Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinazoline

T À I L IỆU TH A M T H Ả O Võ Quổo Trứ, Trần Minh Trường (2009), Đối chiếu lâm sàng h nh ảnh học MRI ung thư quản”, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, tr 239­242 Andreas p Kyriazis, et al (Ỉ978), “Growth Patterns and Metastatic Behavior of Human Tumors Growing in Athymic Mice”, Canc r R s arch, 38, pp 318628 Chutima Hanjava (2004), “Squamous cell carcinoma in rudd Scardinius erythrophthalmus: histopathology, Infrastructure, and ưansmission”, Int r-R s arch, 61, pp 215­226 Dong Hua, et al (2012), “p3GnT8 Regulates Laryngeal Carcinoma Cell Proliferation Via Targeting MMPs/TIMPs and T G F­pl” , Asian Pacific Journal o f Canc r Pr v ntion, 13, pp 2087" 2093 ­3190 Manuela Sacchi, et al (1990), “Local Adoptive Immunotherapy of Human Head and Neck Cancer Xenografts in Nude Mice with Lymphokine­activated Killer Cells and Interleukin 2”, Canc r R s arch , 50, pp 3113­3118 Narendra p Singh, Krishna B Verma (2002), “Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunat ”, Archiv o f Oncology ;10(4), pp 279­280 PN Shilpa, et al (2012), “Induction of Apoptosis by Methanolic Extract of Rubia CordifoIiaLinn in HEp­2 Cell Line is Mediated by Reactive Oxygen Specics”, Asian Pacific Journal o f Canc r Pr v ntion, 13, pp 2753­2758 NGHIÊN CỨU TỎNG HỢP MỘT SỎ DÃN XUẤT CỦA QUINAZOLINE ThS Nguyễn T h ị C ức*; ThS Ngô Thanh H ườ ng* H ướng dẫn: TS Đoàn M H ng TÓM T T Nghiên cứu quy tr nh tổng họp đẫn xuất quinazoline xác định điều kiện để tổng hợp dẫn xuất quinazoline Phương pháp: Phương pháp tổng hợp hữu cơ, phương pháp tinh chế: sắc ký cột, sắc ký mỏng phương pháp kết tinh Phương pháp xác định cấu trúc: phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều (H'­NMR, Cỉ3 ­ NMR) hai chiều (COSY, HSQC, HMBC) Kết quả: Tổng hợp đẫn xuất quinazoline xác định cấu trúc chúng: ­ 6­ttÌfluoromethoxyquinazoIin­4(3H)­one (QN1, hiệu suất: 80,4% ­ 7~chloroquinazolin­4(3H)­one (QN2, hiệu suất: 73,2% ­ 5­chloroquinazolin­4(3H)­one (QN3, hiệu suất: 85,0% ­ 6,7­đifiuoroquinazolin“4(3H)­one (QN4), hiệu suấí: 72,3% ­ 6,7, 8­trimethoxyquinazolin­4(3H)­one (QN5), hiệu suất: 70,6% Kết luận: Bằng phương pháp tổng hợp hữu nhiệt độ phản ứng từ 150 ­ I70°c, thời gian phản ứng từ 10 -14 tổng hợp 05 đẫn xuất quinazoline với hiệu suất tương đối cao 70,6 ­ 85% xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp đượe * Từ khóa: Dân xuất quinnazoline; Tổng hợp S tu d y o n sy n th sis o f q u in a zo lin d rivativ s Sum m ary Study on syntheis of quinazoline derivatives Determination of conditions for synthesis of quinazoline derivatives Methods: Organic synthesis, refined methods: Column Chromatography, Thin Layer Chromatography and crystallization methods Method of determining the structure: mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy (1R), nuclear magnetic resonance spectroscopy DC (Hl­NMR, CỈ3 ­ NMR) and two­dimensional (COSY, HSQC, HMBC) * Đại hoc Y Được Hải Phòng 588 Results: synthesized quinazoline derivatives and determined their structure: ­6­trifluoromethoxyquinazolin­4(3H)­one(QNl, yield: 80.4% ­ 7­ch oroquinazolin­4(3H)­one (QN2, yield: 73.2% ­ 5­chIoroquinazo in­4(3H)­one (QN3, yield: 85.0% ­ 6, 7­difluoroquinazolm­4(3H)­one (QN4), yield: 72.3% ­ 6, 7, 8­trimethoxyquinazolm­4(3H)­one CQN5), yield: 70.6% Conclusion: By method in organic synthesis with reaction temperature of 150 ­ 170°c, reaction time from 10 ­ 14 hour, we were synthesized quinazoiine derivatives with relatively high yield from 70.6 to 85% and determined the structure of the synthesized compounds * Key words: Quinazoline derivatives; Synthesis I Đ Ặ T V Ấ N Đ Theo ước tính Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), giới hàng năm có khoảng 515 triệu người mắc bệnh sốt rét khoảng triệu người chết v bệnh Sự kháng thuốc chủng Plasmodia lophura với thuốc sử dụng đoroquin, mefloquin, doxycycline, artemisinin, pyrimethamin làm tăng nguy lây nhiễm bệnh sốt rét đặc biệt ỉà nước phát triển Hiện nay, có nhiều hợp chất thiên nhiên sử đụng làm dược liệu, từ đầu năm 50, người ta phân lập từ rễ Dichiroa f brijuga hợp chất febrifugine có hoạt tính chống sốt rét mạnh Nhưng độc tính cao nên sử đụng chất làm thuốc chống sốt rét nhiều hạn chế, hàm lượng chất thấp nên việc phân lập chất febrifugine từ rễ làm nguyên liệu thuốc ảnh hưởng lớn đến môi trường sinh thái V vậy, việc tổng họp dẫn xuất febrifigine có hoạt tính chống sốt rét mạnh mà loại bỏ độc tính vấn đề quan tâm Febrifugine bao gồm vòng piperiđine, vòng quinazoline mối nối ­ linker Rất nhiều nghiên cứu cho thấy hoạt tính chống sốt rét hợp chất định cấu trúc amine­ketone­hydroxyỉ V vậy, việc tạo dẫn xuất febrifugine có hoạt tính chống sốt rét mạnh m khơng có độc tính nhà khoa học thé giói nghiên cứu, có số dẫn xuất với vòng quinazoline biến đổi Với mục tiêu tổng hợp cấc dẫn xuất febrifugine vói vịng quinazoline biến đổi, khuôn khổ đề tài tiến hành nghiên cứu: Nghiên cứu quy trình tổng hợp sổ dẫn xuất cửa quinazolin với mực tiêu: ­ N ghiên u quy trình tồng hợp dẫn x u ấ t quinazolin - X ác đ ịnh điều kiệ n đ ể tồng h p dẫn x u ấ t quinazolin đ II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u X Đối tượng nghiên cứu ­ Các dẫn xuất quinazoiine * Thời gian nghiên cứu: Từ ­ 2013 đến 11 ~ 2013 * Địa điểm nghiên cứu: - Viện Hóa Sinh Biển, Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam ­ Bộ mơn Hóa Dược, Viện Kỹ Thuật Hóa Học, Đại học Bách Khoa Hà Nội ­ Bộ môn H óa học, Trường Đại học Y Hải Phòng 2.2 Phương pháp nghiên cứu Phư ng pháp tổng hợp: Sử dụng phương pháp tổng hợp hữu thông thường phương pháp có