Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất pyrrolo 2,3 b quinoxaline từ các dẫn xuất 1 benzyl 2 pyrrolidinone

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - NGUYỄN THỊ NGỌC TRANG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PYRROLO [2,3-B] QUINOXALINE TỪ CÁC DẪN XUẤT 1-BENZYL-2-PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Đà Nẵng, tháng 04 năm 2019 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PYRROLO [2,3-B] QUINOXALINE TỪ CÁC DẪN XUẤT 1-BENZYL-2-PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC GVHD : TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN SVTH : NGUYỄN THỊ NGỌC TRANG LỚP : 15CHDE Đà Nẵng, tháng 04 năm 2019 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA HÓA NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên sinh viên : Nguyễn Thị Ngọc Trang Lớp : 15CHDE Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline từ dẫn xuất 1-benzyl-2-pyrrolidinone” Nguyên liệu, dụng cụ thiết bị - Nguyên liệu: benzylamine, diethyl acetylenedicarboxylate , p-nitrobenzaldehyde, acid citric, p-tolualdehydealdehyde, o-phenylenediamine, acid acetic, ethanol, nhexane, ethyl acetate - Dụng cụ: bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, bình cầu 500ml, phễu chiết, phễu lọc, pipet loại 5ml 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc, ống nghiệm, cốc thủy tinh 100ml; 500ml - Thiết bị: cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy sóng siêu âm, máy đo phổ NMR, MS Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp hai dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline - Xác định cấu trúc sản phẩm dựa vào phổ: MS, 1H-NMR, 13C-NMR Giáo viên hướng dẫn : TS Nguyễn Trần Nguyên Ngày giao đề tài : 15/09/2018 Ngày hoàn thành : 20/04/2019 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký ghi rõ họ, tên) (Ký ghi rõ họ, tên) Sinh viên hoàn thành nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết điểm đánh giá: Ngày … tháng … năm… CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Ký ghi rõ họ, tên) LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc cảm phục đến thầy TS Nguyễn Trần Nguyên (Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng) tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ, đạo tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt thời gian thực hoàn thành luận văn Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô giáo trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung thầy khoa Hóa nói riêng tận tình truyền đạt kiến thức năm em học tập Với vốn kiến thức tiếp thu q trình học khơng tảng cho q trình nghiên cứu khóa luận mà hành trang để em bước vào đời cách tự tin Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm khoa Hóa hỗ trợ tạo điều kiện tốt suốt thời gian em nghiên cứu trường Trong q trình hồn thành đề tài vốn kiến thức hạn chế thời gian có hạn nên luận văn khơng tránh khỏi sai sót Em mong nhận ý kiến đóng góp từ phía Thầy, Cơ để luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Đà Nẵng, ngày 10 tháng 04 năm 2019 Sinh viên thực khóa luận Nguyễn Thị Ngọc Trang LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu với hướng dẫn TS Nguyễn Trần Nguyên Nội dung nghiên cứu số liệu luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Những nội dung khóa luận có tham khảo sử dụng tài liệu, thông tin đăng tải tác phẩm, tạp chí trang website liệt kê danh mục tài liệu tham khảo khóa luận Tơi xin chịu trách nhiệm với lời cam đoan Đà Nẵng, ngày 10 tháng 04 năm 2019 Sinh viên thực khóa luận Nguyễn Thị Ngọc Trang MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Đối tượng mục đích nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Bố cục luận văn CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.1.1 Sơ lược 2-pyrrolidinone .4 1.1.2 Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone .5 1.2 SƠ LƯỢC VỀ QUINOXALINE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.2.1 Sơ lược quinoxaline 1.2.2 Một số dược phẩm có chứa nhân quinoxaline [22] 1.3 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 10 1.3.1 Sơ lược phản ứng nhiều thành phần 10 1.3.2 Một số phản ứng nhiều thành phần .12 CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 15 2.1.1 Dụng cụ 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.1.3 Hóa chất 15 2.