Tổng hợp một số dẫn xuất benzimidazole sử dụng xúc tác acid Điều chế từ choline chloride

Từ các dẫn chứng đã tình bày ở tên, với mong muỗn nghiên cứu thêm về hoạt tính của xúc tác acid điễu chế từ ChCI trên phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benziniduzole từ o-urylencdiamine và

TRUONG DAI HQC SU PHAM THANH PHO HO CHi MINH

Nguyễn Đức Hiếu

TONG HOP MOT SO DAN XUẤT

BENZIMIDAZOLE SU DUNG XUC TAC ACID DIEU CHE TU CHOLINE CHLORIDE LUẬN VĂN THẠC Si KHOA HOC VAT CHAT

DIEU CHE TU CHOLINE CHLORIDE

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

Mã số : 8440114

LUẬN VĂN THẠC Si KHOA HQC VAT CHAT

NGUOI HUONG DAN KHOA HOC:

TS PHAM DUC DUNG

Thanh phé Hé Chi Minh - 2024

MỞ ĐÀU 1 'CHƯƠNG I TÔNG QUAN 1.1-Tổng quan về dung môi cộng tỉnh sâu (DES) 2

1.11 Định nghĩa «2

1.1.3 Tính chất của DỊ

1.1.4 Các phương pháp tổng hop DES

1.1.5 Mật số im và nhược điểm của DES 5

1.2 Xúc tác acid điều chế từ ChCL

1.2.1 Xúc tác cho phản ứng avy hoá ~ khử 6 1.22 Xúc tác cho phản ứng thuộc loại ewter hoá " 1.2.3 Xúc tác cho phản ứng ngưng tụ 8 1.3.4 Xúc tác cho phản ứng tổng hyp da thanh phd cnn WO 1.3.5 Xúc tác cho phần ứng tạo vòng

13.Sơ lược về dẫn xuất của đị vòng benzimidazole 4 1-4 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ phần ứng giữa o-arylenediamie va aldehyde 15

1.4.1 Cơ chế phản ting

1.4.2 Một số phương pháp được nghiên cửu áp dụng 16 'CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 24

2.1.1 Hoá chắt on

2.3 Quy trình tổng hợp các din xudt benzimidazole 2.4 Quy trinh thu hai va ti sir dung xúc tác

2.5 Xác định cấu trúc sản phim

CHƯƠNG 3 KÉT QUÁ - THẢO LUẬN

3.1, Nghiên cứu xúc tác acid điều chế từ ChCL

Hình 1.1 Sự giảm nhiệt độ nóng chây ở hỗn hợp eufectic 5 Hình 1.2 Cia trie phan tir choline chloride (CRC) 6 Hình 1 3 Dị vòng benzmidazol cùng một số dẫn xuất có hoạt tính 15 inh 3.1 Phé Raman cia ZnCl tính khiết và xú tác [ChCIIÍZnCD;]› so 38

Hinh 3.2 Phé FT-IR của ChCl tỉnh khiết và xúc tác [ChCl|[ZnCl:]› 39 Hình 3.3 Phổ MS ở chế độ ion đương và ion âm của xúc tác [ChCI|lZnC],]› 0 Hình 3.4 Pho FT-IR cia benzaldehyde và hỗn hợp benzaldehyde-|ChCI][ZnCI:]› 42 Hình 3.5 Phổ !H-NMR của hợp chit 3a) sl Hình 3,6 Phổ ''C-NMR của hợp chất (3a) 2 Hình 3.7 Phổ !H-NMR của hợp chất (đa) 53 Hin 3.8 Pho C-NMR của hợp chất (4a) “ 35 Hinh 3.9 Phổ FT-IR của [ChCJIZnCh; tính khiết, thu hỏi lẫn hai và lẫn ba 56 Hình 3.10, Khả năng tái sử dụng của xúc tác [ChCI|[ZnCI]› 56

Sơ đồ 1.1, Tổng hợp các dẫn xuất œœ-dieNloro sử dụng xúc tác [ChCIp-TSOH]

Sơ đồ 1.2 Tổng hop «-fluoroacetophenone sir dung xiic tac [ChCIIIp-TSOH]

So db 1.3 Phản ứng ester hoá sử dụng xúc tác [ChCI][ZnCb]›

Sơ đồ L4 Téng hop formamide va formamidine sir đụng xúc tác [ChCTJ[SnCH:

Sơ đồ L5, Tổng hợp bisindobymethane sử dụng xúc tác [Ch€CẢISnCl:›

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp các dẫn xuất xanthene sử dụng xúc tác [ChC1][ZnC];]›

Sơ đồ 1.7, Phân ứng Clauson-Kaas sử dụng xúc

fic [ChCI][L-(+)-tartaric acid]

So dé 1.8 Phản ứng Biginell sử dụng xúc tác [Ch€IIISnCT:]›

Sơ đồ I.9, Phân ứng Kabachnik ~ Eields sử dụng xúc ác |ChCIJ[ZnC])):

Sơ đồ I.10 Tổng hợp pyole sử dụng xúc tác [ChClllmalonic acid]

Sơ đồ I.11-Tổng hợp pynzol sử dụng vi sóng và xúc tác [ChCTh[fz(+}-atarieaid]

Sơ đỗ 1.12 Phản ứng Diels — Alder sử dụng xúc tác [ChCl]|ZnCl:]:

Sơ đồ I.13 Phản ứng tổng hợp Eischer indole sử dụng xúc tác |ChCIl[ZnCI-

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp bezoxazole sử dụng vì sóng và xúc tác [ChCIlloxaie acid]

Sơ đổ I.15 Tổng hợp các đẫn xuit benzimidazole theo Hoebrecker

Sơ đỗ 1.16 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazoletừo-aylenediamine vàaldehyde

So dé 1.17 Ca ché tạo thành benzimidazole tir aldehyde va o-arylenediamine

Sơ đổ 1.18 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử đụng xúc tác p-TSOH ~ SiO:

Sơ đổ I.19 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng xúc tá lacúc acid

Sơ đồ 1.20 Tổng hợp din xudt benzimidazole sir dyng 1,4-benzoquinone

Sơ đồ L2I Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole trong không khí

Sơ đồ I.23 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazols sử dụng xúc ác Co(OH)› và CoQ 20

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng chất lòng ion [Hbim]BF 20

Sơ đồ 1.25 Tổng hợp din xuit benzimidazole sir dung chit long ion [Dodeclm|[HSOs] 21

Sơ đồ L.26 Tổng hợp dẫn xuit benzimidazole it dung nic tie [-Proine[p-TsOH] 21

‘So d6 1.27 Téng hợp dẫn xuất benzimidazole trong môi trường áp suất thấp 2

Sơ đồ 1.28 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sứ dụng ánh sáng khả kiến 22

Sơ đồ 1.29 Tổng hợp din xuit benzimidazole dudi sự hỗ trợ của vỉ sóng 2 thản ứng tạo thành sin phẩm (3a) 4

Sơ đồ 3, Cơ chế phân ứng tạo thành sản phẩm đa) “

Sơ đồ 3.3 Cạnh tranh hình thành tương tắc cho = nhận tong phân tử (1e) 30

Digu kiện phân ứng tổng hợp xúc tác từ choline chloride (ChCD 34 Công thức biễu diễn và đặc điểm hình thi của xúc tác tổng hợp 35 Kết quả nghiền cứu hoạt tính của xúc tác sone 36

Ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng tổng hợp đẫn xuit benzimidazole 45

Kết quả nghiên cứu điều kiện phản ứng tổng hợp din xudt benzimidazole 46

Số hệu phổ !H-NMR (DMSO-d) (2, ppm và J,H) củn hợp chất đá) 53

Số iu phổ H1-NMR (DMSO-d) (0, ppm vaJ, Hz ea gp chit (4a) 54 Kết quả thực nghiệm trong để tà cũng một số công bổ, 37

Deep Eutectic Solvent VA-dimethylformainide Dimethyl sulfoxide Dodecylimidazolium Đơn vị trục y

Electrospray lonization Fourier Transform Infared Spectrometry Hydrogen Bond Acceptor Hydrogen Bond Domor butylimidazolium Lewis Acidic Deep Eutectic Solvent Liquid Chromatography ~ Mass Spectrometry Maltiplet

Monochloroacetie acid

‘Melting point

Microwave

Proton Nuclear Magnetic Resonance

‘Carbon Nuclear Magnetic Resonance ø-Phenylenediamine

‘Tetra-N-butylammonium fluoride

‘Tetrahydrofuran

“Tài liệu tham khảo,

"Nhiệt độ đông đặc Parts per million Room temperature Singlet

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Phạm Đức Dũng, người thầy

tổng hợp

n luận văn này, Xin được gửi lồi cảm on chân thành

hướng dẫn kính yêu đã hỗ trợ và ruyỄn đạt những kiến thức quý giá

hữu cơ trong khi em thực

tới TS Lê Tin Thanh, ngưi

thực hiện luận văn một cách thuận lợi ô kinh yêu đã hỗ trợ và tạo điều kiện để em có thí

Xin được gử lời cảm ơn tới gia đình đã luôn kề bên động viên, hỗ trợ và iễp thêm nghị lực để giáp tôi vũng bước trên con đường học tập và nghiên cứ khoa học

(Cam en toàn thể bạn bè và các anh chị em ở Phòng thí nghiệm nghiên cứu

tổng hợp hữu cơ - M305 - Trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã đem lại cho tôi trải nghiệm đáng nhớ khi thực hiện luận văn tại nơi đây không thể thiếu lời trì ân tới Phòng sau đại học - Trường Đại học,

Sự phạm TP.HCM đã tạo điều kiện để tôi được báo cáo luận văn của mình đúng thời hạn

Dù đã cố gắng hết sức để hoàn thiện luận văn một cách tốt nhất song chắc chắn

không th tránh khỏi những thiểu sót nhất định Những ôi nhận xét, gốp ý từ quý hạn chế nhất định còn tổn tại rong luận văn này

Xin chân thành cảm em

“TP.HCM, ngày 01 thing 10 nam 2023

Đành tặng bỏ và mẹ thân yêu

“Tôi xin cam đoan mọi kết quả trong luận văn này là bản thân tự thực hiện dưới

sự hướng đẫn khoa học của TS Phạm Đức Dũng và không sao chép từ bắt kì công tác giá đều được trích đẫn đúng với quy định