hỗ trợ vi sóng để tổng hợp họp chất 589 Phư ng pháp tỉnh chế: Sử dụng phương pháp sắc ký sắc ký cột, sắc ký mỏng (TLC) phương pháp kết tinh để tinh chế hợp chất tổng hợp Phư ng pháp xác định cẩu trúc: Sử dụng phương pháp phổ xác định cấu trức hoá học hợp chất tổng hợp phổ hồng ngoại (IR), phổ khối luợng (MS), phổ cộng hường từ hạt nhân chiều ( H­NMR, Í3C­NMR) chiều (COSY HSQC, HMBC) Thực nghiệm: Thiết bị: Phổ NMR ghi máy Bruker Advance 500 MHz với TM S làm chất chuẩn nội, phổ khối lượng đo máy đo phổ khối lượng LC/M SD Agilent series 1100 Hoá chất: Các hoá chất dùng cho tổng hợp hữu m ua hãng Aldrich Merck Phư ng pháp 1: Cho lượng dư formamide (1,5 mỉ) vào b nh phản ứng chứa 500 mg dẫn xuất axit 2­amino benzoic (B l­5) Hỗn hợp phản ứng đun nhiệt độ 150 ­ 170°c khoảng thòi gian 10 ­1 Sau phản ứng kết thúc để nguội thấy xuất kết tủa, lọc rửa kết tủa etyl axetat, kết tinh lại ưong cồn thu hợp chất QN1­5 dạng chất rắn màu trắng Dịch quay cất chân không để loại đung mơi tinh chế cột silica gel vói hệ đung môi CH2CH2/EtOAc (7/3) thu chất QN1­5 Quy tr nh chất thể bảng 6­trifluoromethoxyquinazolin­4(3H)­one (QNI): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 157,5°C; IR(KBr) vniax (em'1): 3168; 3034; 2886; 1666; Ỉ6 Ỉ7 ; 1477; 1269; 1223; 1169; 917; 852; 674; 576; 467; ESĨ­MS: m/z 229,1 [M­ H]­; H­NMR (MeOD): 8« (ppm): 8,14 (s, 1H, H­2); 8,06 (m, 1H, H­5); 7,81 (m, 1H, H­8); 7,73 (m, 1H, H­7); 3C­NMR (MeOD) 5C (ppm): 118,3 (C­5); 120,8 ( q / / C­^2 5 ,2 Hz, OCF3); 124,9 (C­4a); 129,0 (C­7); 130,6 (C­8); 146,9 (C­2); 148,6 (C­8a); 148,7 (C­6); 162,4 (C­4) 7­chloroquinazolin­4(3H)~one (QN2): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 52,1°C; ĨR(KBr) vmax (cm"1): 3208; 3095; 2926; 1667; Í697; 1610; 1425; 1230; 1063; 873; 782; 741; 612; 540; 460; ESI­MS: m/z 179,0 [M­H]­; JH­NM R (DMSO-d6y 5» 8,13 (s, 1H, H­2); 8,09 (d, 1H, J=8,5 Hz, H­5); 7,54 (dd, m , /=8 ,5; 2,0 Hz, H­6); 7,71 (đ, 1H, 7=2,0 Hz, H­8); ,3C­NMR (DMS0­4): sc 121,4; 126,3; 126,9; 127,9; 138,8; 147,1; 149,9; 160,3 5­chloroquinazolm­4(3H)~cme (QN3): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 216,2°C; IR(KBr) vmax (em'1): 3455; 3208; 2925; Ỉ692; 1603; 1457; 1294; 1117; 963; 769; 635; 564; 464; ESI­MS: m/z 179,1 [M­H] ; ’H­NMR (MeOD): ỖH 8,07 (sf 1H, H­2); 1,12 (t, ỈB , ­8 ,0 Hz, H­7); 7,63 (đđ, 1H, /= ,0; 1,0 Hz, H­8); 7,55 (đd, 1H /= 8,0; 1,0 Hz, H“6); n C­NMR (MeOD): 5c (ppm): 119,6; 125,9; 129,6; 133,6; 134,0; 145,7; 164,7 6,7“đifỉuoroquinazolin­4(3H)­one (QN4): Chất rắn màu trắng, Đ.n.c: 261,9°C; IR (KBr) vmax (em'1): 3534; 3173; 2919; 1682; Ỉ504; 1392; 1304; 1109; 926; 633; 562; 477; ESI­MS: m/z 180,9 [M ­H ]; H­NMR (DMSO­đ6): 8H (ppm): 8,14 (s, 1H, H­2), 7,88 (br s, 1H, H~5), 7,73 (br s, 1H, H­8) i3C­NMR (DMSO­d6): Sc (ppm): 113,3 (d, 2J(H*=18,2 Hz); 115,2 (d, 2J