Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2 pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA VÕ VIẾT ĐẠI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC ALDEHYDE THƠM, AMINE THƠM VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Đà Nẵng - 2019 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC ALDEHYDE THƠM, AMINE THƠM VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Giáo viên hướng dẫn: TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Đà Nẵng - 2019 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA HÓA NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên: Võ Viết Đại Lớp: 15SHH Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ aldehyde thơm, amine thơm muối sodium diethyl oxalacetate” Hóa chất, dụng cụ - thiết bị - Hóa chất: 4-nitrobenzaldehyde, p-tolualdehyde, m-nitroaniline, acid citric, ethanol, toluene, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, parafin lỏng - Dụng cụ: bình cầu, bình tam giác, ống sinh hàn, giá đỡ, pipet, kim tiêm - Thiết bị: máy khuấy từ, đèn UV, máy cất quay chân không, tủ hút, máy đo phổ MS, NMR Nội dung nghiên cứu: gồm có chương: - Chương 1: Tổng quan đề tài - Chương 2: Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu - Chương 3: Kết bàn luận Giáo viên hướng dẫn: TS Nguyễn Trần Nguyên Ngày giao đề tài: 14 tháng năm 2017 Ngày hoàn thành: 31 tháng 12 năm 2017 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký ghi rõ họ tên) (Ký ghi rõ họ tên) PGS.TS LÊ TỰ HẢI TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Trần Nguyên, người hướng dẫn tận tình giúp đỡ em hồn thành đề tài cách tốt Em xin gửi lời cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa, thầy, cô quản lí phịng thí nghiệm tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận cách tốt Sau em xin cảm ơn anh chị sinh viên theo học theo chương trình đào tạo thạc sĩ, bạn làm việc phịng thí nghiệm đồng hành giúp đỡ em thời gian học tập nghiên cứu để hoàn thành đề tài lần Trong q trình làm việc khơng thể tránh khỏi thiếu sót, mong q thầy hướng dẫn tận tình, em nhận khuyết điểm sửa lỗi sai cách tốt để khóa luận hoàn chỉnh Em xin chân thành cảm ơn Đà Nẵng, ngày tháng năm 2019 Sinh viên Võ Viết Đại MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Đối tượng mục đích nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Mục đích nghiên cứu .2 Phương pháp nghiên cứu .2 Nội dung nghiên cứu .2 4.1 Tổng quan lý thuyết 4.2 Nghiên cứu thực nghiệm .2 Bố cục khóa luận .2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN .3 1.1.1 Sơ lược phản ứng nhiều thành phần 1.1.2 Một số cơng trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu phản ứng nhiều thành phần 1.1.2 Một số ứng dụng phản ứng nhiều thành phần tổng hợp hóa dược 1.2 GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 10 1.2.1 Sơ lược 2-pyrrolidinone .10 1.2.2 Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone .11 1.2.3 Ứng dụng số dẫn xuất 2-pyrrolidinone 12 1.2.4 Phản ứng tổng hợp số dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ aldehyde thơm, amine thơm muối sodium diethyl oxalacetate 14 CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 15 2.1.1 Dụng cụ 15 2.1.2 Thiết bị .15 2.1.3 Hóa chất 15 2.2 QUY TRÌNH PHẢN ỨNG 16 2.2.1 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde, mnitroaniline sodium diethyl oxalacetate 16 2.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, mnitroaniline sodium diethyl oxalacetate 17 2.3.1 Phương pháp sắc ký mỏng 18 2.3.2 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân .21 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 TỔNG HỢP 2-PYRROLIDINONE TỪ 4-NITROBENZALDEHYDE, mNITROANILINE VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE 31 3.1.1 Phổ khối (MS) 32 3.1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR .32 3.1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 34 3.2 TỔNG HỢP 2-PYRROLIDINONE TỪ p-TOLUALDEHYDE, mNITROANILINE VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE 36 3.2.1 Phổ khối lượng (MS) 37 3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR .37 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MCR Phản ứng nhiều thành phần DHPM Dihidropyrimidinone MS Phổ khối lượng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H NMR 13 C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 TLC Sắc ký mỏng DMSO Dimethyl sulfoxide Ar Aryl Et Ethyl CTPT Công thức phân tử DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu Bảng 2-1 Bảng 3-1 Bảng 3-2 Bảng 3-3 Bảng 3-4 Tên bảng Số lượng tử spin hạt nhân Độ chuyển dịch peak ứng với nguyên tử H 2-pyrrolidinone A phổ 1H NMR Độ chuyển dịch peak ứng với nguyên tử C 2-pyrrolidinone A phổ 13C NMR Độ chuyển dịch peak ứng với nguyên tử H 2-pyrrolidinone B phổ 1H NMR Độ chuyển dịch peak tương ứng với nguyên tử C 2-pyrrolidinone B phổ 13C NMR Trang 23 33 35 38 40 DANH MỤC CÁC HÌNH Số hiệu Tên hình Trang Hình 1.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Hình 1.2 Fosphenytoin Phenytoin Hình 1.3 Imiprothrin Hình 1.4 Iprodione Hình 1.5 Tetracycline Hình 1.6 Tramadol Hình 1.7 2-Pyrrolidinone 10 Hình 1.8 Doxapram 11 Hình 1.9 Piracetam 12 Hình 1.10 Ethosuximide 12 Hình 1.11 Cấu trúc spriropiperidine-hydantonine-4-imide 13 Hình 1.12 Hình 2.1 Hình 2.2 Một số hợp chất dẫn xuất 2-pyrrolidinone có nguồi gốc từ thiên nhiên Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde, mnitroaniline muối sodium diethyl oxalacetate Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, mnitroaniline muối sodium diethyl oxalacetate 13 16 18 Hình 2.3 Sắc ký mỏng 19 Hình 2.4 Quá trình sắc ký mỏng 21 Hình 2.5 Sơ đồ chuyển mức lượng hạt nhân 21 Hình 2.6 Moment từ hạt nhân 22 Hình 2.7 Hấp thụ lượng xảy proton hạt nhân có số lượng tử spin +1/2 24 Hình 2.8 Sơ đồ hiệu ứng thuận từ số nhóm 25 Hình 2.9 Sơ đồ khối phổ kế 29 Hình 2.10 Quá trình hình thành ion phương pháp ESI 30 Hình 3.1 Trạng thái Tự nhiên hợp chất 2-pyrrolidinone A 31 Hình 3.2 Phổ MS hợp chất 2-pyrrolidinone A 32 Hình 3.3 Phổ 1H NMR hợp chất 2-pyrrolidinone A 32 Hình 3.4 Phổ 1H NMR hợp chất 2-pyrrolidinone A phóng to 33 Hình 3.5 Phổ 13C NMR hợp chất 2-pyrrolidinone A 34 Hình 3.6 Trạng thái tự nhiên hợp chất 2-pyrrolidinone B 36 Hình 3.7 Phổ MS hợp chất 2-pyrrolidinone B 37 Hình 3.8 Phổ 1H NMR hợp chất 2-pyrrolidinone B 37 Hình 3.10 Phổ 1H NMR hợp chất 2-pyrrolidinone B phóng to 38 Hình 3.11 Phổ 13C NMR hợp chất 2-pyrrolidinone B 39 40 Bảng 3-4 Độ chuyển dịch peak tương ứng với nguyên tử C 2pyrrolidinone B phổ 13C NMR STT Vị trí nguyên tử C C vị trí số C vị trí số 15 C vị trí số C vị trí số 3C vị trí số 3, số số 1C vị trí số 12C vịng benzene Trong phổ 13 Độ chuyển dịch hóa học (ppm) 13,82 21,03 61,06 61,56 155,86; 162,86 165,99 11 peak từ 113,75 đến 148,28 C NMR hợp chất B, xuất peak độ chuyển dịch 13,82 ppm, 21,03 ppm, 61,06 ppm 61,56 ppm tương ứng với nguyên tử carbon vị trí số 8, 15, Nguyên tử carbon nối đôi vị trí số 3, ngun tử carbon nhóm carboxyl vị trí số nguyên tử carbon nhóm carbonyl vị trí số tương ứng với peak độ chuyển dịch 155,86 ppm, 162,86 ppm 165,99 Các nguyên tử carbon vòng benzene nguyên tử carbon liên kết đôi vị trí số có tổng cộng 13 ngun tử carbon thể 