Tổng hợp một số dẫn xuất của 4 amino 1 2 4 triazole 3 thiol

tính sinh học của I,2,4-triazoles và những dẫn xuất dị vòng của chúng đã nhận được với nhau trong việc điều chế thuốc chống viêm, thuốc chống kích thích, thuốc an thần, tác nhân chống vi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

'TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

“Chuyên ngành hóa hữu cơ

‘Gyn Th.s Nguyén Tién Cong Phan Vin Nhén knoe 9 (2003-2007)

THANH PHO HO CHi MINH 06-2007

Hoàn thành luận văn này, đầu tiên em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy Nguyễn Tiến Cảng đã luôn theo sát, động viên và tận tình hướng dẫn; có Thảo, thây Vũ, có trình thực hiện

Lin dau em thực hiện một nghiên cứu khoa học chắc chắn không tránh khỏi những thiểu xót, mong được sự góp ý của thẩy cô, đặc biệt thầy cô phản biện và các bạn để để tai được hòan thiện

'TP.HCM, ngày 25 tháng 06 năm 2007 Sinh viên thực hiện Phan Văn Nhân

"Tông hợp một sô ẫn xuất cua &amino-L2,4-triazolo3-thiel

Luận văn t nghiệp

MỤC LỤC

Vai nét về đặc điểm cầu tao của l,2,4-triarole

Luận văn tố nghiệp

Tổng hợp các nirobenzylideneamino của (Ao) và (Bo)

ideneamino ciia (Ay): (Az) va (Ay)

Pi 7 lê DAN & KIÊN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHU LUC

TTTTfimnmnnddinmirentannsi2armnani

tính sinh học của I,2,4-triazoles và những dẫn xuất dị vòng của chúng đã nhận được với nhau trong việc điều chế thuốc chống viêm, thuốc chống kích thích, thuốc an thần, tác nhân chống vi trùng, và các chất có hoạt tính chống nắm như fluconazole, intraconazole, vorieonazole Chúng ta đã biết một số loại thuốc chứa nhóm I,2,4- triazole như Triazolam, Alprazolam, Etizolam, và Furacylin Hon nữa, đị vòng chứa lưu huỳnh cũng thể hiện một nhóm chức quan trọng mà có triển vọng rắt lớn để ứng dụng trong thực tế Trong số những hợp chất dị vòng này, mercapto- vả thione- thế của 1,2,4- triazole đã được nghiên cứu nhiều và nhiễu hoạt tính sinh học của chúng đã được tìm thấy, chẳng hạn chống vi khuẩn, chống nắm, chống lao, chống ung thư, thuốc lợi niệu,

Ngoài những hoại tính sinh học, mercapto-l,2,4-triazole cũng có những lợi ích to lớn trong tổng hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất đị vòng như thỉazolotriazole, triazolothiadiazole, triazolothiazine, triazolothiazepine va triazolothiadiazine Gần đây, người ta đã nghiên cứu được hoạt tính của 4-amino-1,2,4-triazole 3-thiones Nhằm góp thêm việc nghiên cứu chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol, ching tôi đã thực hiện để tài này.Trong giới hạn một luận văn tốt nghiệp cử nhân chúng tôi đã thực hiện được các chuyển hóa sau:

Chuyển hóa p-cresol thành ester 2-(p-tolyloxy)acetate, từ đó tạo hidrazide và đồng ving 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol

jiazole-3-thiol nghiễn cứu phin img thé & nhém -SH và

Ý Từ 4-amino-l2/

ngưng tụ với niobenzaldehyde (phản ứng ở nhóm armino)

Ý/ _ Nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bằng cách xác định nhiệt

độ nóng chảy, phổ hồng ngaọi và phổ cộng hưởng tử hạt nhân

Luận văn tố nghiệp

Tổng quan

TTTTrxpnnndninnnentaaneianaesamjE—

orbital cia vong Chính các cặp e này làm cho các azol có tinh base và Nucleophin cao

>_ Các công trình nghiên cứu cho thấy, năng lượng cộng hưởng của vòng triazole

khoảng 83,7-205,9kJ.mol", năng lượng này cho thấy tính bền của 1,2.4-triazole, chúng có thể bền hơn pyrazole nhưng kém ổn định hơn imidszolel"!