a ^ I ,2 Hz); 119,9 (d, 3JC­F=7,8 Hz); 146,3; 146,7 (d, 3Jc­ H z); 147,5 (dd, ‘Jc­^147,13 Hz; 2Jc.F=14,4 Hz); 152,7 (dđ, '1 ^ , Hz; 2Jc.p=14,4 Hz); 159,4 f=14,2 6,7,8~trimethoxyquinazolm~4(3H)­one (QN5): Chất rắn màu trắng; Đ.n.c: 227,5°C; IR(KBr) Vn.ax (em'1): 3177; 3008; 2769; 1736; 1663; 1606; 1471; 1423; 1364; 1290; 1133; 1031; 896; 799,9; 628; 569; 478; ESI­ MS: 1X1fz 236,1 [M + H f; 'H ­N M R (DMSO d6): SH 12,15 (s, brs, 1H, NH); 7,99 (s, 1H, H­2); 7,33 (s, 1H, H­ 5); 3,94 (s, 3H, OCH3); 3,89 (s, 3H, OCH 3); 3,87 (s, 3H, OCH3) 13C­NM R (DMSO­dfi): ac (ppm): 55,9; 60,8; 61,8; 101,2; 118,7; 138,4; 142,8; 147,1; 147,7; 152,1; 160,0 590 III KẾT QUẢ Các dẫn xuất quinazoline tổng hợp cách cho dẫn xuất axit 2­amino­benzoic tác dụng vói formamide đun nóng 150 ­ 170°c, đun hồi lưu từ 10 ­ 14 cho hiệu suất tương đổi cao COOH NH 150­170°c NH, 10­14h Q N Í­S qn1: R2==Ocf3; R i =R3=R4=H qn 2: R ,= R 2=R4=H; R3=c1 QN 3: R j=Cl; R2=R3=R4=H QN4: R ị­ R 4=H; R 2=R3=F QN5: rJ= H , R2=R 3=R 4=OMe Quy tr nh phản ứng chung Bảng Hiệu suất thời gian phản ứng tạo 05 dẫn xuất quinazoline TT Chất Phương pháp l(đu n khuấy thơng thirịng) Hiệu suất Thời gian phản ứng QN1 80,4% 14h QN2 73,2% 11h QN3 85,0% lOh QN4 72,3% llh QN5 70,6 % lOh Các sản phẩm thu có dạng tinh íhể m àu trắng sau kết tinh ethanol Trên phổ 13C~NMR hợp chất xuất tín hiệu nhóm cacbonyl khoảng ơc 159­162 ppm, nhóm metin Hên kết với nitơ phía trường thấp, chứng tỏ có đóng tạo vịng quinazolme Phổ khối lượng sô dân xuất khảo sát cho picion phân tử phù hợp với kết tính theo công thức dự kiến Hợp chất QN1 QN4 có chứa flo nên phổ ^ ­N M R , 13C~NMR cho thấy có tương tác H­F C­F Trên phổ H~NMR QN4 cho tín hiệu proton vịng thơm ƠH 7,98 (dd, 1H, / H"F= 9,7; 8,5 Hz, H­5) 7,10 (đđ, 1H, J a -P -9,7; 8,2 Hz, H­8) Phổ l3C~NMR QN4 cho tín hiệu nguyên tử cacbon có nhóm metin cacbon bậc bổn có tương tác với nguyên tử flo ỗc 113,3 (d, ZJ C-F~18,2 Hz, C­8); 115,2 (d, 2/c­f=17,2 H z , C­5); 119,9 (d, ^ ^ = , Hz, C­4a); 146,7 (d, 5/ C­f=14,2 Hz, C­8a); 148,5 (dd, % , f=147,13 Hz; V c ­^1 ,4 Hz, C­6); 153,7 (dđ, lJc ^ 252,3 Ez; 2JC.?=U,4 Hz, C­7) Trên phổ 13C­NMR hợp chất QN1 cho tín hiệu ngun tử cacbon có tín hiệu nhóm CF dạng quartet Sc 121,8 (q //c­f=255,2 Hz, CF 3), nhóm cacbonyl Sc 162,4 (C~4)t nhóm metin cacbon bậc (xem liệu phổ phần thực nghiệm) N hư vậy, tổng hợp dẫn xuất vòng quinazolme phương pháp tổng hợp hữu thông thường Hợp chất thu tr nh phàn ứng tinh chế v xác định cấu trúc phương pháp phổ khối lượng phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều chiều 591 K É T LUẬN Nghiên cứu thu số kết sau: ­ Từ amino axit, tổng hợp 05 dẫn xuất quinazoline ký hiệu QN1­QN5 cách cho phản ứng đưới tác dụng nhiệt độ từ 150 ­ 170°c điều kiện thường, thời gian đun khuấy từ 10 ­ cho hiệu suất phản ứng tương đối cao từ 