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP 16 2.2.1 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline A 16 2.2.2 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline B 19 2.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CƠNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ 22 2.3.1 Phương pháp sắc ký lớp mỏng 22 2.3.2 Phương pháp sắc ký cột 25 2.3.3 Phương pháp phổ khối (MS) 28 2.3.4 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [3], [5] 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 41 3.1 TỔNG HỢP DẪN XUẤT PYRROLO [2,3-B] QUINOXALINE A 41 3.1.1 Phổ khối 42 3.1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 42 3.1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 43 3.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT PYRROLO [2,3-B] QUINOXALINE B 44 3.2.1 Phổ khối 46 3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 46 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu 13 C-NMR Tên Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 CTPT Công thức phân tử DMAc Dimethylacetamide EtOAc Etylaxetat EtOH Etanol Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H-NMR MCR Phản ứng nhiều thành phần PVP Polyvinyl-pyrrolidone SKLM Sắc ký lớp mỏng δH Độ chuyển dịch hóa học hidro δC Độ chuyển dịch hóa học carbon  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng λ Bước sóng DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu bảng Tên bảng Trang 1.1 Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone dược phẩm 2.1 Độ dịch chuyển hóa học phổ 1H-NMR 39 2.2 Độ dịch chuyển hóa học phổ 13C-NMR 39 45 Cấu trúc hợp chất tổng hợp xác định phương pháp phổ đại phổ khối phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều ( 1H-NMR,13CNMR) Vết sản phẩm Hình 3.7 SKLM hỗn hợp sau phản ứng màu UV (λ= 254nm) Vết sản phẩm Hình 3.8 SKLM hợp chất B (n-hexan/EtOAc = 8/2) màu UV (λ= 254nm) hợp chất B 46 3.2.1 Phổ khối Hình 3.9 Phổ khối hợp chất B Phổ khối hợp chất B xuất peak sở với cường độ lớn (100%) có tỷ lệ khối lượng/điện tích (m/z) 422.1815 Peak phù hợp với khối lượng phân tử hợp chất B tổng hợp 3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR Hình 3.10 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất B 47 Trên phổ 1H-NMR hợp chất B xuất đầy đủ peak đặc trưng cho proton có mặt phân tử Peak tương ứng với nguyên tử H nhóm CH2 (nhóm CH2 liên kết trực tiếp với nguyên tử N vòng benzen) đặc trưng peak dạng singlet δH 5.49 ppm Trong công thức cấu tạo hợp chất A có nhóm CH3-CH2- liên kết trực tiếp với –COO– Peak tương ứng với nguyên tử H nhóm CH2 CH3 quartet δH 4.27 ppm triplet δH 1.17 ppm Độ chuyển dịch hóa học peak đặc trưng cho nguyên tử H thuộc CH2 cao peak đặc trưng cho nguyên tử H thuộc CH3 nhóm CH2 liên kết trực tiếp với ngun tử O có độ âm điện lớn Peak tương ứng với nguyên tử H nhóm CH3 (nhóm CH3 liên kết trực tiếp với vòng benzen) đặc trưng peak dạng singlet δH 2.45 ppm Ngoài ra, phổ 1H-NMR xuất peak dạng doublet of doublet δH 6.93 ppm, peak dạng doublet δH 7.22 ppm; 7.26 ppm peak dạng multilet δH 7.17 ppm; 7.73 ppm; 8.13 ppm; 8.40 ppm tương ứng với proton thuộc vòng benzene 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR Hình 3.11 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất B 48 Trong phổ 13C-NMR dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline B, peak tương ứng với nguyên tử C nhóm ester xuất δC 163.59 ppm Bên cạnh đó, cơng thức cấu tạo hợp chất B có nhóm CH3-CH2- liên kết trực tiếp với –COO– Nguyên tử C nhóm CH3 nhóm CH2 thể peak có độ chuyển dịch hóa học 14.48 ppm 60.52 ppm Nhóm CH2 liên kết trực tiếp với nguyên tử O có độ âm điện lớn, làm mật độ electron nguyên tử C giảm, số chắn giảm dẫn đến độ chuyển dịch hóa học cao so với nguyên tử C thuộc nhóm CH3 Peak nguyên tử C nhóm CH2 (nhóm CH2 liên kết trực tiếp với nguyên tử N vòng benzen) xuất δC 46.45 ppm Trong cấu tạo hợp chất B cịn có nhóm CH3 (nhóm CH3 liên kết trực tiếp với vịng benzen, nguyên tử C vị trí đặc trưng peak δC 21.94 ppm Ngoài phổ 13C-NMR cịn xuất peak có độ chuyển dịch hóa học δC 104.83 ppm; 127.54 ppm, 127.65 ppm; 127.72 ppm; 127.99 ppm; 128.63 ppm; 128.77 ppm; 128.87 ppm; 129.20 ppm; 130.04 ppm; 130.44 ppm; 137.23 ppm; 139.87 ppm; 140.42 ppm; 141.02 ppm; 142.46 ppm 142.50 ppm Qua kiện phân tích phổ IR, MS, 