>_ Câu trúc của 1H-1,2.4-triazole được xác định bằng việc sử dụng tia X phân tích triazple gốc ở thể rắn ở -160°C Ở nhiệt độ phòng hoặc các triazole thơm có nhóm thế 'khác nhau rắt ít so với triazole góc!”

nhưng 2 chất này chỉ cùng một hợp chất, chủng có sự tautomer biến đổi qua lại!”!,

“Tổng hợp một số din xuit cas 4amino-12,4triazolo-S-thiol | 7

ứng dung cũng phát tiền nhanh chóng trong hai thập niên qua và những giá trị của nó được ứng dụng rất nhiều

>_ Sự nghiên cứu đầu tiên về 1,2,4-triazole được chú ÿ là hiễn tượng đồng phân Các phương pháp và lý thuyết hiện đại đã đạt được nhiều thành tựu trong việc nghiên cứu 1/2,4-triazole Một vài cuốn sách hóa hữu cơ đại cương chỉ mới đề cập đến tên của hệ thống 1,2,4-triazole Thậm chí các sách chuyên vẻ dị vòng cũng cung cấp không nhiễu thông tin cần thiết như tinh chất của các triazole

*>_ Các phương pháp tổng hợp và cung cắp quy mô lớn I,2,4-triazole tăng lên nhanh

1974 và đã tìm thấy nhiều tính chất hóa lý quan trọng của nhiều triazole 2g

Trước kia phẫn lớn các 1,2,4-triazole được sử dụng rộng rãi trong hai mục đích: một lượng nhỏ dùng làm thuốc thử phân tích và một lượng lớn hơn dùng trong nông, nghiệp

"Ứng dụng trong phân tích:

2/4-tiazole được ứng dụng trong thực tiễn là niron (diphenylene đianilino hydroiazole) Niron dùng xác định boron, Rhenium, Tungsten, Trong các ứng dụng, tối ưu, nitron liên kết voi p-chloromethylstyrene tạo polymer voi được sử dụng để loại

‘cobalt va mot thione (**)don gid ding cho Rhodium va Platinum:

N,

'Ngoài những ứng dụng được biết đến trong việc tổng hợp các hệ vòng ngưng tụ và các dị vòng , 1,2,4-triazole còn được dùng trong nhiễu loại phản ứng khác nhau: Sự tạo halogen hóa Sự tạo thành N-acyl có thể được dùng làm xúc tác trong chuyển hoa amide

và ester Trazole cồn được dùng trong tổng hợp peptide Imidazole va 1,2,4-triazole vừa có tính acid yếu vừa có tỉnh base yếu cũng có tác dụng xúc tác tương tự nhau nhưng 1,2,4-triazole giúp không tạo hỗn hợp racemic,

©) _ Trong công nghiệp:

3-amoni-1,2,4-triazole (Amitrole, Amizol, ATA, Cytrol, ENT 25445, Weedazol) là 1,2,4-triazole du tién được sản xuất với lượng lớn từ aminoguanidine formate duge sử dụng như một thuốc trừ cỏ và chất gây rụng lá

Trong khi aminitriazole ở nồng độ thấp có thể thúc đây sự tăng trưởng, còn bistrazole được điều chế từ phản ứng triazole với dichlorodiphenylmethane thì có tác

nắm nhưng chúng gây hại đến cây giống Những dẫn xuất diệt nắm khác từ triazole như O-phosphoryllate triazolinone Nhiều dẫn xuất của triazole có khả năng chéng lai Mycobacterium

'Các dẫn xuất thé s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole duge tng hợp từ 4-amino-3- được kiểm nghiệm khả năng chống nắm rất tốt như Sapjylococcus aureus, Salmonella

và 5mg/ml'

d) _ Dùng làm chấtnhuộm và trong phim ảnh:

"Nhiều chất nhuộm và chất tay trắng dùng mi

iazolium Chat nhugm Cyanine la hóa chất quan trọng trong việc tạo màu sắc phìm ảnh Nhiều dẫn xuất 1,2,4-triazole được diing trong phim ảnh nhờ khả năng hắp thụ của thione trên bạc halide, tương tự, S- propargylthiol làm ôn định nhũ tương ảnh

e)_ Tổnghơppolvmer:

Sự điều chế các polymer từ các dẫn xuất 1,2,4-triazole là một trong những ứng, dụng quan trọng nhất của các hệ dị vòng này Các polyaminotriazole được sử dụng để làm mắt tác dụng tinh điện, nhuộm và làm sạch các ống polyalkene, tương tự nó cũng

có thể bảo vệ kim loại chống lại sự oxi hóa

Một số ứng dụng khác: polyfluorotriazoline là các chất oxi hóa, chúng còn được ứng dung làm chất ấy trắng, nhiên liệu tên lửa, chế tạo thuốc nỗ

1 Phương pháp đơn giản:

*' Phương pháp đơn giản tổng hợp 1,2,4-triazole là ngưng tụ diacylhidrazine với ammoniac hay amine trong nồi hắp, cho hiệu suất cao

xuất của 4-amino-1,2,£-triazolo-3-thiol

Luận văn tắt nghiệp

¥ Ta cing có thể tổng hợp những triazloethione (3) có thể được điều chế bằng cách nhiệt phân các thiosemicarbazone tương ứng! Ì;