70,6 ­ 85,0% ­ Đã xác định cấu trúc hoá học tất cà dẫn xuất tổng hợp phương pháp phổ khối lượng, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều ­ Kết thu đề tài sở để tiếp tục nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất febrifiigine với vòng quinazoline biến đổi thử hoạt tính chống sốt rét dẫn xuất nhằm t m kiếm hợp chất có hoạt tính cao ưu việt febrifugme T À I L IỆ U TH A M K H ẢO A L D'yakonov and M V Telezhenctskaya Quinazoline alkaloids in nature; Chemistry of Natural compounds 1997, Vol 33, N°3 Ashok Kumar, Pratibha Shaima, Prema Kumari, Bhagwan Laỉ Kalal Exploration of antimicrobial and antioxidant potential of newly synthesized 2,3­disubstituted quinazoline­4(3H)­ones Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, pp.4353­4357 Chen Wang, Shangfu Li, Hongxia Liu, Yuyang Jiang, and Hua Fu; “Copper­catalyzed synthesis of quinazoline derivatives via UHmann­type coupling and aerobic oxidation; J Org Ch m, 2010, Vol 75, N° 22 J B Koepfli, J F Mead, John A Brockman Jr An ankaloid with high antimalarial activity from Dichroa Febrifuga J Am Chern Soc 1947, 69, 1837 Junbo He, Xiaoguo Wang, Xiaoqin Zhao, YongJu Liang, Hongwu He, Liwu Fu; “Synthesis and antitumor activity of novel quinazoiine derivatives containing thiosemicarbazide moiety”; Europ an Journal of M dicinal Ch mistry 2012, 54, pp.925­930 K.M Amin, M.M Kamel, M.M Anwar, M Khedr, Y.M Syamb Synthesis, biological evaluation and molecular docking of novel series of spiro [(2H,3H) quinazoline­2,10­ cyclohexan]­4(lH)­ one derivatives as anti­inflammatory and analgesic agents European Journal of Medicinal Chemistry 2010,45, pp.2117­2131 Kobayashi, s Ưeno, M Suzuki, R ĩshitani, H Kim Catalytic Asymmetric Synthesis of Antimalanal Alkaloids Febrifueine and Isofebrifugine and Their Biological Activity Y J Org Chem, 1999, 64,6833 Shu Kobayashi, Masaham Ueno, Ritsu Suzuki, Haruro Ishitani Catalytic asymmetric synthesis of febrifugine and isofebrifugine, Tetrahedron Leu 1999,40,2175 Shuren Zhu, Li Meng, Quan Zhang and Lai Wei Synthesis and evaluation of febrifugme analogues as potential antimalariaJ agents Bioorg Med Chem Lett 2006,16, pp 1854­1858 592 ... vòng quinazoline biến đổi Với mục tiêu tổng hợp cấc dẫn xuất febrifugine vói vịng quinazoline biến đổi, khn khổ đề tài chúng tơi tiến hành nghiên cứu: Nghiên cứu quy trình tổng hợp sổ dẫn xuất. .. tất cà dẫn xuất tổng hợp phương pháp phổ khối lượng, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều ­ Kết thu đề tài sở để tiếp tục nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất febrifiigine với vòng quinazoline. .. chống sốt rét hợp chất định cấu trúc amine­ketone­hydroxyỉ V vậy, việc tạo dẫn xuất febrifugine có hoạt tính chống sốt rét mạnh m khơng có độc tính nhà khoa học thé giói nghiên cứu, có số dẫn xuất