1H-NMR hợp chất B tổng hợp thành công 13 C-NMR cho thấy 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Trong trình thực đề tài “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline từ dẫn xuất 1-benzyl-2-pyrrolidinone”, thu kết đây: a Đã tổng hợp số dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline: - Dẫn xuất 2-pyrrolidinone tạo thành từ p-nitrobenzaldehyde, benzylamine, diethyl acetylenedicarboxylate Từ đó, hợp chất A tổng hợp từ chất o-phenylenediamine dẫn xuất 2-pyrrolidinone - Dẫn xuất 2-pyrrolidinone tạo thành từ p-tolualdehyde, benzylamine, diethyl acetylenedicarboxylate Từ đó, hợp chất B tổng hợp từ dẫn xuất 2pyrrolidinone o-phenylenediamine b Đã sử dụng phương pháp phân tích cơng cụ phổ khối, 1H-NMR 13 C-NMR việc xác định cấu tạo dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline tổng hợp c Đã ứng dụng thành công phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline KIẾN NGHỊ Do thời gian phạm vi đề tài nghiên cứu có hạn, thơng qua kết đề tài, mong muốn đề tài phát triển rộng số vấn đề sau: - Nghiên cứu thêm nhiều ứng dụng phản ứng nhiều thành phần dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline tổng hợp hữu ngành khác - Sử dụng phản ứng nhiều thành phần xúc tác hữu để tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2,3-b] quinoxaline - Tổng hợp dẫn xuất khác pyrrolo [2,3-b] quinoxaline có cấu trúc tương tự hợp chất A, B có gắn thêm nhóm chức vị trí khác cách thay đổi dẫn xuất 2-pyrrolidinone, diamine, dung mơi thăm dị hoạt tính sinh học dẫn xuất tổng hợp 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Nguyễn Văn Đàn (1985), Phương pháp nghiên cứu hóa học thuốc, Nhà xuất Y Học, TP Hồ Chí Minh [2] Phan Thanh Sơn Nam (2010), Hóa dị vịng , Nhà xuất Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh [3] Nguyễn Trần Ngun (2017), Giáo trình Các phương pháp phổ ứng dụng hóa học, Trường Đại học Sư Phạm Đà Nẵng [4] Nguyễn Kim Phi Phụng (2007), Các phương pháp cô lập hợp chất tự nhiên, Nhà xuất Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh, TP Hồ Chí Minh [5] Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp phân tích vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội [6] Đào Hữu Vinh, Nguyễn Xuân Dũng, Trần Thị Mĩ Linh, Phạm Hùng Việt (1985), Các phương pháp sắc ký, NXB khoa học kỹ thuật Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh [7] Y Asami, H Kakeya, R Onose, A Yorhida, H Matsuzaki H Osada (2002), “Azaspirene: a novel angiogenesis inhibitor containing a 1-oxa-7- azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp”, Org Lett., 4, 2845-2848 [8] Hamideh Ahankar, Ali Ramazani, Katarzyna Slepokura, Tadeusz Sang Woo Joo (2016), “Synthesis of pyrrolidinone derivatives from aniline, an aldehyde and diethyl acetylenedicarboxylate in an ethanolic citric acid solution under ultrasound irradiation”, Green Chemistry, 3582-3593 [9] Masresha Amare (2010), “Synthesis and characterization of a Quinoxaline derivative and its Ni (ii) and Co (ii) complexes”, Ethiopia [10] André Boltjes, Haixia Liu, Haiping Liu and Alexander Dömling (2017), “Ugi Multicomponent Reaction”, Organic Synthesis, 94, 54 [11] Alexander Domling Dr., Ivar Ugi Prof Dr (2000), “Multicomponent Reactions with Isocyanides”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 39, 3168-3210 51 [12] Raquel P Herrara, Eugenia Marques-Lopez (2015), “Multicomponent Reactions: Concepts and Applications for Design and Synthesis”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 33, 879-888 [13] J.A Joule and K Mills (2000), Heterocylic Chemistry, Blackwell Science Publishing, Oxford, UK, 4th edn, 9, 16-20 [14] Hsiang P Liao, Baltimore William B Tuemmler (1963), United States Patent Ofice, 3092638 [15] Vakhid A Mamedov (2016), “Quinoxalines: Synthesis, reactions, mechanisms and structure”, Springer International Publishing Switzerland, Switzerland [16] Stella Manta, Dimitra-Niki Gkaragkouni, Eleni Kaffesaki, Petros Gkizis, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Eleni Pontiki, Jan Balzarini, Wim Dehaen and Dimitri Komiotis (2014), “A novel and easy two-step, microwave-assisted method for the synthesis of halophenyl pyrrolo[2,3-b]quinoxalines via their pyrrolo precursors Evaluation of their bioactivity”, Tetrahedron Letters, 55, 1873-1876 [17] (a) F W McLafferty F Turecek (May, 1993), “Interpretation of Mass Spectra”, University Science Books (4th edition); (b) C Tuniz (1998), “Accelerator Mass Spectrometry: Ultrasensitive Analysis for Global Science”, CRC Press; (c) P Muzikar (2003), “Accelerator Mass Spectrometry in Geologic Research”, Geological Society of America Bulletin, 115, 643 - 654 [18] Merck Index, 11th Edition, 8027 [19] (a) T Michael, A Michael, T Andreas, H Ulrich, B Mirko N A Johannes (2008), Patent WO 2008055945; (b) V O Koz’minykh, N M Igidov, S S Zykova, V E Kolla, N S Shuklina and T Odegova (2002), Pharm Chem J., 36, 188-191; (c) K Ma, P Wang, W Fu, X Wan, L Zhou, Y Chu D Ye (2001), Bioorg Med Chem Lett., 21, 6724-6727; 52 (d) A Pendri, T L Troyer, M J Sofia, M A Walker, B N Naidu, J Banville, N A Meanwell, I Dicker, Z Lin, M Krystal S W Geritz (2010), J Comb Chem., 12, 84-90; (e) V L Gein, M N Armisheva, N A Rassudikhina, M I Vakhrin E V Voronina (2007), Pharm Chem J., 41, 208-210; (f) V L Gein, V V Yushkov, N N Kasimova, N S Shuklina, Y M Vasil’eva V Gubanova (2005), Pharm Chem J., 39, 484-487 [20] Romano V A Orru and Eelco Ruijter (2010), “Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions II”; Orru, R.V.A.; Ruijter, E., Eds Springer: Berlin/Heidelberg, 95-127 [21] Joana A Pereira, Ana M Pessoa, M Natália D.S Cordeiro, Rúben Fernandes, Cristina Prudêncio, Jỗo Paulo Noronha and Mónica Vieira (2015), “Quinoxaline, its derivatives and applications: A State of the Art review”, European Journal of Medicinal Chemistry, 97, 664-672 [22] Suhas Ashok Shintre (2016), “Synthesis; characterization and bioactivity of quinoxaline and benzimidazole derivatives”, South Africa [23] A Strecker (1850), “On the artificial formation of lactic acid and a new substance homologous to glycine”, Annalen der Chemie und Pharmacie, 75, 2745 [24] I Ugi, B Werner and A Domling (2003), “The Chemistry of Isocyanides, their MultiComponent Reactions and their Libraries”, Molecules, 8, 53-66 [25] Jeiping Zhu, Qian Wang and Meixiang Wang (2014), “Multicomponent Reaction in Organic Synthesis”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 42-46, 60, 271-277 Website [26] https://en.wikipedia.org/wiki/2-Pyrrolidone [27] https://en.wikipedia.org/wiki/Polyvinylpyrrolidone [28] http://luanvan.co/luan-van/polyvinylpyrrolidon-va-cac-ung-dung-337/ [29] https://en.wikipedia.org/wiki/Levetiracetam [30] https://www.rxlist.com/keppra-drug.htm#indications levi 53 [31] https://en.wikipedia.org/wiki/Doxapram [32] https://www.medicinenet.com/doxapram-injection/article.htm [33] https://en.wikipedia.org/wiki/Piracetam [34] https://www.rxlist.com/consumer_piracetam_myocalm/drugs-condition.htm [35]https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/2-pyrrolidonederivative [36] https://en.wikipedia.org/wiki/Quinoxaline [37] https://vi.wikipedia.org/wiki/S%E1%BA%AFc_k%C3%AD_l%E1%BB%9 Bp_m%E1%BB%8Fng [38] https://prezi.com/_8e-ib3ioa6h/phuong-phap-sac-ky-lop-mong/ [39] (a) https://www.slideshare.net/nhattamnhattam/bi-ging-mass-spectrometer-htp7 (b) http://case.vn/vi-VN/34/96/119/details.case PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: DỮ LIỆU PHỔ CỦA HỢP CHẤT A Phụ lục 1.1 Phổ khối hợp chất A Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR hợp chất A Phụ lục 1.3 Phổ 13C-NMR hợp chất A PHỤ LỤC 2: DỮ LIỆU PHỔ CỦA HỢP CHẤT B Phụ lục 2.1 Phổ khối hợp chất B Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR hợp chất B Phụ lục 2.3 Phổ 13C-NMR hợp chất B ... trúc Hình 2. 5 Quy trình tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2, 3- b] quinoxaline A 19 2. 2 .2 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2, 3- b] quinoxaline B 2. 2 .2 .1 Tổng hợp dẫn xuất 2- pyrolidinone từ p-tolualdehyde, benzylamine... [2, 3- b] quinoxaline từ dẫn xuất 1- benzyl- 2- pyrrolidinone? ?? Đối tượng mục đích nghiên cứu 2 .1 Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất 1- benzyl- 2- pyrrolidinone - Dẫn xuất pyrrolo [2, 3- b] quinoxaline 2. 2... 15 2. 2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP 16 2. 2 .1 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2, 3- b] quinoxaline A 16 2. 2 .2 Tổng hợp dẫn xuất pyrrolo [2, 3- b] quinoxaline B 19 2. 3 CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN