Tổng hợp một số dẫn xuất coumarin mới sử dụng phản Ứng mannich

Tổng hợp các dẫn xuất coumarin mới tử phản ứng Mannich 32.1 Tẳng hợp hợp chất NI và khảo sát phân ứng tổng hợp NI 3.22 Tổnghợphợp chit N2-N7.. ‘Chinh vì thé, iệc nghiên cứu những dẫn xu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH KHOA HOÁ HỌC

—

HOÀNG VÂN NHI

TONG HOP MOT SO DAN XUAT COUMARIN MOI SU DUNG PHAN UNG MANNICH

KHOA LUAN TOT NGHIEP

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG DAI HQC SU PHAM THANH PHO HO CHi MINH KHOA HOA HOC

-~-000—-

KHOA LUAN TOT NGHIEP

TONG HOP MOT SO DAN XUAT

COUMARIN MOI SU DUNG PHAN UNG MANNICH

Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Tín Thanh Sinh m thực hiện: Hoàng Vân Nhi

Mã số sinh viên: 46.01.106.050

‘em xin giti lời cảm ơn đến giảng viên hướng dẫn TS, Lê Tín

‘Thanh đã

in nh chỉ dẫn, theo đối và đưa ra những lỗi khuyên bổ ích giúp

em giải quyết được các vin dé gặp phải trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành để tài một cá

tốtnhất

"ĐỂ hoàn thành khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn đến các Quý Thầy cô Khoa Hóa học, Trường Dại học Sư phạm Thành phổ Hỗ Chí Minh

thực hiện khóa luận

Em cũng xin cảm ơn gia dình, bạn bè, đặc biệt à anh Phan Thai Sơn

đã luôn động viên và tạo điều kiện ốt nhất để em có thể nỗ lực hoàn thành tốt khóa luận

Do kiến thức của bản thân còn hạn hẹp và ít kinh nghiệm thực tiễn

nên khóa luận khổ trính những si sót Em rắt mong nhân sự góp , chỉ bảo

thêm từ Quý Thấy cô

Cudi cùng, em xin chúc Quý Thầy Cô luôn thật nhiề

ức khỏe và đạc duge nhiều thành công trong công việc,

“Trân trọng

Hoàng Vân Nhỉ

Khóa luận này là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi, được thực hiện đưới sự hướng dẫn của TS Lê Tín Thanh Mọi số liệu, đánh giá được sử dụng,

ñ một cách khách cquan, trung thực, có nguồn gốc rõ rằng và chưa được công bổ dưới bắt kỳ hình

‘rong luận văn và kết quả nghiên cứu là do tôi ầm biểu, phân

“ôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm nễu có sự không trung thực trong công,

trình nghiên cứu này

TP HCM, ngày 01 thắng 05 năm 2024

Hoang Vân Nhỉ

LOICAM ON

LOI CAM DOAN

MỤC LỤC so

DANH MUC VIET TAT

DANH MUC HINH ANH

DANH MỤC SƠ ĐỎ

LỠI MỞ ĐÀU

CHUONG 1: TONG QUAN

1.1 _ Tổng quan về coumarin và các dẫn xuat coumarin,

1.1.1, Gidi thigu v8 coumarin va ede din nuit 1.1.2 Ung dụng của coumain và các dẫn xuất

23 Quy tinh thực nghiệm

'CHƯƠNG 3: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN

31 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumain 3⁄2 Tổng hợp các dẫn xuất coumarin mới tử phản ứng Mannich 32.1 Tẳng hợp hợp chất NI và khảo sát phân ứng tổng hợp NI 3.22 Tổnghợphợp chit N2-N7

CHUONG 4: KET LUAN ~ KIEN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Pscudocholinesterase

Broad (mii th)

Choline chloride Doublet Doublet of doublet Doublet of doublet of doublet Dichloromethane Dimethylformamide Dimethylsulfoxide Equivalent Gyrase B

G

phổ phân giải cao Hằng số ghép Lipopolysaechaides Meta

Maliplet Nông độ ức chế ối tiêu Nhiệt độ nóng chấy Khối phô N-metyl-2-pyrroidone Công hưởng từ hạt nhân Onto

Para

Nhiệt độ phòng singlet triplet Tetrahydrofuran Sắc ký lớp mỏng Chemical shift Đun hồi lưu

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của counarin

Tình 1.2 Công thức phân tử của Novobiocin và Coumermycin ình 1.3 Cấu tạo phần tir7-hydroxy-+-methyleoumarin (7H-AMC),

Hình 1.4 Tổng hợp một số dẫn xuất từ 4-hydroxycoumarin bằng phản

Mannich sử dụng xúc tác nano

inh 3.1 Phd 'H-NMR (DMSO-d, 500 Miz) gin rong của 7H-4MC Hinh 3.2 Phỏ 'H-NMR (DMSO-d, 500 MH⁄) giãn rộng của N1

