUC VA DAO TAO

‘TRUONG DAI HQC SU’ PHAM TP HO CHi MINH KHOA HOA HQC

os

NGUYEN THI MY HIEN

KHOA LUAN TOT NGHIỆP

TONG HOP MOT SO PEPTIDOMIMETIC MỚI CHỨA VÒNG COUMARIN

'TP, Hồ Chí Minh, năm học 2023 ~ 2024

BQ GIAO DUC VA DAO TAO

‘TRUONG DAI HQC SU’ PHAM TP HO CHi MINH KHOA HOA HQC

Sp

TONG HOP MOT SO PEPTIDOMIMETIC MOL

CHUA VONG COUMARIN

Giảng viên hưởng dẫn: TS, Lê Tín Thanh

Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Mỹ Hiền

MSSV: 4601.106.018

TP Hồ Chí Minh, năm học 2023 — 2024

CHUONG 1 TONG QUAN ri

1- Khái quất về hợp chất coumaria và ứng đụng

2 Ứng dung cia L-phenylalanine và dẫn xuất amide cia L- phenylalanine

3 Ứng dụng của hợp chất chứa liên két amide, hgp chất

4 Tổng hợp cic hgp chit chira lin két amide

CHUONG 2 THỰC NGH

2 Phương pháp nghiên cứu cấu trúc LÍ

2.1 Phổ khối lượng độ phân giải cao, HR-MS " 2.2 Phổ cộng hưởng tử hạt nhân, NMR, l2

Li du tgn, em xin ten trong cảm ơn TS Lê Tín Thanh đã tận tỉnh giúp đỡ, hướng dẫn, định hướng cách tư duy và làm việc khoa học tong quả

trình thực nghiệm, hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Em xin chân thành cảm ơn các cô thuộc khoa Hóa học, Trường Đại

học Sư phạm Thành phố Hỗ Chí Minh đã tận tỉnh giảng dạy và trang bị cho em những kiến thức cần thiết trong thời gian học tập, từ đồ làm nền tảng cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Con cảm ơn ba, mẹ đã luôn tạo điều kiện tốt nhất về tình chin và vật chất con luôn tựtin và vững bước trên con đường mình chọn

‘Cudi cùng, cảm ơn các anh, chị và các bạn đã luôn động viên và tạo điều

kiện thuận gi để em có thể hoàn thiện khỏa luận tốt nghiệp Tuy nhiên, sự giới hạn kiến thức và khả năng lý luận của bản thân còn nhiều yêu điểm nên em không th trinh khỏi sự thiếu sốt và hạn chế, em mong rằng sẽ nhận được sự chỉ dẫn và đóng góp ý kiến của các thầy, cô để khóa luận

tốt nghiệp của em được hoàn thiện hơn

Em xin chân thành cảm om!

TP.IICM, nưày thắng 05 năm 2024

Nguyễn Thị Mỹ Hiền

Em xin cam đoan đề tài khóa luận “Tổng hop một số peptidomimetie mới chứa vòng coumarin” cia em nghiên cứu trong thời gian vừa qua là thành

quả của quá trình thực nghiệm công khai dưới sự hướng dẫn của TS Lê

Thanh,

Để phần tổng quan được hoàn chỉnh về cơ sở lý thuyết, em có nghiên cứu và tham khảo thêm tả liệu Em xin cam doan các tải u này đã được tinh bầy chỉ tiết và tích dẫn đúng theo qui định

‘Néu phat hiện bắt kì sai phạm nào trong báo cáo khóa luận, em hoàn

toàn chịu mọi trách nhiệm!