Nếu có bắt kì gian lận nào tôi xin hoàn toàn chịu trích nhiệm

‘TP HCM, ngiy 01 thing 10 năm 2023

“Từ lâu, các dẫn xuất của đị vòng benzimidazole đã được chú ý bởi thể hiện nhiều hoạt tính sinh học tiêm năng, đa dạng như: kháng virus, chống ung thư, kháng

khuẩn, kháng nắm, giảm đau, hỗ trợ điều trị các bệnh về tìm mạch, chống lại HIV,

mì

phải những hạn ch nhất định: hiệu suất phản ứng th

trên thị trường Dù vậy, phần lớn ý tưởng tổng hợp dựa trên hướng đi này lại vướng tạo nhiễu sản phẩm phụ, xử

It phin ứng khô khăn, dung môi sử dụng độc bại hoặc các hoá chắt phụ trợ có giá

va aldehyde thực sự biệu quả thì cần phải khắc phục phần nào những hạn ch đã nêu

Khoảng bai thập kỉ gần đây, dung môi cộng tĩnh sâu (DES) đã nhận được sự quan

tâm đăng kể và sử dụng vào nhiễu quá tình hoá học, nhờ một số tu điểm như: dễ dàng

biệt là it độc hại Các xúc tác acid điều chế từ ChCI là ví dụ điển hình về DES, đã được nghiên cứu và sử dụ

‘ho nhiều phản ứng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ Không chỉ

th hiện hoạ inh uu vig và có tt sử đụng nh lẫn, xú tíc này còn giáp quá tình

xử Ìí phản ứng tr nên dễ đăng, ít ngắn thời gian thực hiện phản ứng hoặc thay th vai trò của dung môi, Do đó, việc khám phá và sử dụng các xúc tác acid điều chế từ ChCI

dđược xem là một bước én tong lnh vực ho học xanh hứa hạn khắc phục được nhiễu xắn đề về môi trường liên quan đến hoá học

Từ các dẫn chứng đã tình bày ở tên, với mong muỗn nghiên cứu thêm về hoạt tính của xúc tác acid điễu chế từ ChCI trên phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benziniduzole từ o-urylencdiamine và aldchyde Đ ti tổng hợp một số dẫn xuất benzimidazole sie dung xiie tie acid diéu chế từ choline chioride” được nghiên cứu

1.1, Tổng quan về dung môi cộng tỉnh sau (DES)

thich hop [1] Nhi liên kết hydrogen được tạo thành giữa các cấu tử mà hỗn hợp này

có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn so với các đơn chất thành phần [2, 3|

1.12 Cấu tạo và phân loại

a Ci 190

là chất cho liên kết

Hầu hết các DES được cấu tạo từ hai hợp phần cỉ

hydrogen (Hydrogen Bond Dornor ~HBD) và chất nhận liên kết hydrogen (Hydrogen

Bond Acceptor ~ HBA) [4] Trong đó, HBA chủ yêu là các mudi ammonium hoặc

hydrogen như; amide, alcohol, carboxylic acid, amine [1,4] (Bang 1.1) Ngoai ra, mot

ố hợp chất có nguồn gốc tự nhiên như carbohydrte, amino acid cũng được lựa chọn

sử dụng làm HBD để tạo nén DES [1]

Bảng 1.1 Cấu trúc phân tử một số HBA và HBD

Chất nhận liên kết hydrogen (HBA)

(Acidic Deep Eutectic Solvent ~ ADES) Tuy theo HBD sử dụng là Lewis acid hoặc Deep Eutectic Solvent) và BADES (Bronsted Acidic Deep Eutect

b Phan logi Solvent) [3],

DES ¢6 thé duge biéu diễn dưới dạng công thức tổng quát CatX Trong

đó, Cai thường là on ammonium, phosphonium; X-là Lewis base, thường là các

tác với anion X” [1]

Dựa theo thành phần cu tạo, DES được chia thành bổn loại (Bảng 1.2) Các DES thuge log I, 1, 1V đều được cầu tạ từ muối kim loại hoặc mudi kim loại ngậm nước, kết hợp cùng muỗi hữu cơ hoặc các hợp chất trung hoà khác Trong khi đó, chất lòng ion, kết hợp cũng một hợp chắt có khả năng cho liên két hydrogen Thanh

phần thứ hai trong DES loại II thường là các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên như

aeid hữu cơ, catbohydre, aleohol hoặc amino acid Do đó, DES loại II thường ít

độc hại à có giáthành rẻ hơn so với các loại khác 5]

Bang 1.2 Phân loại DES

Loại Công thức

1 CaPXEMCI, Sn, Fe, Al, Ga, In

H Cat?X:2MCh.yH20 Cu, Ni, Fe

HH CaÈX:RZ Z=CONH:, COOH, OH

IV MCh +RZ= MCh RZ+MCher

11.3 Tinh cht eta DES

Nhiệt độ đông đặc và nhiệt độ nóng chảy của DES sẵn như tương đương nhan Qua hi

này luôn có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn các đơn chất thành phần [2] độ đông đặc của một số DES được trình bày ở Băng L3, cho thấy hỗn hợp

Bang 1.3 Diễm nóng chảy của một số DES

Mẹ Mỹ THỆ Tre STT HBA HBD vo co)

1 | Choline ebtoride | 303 Urea lãi 12 2

2 | Choline chloride | 303 | Benzoic acid | 122 tr 95

3 | Choline ehtoride | 303 | Adipic acid | 153 tì 85

4 | Choline chloride | 303 | Malonicacid | 134 | 1:1 10

việc lựa chọn, sử dụng HBA và HBD hoặc Lí lệ mol giữa chúng sẽ ảnh hưởng trực

tip tới tinh chit cua DES

nhiên, nếu khuấy trộn hỗn hợp tại nhiệt độ quá cao (>100 °C) s& sinh ra nhiều tạp

chất, làm giảm độ tỉnh khiết của DES [6]

"Ngoài ra, các phương pháp sử dụng vĩ sóng và sóng siêu âm cũng được nghiên cứu để áp dụng tổng hợp DES trong thi gian ngẫn, tết kiệm năng lượng [1] 1.1.5 Mỹt số tụ và nhược điễm của DES

a Uidiém

Nhờ khả năng bay hơi kếm, độ nhớt có thé ib chin in hoạt, giá thành rẻ và

Không bốc cháy, DES được coi là "dung mỗi xanh”, được nghiên cứu sử dụng để thay thế cho các dung môi hầu cơ thông thường Ngoài ra, đây còn là hoá chất ít độc hại, dễ khiết cao, có khả năng phân huỷ sinh học và có thể tái sử dụng [6]

tổng hợp với độ

Nhìn chung, DES có độ nhớt cao hơn 100 — 1000 lần so với nước và các dung môi hữu cơ thông thường do mạng lưới li iữa các cấu tử

kết hydrogen mạnh mí

trong hỗn hợp Đặc điểm này là một hạn chế, khiển nay sinh một số khó khăn trong

cquá tình xử lí, phối trộn và hoà tan được chất Ngoài ra, hết các DBS còn dễ dàng

cứu và sử dụng cho nhiều phản ứng trong lĩnh vực

tổng hợp hữu cơ, Không chỉ thể hiện hoạt tính tru việt, có thể tái sử dụng nhiều lần [9.10], xúc tác này còn giúp quá tình xử lí phần ứng trở nên dễ đàng [II, 12] ít

ngắn thời gian thực hiện phân ứng [I0] hoặc thay thể vai trò của đung môi [10]

⁄ NN on cl

Hinh 1.2 Céu trie phin tir choline chloride (ChCD)

‘Tuy theo mue dich nghién eitu va str dung, hgp phin acid két hop cùng ChCI

có thể là Lewis acid hoặc Brönsted acid Một số loại phản ứng tiêu biểu, sử dụng xúc Jogi ester hod, phan ứng ngưng tụ, phản ứng tổng hợp đa thành phần, phản ứng tạo vòng [13]

1.2 Xúc tác cho phản ứng oxy hoá = khử

Năm 2009, các sản phẩm œ,o-dichloro (3a-e) được nhóm nghiên cứu của Zou tổng hợp thành công bằng cách khuấy trộn 3-dichloro-5.5-dimethylhydamtoin (1)

cing hgp chit carbonyl (2) trong xúc tác [ChCIllp-TSOH] (§ơ đồ 1.1) Phản ứng

88-95% [14],

IChCf[p-TsOH]

45 phút rỉ

Ga) phenyl, Rp =H, 95% uty Rs

Me, Ry

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất a,a-dichloro sir dyng xúc tác [ChClIp-TSOH]

gi tếp tục phát iển quy nh tổng hợp trực tiếp efluoroacetophehone (8) ừ các dẫn xuất acetophenone (4) tương ứng (Sơ đồ 1.2, Phan ứng sử dụng xúc tác [ChCIJip-TsOH] và hỗn hợp TBAF/ZnE: làm tác nhân

'Từ báo cáo trên, nhóm

trong trường hợp này còn đóng vai trò là dung môi và được tái sử dụng sáu lần mà

không mắtdi hoạt tính 9]

Z4 IChClJSnCi; - ]

Sơ đề 1 “Tổng hợp formamide và formamidine sử dụng xúc tác [ChCIISnCI:]› 1.2.3 Xúc tác cho phản ứng ngưng tự

Ở nhiệt độ phòng, khi sử dụng xúc tác [ChCl]|SnCl›]›, nhóm nghiên cứu của Azizi đã thực hiện phân ứng ngưng tụ giữa hai phân tử indole(14) cùng benzaldehyde xây ra tốt nhất khi xúc tác được thêm vào polyethyle

shycol (PE); sản phẩm (16) tao thành với hiệu suất 7% chỉ tong 60 phút (Sơ đồ L8) [16]

đồ L6) KẾt quả cho thấy, phản ứng xây ra tốt nhất khi sử dụng xúc tác IChCTJIZnCI;}, sản phẩm (19) được tạo thà xuất cô lập 75 ~ 90% Xie

tác được tái sử dụng hai lần và không có dấu hiệu suy giảm hoạt tính [17]

acid

inh voi hiệ

pegw.eore Ro TR (19, 75-20%

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp các đẫn xuất xanthene sir dung xe tie [ChCI[ZnCh]: chế tử ChCI và 1-(+)4antarie acid, các dẫn x pyrole-

“Nhế (22) được tổng hợp thành công bằng phản ứng Clauson-Kaas tir arylamine (20) được tái sử đụng đến năm lẫn với hoạt tính suy giảm không đáng kể Bên cạnh sự dang [I8]

L2 (22, 75-90%

90°C

So đồ 1.7, Phân ứng Clauson-Kaas sử dụng xúc te [ChCI[L-(+)-tartarie acid]

.L2.4 Xíc tác cho phần ứng tẵng hợp đa thành phần được nghiên cứu cho thấy xú tác hiệu quả đối với phản ứng

[ChCl]ISnCI:

Biginelltừaldehyds (23), L.3-đicarbonyl (24) và rea (25) (Sơ đồ 1.8) tạo thành các pháp này, các phản ứng được thực hiện rong thời gian tương đối ngắn (30 80 phú,

Ê đơn giản bằng phương pháp kết tỉnh lại, cho phép áp dụng

sau khi thu hồi có

06 05) 180% ROW

(26), 60-95% R= Ary Lpropyl

Rị, R; = Aly ay, alkyl, NHẬT

Sơ đồ 1.8 Phan ứng Biginellí sử dụng xúc tác [Ch€CIISnCH:]s

"hân ứng Kabachnik ~ Fields là một phản ứng đa thành phần cho phép tổng hợp hiệu quả sản phẩm o-aminophosphonate (29) từ ba chất nền benzaldehyde (1S), aniline (27) va diethyl phosphite (28) trong xtic tic Lewis acid hoje Bronsted acid Năm 2012, phản ứng này được Disael cùng cộng sự thực hiện cùng xúc tác

độ

phản ứng xây ra dễ đàng ở nhi:

[ChCIJlZnCI;]› (Sơ đồ 1.9) Kết quả cho thổ,

phòng chỉ trong 60 phút, không cin dung moi và phần nào hạn chế được mùi hồi của diethyl phosphite (28) Sản phẩm (29) tạo thành với hiệu suất cô lập 96% [19],

Roa

ye $ _ hewmeu Yon

+ BIO" oe L, 60 phút “

A8 can 8m oman

Sơ đồ 1.9, Phân ứng Kabachnik ~ Eields sử dụng xúc tác [ChCI]IZnCl:]:

Năm 2015, nhóm nghiên cứu của Zhang sử dụng hỗn hợp ChCI và malonie acid làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất pyirole (9) từ amine (30),

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp pyrrole sử dụng xúc tác [ChClJ[malonic acid]

"Ngoài những ví dụ trên, phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác acid điều ch

từ ChCI còn được thực hiện cùng vi sóng, giúp cải thiện hiệu suất và rút agin thoi gian phản ứng Năm 2018, phương pháp này được nhóm nị lên cứu của Shankarling

áp dụng cho phản ứng tổng hợp Knorr pyrazole từ các chất nén aldehyde (35), tanarie acid] được thực hiện trong dung môi nước ở nhiệt độ phòng cùng sự hỗ trợ

Sơ đồ 1.1L Tổng hợp pyrazole sử dụng vi sóng và xúc tác [ChCIb[7-(+)-tartarie acid] 1.2.5 Xúc tác cho phản ứng tạo vòng

`Ví dụ tiêu biểu về việc sử dụng xúc tác acid điều chế từ ChCI cho phản ứng tạo vòng phải kể đến là công bố của Abbott và cộng sự vào năm 2002 Trong công

bố này, nhóm tác giả lần đầu tiên cho thấy khả năng xúc tác ưu việt của

IChClJfZnCl via diene (39) và dienophile (40), tạo thành hợp chất bicyclo (41) (Sơ đồ 1.12) với hiệu suất 85 - 04% cùng sự chọn

lọc tạo thành sản phẩm endo, Đặc biệt, xúc tác có Ú

ít nhất năm lần mà không mắt di hoạt tính Dù dễ bị hút âm, song sự xuất hiện của

phản ứng giảm lại giúp quá trình khuấy trộn trở nên hiệu quả Ngoài ra, giai đoạn cô

Ry ⁄ 2 RZo (9) (40) an

Fischer indole duge nhóm nghiên cứu của Dvies công bổ, Phản ứng sử dụng hai chất nên arylhydrazine (42) và ketone (43), được thực hi trong 4 giờ ở 95 - 120%, không sử dụng dung môi, tạo thành sản phẩm (44) với hiệu suất cô lập 4 ~ B8Z (Sơ

rong xúc tác và được cô lập dễ dàng bằng phương pháp thăng hoa chân không, Khả

năng tải sử dụng của xúc tác được nghiên cứu ba lần, cho thấy hoạt tính giảm dn sau trong xúc tác và ammonia tạo thành tong phản ứng sau mỗi lẫn khảo sát Ngoài ri phẩm (44) cũng được tác giả đề cập thông qua giả thiết về sự xuất hiện của trung gian

So dé 1.13 Phan ứng tổng hợp Eischer indole sử dụng xúc tác [ChCHIIZnCh] Nam 2022, các dẫn xuất benzoxazole (48) được Trằn Hoàng Phương và cộng

sự tồng hợp thành công bằng phản ứng giữa 2-aminophcnol (46) và arylaldehyde (47)

(Sơ đỗ 1.14) Phan ứng sử dụng xúc tác [ChCll[oxalic acid], được thực hiện cùng vỉ

sóng trong thời gian 15 ~ 30 phú ở 130 ~ 160 °C; dat higu suất chuyển hoá 30 ~ 99.5% tính theo GC) Xúc tác được ch khỏi hỗn hợp phản ứng bằng cách chiết lỏng

— lông và cho thấy hoạt tính suy giảm không đáng kế sau ba lần ái ử dụng Ưù điểm ứng được xử lí đơn giản, hiệu suất chuyển hoá cao và áp dụng được với chất nền mang nhóm thể đa dạng [23]

R cr" + (ChJ[osale aog]_—_ - Rị co Soe

on ww, 15-30 phat 20 - 160°C ơ (3s) Re (48), 30 -90.5% ar)

vòng này được tổng hợp thành công trong phòng thí nghiệm là 2,5 va 2.6-

khử hoá 2.niro-4-metbyl accantlids (49) [34] (Sơ đồ 1.15)

benzimidazole 66 kha ming glam thu, hi trợ điều tị các bệnh vỀ tim mach (26)

chống lại HIV [27] cũi

lược tổng hợp và nghiên cứu

(Kháng vir H (im aa)

Hinh 1.3 Dị vòng benzimidazole cig mgt sb din xuất có hoạt tinh

1.4 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ phản ứng giữa ø-arylenediamie và aldehyde

Ngày nay, các dẫn xuất benzimidazole có thể được tổng hợp từ nhiều con

đường với các phương pháp da dạng Trong đó, phản ứng gidta o-arylenediamine (52)

Ry = alkyl, aryl, hetary!

Sơ đồ 1.16 Téng hgp các dẫn xuất benzimidazole từ o-arylenediamine va aldehyde 1-41 Cơ chếphản ứng

“Cơ chế của phản ứng trên có thể xảy ra theo hai hướng, tao nn hai sản phẩm,

Sơ đồ 1.17 Cơ chế tạo thành benzimidazole từ aldehyde và o-arylenediamine

Theo hướng a, cơ chế phản ứng bắt đầu từ sự ngưng tụ trực tiếp giữa ø-

arylenediammine (52) cùng một phân tử aldehyde (S3), tạo thành trung gian imine ($4),

én vi 1,3-hydrogen, tgo thanh sản phẩm

1⁄42 Mậtsố phương pháp được nghiên cứu áp đụng Phản ting ting hop din xuic benzimidazole te o-arylenediamine (52) va aldehyde (68) (Sư để 1-16) có thể được thực hiện với nhiễu phương pháp đa đạng như: sử đụng xúc tác Brồnged acid [3

1, tác nhân oxy hoá [32

3|, xúc tác kim loại A4, 35] hoặc chất lòng ion 36, 37, 38] Ngoài ra, một số phương pháp khác

sử dụng ví sống [41] ing được nghiên cứu, áp dụng cho phan ứng [42] -a Sử dụng xúc tác Brénsted acid

Qua nghiên cứu, Chakrabarty cùng cộng sự nhận thấy p-T+OH trên nên SiOz

có khả năng xúc tác cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole (60, 61) từ

‘o-phenylenediamine (88) va arylaldehy de (89) (Sơ để 18) Các phản ứng được thực

như: xúc tắc có giá thành rẻ, quy trình thực hiện phản ứng đơn giản, hạn chế phát sinh các chất thải độc hai [30]

Ne Ề mới N

cx = prong PTSOH= 102 (5%med, + coo ae

NH 60 -70 , 6-80 phút W N 68) 69) (60) ũ a Sen (ĐA ~2NG Cu, 2% (6ta): Ar= 2.NOCsHy, 46% te) ah {60e}.Ar=24-0cH,OC pHs, 26% (Ele) Are 3:LOCH OCH, 63%

So dé 1.18 Téng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng xúc tác p-TSOH ~ SiO;

Năm 2016, lactic acid được nghiên cứu sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản

ứng tổng hợp chọn lọc dẫn xuất benzimidazole (63) tir o-arylenediamine ($8) va thiophene-2-carbaldehyde (62) (Sơ đồ 1.19) Với phương pháp này, phản ứng xây ra

dễ đàng ở nhiệt độ phòng, xúc ác lacúe acid đồng thời được sử dụng làm dung môi Sản phẩm (68) được tỉnh chế đơn giản chỉ bằng phương pháp kết tình lại, hiệu suất cô

lập dat 93% [31]

CC: ở sẽ CÔ — H48

s

Sơ đồ 1.19, Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng xúc tác lactic acid

b Sử đụng tác nhân oxy hoá

Nhiễu nghiên cứu cho thấy, phn ứng xây rà khí thuận lợi khi sử dạng thêm,

tác nhân oxy hoá [2] Năm 2001, khi nghiên cứu thiết kế các hợp chất có khả năng ức cché enzyme serine protease higu qua, Mackman cùng cộng sự đã tổng hợp thành công

sử dụng oxygen trong không khí làm tác nhân oxy hoá cho phản ứng mang lại một ố ưu điểm như: tinh chế sản phẩm để dàng, không tạo thành sản phẩm phụ độc hại, tiết kiệm chỉ phí

“Các dẫn xuất benzimidazols mang carbon bắt đổi (78, 76) được tổng hợp thành, công với hiệu suất 64 ~ 71%: bằng phản ứng giữa 2-C-formyl glycal (72) cing ede (10% mol) cùng hỗn hợp [CeCH: (5% mol) ~ VO(acac); (30% mol] [341

benzimidazole T8) bằng phản ứng ghép cặp giữa o-phenylenediamine (58) cig 141

indole-3-carbaldehyde (77) (Sơ đồ 1.23) Phản ứng sử dụng xúc tác Co(OH); và CoO,

đều là những hoá chắtcó gi thành rẻ,cho pháp tạo thành các sản phẩm benzimidazole

ở nhiệt độ phòng Trong công bổ này, Co(OH)› được kế! luận xúc tác cho phản ứng hiệu quả hơn CoO, các sản phẩm được tạo thành trong thời gian ngắn với hiệu suất cao hơn [35]

Sơ đồ 1.23, Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng xtic tée Co(OH): va CoO

d Sit dung chat ling ion

'Ngoài tác nhân oxy hoá và xúc tác kim loại, việc sử dụng chất lỏng ion làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole cũng thu hút được nhiều sự

“quan tâm của các nhà khoa học trên thể giới

CChit long ion [Hbim]BE: được nhóm nghiên cứu của Wang sử dụng để xúc tác cho phản ứng giữa ø-phenylenediamine (S8) và aldehyde (79) (Sơ đồ 1.24), với

mong muốn tổng hợp dẫn xuất benzimidazole (80) Tuy nhiên, sản phẩm sau phản

ứng thu được là hỗn hợp gồm hai dẫn xuất benzimidazole (80) va (81) Trong đó, dẫn

xuất (B0) là sản phẩm phụ, được tạo thành ở dang vét [36],

ỘY ¬- Cc Sk Cc "

" en d « (eta) = poo 28min, 92%

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole sử dụng chất lông ion [Hbim]BE

KẾ thừa ý trởng trên, năm 2019, các chất lông ion điều ch tr Bronsted acid

IDodecImJ[HSO.], [DodecIm]IOTf] và [DodecImllp-TsOH] được nghiên cứu xúc

tác cho phản ứng của bai chất nền (E8) và (82) (Sơ đồ 1.28), nhằm mục đích tổng hợp

xuất (83) được tạo thành với hiệu suất ấn tượng, dẫn xuất (B4)

chỉ được tạo thành với hiệu suất rất thấp hoặc dưới dạng vết Ngoài ra, kết quả này mang hai nhóm khác nhau (8S) bằng phản ứng tổng hợp một giai đoạn (one-pot)

Serdé 1.25 Ting hop din xuit benzimidazole sr dung chit lingion [DodectmH1SOd]

Năm 2022, xúc tác điều chế từ 1-Pline và -TSOH được Phạm Đức Ding

“cùng cộng sự sử dụng cho phản ứng giữa o-phenylenediamine (88) và arylaldehyde (86) tổng hợp thành công các dẫn xuất benzimidazole (87, B8) (Sơ đỗ 1.26), Kt qua

cho thấy, xúc tác thể hiện tính chọn lọc cao, các sản phẩm (#8) được tạo thành với hiệu suất cô lập vượt trội bơn so với (87) [38]

được nghiên cứu, thục hiện bằng nhiều phương pháp đa dạng Nhìn chung, các mỗi, tết kiệm năng lượng hoặc đơn giản hoá quy tình tổng hợp nhưng vẫn đảm bảo sản phẩm được tạo thành với hiệu suất tốt nhất

Năm 2017, dẫn xuất benzimidazole đối xứng (91) lần đầu được các nhà khoa

"học tại Trường Dại học Chulalongkorn (Thái Lan) tổng hợp thành công bằng phản

(89) và #-hydroxybenzaldehyde (90) tong môi

ứng giữa 3,3`-diaminobenzi

trường áp suất thấp (66,6 Pa) ở nhiệt độ phòng (Sơ đề 1.27) Đây là phương pháp

hoàn toàn mới, tiên lợi đơn giản và thân thiện với môi trường Sau thời gian, ấp suất suất thực biện phản ứng thấp thì hiệu suất phản ứng cao [39],

wa Ê zmoantongesea, ố —

LO, + “ & GQ Oy

¬ eo) a "CL,

So dd 1.27 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole trong môi trường áp suất thấp Năm 2031, nh sing khả kiến được nhóm nghiên cứu cũa Kokotox sử dụng

cho phan ting tong hgp dan xuat benzimidazole (94) Các phản ứng đều sử dụng chất

ở nhiệt độ phòng, Phương pháp này cho phép thực hiện phân ứng ong điền kiện êm dịu, áp đụng được với nhiễ dẫn

dưới đèn huỳnh quang gia dụng trong 16 ~ 48 gi

Đưới sự hỗ trợ của vi sóng, Tayade cùng công sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất benimidazole (96a) với hiệu suất ấn tượng từ hai chất nền ø-

‘dung méi methanol và được chiếu xạ vi sóng với thời gian trung bình 4 ~

6 phút Bên cạnh sự tiết kiệm năng lượng và thời gian, việc sử dụng vi sóng cho phản ứng còn giúp sản phẩm tạo thành với độ tỉnh khiết cao [41]

H

a _NahPO, MaOH [ (SK » R

On, 4-6 pot MW ⁄ 468) (95) 08)

(96a),R = OMe, 75%, (98c) R = Me, 60%

Sơ đồ 1.29 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole dưới sự hỗ trợ của vỉ sóng

oxalic acid (99.5%), copper (II) nitrate trihydrate (© 99%), cobalt (II) chloride

4) được mua tit Guangdong Chemical (Trung Quốc)

D-glucose (299.5%), urea 9

p-Toluenesulionie acid monohydrate (99%, Thermo Scientific, Mj) Benzaldehyde methoxybenzaldehyde (98%), 4-(dimethylamino)benzaldehyde (© 99%), 4- (09%) duge mua tir Sigma — Aldrich (MJ), o-Phenylenediamine (> 98%, Acros, MJ)

“Các dung môi ethyl acetate, hexane, dichloromethane được mua từ Chemsol (Việt Nam), sử dụng trực tiếp mà không cần tỉnh chế

2.12 Tht bj

a Pho 'H-NMR va “C-NMR

CCu trúc phân tử của các hợp chất ạo thành được xác nhận quaín hiệu từ phổ

công hưởng từ một chiều, ghi trên máy Brucker 500 MHz (*H), 125 MHz (°C) tại

Khoa Hoi học — Trường Dại học Khoa học Tự nhiên ~ Dại học Quốc gia Hà Nội và máy BRUCKER 600 MHz ('H), 150 MHZ ('°C) tại Viện Hoá học ~ Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

b, Phổ R va phé Raman

Phổ IR duge ghi trén máy Jaseo với kĩ thuật FT-IR, theo phương

lồ Chí Minh ATR; tai Khoa Hoá học — Trường Đại học Sư Phạm Thành pÏ

Phé Raman duge ghi trén may phn tich quang ph Hiroba Scientific, tai Khoa Vật lí Trường Đại học Khoa học Tự nhiên ~ Đại học Quốc gia Thành phổ Hẻ Chí Minh

e Phổ khải lượng MS

Phân từ khối của hợp chắt được xác nhận qua dữ kiện từ phổ MS, ghỉ rên máy

LCMS-IT-TOF (Shimađzu) với phương pháp ion hoá ESI, tại Viện Kiểm nghiệm

“Thuốc Thành phổ Hồ Chí Minh

.4L Xác định nhiệt độ nóng chảy

Khoảng nhiệt độ nóng chảy cũa các chất rắn được xác định bằng máy đo nhiệt

độ nóng chảy Gallenkamp MPD ~ 350, ti phòng thí nghiệm Hoá đại cương ~ Khoa Hoá học Trường Đại học Sự phạm Thành phố Hồ Chí Minh 2.2 Quy trình tổng hợp xúc tác tir ChCL

Hỗn hợp gồm ChCI và hợp phần cho liên kết hydrogen (HBD) với tỉ lệ moi

độ thích hợp đến khi thu được shấ lông, Các chất lông sau đó được để nguội và bảo quản trong bình hút m, được nhất định được đưn nóng trong ống nghiệm ở nỉ

xuất benzimidazole

sử đụng trục tiếp để xúc tác cho phản ứng tổng hợp

2.3 Quy trinh tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

Hỗn hợp gồm benzaldehyde (1a, # mmol, 424 mạ) và xúc tác [ChCÏ|[ZnCI:]› (0.1 mmol, 41 mg) ban đầu được trộn đều ở nhiệt độ phòng, sau đó thêm tiếp ø- liên tục ở nhiệt độ phòng trong 60 phút, Sau khi kết thúc phần ứng, hòa tan hỗn hợp

C-NMR (125 MHz, DMSO ~ di, ppm) 6 151.7, 144.3, 135.5, 130.6, 130.3, 129.4, 126.9, 123.0, 122.1, 119.3, 111.8 [43]

2-(p-olyl)-1H-benzofd|imidazole (3b)

(3b)

chit cin miu tring (104 mg, 34%) NI độ nồng chây 275 ~ 277 *C [44] ˆE-NMR (600 MHZ, DMSO - đ:, ppm) 6 12.85 (1H, 5), 8.00 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25

= 7.15 QH, m), 2.38 GH, 9) [44 C-NMR (150 MHz, DMSO ~ di, ppm) d 151.4, 143.8, 139.5, 134.9, 129.5, 127.4, 126.4, 122.3, 121.5, 118.7, 111.2, 209

7.14 (2H, m), 1.34 (9H, s) [44]

= 75 He), 7.24

BE NMR (125 MHz, DMSO ~ ds, ppm) 6 153.0, 151.8, 144.3, 135.4, 127.9, 126.7, 126.2, 122.8, 122.0, 119.2, 111.7, 35.1, 31.5 [44]

4,J =88 Hz), 384 GH, 9) [29] 7.4 Hz), 7.21 -7.14 2H, m), 7.11 2H, '®C-NMR (125 MHZ, DMSO ~ dl, ppm) 4 161.1, 151.8, 144.4, 135.5, 128.5, 123.2, 122.5, 121.9, 119.0, 114.8, 111.5, 55.8 [29]

4-(1H-benzofdjimidacol-2-y1).N Nedimethylaniline (3e)

(3e)

H-NMR (600 MHz, DMSO ~ ds, ppm) 6 12.49 (IH, brs), 8.05 2H, d J 9.0 Hz), 7.55 ~7.45 (2H, m), 7.16 ~7.10 (2H, m), 6.30 2H, d, J = 9.0 Hz), 3.00 (6H,

31451

C-NMR (150 MHz, DMSO ~ dé, ppm) d 152.3, 151.2, 1275, 121.3, 117.4, 111.8, 39.8

(2H, m) [44]

C-NMR (125 MHz, DMSO ~ do, ppm) 9 163.5 J = 237.5 Hz), 150.9, 144.2, 135.5, 129.2 (J = 8.6 Hz), 127.3 J = 3.2 Hz), 123.0, 122.2, 119.3, 116.5 = 21.7 Hy), 111.8 [44] 2.(4-chlorophenyl)-1H-benzofdjimidazole (3g)

(39)

Chie nin mau tring (187 mg, 41) Nhiệt độ néng chiy 268 ~ 270 °C 4}

“H-NMR (600 MHz, DMSO ~ de, ppm) 6 13.03 (1H, s), 8.20 2H, d, J = 8.5 Hz), 7.0—7.65 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 ~7.50 (1H, m), 7.25 ~7.15 (2H, m) (29),