Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC ====== TẠ VĂN TOÀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu HÀ NỘI - 2015 TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC ====== TẠ VĂN TOÀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu Ngƣời hƣớng dẫn khoa học ThS Lục Quang Tấn HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp đƣợc hoàn thành phòng Hóa dƣợc, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Với tất kính trọng biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Lục Quang Tấn định hƣớng hƣớng dẫn em tận tình suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS TS Nguyễn Văn Tuyến Thầy Cô làm việc phòng Hóa Dƣợc, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam tạo điều kiện giúp đỡ để em đƣợc nghiên cứu, học tập hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa toàn thể Thầy Cô Khoa Hóa học hết lòng quan tâm, dìu dắt giúp đỡ em suốt trình học tập trƣờng hoàn thiện khóa luận Em xin chân thành cảm ơn gia đình, ngƣời thân, bạn bè tạo điều kiện, động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu khóa luận tốt nghiệp cuả Hà Nội, tháng năm 2015 Sinh viên Tạ Văn Toàn LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan kết nghiên cứu, số liệu đƣợc trình bày khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm mạch nhánh” dƣới hƣớng dẫn ThS Lục Quang Tấn hoàn toàn trung thực không trùng với kết tác giả khác Hà Nội, ngày 14 tháng năm 2015 Sinh viên Tạ Văn Toàn MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu 3 Nhiệm vụ nghiên cứu CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan indenoisoquinolin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Danh pháp 1.1.3 Mô hình phân tử không gian 1.1.4 Công thức phân tử 1.2 Tình hình nghiên cứu 1.2.1 Trên giới 1.2.2 Tình hình nghiên cứu nƣớc ………………………… 22 1.3 Hoạt tính sinh học số dẫn xuất indenoisoquinolin 23 1.3.1 Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm dimethylaminopropyl 23 1.3.2 Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl 24 1.4 Tổng quan phƣơng pháp nghiên cứu tổng hợp hữu 25 1.4.1 Phƣơng pháp sắc kí mỏng 25 1.4.2 Chiết 27 1.4.3 Loại bỏ dung môi áp suất thấp 27 1.4.4 Sắc kí cột 27 1.4.5 Phƣơng pháp nhồi cột huyền phù 27 1.4.6 Phƣơng pháo lựa chọn chất hấp phụ dung môi chạy cột sắc kí 28 1.5 Tổng quan phƣơng pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu 32 1.5.1 Điểm nóng chảy 32 1.5.2 Độ quay cực 32 1.5.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 33 1.5.4 Phổ khối lƣợng 34 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 36 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 36 2.3 Địa điểm nghiên cứu 37 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Quy trình tổng hợp 38 3.1.1 Tổng hợp hợp chất indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione 38 3.1.2 Tổng hợp hợp chất indenoisoquinoline 39 3.2 Hằng số vật lí kiện phổ hợp chất 40 3.2.1 Hợp chất 134a: 6-(4-metoxybenzyl)-5H-indeno[1,2- c]isoquinolin-5,11(6H)-dion 40 3.2.2 Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion 40 3.2.3 Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion 40 3.3 Kết thảo luận 41 KẾT LUẬN 46 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 47 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT [α]D Độ quay cực Specific Optical Rotation Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton H – NMR Proton Magnetic Resonance Spectroscopy 13 C – NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân cacbon 13 Carbon – 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy H - 1H COSY 2D – NMR H - 1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều Two – Dimentional NMR AIBN Azobisisobutyronitrile CC Sắc kí cột DIAD Diisopropyl azodicarboxylate Column Chromatography DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylfomamide EDCI 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide EI – MS Phổ khối lƣợng va chạm elctron Electron Impact Mass Spectrometry ESI – MS Phổ khối lƣợng phun mù điện tử Electron Spray ionizasion Mass Spectra EtOAc Ethylacetat FAB–MS Phổ khối lƣợng bắn phá nguyên tử nhanh Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry HBTU 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate HMBC Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity HMQC Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence HR – FAB – MS Phổ khối lƣợng bắn phá nguyên tử nhanh phân giải cao High Resolution Fast Atom Bombardment Spectrometry IR Phổ hồng ngoại Infrared Spectroscopy o Độ Cencius C Me Nhóm Methyl NBS N-Bromosuccinimide MS Phổ khối lƣợng Mass Spectroscopy NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy PTSA p-Toluenesulfonic acid TCL Sắc kí lớp mỏng Thin Layer Chromatography THF Tetrahidrofuran DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylfomamide EDCI 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide NBS N-Bromsuccinimide TDP Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I TOP1 Topoisomerase I VAL Valine THR Threonine PRO Proline LYS Lysine HIS Histidine Mass TYR Tyrosyl N Asparagine Q Glutamine E Glutamic-acid DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ Hình Camptothecin dẫn xuất Hình Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bƣớc đầu đƣợc nghiên cứu Mark Cushman Hình Các dẫn chất có nhóm NO2 vòng A nhóm halogen nhƣ Cl, F R1 nhóm amin vòng, amin bậc bậc 18 Hình Một số dẫn chất indenoisoquinolin đƣợc tổng hợp Việt Nam 22 Hình Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm dimethylpropyl 23 Hình Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl 24 Hình Phổ 13C – NMRcủa hợp chất 42 Hình Cấu trúc hóa học hợp chất 41 Hình Phổ 1H – NMR hợp chất 43 Hình 10 Cấu trúc hóa học hợp chất 44 Hình 11 Phổ 1H – NMR hợp chất 44 Hình 12 Cấu trúc hóa học hợp chất 45 Bảng Hoạt tính chống ung thƣ dẫn chất 100 – 102 18 Bảng Hoạt tính gây độc(GI50 µM) dẫn chất từ 128 – 130 24 Bảng Hoạt tính gây độc(GI50 µM) dẫn chất từ 131 – 133 25 Sơ đồ Các hƣớng tổng hợp khung indenoisoquinolin Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngƣng tụ homophthalic anhydride với bazơ Schiff khác Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn cộng ……………………………………………………………… 10 Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin Martin CondaSheridan cộng 11  Phổ ESI – MS: Còn đƣợc gọi phổ khối lƣợng phun mù điện tử Phổ đƣợc thực với lƣợng bắn phá thấp nhiều so với phổ EI – MS, phổ thu đƣợc chủ yếu pic ion phân tử pic đặc trƣng cho phá vỡ liên kết có mức lƣợng thấp, dễ phá vỡ 35 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Phản ứng ngƣng tụ phthalide 2- carboxybenzaldehydes để có đƣợc ben [d] indeno [1,2-b] -5,11-diones Sau đó, hợp chất phản ứng với amin bậc để tạo indenoisoquinolin khác có nhóm chứa gốc R (sơ đồ 15) O O NaOMe (266 mmol) MeOH/EtOAc CHO + O 6h, 650C COOH  O 72 71 TsOH toluen O O COOH 74 O 73 RNH2 CH2Cl2 250C O 134a : R = N 134b : R = N OCH3 CH2N R CH2- 134c : R = O 134 O Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm mạch nhánh 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu  Phƣơng pháp nghiên cứu tài liệu:  Phân tích nguồn tài liệu có liên quan đến đề tài nghiên cứu (cơ sở lý thuyết liên quan đến đề tài, kết nghiên cứu công bố qua tạp chí báo cáo khoa học chuyên ngành nƣớc, thƣ viện, phƣơng tiện thông tin đại chúng… )  Tổng hợp tài liệu 36  Xử lý số liệu máy tính  Các phƣơng pháp nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp hữu  Phương pháp sắc kí mỏng: Sắc kí mỏng đƣợc sử dụng để định tính chất đầu sản phẩm Thông thƣờng sản phẩm với giá trị Rf khác màu sắc phát quang khác Dùng sắc kí lớp mỏng để biết đƣợc phản ứng xảy ra, không xảy ra, kết thúc phản ứng  Phương pháp chiết: chiết trình tách phân li chất dựa vào trình chuyển chất hòa tan pha lỏng (thƣờng nƣớc) pha lỏng khác không hòa tan vào (thƣờng dung môi hữu không hòa tan với nƣớc)  Phương pháp loại bỏ dung môi áp suất thấp: Dùng máy cất quay chân không Sau loại bỏ dung môi để thu đƣợc chất khô hoàn toàn ta dùng máy hút chân không hút làm khô chất  Phương pháp sắc kí cột: Nguyên tắc sắc kí cột dựa lực hấp phụ khác chất thử chất hấp phụ để tách chất riêng Nhƣng sắc kí cột, chất làm cho pha cố định đƣợc nhồi ống hình trụ mà gọi sắc kí cột  Phương pháp lựa chọn chất hấp phụ dung môi chạy cột sắc kí  Sử dụng phƣơng pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu  Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): 1H – NMR 13C – NMR(12h MHz) đƣợc đo máy Brucker AM500 FT – NMR Spectrometer, Viện Hóa Học, Viện Hàn Lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam 2.3 Địa điểm nghiên cứu Phòng Hóa Dƣợc, Viện Hóa Học, Viện Hàn Lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam 37 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 3.1 Quy trình tổng hợp O O NaOMe (266 mmol) MeOH/EtOAc CHO + TsOH toluen O 6h, 650C COOH 71 O  O 72 O COOH 74 O 73 RNH2 CH2Cl2 250C O 134a : R = N 134b : R = N OCH3 CH2N R CH2- 134c : R = O 134 O Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm mạch nhánh 3.1.1 Tổng hợp hợp chất indeno[1,2-c]isochromen-5,11-dion (74) Dung dịch phathalide (71) (10g; 67 mmol ) phthaldehydic acid (72) (8,9 g; 67mmol ) dung môi EtOAc (300ml ) đƣợc thêm NaOMe (58g; 266 mmol) Phản ứng đƣợc thực 65oC 6h Kết thúc phản ứng, loại bỏ dung môi, nhỏ giọt dung dịch HCl 37% (25ml) đến dung dịch chuyển từ mầu đỏ sang màu vàng nhạt, loại bỏ nƣớc nhận đƣợc sản phẩm thô 73 Hòa tan 73 toluen (200ml) thêm PTSA (0,92 g ; 5,3 mmol) đun hồi lƣu (Dean-Stark) 6h Kết thúc phản ứng , loại bỏ dung môi toluen nhận đƣợc sản phẩm thô Sản phẩm đƣợc hòa tan CH 3Cl (1 lít) , rửa dung dịch muối NaCl (3x1 lít), làm khan MgSO4, cất loại dung môi máy cất quay nhận đƣợc hợp chất 74, kết tinh 38 dung môi EtOAc thu đƣợc sản phẩm 74 (9,6 g ) có mầu vàng cam, hiệu suất phản ứng đạt 58% 3.1.2 Tổng hợp hợp chất indenoisoquinolin 3.1.2.1 Tổng hợp hợp chất 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-dion (134a) Hòa tan hoàn toàn 74 (50mg, 0,2 mmol) 2ml CH2Cl2, sau bổ sung 5-amino-2-metoxypyridin (27,5mg, 0,22 mmol) vào hỗn hợp Hỗn hợp đƣợc khuấy và trì nhiệt độ phòng 26h Kết thúc phản ứng, hỗn hợp đƣợc chiết CH2Cl2, làm khô Na 2SO4, quay khô thu đƣợc sản phẩm thô Sản phẩm thô đƣợc làm sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (6:4) thu đƣợc sản phẩm 134a (59,1mg) có màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 83 % 3.1.2.2 Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion (134b) Hòa tan hoàn toàn 74 (50mg, 0,2 mmol) 2ml CH2Cl2, sau bổ sung 2-pyridinmetylamin (24mg, 0,22 mmol) vào hỗn hợp Hỗn hợp đƣợc khuấy và trì nhiệt độ phòng 28h Kết thúc phản ứng, hỗn hợp đƣợc chiết CH2Cl2, làm khô Na 2SO4, quay khô thu đƣợc sản phẩm thô Sản phẩm thô đƣợc làm sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (7:3) thu đƣợc sản phẩm 134b (58,13mg) có màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 86 % 3.1.2.3 Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-dion (134c) Hòa tan hoàn 74 (30mg, 0,12 mmol) 2ml CH2Cl2, sau bổ sung 1-(2-Furyl)metylamin (13mg, 0,133 mmol) vào hỗn hợp Hỗn hợp đƣợc khuấy và trì nhiệt độ phòng 39 30h Kết thúc phản ứng, hỗn hợp đƣợc chiết CH2Cl2, làm khô Na 2SO4, quay khô thu đƣợc sản phẩm thô Sản phẩm thô đƣợc làm sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (6:4) thu đƣợc sản phẩm 134c (32,59mg) có màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 83 % 3.2 Hằng số vật lí kiện phổ hợp chất 3.2.1 Hợp chất 134a: Tổng hợp hợp chất 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion Trạng thái: Chất bột màu đỏ cam Công thức phân tử C22H14N2O3 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,72 (1H, d, J=8,0Hz), 8,34 (1H, d, J=8,0Hz), 8,21 (1H, d, J=2,5Hz), 7,77 (1H, td, J= 1,0; 8,0Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,5; 8,5Hz), 7,57 (1H, d, J=8,0Hz), 7,49 (1H, td, J= 2,5; 8,0Hz), 7,26 (1H, t, J=2,5; 7,5Hz), 7,10 (1H, t, J=0,5; 8,0Hz), 7,01 (1H, d, J=8,5), 5,80 (1H, d, J= 2,5) 4,08 (3H, s, OCH3) 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm: 190,52 ; 164,66; 163,80; 155,33; 146,49; 138,82; 137,04; 134,68; 134,38; 132,84; 132,72; 130,87; 128,79; 127,78; 127,45; 123,85; 123,76; 123,04; 122,24; 112,06; 108,54; 54,19 3.2.2 Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-dion Trạng thái: Chất rắn màu đỏ cam Công thức phân tử C22H14N2O2 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,61 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1 H, td, J = 1,5; 8,0 Hz), 7,64 (1 H, td, J = 1,5; 2,0; 8,0Hz), 7,58 (1 H, dd , J = 1,0; 7,0Hz), 7,48-7,51 (2 H, m, , J = 1,0; 7,0Hz), 7,19-7,30 (4 H, m), 5,90 (2H, s) 40 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm: 190,5 ; 163,5; 155,5; 149,6; 137,4; 137,1; 134,9; 134,1; 133,3; 132,6; 130,9; 128,7; 127,3; 125,9; 123,7; 123,5; 123,3; 123,1; 122,7; 120,9; 108,9; 49,6 3.2.3 Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion Trạng thái: Chất rắn màu đỏ cam Công thức phân tử C21H13NO3 H NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,71 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,73 (1 H, td, J = 1,5; 7,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 1,0; 8,0 Hz), 7,26-7,49 (4 H, m), 6,3 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 2,0; 3,5 Hz), 5,72 (2 H, s) 3.3 Kết thảo luận 3.3.1 Hợp chất 134a: Tổng hợp hợp chất 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 134a, xuất tín hiệu proton nhóm CH3O- δH 4,08 ppm (s, 3H), 11 tín hiệu proton khác nhau, bao gồm tín hiệu proton khung indenoisoquinolin [1] tín hiệu proton vòng pyridin hai nhóm Ngoài cấu trúc hợp chất 134a đƣợc khẳng định phổ cộng hƣởng từ 13C-NMR, phổ ta thấy xuất 22 tín hiệu cacbon với tín hiệu đặc trƣng nhóm cacbonyl C-11 δC 190,52 ppm, nhóm cacbonyl amit δC 163,80 ppm (C-5) Tín hiệu δC 164,66 ppm đƣợc gán cho nhóm N=COCH3, tín hiệu cacbon nhóm OCH3 cộng hƣởng δC 54,19 ppm Các liệu phổ cho phép khẳng định cấu trúc 134a 41 Hình Phổ 13C-NMR của hợp chất 134a O N O N OCH3 Hình Cấu trúc hóa học hợp chất 134a 42 3.3.2 Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2c]isoquinolin-5,11(6H)-dion Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 134b tín hiệu đặc trƣng khung indenoisoquinolindion nhƣ hợp chất 134a, xuất tí n hiệu doulet tại δH 5,90 ppm đƣợc gán cho proton nhóm metylen gắn với Nitơ vòng pyridin Bốn tín hiệu proton độ chuyển dịch từ 7,19-7,30 (4 H, m) xuất số tƣơng tác J=7,5; 5,5; 2,0 Hz số tƣơng tác đặc trƣng cho cho proton vòng thơm pyridin Trên phổ 13 C- NMR hợp chất 134b xuất tín hiệu đặc trƣng C=N vòng pyridin δC 149,6 ppm, xuất tín hiệu nhóm CH2 gắn khung indenoisoquinolin vòng pyridin cộng hƣởng δC 49,6 ppm tín hiệu đặc trƣng khung indenoisoquinolin cho phép khẳng định cấu trúc 134b Hình 9: Phổ 1H-NMR hợp chất 134b 43 O N CH2 N O Hình 10 Cấu trúc hóa học hợp chất 134b 3.3.3 Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion Tƣơng tự, phổ 1H-NMR hợp chất 134c xuất hiện các tí n hiệu đặc trƣng của nhóm CH2 gắn khung indenoisoquinolin vòng Furan cộng hƣởng tại δH 5,72 (2H, s), xuất tí n hiệu doulet tại δH 6,75 (1 H, J = 2,0; 3,5 Hz) đƣợc gán cho H-4’ vòng furan, các dƣ̃ liệu phổ chi tiết cho phép khẳng định cấu trúc 134c 44 Hình 11: Phổ 1H-NMR hợp chất 134c O N CH2 O O Hình 12 Cấu trúc hóa học hợp chất 134c 45 KẾT LUẬN Đi tƣ̀ phathalide phthaldehydic acid , thông qua phản ƣ́ng hóa học tổng hợp thành công ba dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm mạch nhánh chứa oxi Nitơ là: Hợp chất 134a: 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion Hợp chất 134b: 6-( pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion Hợp chất 134c: 6-( Furan-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion Bằng phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân kiện phổ tham khảo xác định đƣợc cấu trúc hợp chất tổng hợp đƣợc là: Hợp chất 134a: 6-(6-metoxypyridin-3-yl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion Hợp chất 134b: 6-( pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion Hợp chất 134c: 6-( Furan-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin5,11(6H)-dion 46 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Lục Quang Tấn, Đặng Thị Tuyết Anh Nguyễn Văn Tuyến, (2013), “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất indenoisoquinolin có hoạt tính chống ung thƣ”, Tạp Chí Hóa học, Tr 534-537 Lục Quang Tấn, Nguyễn Văn Tuyến ( 2013), “Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất Indenoisoquinoline có nhân thơm mạch nhánh hoạt tính gây độc tế bào”, Tạp chí Hóa học, T51(6ABC), Tr 82-85 Tiếng Anh: Adina Ryckebusch, Gang Ahn cộng sự, (2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18, 8119–8133 Andrew Morell, Michael Placzek, SethParmley, SmithaAntony, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier and Mark Cushman, (2007), “Nitrated Indenoisoquinolines as TopoisomeraseI Inhibitors: A Systematic Study and optimization”, J Med Chem., 50, 4419 – 4430 Dirk strumberg, Yves Pommier, Kenneth Paull, Muthusamy Jayaraman, Pamela Nagafuji, and Mark Cushman (1999), “Synthesis of Cytotoxic Indenoisoquinoline Topoisomerase I Poisons”, J Med Chem, 42, 446457 Evgeny Kiselev, Sean DeGuire, Andrew Morrell, Keli Agama, Thomas S Dexheimer, Yves Pommier Mark Cushman (2011), J Med Chem., 54, 6106–6116 Evgeny Kiselev, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman Mark, (2010), “Design, synthesis, and evaluation of dibenzo[c,h][1,6]napthyridines as topoisomerase I hibitors and potencial”, J Med Chem., 53(24), 8716 – 8726 47 Gang Ahn, Nadège Schifano - Faux, Jean - François Goossens, Brigitte Baldeyrou, Axel Couture, Pierre Grandclaudon, Amélie Lansiaux, Adina Ryckebusch, (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 2259–2263 Katherine E Peterson, Maris A Cinelli, Andrew E Morrell, Akhil Mehta, Thomas S Dexheimer, Keli Agama, Smitha Antony, Yves Pommier Mark Cushman, (2011), J Med Chem., 54, 4937– 4953 10 Maris A Cinelli, P V Narasimha Reddy, Peng-Cheng Lv, Jian-Hua Liang, Lian Chen, Keli Agama, Yves Pommier, Richard B van Breemen Mark Cushman, (2012), J Med Chem., 55, 10844−10862 11 Martin Conda-Sheridan, Eun-Jung Park, Daniel E Beck, P V Narimha Reddy, Trung X Nguyen, Bingjie Hu, Lian Chen, Jerry J White, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, Mark Cushman ( 2013 ), “Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indenoisoquinoline Rexinoids with Chemopreventive Potential”, J Med Chem, 56, 2581 – 2605 12 Martin Conda – Sheridan, P V Narasimha Reddy, Andrew Morrell , Brooklyn T Cobb, Christophe Marchand , Keli Agama , Adel Chergui , Amélie Renaud , Andrew G Stephen, Lakshman K Bindu, Yves Pommier Mark Cushman, (2013), J Med Chem., 56, 182−200 13 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Alexandra Ioanoviciu, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Keli Agama, Melinda Hollingshead, Yves Pommier Mark Cushman, (2006), J Med Chem.,49, 6283 – 6289 14 Muthukaman Nagarajan, Andrew Morrell, Brian C Fort, Marintha Rae Meckley, Smitha Antony, Glenda Kohlhagen, Yves Pommier, and Mark Cushman, (2004), “Synthesis and Anticancer Activity of Simplified Indenoisoquinoline Topoisomerase I Inhibitors Lacking Substituents on the Aromatic Rings”, J Med Chem., 47, 5651-5661 48 15 Trung Xuan Nguyen, Andrew Morrell, Martin Conda-Sheridan, Christophe Marchand, Keli Agama, Alun Bermingam, Andrew G Stephen, Adel Chergui, Alena Naumova, Robert Fisher, Barry R O’Keefe, Yves Pommier, and Mark Cushman, (2012), J Med Chem., 55, 4457−4478 16 Xiaoyun Zhang, Rubing Wang, Li Zhao, Na Lu, Jubo Wang, Qidong You, Zhiyu Li, Qinglong Guo, (2012), Bioorg Med Chem Lett., 22, 1276–1281 17 Won – Jea Cho, Daulat Bikram Khadka cộng , (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19, 1924–1929 Các trang Web: 18.http://suckhoedoisong.vn/ban-can-biet-ve-y-hoc/nhung-dieu-co-the-banchua-biet-ve-benh-ung-thu-20150417114335921.htm 19.http://baodatviet.vn/khoa-hoc/khoa-hoc/so-lieu-giat-minh-moi-ngay-205nguoi-chet-vi-ung-thu-3236376/ 49 [...]... nhƣ là ở Việt Nam Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh 2 Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất của indenoisoquinolin bằng cách đính các nhóm thế có dị vòng thơm vào khung indenoisoquinolin nhằm tăng hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin Từ đó tạo cơ sở cho... đề tài) - Nghiên cứu các hƣớng tổng hợp, các cơ chế và dự đoán các hƣớng sản phẩm của các phản ứng - Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch ở mạch nhánh - Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm tổng hợp 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về indenoisoquinolin 1.1.1 Công thức cấu tạo O D C A B N R O Khung cacbon bao gồm vòng A và B là vòng isoquinolin... diol 20 Sơ đồ 13 Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh diol 21 Sơ đồ 14 Tổng hợp các dẫn chất với mạch nhánh chứa các amin vòng no, các amin vòng thơm và ancol 22 Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh ……………………………36 MỞ ĐẦU 1 Lí do chọn đề tài Theo số liệu năm 2012, số ngƣời tử vong vì ung thƣ là 8,2 triệu,... indenoisoquinolin có mạch nhánh là các este và amit của các axit amin khác nhau có độ dài n từ 2 đến 3 cacbon 16 Sơ đồ 10 Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin sulfonate và sulfonamide 17 Sơ đồ 11 Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh là các ancol, aminoancol 20 Sơ đồ 12 Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh diol 20 Sơ đồ 13 Tổng hợp. .. 14 Tổng hợp các dẫn chất với mạch nhánh chứa các amin vòng no, các amin vòng thơm và ancol [16] Sơ đồ 14 :Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) CHCl3, THF; (b) LiOH, THF, H2O 1.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nước Hiện nay, trong nƣớc chƣa có công trình nào công bố về tổng hợp các hợp chất khung indenoisoquinolin. Nhóm nghiên cứu của chúng tôi bƣớc đầu đã thành công tổng hợp một số dẫn chất mới của indenoisoquinolin. .. nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất có nhóm thế NO2 ở vòng A và các nhóm thế halogen nhƣ Cl, F và R 1 là các nhóm amin vòng, amin bậc một và bậc 2 và nghiên cứu hoạt tính ức chế Top I Trong số các dẫn xuất tổng hợp đƣợc, hợp chất 100a (R=F, R1= N-metylpiperazin) có hoạt tính và gây độc tế bào trên hai dòng Hep-G2 và HCT116 với giá trị IC50 lần lƣợt là 0,019 và 0,093 µM Ngoài ra, các chất 101 và 102a có. .. chính tổng hợp khung indenoisoquinolin: 6 Sơ đồ 1: Các hướng chính tổng hợp khung indenoisoquinolin 1.2.1.1.1 Phương pháp thứ nhất Tổng hợp khung indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngƣng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6) nhƣ mô tả trong sơ đồ 2 Bƣớc chìa khóa tổng hợp khung indenoisoquinolin. ..Sơ đồ 5 Tổng hợp hợp chất 7-aza -indenoisoquinolin 12 Sơ đồ 6 Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngƣng tụ 2carboxybenzaldehyde và phthalide 13 Sơ đồ 7 Tổng hợp các indenoisoquinolin theo Mark Cushman và cộng sự 14 Sơ đồ 8 Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngƣng tụ của 6-cyano-3-hydroxyphthalide với phthalide 15 Sơ đồ 9 Tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin. .. Cushman và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh là các ancol, diol và aminoancol (sơ đồ 11, 12 và 13) và nghiên cứu hoạt tính gây độc trên các dòng tế bào ung thƣ và hoạt tính ức chế Top I Trong số các hợp chất tổng hợp đƣợc, hợp chất 108 có hoạt tính cao hơn so các thuốc camptothecin, các thuốc Pototecan, Irinotecan và ba dẫn chất của indenoisoquinolin đang đƣợc... phân vì không có vòng lactam [10] Đây là kết quả hết sức có ý nghĩa trong việc góp phần nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị ung thƣ mới O O MeO N N O O MeO MeO MeO O O O O MeO O O O O CH3 N MeO N N O 4 (NSC314622) 5 N 6 Hình 2 Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi Mark Cushman 1.2.1.1 Các phƣơng pháp tổng hợp Hiện nay có 4 phƣơng pháp chính tổng hợp khung indenoisoquinolin, ... Nam Xuất phát từ thực tiễn trên, chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là: Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm mạch nhánh Mục đích nghiên cứu Nghiên cứu tổng hợp dẫn. .. đồ 14 Tổng hợp dẫn chất với mạch nhánh chứa amin vòng no, amin vòng thơm ancol 22 Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm mạch nhánh ……………………………36 MỞ ĐẦU... ====== TẠ VĂN TOÀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu Ngƣời hƣớng dẫn khoa học ThS Lục