“TP.IICM, ngày thắng 05 năm 2024

Nguyễn Thị Mỹ Hiển

Broad singlet

"Phổ công hưởng từ hạt nhin SC

Doubler Dichtoromethane

Doublet of doublet Ethyl acetate

Equivalent Giờ

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H

Hằng số ghép

Multiplet

n-Hexane Phỏ khối lượng độ phân giải cao Nhiệt độ phòng Singlet

inh 1.3 Din xuất coumarin gây độc tế bào ung thư biểu mé Ehrlich 2

Hình 1.4 Hợp chit coumarin cé hoại tính kháng ung thư cổ tử cung HeLa 2

h 1.11, Clu tie ca novobiocin 7 Hình 3.1 Cấu trú của hợp chất la 1» inh 3.2 Cấu trúc của hợp chất Ib 20 Hình 33 Cấu trúc của hợp chất le 20 Hình 34 Cấu trú của hợp chất 1d 20 ình 3⁄5, Cấu trúc của hợp chất le 21 Hinh 3.6 Cau trie cia peptidomimetic da 2 Mình 3:7 Cấu trúc của pepidomimeie 4b 23

h 3.9, Chu trie eta peptidomimetie 25 Hình 316 Cấu tric cia peptidomimetic 4e 26

DANH MỤC SƠ ĐÔ

Sơ đồ 1.1 Sự cộng hưởng của liên kết amide trong A.X:dimethylacetamide 4

Sơ đồ 1.2, Sự tạo thành liên kết amide 7

Sơ đồ 1.3 Quy trình tổng hợp amide tir ammonium chloride 8

Sơ đồ 1.4, Tổng hợp 4-methyl-N-phenylbenzamide 8

Sơ đồ 1.5 Phản ứng tổng hợp amide chứa đồng vị đeutorium 8

So 4b 1.6 Quy trinh tổng hop 7-(dithylamino)-Ne(4-methoxyphenyl)-2-ox0- 2H-chromene-3-carboxamide 9

Sơ đồ 1.7, Phản ứng tổng hợp amide dùng xúc tác HATU eting base DIPEA 9

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp các amide và peptidomimete 4 ụ

Sơ đồ 31 Tông hợp các dẫn xuất amide của Boe-J-phenylalanine 7

Sơ đồ 32 Cơ chế phản ứng giữa Boc-L-phenylalanine vi aniline, HATU/TEA

Sơ đồ 33 Ting hop ce peptidomimetic chia ving coumarin 2

DANH MỤC BẰNG Bang 2.1 Bảng hoá chất đã sử dụng trong thục nghiệm.

xuất đã trở thành chủ

Từ là |, coumarin vi ed lược quan tâm trong nghiền cứu hóa học hữu cơ, cả trong tổng hợp hữu cơ và phân lập từ tự nhiên

thông qua nhiều phương pháp đa dạng [1] Với sự đa dạng về hoạt tính sinh học,

tử chống tằm cảm, kháng viêm, chống ung thư, đến kháng virus, chẳng oxy hóa

và kháng sinh, coumarin và dẫn xuất đã mở ra một cánh cửa mới trong việc phát

triển các loại thuốc mới 2]

Một số dẫn xuất của coumarin, như những hợp chất có chứa piperidin-

ethoxy-benzyl, đã thể hiện khả năng tương tác mạnh mé véi thy thé estrogen,

đồng vai tò là chất kháng estrogen mạnh trong cả nghiền cứu ø văø và í vivo

liên quan đến ung thư vú [2] Không chỉ dừng lại ở đó, các dẫn xuất coumarin

Khác chứa piperszine côn có tác động dược lự lớn lên hệ thống thằn kinh trung ương, hỗ trợ điều trị chứng mắt trí nhớ hiệu quả [3]

“rong khuân khổ nghiên cứu hoá học hữu cơ, việc tìm hiểu sâu rộng hơn

VỀ hoạt tính sinh học của coumarin thông qua việ thay đổi nhóm chức trên cầu

trúc phân tử trở nên cần thiết Một phương pháp tiếp cận được chúng tôi lựa chọn

là tạo ra các liên kết amide, còn được biết đến là liên kết gid peptide, gita din

xuất coumarin với hợp phần L-phenylalanine va hợp phần amine thơm Báo cáo

khoá luận nghiên cứu về peptidomimetic - các hợp chất mô phỏng peptide có chứa vòng coumarin, với hy vọng mở rộng lĩnh vực hoá học tổng hợp hữu cơ liên quan

Dựa trên cơ sở lý thuyết và thực tiễn đã được phân tích, đ ti khoá luận

Ting hop m@t sé peptidomimetic méi chia vong coumarin” được thực hiện

với mục tiêu cung cắp cái nhì sâu sắc hơn về việc nghiên cứu cầu trúc và hoạt

tính sinh học của các hợp chất peptidomimetic Thông qua quá trình nghiên cứu

và tổng hợp thực nghiệm, chúng tôi hy vọng góp phần mỡ rộng kiến thức về hóa học tổng hợp hữu cơ, đồng thời khai thác tiềm năng sinh học của các hợp chất

peptidomimetic

1 Khái quát xỀ hợp chất coumarin và ứng dụng

'Coumarin (2H-1-benzopyrone) là một hệ thống đị vòng oxygen phổ biến

đã được các nhà khoa học nghiên cứu rất nhiều Cau trie ca coumarin (Hink

1.1) được tạo thành bởi sự dung hợp giữa benzene và di vòng 2/f-pyran-2-one

I1

om

“Hình 1.1 Cắu trúc cua coumarin

Nhờ sự tương đồng vẻ cấu trúc với các hợp chất tự nhiên, các dẫn xuất

coumarin thường thể hiện các hoạt tính sinh học đa dang Chúng có khả năng

kháng nắm, kháng khuẩn [2], được sử dụng trong thuốc chống trằm cảm, kháng

sinh, và chất chống øxy hỏa [2.3] Ngoài ra, chúng còn được biết đến với hoạt

chống virus như HIV Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng coumarin (1-3) (Hình 1.2)

số thể hỗ trợ trong việc chẳng đông máu và cổ tểm năng điều tị các vẫn đề về như bảo vệ thin kin trung wong (3)

aston oft

S000" oh? a)

Hinh 1.2 Cée din xuit coumarin i chit chéng đông máu

ng thư được xem là một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất trên thể

giới Từ lâu, các nhà khoa học đã tập trung nghiên cứu về thuốc chống ung thứ

‘Vio nam 2000,Z, M Nofal và cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất amide 1

bào ung thư bị tiêu

“Hình 1.3 Din xuất coumnarin gây độc tế bào ung thư biểu mô Ehlich

“rong một báo cáo khoa học vào năm 2020, hợp chất 6, 7 (Hình 1.4) đã được F Annunziata và cộng sự tổng hợp thành công Khi thử nghiệm in vitro cho

‘coumarin 8 (xem Hinh 7.5), một phát hiện tiểm năng trong việc chống lại các

loại nắm như Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus và Rhizopus [5] Nghiên

thông tn gen và tham ga vào các quá trình trao đổi chất Nị

còn đóng vai trò thiết yếu trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ và sản xuất thuốc,

Sự da dạng của chúng cung cắp nguyên iệu quý bảu cho việc tạo ra các hợp chất sông nghệ sinh học [67]

-Phenylalanine, một amino acid có nhân thơm, đồng vai trồ quan trọng trong các phản ứng tổng hợp và bản tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong tự nhiễn Không chỉ vậy, nó còn được sử dụng lâm chất đầu trong các quả trình tổng hợp thuốc và kháng sinh, Ngoài ra các dẫn xuất anide của /-phenylalanine đã được chứng mình có khả năng kháng vinus HÌV-I, với giá tr ICs là 0.11 uM (9, Hồn 1.6) vs ICs a 0.09 pM (10, Hinh 1.6) [8]

trang, ding th làm nội bật tiểm năng của /-phenylalanine trong lĩnh vực nghiên cứu y học và hóa học hữu cơ

ghép nối giữa nhóm carboxyl và amine Liên kết nảy không chỉ phổ biến trong

nhiều hợp chất tự nhiên mà còn là thành phần chính trong nhiễu loại thuốc, kháng

sinh va đặc biệt là liên kết cơ bản của protein trong cơ thể sông [10]

Sự công hưởng giữa cặp electron không liên kết của nimogen và nhóm carboxyl, duge biểu điễn rong Sơ để 1.1, đồng vai trồ quan trọng trong sy bn vững của kết amide Sự tương tác này giải tích vì sao liên

tao thành rất đễ đàng và xuất hiệ nhiều trong tự nhiên Điều này cũng giải thích t amide được tại sao amide là một nhóm chức quan trọng trong nghiên cứu và ứng dụng trong dda dang các lĩnh vục như y học, hóa học hữu cơ và sinh học [10]

oa fg be

‘So dé 1.1 Sự cộng hưởng của liên kết amide trong N.N-dimethylacetamide Các hợp et chứa liên kết amide dong vai trd quan trọng trong nhiều lĩnh vực ứng dụng Trong lĩnh vực dược pl 1, chúng được áp dụng rộng rãi

trong quá tình tổng hợp ác loại thuốc, bao gằm cả ác chất khing sinh, thuc 4

an thin và thuốc giảm đau, Ví dụ điển hình là aeetaminophen, một loại thuốc diện của liên kết amide mang lại cho các hợp chất này những tính chất đặc biệt

và giúp cải thiện hiệu quả của chúng trong các ứng dụng y tế và được phẩm

a

"nanan

Moh 18 Clio cn ian

Các hợp chất /2-1ý được biểu diễn trong Hình 1.9 đã được chứng mình

có hoạt tính kháng khuẩn đáng kể Hợp chất 72 có khả năng chống lại

Pseudomonas aeruginosa va Escherichia coli hap chit 13 6 higu qua chỗng lại

Staphylococcus aureus va Klebsiella pneumoniae; va hgp chat 14 duge xac dinh

No Hà ng đốn lí Ngh vim mỗi Khhiela dow Ruin

Klebsiella pneumoniae gay ra (12) Cée phit bign nay la két qua eta sy nd hue nghiên cứu tìm các hợp chất có khả năng cl 1g lại vi khuẩn, cung cấp cơ

sở quan trọng cho việc phát

chóng bởi các enzyme trong cơ thẻ Do sự hạn chế trong việc chữa bệnh này của

peptide, nén huémg nghiên cứu các hợp chất chứa liên kết giả pepđe có sự phát Hiền kết giả pepdids các lên

giả peptide được nghiên cu nhiều như à amide,

«ster, sulfonamide, Cée nhém chức trong cấu trúc hợp chất này đã bạn chế

5

được sự phân huỷ nhanh ching ei thube tr peptide tự nhiên bởi các enzyme trong co ing vige thay đổi các hợp phin amino acid tw ml

Pepidomimee có nhi đặc điểm tu việc, phủ hợp trong phát triển tr liệu như

sinh khả dụng, tính đặc hiệu, tính chọn lọc, sự linh hoạt về cấu trúc tốt hơn

peptide tự nhiên [13]

Kháng sinh vancomycin (Hình 1.10) có cấu trúc tương tự

pepidomimee - kháng sinh được sử dụng phổ biển nhất trong điều trị các bệnh

nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn đa kháng thuốc [14] Nó có hiệu quả đặc biệt

trong việc chống lại vi khuẩn S/aphylococcws aureus [15] Sự kháng cự của

vanomyeinđối với một loạt các vì khuẩn, đặc biệtlà trong các trường hợp kháng

thuốc, lảm nó trở thành một công cụ quan trọng trong việc kiểm soát các bệnh

nhiễm tring nguy hiểm và đe đọatính mạng Sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế hoạt bệnh lý nhiễm trừng nghiêm trọng

"hay côn được biét dén la lign két gia peptide Được sử dụng rộng rãi trong điều

trì các trường hợp nhiễm khuẩn do Pseudomonas aeruginosa gay ra [16], kiém

novobioein là cơ ở cho sự phát triển các phương pháp điều trị mới và hiệu quả ; oy ~ em

SOL

zg š vơ ooo

_¬ Novoblocin

Hình 1.11, Cấu trúc của novobiocin

4 Tổng hợp các hợp chất chứa liên kết amide

Liên

+ amide thường được tạo thành thông qua hai giai đoạn quan

trong Đầu tiên, nhóm chức carboxylie cid cần phải được hoạt hóa để tạo điều

kiện cho phân ứng tạo liên kết Trong giai đoạn này, nhóm chức acid được biến

dồi thành tác nhân phân ứng hỏa học, thường là một dạng tác nhân hoạt hỏa Sau

đó, trong bước thứ hai, nhóm chức acid đã được hoạt hóa nảy sẽ tương tác và

phân ứng với một amine để tạo thành liên kết amide Quá trình này thường được

thực hiện trong điều kiện phủ hợp với các yếu t như nhiệt độ, pH và chất xúc túc để đảm bảo hiệu suất cao nhất và

1210]

IL lượng sản phẩm mong muốn (Sơ để

‘So dé 1.2, Sy tạo thành liên kết amide

Din xuất amide có sự đa dạng hoạt inh sinh học đáng ch ý, bao gồm

khả năng chống lao, chống co giật, giảm đau, chồng viêm, diệt côn trùng, kháng,

Trong việc tông hợp amide, có nhiều phương pháp khác nhau Phương

pháp đơn giản và phổ biến nhất là sử đụng các dẫn xuất của carboxyli acid

Bing cach sir dung chloride acid va mudi ammonium chloride trong dung môi

7

nhóm amide [19]

Kt no ee

cl 120°C, th 2

“Sơ đổ 1.3 Quy trình tổng hợp amide từ ammonium chloride

"Năm 2018, nhóm nghiên cứu của K, L Wilson đã thành công trong việc tổng hợp 4-methyl-N-phenylbenzamide Phản ứng này được thực hiện với sự có mặt của xúc tác 1- [bis(dimethylamino)methylene]-1H- b]pyridinium 3-oxiđe hexafluorophosphate (HATU) một hợp |

biết đến với khả năng tăng hiệu suất của phân ứng tổng hợp amide, cùng nirogen

base điisopropylethylamine (DIPEA), một hoạt chất mạnh giúp cải thiện quá

trình phản ứng bằng cách tắn công vio proton ih dng cia acd ti chit trong dung mai eyrene ti didu kign nhigt 49 phong (Sed 1.4) [20]

‘hom nghiên cứu đã thành công trong việc sử dụng xúc tác HATU trong tổng hợp 4-methyl+N-phenylbenzamide Bibu nay déng gop vio sy hiễu bit sâu

về phân ứng hỏa học và cung cấp một cơ sở quan trọng cho việc phát iễ

«img dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và tổng hợp hữu cơ

“oo Boe ‘So dé 1.4, Tong hop 4-methy!

-phenylbenzamide ing trong năm 2018, K, Gai và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu dang chú ý trong lĩnh vực hóa học tổng hợp, nổi bật với việc tổng hợp hợp chất amide chứa đồng vị deutorium của hydrogen Trong quá trình này, phản ứng ghép cặp amide đã sử dụng xúc tác IIATU, cũng với base la DIPEA trong dung môi DME (dimethylformamide) (So dé 1.5) [21]

oP te

oN OK tary pen a ‘ME RT tm or SON” ys a êm, Sordi 1.5, Ph ng ting hop amide chia ding vj deutorium

‘Nam 2021, J hang đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp amide

từ coumarin ester va 4-methoxyaniline trong dung môi cthanol (EIOH) ở nhiệt coumarin va hop phin amin thom,

là tạo ra các liên kết amide, liên kết giả peptide, bằng cách kết hợp dẫn xuất

coumarin véi L-phenylalanine và hợp phần amine thơm Nghiên cứu của chúng coumarin, Muc tiéu của chúng tôi là mở rộng lĩnh vực hoá học tổng hợp hữu cơ

và ứng dụng khác biệt Hy vọng rằng nghiên cứu của chúng tôi sẽ đóng góp vào

9

từ được phẩm đến vật chức năng,

10