11 peak có độ chuyển dịch từ 113,75 đến 148,28 ppm nguyên nhân cấu trúc phân tử, có hai cặp nguyên tử carbon tương đương ngun tử carbon vị trí 10 14, nguyên tử carbon vị trí 11 13 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Trong suốt trình thực nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ aldehyde thơm, amine thơm muối sodium diethyl oxalacetate”, em thu kết sau: a Ứng dụng thành công phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp hai dẫn xuất 2-pyrrolidinone: - Hợp chất A tổng hợp từ 4-nitrobenzaldehyde, m-nitroaniline muối sodium diethyl oxalacetate với hiệu suất đạt 62,30% - Hợp chất B tổng hợp từ p-tolualdehyde, m-nitroaniline muối sodium diethyl oxalacetate với hiệu suất đạt 67,55% b Đã ứng dụng phương pháp phân tích phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR 13C NMR) Kiến nghị Với nổ lực lớn từ giáo viên hướng dẫn thân em suốt trình nghiên cứu đạt kết ấn tượng, nhiên thời gian nghiên cứu có hạn nên thơng qua kết đạt được, em mong muốn phát triển đề tài thêm số hướng cụ thể sau: - Khảo sát điều kiện phản ứng theo phương pháp - Ứng dụng phương pháp phản ứng để tổng hợp thêm số dẫn xuất 2-pyrrolidinone cách thay đổi aldehyde thơm amine thơm - Khảo sát hoạt tính sinh học dẫn xuất 2-pyrrolidinone điều chế khả kháng số loại vi khuẩn E coli, samunela… 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Nguyễn Trần Nguyên (2015), Giáo trình Các phương pháp phổ ứng dụng hóa học, Trường Đại học Sư Phạm Đà Nẵng [2] Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp phân tích vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Tiếng Anh [3] Robert W Armstrong, Andrew P Combs, Paul A Tempest, S David Brown, and Thomas A Keating, “Multiple-Component Condensation Strategies for Combinatorial Library Synthesis”, Chem Res., 1996, 29, pp 123–131 [4] R Alajarin, J J Vaquero, J L G Navio, J A-Builla, Synlett 1992, 297; R Alajarin, P Jordan, J J Vaquero , J A-Builla, Synthesis, 1995, 389; B M Khadilkar, A A Chitnavis, Ind J Chem 1995, 34B, 652; B M Khadilkar, V G Gaikar, A A Chitnavis, Tetrahedron Lett 1995, 36, 8083 [5] Joice Thomas, Sampad Jana, Jubi John, Sandra Liekens (2016), “A general metal-free route towards the synthesis of 1,2,3-triazoles from readily available primary amines and ketones”, Chem Commun., 52, 2885–2888 [6] Akritopoulou-Zanze, I.; Djuric, S.(2010), In Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions II; Orru, R.V.A.; Ruijter, E., Eds Springer: Berlin/Heidelberg, 95-127 [7] Raquel P Herrara Eugenia Marques-Lopez (2015), Multicomponent Reactions: Concepts and Applications for Design and Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 33, 879-888 [8] Jeiping Zhu, Qian Wang and Meixiang Wang (2014), Multicomponent Reaction in Organic Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 42-46, 60, 271-277 [9] Hamideh Ahankar, Ali Ramazani, Katarzyna Slepokura, Tadeusz and Sang Woo Joo (2016), “Synthesis of pyrrolidinone derivatives from aniline, an aldehyde and diethyl acetylenedicarboxylate in an ethanolic citric acid solution under ultrasound irradiation”, Green Chem, 3582-3593 43 [10] J.A.Joule and K Mills (2000), Heterocylic Chemistry, Blackwell Science Publishing, Oxford, UK, 4th edn, 9, 16-20 [11] Alexander Domling Dr., Ivar Ugi Prof Dr (2000), Multicomponent Reactions with Isocyanides, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 39, 3168-3210 [12] I Ugi, B Werner and A Domling (2003), “The Chemistry of Isocyanides, their MultiComponent Reactions and their Libraries”, Molecules, 8, 53-66 [13] Rivera, Quevedo (2004), "Solvent-free Mannich-type reaction as a strategy for synthesizing novel heterocalixarenes", Tetrahedron Letters, 45, 8335–8338 [14] Fischer, Janos; Ganellin, C Robin (2006), Analogue-based Drug Discovery, John Wiley & Sons p 489 [16] Quevedo, Moreno-Murillo (2009), "One-step synthesis of a new heterocyclophane family", Tetrahedron Letters, 50, 936–938 [17] Rivera, Quevedo (2004), "Solvent-free Mannich-type reaction as a strategy for synthesizing novel heterocalixarenes", Tetrahedron Letters, 45, 8335–8338 [18] J Zhu (2003), European Journal of Organic Chemistry, Wiley-VCH: Weinheim, Germany,15 [24] M.J Brodie, S J E Barry, G A Bamagous, J.D Norrie, P Kwan (2012), “Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy”, American Academy of Neurology, 46, 140-144 [25] Linda, P Dowskin, Lihong Teng, Susan T Buxton, Peter A Crooks (1998), “Cotinine, the Major Brain Metabolite of Nicotine, Stimulates Nicotinic Receptors to Evoke Dopamine Release from Rat Striatal Slices in a Calcium Dependent Manner”, The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 288, 905-911 [26] Omura S, Fujimoto T, Otoguro K, Matsuzaki K, Moriguchi R, Tanaka H, Sasaki Y (1991), “Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastomacells”, 44, 113-116 [27] Monika-gupta (2016), “Diverse Models for the Prediction of HIV Intergrase Inhibitory Activity of Subsituted Quinolone Carboxylic Acids”, 989-1000 44 [28] Dwoskin LP, Teng L, Buxton ST, Crooks PA, (March 1999), "(S)-(−)Cotinine, the major brain metabolite of nicotine, stimulates nicotinic receptors to evoke [3H]dopamine release from rat striatal slices in a calcium-dependent manner", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 288, 905–11 [29] A.I Vogel et al (1989) Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, fifth edition, Hardcover, London Website [24] https://en.wikipedia.org/wiki/Tramadol [25] https://en.wikipedia.org/wiki/2-Pyrrolidone [26] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403916312060 [27] https://en.wikipedia.org/wiki/Hydantoin [28] https://en.wikipedia.org/wiki/Cotinine [29] https://en.wikipedia.org/wiki/Doxapram [30] https://en.wikipedia.org/wiki/Piracetam [31] https://en.wikipedia.org/wiki/Ethosuximide PHỤ LỤC PHỔ MS CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE A PHỔ 1H NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE A PHỔ 1H NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE A PHÓNG TO PHỔ 13C NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE A PHỔ 13C NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE A PHÓNG TO PHỔ MS CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE B PHỔ 1H NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE B PHỔ 1H NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE B PHÓNG TO PHỔ 13C NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE B 10 PHỔ 13C NMR CỦA HỢP CHẤT 2-PYRROLIDINONE B PHÓNG TO ... thơm, amine thơm muối sodium diethyl oxalacetate? ?? 2 Đối tượng mục đích nghiên cứu 2. 1 Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất 2- pyrrolidinone 2. 2 Mục đích nghiên cứu - Tổng hợp dẫn xuất 2- pyrrolidinone từ. .. THIỆU VỀ 2- PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 10 1 .2. 1 Sơ lược 2- pyrrolidinone .10 1 .2. 2 Một số dẫn xuất 2- pyrrolidinone .11 1 .2. 3 Ứng dụng số dẫn xuất 2- pyrrolidinone 12 1 .2. 4 Phản... cứu tổng hợp 2- pyrrolidinone trước để tổng hợp dẫn xuất 2pyrrolidinone từ aldehyde thơm, amine thơm muối sodium diethyl oxalacetate Phương pháp thực nghiệm - Tiến hành phản ứng tổng hợp 2- pyrrolidinone