Sơ đồ 1.1, Téng hgp ester coumarin méi theo quy trình của Zayane 7

So dd 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 7H-4MC bing cách brom hóa trực tig

nhiệt độ thấp và 60"

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp các dẫn xuất amide của 7H-AMC thông qua phản ứng

Sơ đồ 1.4, Ting hop din xuất mới cũa hymecromone 9

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp conmarinyl a-aminophosphonate mới 10

Sơ để 1.6 Tổng hợp các dẫn xuất 7H-4MC có tác dụng chẳng viêm "

Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hop Mannich base chita 7H-4MC 15

Sơ đồ 3.3 Cơ chế để nghị của phản ứng tổng hợp NI 2

So dé 3.4 Quy trình tổng hop Mannich base N2-8 ”

Bảng 1.1 Ứng dụng của một số dẫn xuất coumarin Error! Bookmark not: defined

Bảng 2.1 Danh mục hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 1 Bang 3.1 Khảo sắt dung môi phản ứng tổng hợp NI 2

'Coumarin một loại hợp chat hữu cơ có cấu trúc ving benzene va a-pyrone

thuộc họ benzopyrone được phân bổ rộng rầi rong giới thực vật Các dẫn xuất coumarin e6 trong ré (Ferulago campestris), i (Murraya Paniculata), qua (Aegle

‘marmelos) va hat (Dipteryx odorata) cia thực vật [I] Những khung này đồng một vai ud quan tong trong phương pháp điều trị ung thư Các dẫn xuất coumarin có

thể ức chế sự hình thành mạch, ức ché kinase, telomerase, carbonic anhydrase va các tế bào ung thư khác nhau [2] Việc gắn các nhóm thể khác nhau vào trong nhân

‘coumarin sé tée dng đến ting dung điều trị và tính chất được lý của hợp chi

Dược bit đến như một chất ức ché xanthine oxidase man, -hydroxy-4- methyleoumain (7H-4MC) có hiệu qu trong việc ức chế cả quá ình ng cũng như quả tình sinh sản của vẹm, điều chính một số chốc năng tác động của bạch cầu

trung tính ở người va thé hiện hoạt động chống oxy hóa [3,4] 7H-4MC còn có tác

dụng làm giảm phản ứng viêm do LPS gây ra ong các tế bảo đại thực bào RAW264.7 [5]

‘Chinh vì thé, iệc nghiên cứu những dẫn xuất mới a T-hydroxy-4- methyleoumarin cũng như nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫi

xuất từ 7H-4MC dang là một hướng nghiên cứu giàu tiềm năng Với mục đích nghị cứu sâu hon về những dẫn xuất của TH-4MC chưa được nghiên cứu nhiễu, chúng tôi chọn đề tài: *TÔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT COUMARIN MỚI SỬ DỤNG PHÁN ỨNG MANNICH” đề thực hiện

1⁄1 Téng quan vé coumarin va cée dn xuat coumarin 1.1.1 Giới thiệu về coumarin va các dẫn xuất

‘Coumarin (chromen-2-one hay 1.2-benzopyrone) được Vogel phân lập từ đậu tonka vào năm 1820 [6], có cấu trúc và sơ dé đánh số được minh họa trong Hinh 1.1,

5 4

8 1

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của coumarin

Coumarin là một hợp chất hữu cơ có cấu trúc đặc trưng bởi dị vòng 2//-

chưomen-2-one (1.2-benzopyrone hoặc 2H-I-bepzopyran-2-onc) được phân bổ rộng

ải hương, quế, melilo(cö ba lá ngọt) và các loại cây khác) [7] Chúng được tim thầy

ở nồng độ cao trong một sổ loại tính dầu, đặc biệt à dẫu võ gu (7000 ppm), dầu lá

“quế (lên tới 87300 ppm) và dầu hoa of hương [S] Ngoài ra coumarin cd được tìm

thẤy trong các loại cây ăn được như dâu tây, quố bạc trà xanh, cà rốt và cần tây, Hầu hết các coumauin xuất hiện ở thực vật bậc cao, với nguồn phong phú nhất là họ (họ hoa tán) Mặc đù phân bổ khắp mọi nơi trong thực vật nhưng coumarin xuất hiện phổ biến nhất trong tri cây, iếp theo là rễ, thân và lá của thực vật §] Ngoài ra, một số dẫn xuất của courmarin đã được được phát hiện ở vì sinh

vật Ví dy, novobiocin va coumermycin (Hinh 1.2) tir Streptomyces, Aflatoxin va

Aspergillus (9.10)

Tình 1.2 Công thức phân tử của Novobiocin va Coumermycin

“Các dẫn xuất dựa trên coumarin cũng chiếm vị trí nỗi bật rong nhiễu lĩnh vực liên quan đến y học, hóa học và công nghiệp Điều này có thể là do mặc dù các dẫn

vi í yên vòng coumarin cling sé lim thay đồi tính chất hóa học của chúng Trong số

đẫn xuất hymeeromone (7H-4MC) 4a thu hút được rất nhiễu sự quan tâm của các nh hóa được VỀ mặt hóa học, 7H-

các hợp chất được tổng hợp dựa trên coumarii

AMC (Mình 1.3) sở hữu một nhóm hydtoxyl phenolic được xem là một trong nhữ:

nhóm chức có khả năng chống oxy héa in vitro tốt hơn vitamin C và E, Đã có nhiều chống ung thư, kháng virus, chống bệnh Alzheimer ác đụng chống viêm và bảo về

tìm mạch) của các dẫn xuất dựa trên 7H-4MC [11] Bên cạnh đó, nhiễu hợp chất có

nguồn sốc từ 7H-4MC đã được báo cáo là có tiềm năng chống lại nhiễu loại bệnh bệnh bạch

tung thư bao tung thư tuyển tiền liệt, ung thư phối, ung thư vũ và

ng thư não [12]

Coumarin tự nhiền thường được sử dụng làm thành phần tạo hương thơm, có

chức năng như một loại nước hoa, chất tăng cường và chất ôn định hương thơm Bên, các sản phẩm gia dụng hoặc để giám bóc mùi khó chịu Do đó, coumarin được sử đến 2.40% []

Việ sử dung coumarin trong thực phẩm được cho phép thông qua các chất tự

như quế, cũng như trong trả lên men một phẳn, rượu vang đó, bia và các thực phẩm khác nhưng hiện tại coumarin không được phép sử dụng làm phụ gia thực phẩm trực tiếp vì có báo cáo cho rằng coumarin

Dẫn xuất coumarin tự nhiền và tổng hợp đều có thể được sử dụng trong điều

tr cá rối loạn thoái bóa thần kinh như bệnh Alzheimer và Parkinson, tâm thần phân

tiệt, động kinh hoặc trầm cảm Về lĩnh vục y tế, coumarin được quan tâm do tác dụng

đổi với be thin kinh tung ương, đặc biệt là trên hệ thống serotoninergic va dopaminergic [13.14]

inh hoc tế

Mặt số ứng dụng nỗi bật của các dẫn xuất coumarin trong ý học,

bảo được nêu trong Băng 1.1

fing 1.1 Ứng dụng của một số dẫn xuit coumarin

on ° ° ) Ue chế hiệu quả sự 4b higu qua

và tối loạn gan [I8] Chống ung thư,

20), giảm sự phát triền

thư tuyến tiền l

ng thu va, ung thư,

buing wing và tế

CI oo máu đường tổng [1 Phenprocoumon

Trong các dẫn xuất của coumarin có hoạt tính nổi bật được m

hymecromone hay 4-methylumbelliferone (7H-4MC) là một dẫn xuất cho thấy nhiều

hứa hẹn trong việ điễu tịnh trạng kháng thuốc, làm giảm tác dụng phụ của một số sấc sự cổ trong quá trình điều trị về tm mạch do cơ chế chống đồng máu của hợp

gan ở những con chuột được cho ăn chế độ ăn thiế

Các nghiên cứu ước đây đã chỉ ra rằng 7H-4MC có thể ức chế sự từng sinh,

di cự và xâm lin của nhiễu tế bào ung thư như tuyển tụy, tuyển Ền liệt da, thực quản

Va gan in vitro vain vivo (26-29)

Hợp chất này cũng đã được báo cáo là có tác dụng bảo về chẳng lại các dạng

viêm không nhiễm trùng, bao gồm viêm ở thận do thiểu máu cục bộ và viêm đường

hô hắp do khói thuốc lá gây ra [30, 31]

1.13 —- Tônghợp các dẫn xuất của7H-4MC

Một số phường pháp tổng hợp đã được phát triển để tổng hợp dẫn xuất 7H- -3MC thông qua các phản ứng được đặt tên khác nhau như phần ứng Perldn, phân ứng Pechmamn phản ứng Refomatsky , ngưng tụ Knoevenavel, phản ứng Wittig v.v.

nhóm amide mới sử dụng dẫn xuất của 7H-4MC làm nguyên liệu ban đầu (Sơ đề 1-1) Hợp chất này thể hiện khả năng kháng nấm mạnh [32]

So 4b 1.1 Téng hop ester coumarin mi theo quy tình của Zayane

Nam 2013, Nguyễn Tiến Công và cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn

xuất của TH-4MC có khả năng kháng côn trùng bằng cách brom hóa rực tếp ở nhiệt

Ngoài ra,nhóm nghiên cầu của Nguyễn Tiền Công còn tiền hành tổng hợp các

ether thông qua phản ting Williamson giữa 7H-4MC và 2-chloroacetamide sử dị

dung mi celone với sự có mặt của K:CO: (Sơ để 12) [33]

lợp các dẫn xuit amide cia 7H-4MC thong qua phan tmg Williamson

Năm 2017, Hussin và cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất mới của

hymecromone véi sự đa dạng về cấu trúc (Sơ đồ 1.4), bằng cách oxy hóa nguyên tử

thành nhóm -CHO Coumarin chita nhém aldehyde

carbon duge thay thé & v3

thu được được tiến hành ngưng tụ riêng lẻ với các hợp chất amine khác nhau tạo thành

một sổ SchiITbasethơm 1.6-1.12, Cac Schiff base ndy cho thấy hoạt ính kháng khuẩn

in vitro đắng kể đối với hai vi khuin Gram duong Staphylococcus aureus,

E.coli, Pseudomonas aeruginosa Ti

Micrococcus luteus và hai vì khui

cả các dẫn xuất coumarin nêu trên đều có hot tính kháng khuẩn in viøø chống lại cả

ện hoạt tính kháng khu tốt nhất với MIC

Sơ đồ 1.4 Téng hop dẫn xuất mới của hymecromone

Li va cng sự đã tổng hợp một loạt eoumariny1 ø-aminophosphonate mới (Sơ:

đồ L8) Hoạt tính chống ung thư của các hợp chắt này đã được thử nghiệm trên ba

dong té bao ung thư ở người bao gdm phéi ung thư biểu mô tuyển (MGC-803), ung

thự biểu mô vòm hong (KB ở người) và đại rực tràng (HCT- I6) Kết quả cho thấy

fe hop chit 1.13+1.23 (ICs trong khodng 14.55-85.63 uM, 8.68.90.55 4M, 005-

boat tinh tt hon so vi ymecromone (ICso > 100 uM én ha dng té bo MGC- năng gây độc trên đồng tế bào HCT-L16 (ICo = 8,68 IM) va KB (ICs

người là tốt nhất [35]

tính protein albumin huyết thanh bò (BSA) của các dẫn xuất này duge thir nghigm in

vitro Két quả cho thấy chỉ bốn dẫn xuất có tác dụng chống viêm nỗi bật đối với

(66.15%), 1.30 (65.59%) va 1.27 (63.70%) [36].

aminoearbonyl, còn được gọi là Mannich base, sử dụng xúc tác acid hoặc base Trong

xúc tác acid, hợp chất cacbonyl c6 H, để tạo thành chất rung gian enol- Chất không céng ion iminium, sau dé su Khir proton tạo thành sản phẩm Mannich cui cig (So

Để khám phá nhiều hơn về hoạt nh của coumarin cũng như 7H-4MC, một số

nghiên cứu về đã được thực hiện dựa trên phản ứng Mannich

Nam 201,1 Sergio Durand-Nieonoff và các cộng sự đã tổng hợp một số dẫn IMC (1-31-1.86) hông quả phân ứng Mannich (Sơ đồ 18) Kết quà thủ được hợp chit 1.32 vi 1.36 ức chế hơn 60% sự tăng inh tẾ ào trong ung thư cổ

64%), trong khi hợp chất 1.34 chỉ ức chế được 44% sự

1.4) tir 4-hydroxycoumarin, aniline và aldehyde thơm như một phương pháp mới,

thân thiện với môi trường, không độc hại, có thể tái sử dụng |44]

=H; p-Cl; OCH, p-CHy 'NOz, m-Cl; m-OCHs im-CHs; 0-NO;; 0-OH; 0-Cl

Hình L4

ủng hợp một số dẫn xuất từ £-hydroyeoumarin bằng phản ứng Mannich sử dụng xúc tác nano

“Củng năm, Eiasinyuk và đồng nghiệp đã tổng hợp thành công và đánh giá hoạt tính chồng ung thư của các dẫn xuất 1.38 và 1.39 trên 2 đồng tế bào HCT 116 và

ng hợp các dẫn xuất có hoạt tính chống ung thư HCT

“Từ những nghiên cứu đã được báo cáo, nhận thấy rằng phản ứng Mannich là

một trong những phương pháp tổng hợp quan trọng nhất để hình thành iên kết

hình thanh lign két carbon-carbon Vay nên, chúng tôi lựa chọn phán ng Mannich là

phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methyleoumarin