ˆ Ngưng tụ carbamate (12) véi thiosemicarbazide trong pyridine sôi, nhóm amino tấn công vào carbonyl của ester mà không tấn công vào cabonyl của vòng _ tiếp theo là sự đóng vòng tạo ——

‘oe Petes a oe re,

xế

⁄_ 5-(4,6-diphenyl-pyrimidin-2-yl}-I,2,4-triazole-3-thione (16) đã được điều chế cả bằng cách đóng vòng dưới tác dụng base cia acylthiosemicarbazide (14) và bằng phân ứng của metyl pyrimidin-2-carboxylate (15) với thioscmocarbazide với sự

DI 4- I-mere -1L2.4-tri

Dehydrat-đóng vòng của các thiosemicarbazide (17) trong môi trường kiểm, sau

đồ acid hóa bằng dung dich HCI được 4-alkyl/aryl -1,2.4-triazoline-3-thione(18), (18) tổn tại chủ yếu dưới dạng thione:

HEICMSO {CHSCs BC MSOM AOC M DFE My

Theo Lin, sản phẩm thế ở vị trí 4-của 4H-I,2,4-triazole-3-thiol (19) được điều chế bằng cách ngưng tụ dẫn xuất thế ở vị trí 4- của 3-t 'mecarbazide với dimethylformamide dimethyl acetal hoge dimethylacetamide dimethyl acetal:

“Tổng hợp một số dẫn xuất của amino Lz A triazaloS

N-NH ‘

" >`

on

Y Céc 1,2,4-triazole (22) và (23) cũng được tổng hợp bằng phương pháp ngưng ty

và đồng vòng tir cic thiosemicarbazide tương ứng(2la-d) trong dung dich NaOH:

*⁄ Các 5-(1-naphthylmethyl)-4-aryI-s-triazole-3-thiol (26) khác nhau được điều chế như là các tác nhân chống viêm Tương tự, các estradiol-I7o-triazoline (27) được tổng hợp và kiểm tra trong các hoạt động đồng hóa, đị hóa và sự liên kết giữa các

loại hooc môn:

Tổng hợp một sào

Loận văn tất sghiệp Y Cie triazolethione (33),(34) va (35) được tổng hợp từ các dẫn xuất thế 4- của

thiosemicarbazide trong môi trường kiểm Chất (33) (R=CH›,C,H;CH;) có hoạt tính kháng khuẩn như Escherichia coli,Staphylococus ayreus vi Bacillus subtilis:

Romer s

WH gy

HefCONHNHCsNHR “' is OPN secret § Nass th ICÌI, Cụ, Rk

H

Ý Các bis(d-aryl-3-thio-L,2,4-tiazol-S-yl)alkane (40) được điều chế bằng phương, pháp đồng vòng trong môi tường kiểm từ các bi4- arylthiosemicarbazido)alkane (39) tuomg ứng:

'CONHNHCSNHR 4 ne cH, Ôn, NChpế N PEs cue nr 3 s4-CHuC,MG €BrCjM, int) CONHNHCSNHR MU SG

"Luận văn tốt nghiệp

RN oH oH Ob oR ow) on om a MÔ MÔ Cử, Củ CMụ CHỤ Các hợp chất tổng hợp được cho thấy khả năng chống các vi khuẩn như: Staphylococus aureus, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonelle typhi, Klebsiea pneumoniae, Proteus vulgaris

v/ Một nghiên cứu của các nhà khoa học M.Koparir, A.Cetin và A.Cansiz (Ngành

hóa, ban khoa học trưởng Đại học Eirat, Elazis, Thổ Nhĩ Ký) điều chế dẫn xuất

thế của I2.4-triazole'"! Nghiên cứu này đã tổng hợp được $-furan-2-yl-4H-1,2,4- triazole-3-thiol (50) va các dẫn xuất:

¥ Himatkumar V Patel, P.Sfernandes va Kavita A Vyas (Phòng nghiên cứu khoa

Hóa, trường Cao đẳng Xavier, Bombay, An D6)": Xuat phat tir ethyl 3,5-

imethy|-1-(4-nitrophenyl)-1H-4-pyrazoleacetate (52) thực hiện một dãy chuyển

hóa như trong sơ đồ sau tạo 4-amino-3-[3,5-dimethyl-I-(4-nitrophenyl)-1H-

Luận văn tất nghiệp

* Phân ứng cia 1,2,4-triazole-5-thione (6) với acrylonitrile tgo sin phim thé N- (60) Các triazole (61) được điểu chế cỏ khả năng diệt trùng và phòng trừ một số bệnh đo nắm gây ra bằng cách chế hóa (3) với RCOCH;X (X = CI Br

"Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amnino-L,2.4-riazol

= oe 4 Ne hes non Xà NẪ»~s an

BAAS emomcnc: ean

* Phản ứng của các dẫn xuất chioroacetamide với (28), kết quả thu được các

triazole (70), (71):

Luận văn tắt nghiệp

Ca kự \-NH

R

¥ Cie 3-benzylthio-4-alkyV/aryl-5-(4-aminopheny!)-4H-1,2,4-triazole (72) được tạo thành bằng phản ứng với benzyl chioride trong C;H,ONa Các acid 5-(I- naphtylmethyl)-4-aryl-striazol-3-thioUyithioglueolic khác nhau (73) được tổng

R= AFC 3.CH,CIC,Hụ Tá and SAICCM nap, -aaphhyt

Y Cac bis[4-aryl-3-alkylthio- 1,2,4-triazol-5-ylJalkane (74) duge diéu ché bing phan

ứng của alkyl halide với ,2.4-iazoline-2-thione-5-yl]alkane trong dung dich NaOH 5%:

"Tông hợp

¥ Triazolthione sau phân ứng với ethyl iodide trong DMF ở nhiệt độ phòng và với

sự có mặt của K,CO; khan tạo 5,5°(1,4-phenylene)bis(3-ethylthio-4-phenyl- 'bemal-l,24-riazele X75):

thiol:

¥ Triazole (53)! phan ứng với các tác nhin Nucleophit

ee

my

Y 4-amino-S-(furan-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (82) hoặc các sản phẩm thế S- của nó (83) phản ứng với các aldehyde thơm:

Luận văn tất nghiệp

⁄ Phương trình phản ứng:

Ý Cơchếphản ứng:

Phản ứng ester hóa xảy ra trong môi trường acid theo cơ chế AcA2, nhóm C| làm

Carbon carbonyl dương điện hơn:

v _ Hóachất:

'CICH;COOH rắn, C;H,OH 95%, H;SO,s« benzene

Ý Cáchtiến hành:

Cho 100g CICH;COOH rắn vào bình cầu 500ml, cho tiếp lượng dư C;H;OH

(150ml) vào, cho từ từ khoảng 12-1 5ml H;SO,,a„., Lắp hệ cắt thủy phân (dùng benzene làm chất lôi cuốn hơi nước) đun hỗn hợp phản ứng đến khi không còn nước tách ra thì ngừng

'Để nguội hỗn hợp phản ứng trung hòa axit dư bằng NayCO; rắn (cần sấy khô trước khi sử dụng) để tránh hiện tuợng carbon hóa khi chưng cất có mặt H;SO,, tiếp theo đỏ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lớp trên bằng benzene, rửa bằng dung

dich NaC! bao héa

Làm khan hỗn hợp vừa chiết bằng CaCl; khan, lọc lấy chất lỏng chưng cắt loại bỏ benzene ở nhiệt độ 8( tiếp tục chưng cắt loại bỏ các tạp chất, thu ester tao thành ở

143C Hiệu suất 35-55%

Những kinh nghiệm khi làm phản ứng:

Phan img là thuận nghịch do đó cẳn dùng các biện pháp tăng hiệu suất phản ứng, ở đây chúng tôi đã loại bỏ nước bằng cách dùng ống nối chứa benzene, nó có hai tác dung

là lôi cuốn hơi nước và tách nước ra khỏi hổn hợp phản ứng; dùng H;§O„« làm xúc tác đồng thời làm tác nhân hút nước làm cân bằng chuyển dịch Ngoài ra nên đun thời gian dải đến khi nước không tách ra thì mới ngừng phản ứng

Một chú ý trong thực hiện phản ứng là giai đọan làm khan, lọc hỗn hợp thật sạch

trước khi chưng cắt tránh khó khăn khi chưng cắt sản phẩm

H Cooc,H,

1

HịC-CAM-O-CHyCOOOM, + - Ổ

Luận văn tố nghiệp

58°C (nhiệt độ sôi của acetone) trong 6h

Hỗn hợp sau phản ứng có màu cà phê sữa được đỏ vào nước đá, các muối vô cơ được hỏa tan Chiết ester bing diethyl ether ( hỗn hợp chiết được có thể chứa p-cresol'

dư, ethyl chloroacetate ester dư) Tiếp tục làm khan bằng CaCI;, lọc lấy dung dịch dem

Phản ứng xây ra theo cơ chế lưỡng phân tử S2, môi trường kiểm yếu để tránh sự

proton hóa hidrazine, tuy nhiền môi trường kiểm quá mạnh dễ phân hủy ester:

"Tổng hợp một số dẫn xuất của tam 12/-triazolo-S-TMoI