Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp số dn xut Aryltetrazol cú hot tớnh sinh hc Luận văn th¹c sü khoa häc hãa häc Thái Nguyên, 2009 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học Chun ngành: Hóa học hữu Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu Thái Ngun, 2009 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu giao đề tài tận tình hướng dẫn em suốt trình thực luận văn Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo bảo giúp đỡ em suốt thời gian làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ths Hoàng Thị Lý anh chị bạn sinh viên phòng tổng hợp Hữu giúp đỡ em hoàn thành cách tốt luận văn Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ kính yêu anh, chị yêu quý tạo điều kiện tốt nhất, động vên, chia sẻ em suốt trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận văn Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp trao đổi với axit hidroaxit 1.1.2.2 Phản ứng aminoguanidin với axit hidroazit 10 1.1.2.3 Phản ứng axyl hidrazin hợp chất điazo 11 1.1.2.4 Phản ƣ́ng của hidazon với azit và điazoni 12 1.1.2.5 Phản ứng hợp chất cacbonyl nitril với hidroazit 12 1.1.2.6 Tổng hợp tetrazol 14 1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL 15 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại 15 1.1.3.2 Phổ tử ngoại 15 1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ proton 1H – NMR 16 1.1.3.4 Phổ cộng hƣởng từ 13C – NMR 17 1.1.3.5 Phổ khối lƣợng 18 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO 18 1.2.1 Tổng hợp hợp chất điazo thơm 19 1.2.2 Phản ứng ghép muối điazoni 21 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 24 2.1 TỔNG HỢP CÁC AMINOAZOAREN 24 2.1.1 Tổng hợp 4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A1) 25 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 2.1.2 Tổng hợp 4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A2) 25 2.1.3 Tổng hợp 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) 25 2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) 26 2.1.5 Tổng hợp 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) 26 2.1.6 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A6) 26 2.1.7 Tổng hợp 2-amino- 1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A7) 27 2.1.8 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) 27 2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) 27 2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL 28 2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T1) 28 2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) 28 2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) 29 2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T4) 29 2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T5) 29 2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T6) 30 2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T7) 30 2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T8) 30 2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T9) 31 2.2.10 Tổng hợp 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) 31 2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol (T11) 31 2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol (T12) 32 2.2.13 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T13) 32 2.2.14 Tổng hợp 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T14) 32 2.2.15 Tổng hợp 1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T15) 33 2.2.16 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T16) 33 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN 34 3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) aminoazoaren 36 3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) aminoazoaren 37 3.1.3 Phổ khối (MS) số aminoazoaren 41 3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL 45 3.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) dẫn xuất 1-arytetrazol 50 3.3.2 Phổ tử ngoại (UV) 54 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 57 3.3.3.1 Phổ 1H-NMR 57 3.3.3.2 Phổ 13C-NMR 63 3.3.3.3 Phổ 2D - NMR 67 3.3.4 Phổ khối lƣợng 71 3.3 THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC 77 KẾT LUẬN 80 Trong thời gian nghiên cứu thu đƣợc kết sau: 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO 81 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hóa học proton số tetrazol Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hóa học cacbon số tetrazol Bảng 3.1: Kết tổng hợp amioazoaren Bảng 3.2: Phổ IR phổ UV aminoazoaren Bảng 3.3: Phổ MS số aminoazoaren Bảng 3.4: Kết tổng hợp dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.5: Phổ IR dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.6: Phổ UV số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.7: Dữ liệu phổ 1H – NMR số 1-aryltetrazol Bảng 3.8: Phổ 13C – NMR số 1-aryltetrazol Bảng 3.9: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) T10 Bảng 3.10: Phổ MS số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.11: Kết thử hoạt tính kháng khuẩn chống nấm dẫn xuất 1-aryltetrazol Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1: Phổ IR 4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A8) Hình 3.2: Phổ UV 4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A6) Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh 4-[(4’-metylphemyl)diazenyl] naphtalen-1amin (A4) Hình 3.4: Phổ MS 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin (A6) Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2amin (A6) Hình 3.6: Phổ IR 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl} tetrazol (T16) Hình 3.7: Phổ IR 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Hình 3.8: Phổ tử ngoại 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Hình 3.9: Phổ UV A8 T16 Hình 3.10: Phổ 1H-NMR 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T7) Hình 3.11: Phổ 1H-NMR 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Hình 3.12: Phổ 13C-NMR 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) Hình 3.13: Phổ -13C-NMR 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T10) Hình 3.14: Phổ HSQC T10 Hình 3.15: Phổ HMBC T10 Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Hình 3.17: Phổ MS 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-yl] tetrazol (T16) Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’yl] tetrazol (T16) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 MỞ ĐẦU Ngày nay, với phát triển xã hội loài ngƣời phát sinh bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học loại đứng trƣớc thách thức vô to lớn, đƣợc giải triệt để nhà khoa học tìm loại thuốc có khả chữa trị bệnh nguy hiểm Vì vậy, năm gần việc tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao ứng dụng chúng vào thực tế hƣớng phát triển mạnh mẽ hóa học hữu đại Korđiazol (hay Korazol), tức pentametilen tetrazol chất kích thích hiệu hệ thần kinh trung ƣơng hoạt động tim, dẫn xuất tetrazol Vì ứng dụng quan trọng tetrazol thực tế mà việc nghiên cứu tetrazol dẫn xuất đƣợc ý nhiều Các hợp chất tetrazol đƣợc công bố lần vào năm 1885 đƣợc nghiên cứu với quy mô lớn Một số chúng có hoạt tính sinh học đƣợc dùng làm thuốc chữa bệnh nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đƣờng, thuốc tim mạch Ngoài nhiều dẫn xuất tetrazol đƣợc ứng dụng nhiều lĩnh vực khác nhƣ chất bảo vệ màu polivinylclorua, chất chống ăn mòn bề mặt kim loại đồng hay chất khơi mào cho hỗn hợp nổ Các muối tetrazol bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm [3], [5], [12] Qua tham khảo tài liệu chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học” Thông qua đề tài cung cấp liệu phổ hấp thụ bƣớc đầu thăm dị hoạt tính sinh học thể khả kháng khuẩn, kháng nấm chúng Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL Tetrazol hợp chất dị vòng thơm cạnh chứa dị tố nitơ có cơng thức chung [3]: RC NH N N N Tetrazol có cấu tạo dạng phẳng có chứa hệ 6eπ Tính bền vững tetrazol đƣợc định có mặt hệ 6eπ giải tỏa phân tử Từ mô tả thấy rõ ràng nguyên tử nitơ vòng cặp electron tự đƣợc phân bố mặt phẳng obitan vng góc với mặt phẳng hệ obitan π vịng Chính cặp electron tự làm cho tetrazol có tính bazơ định đặc tính nucleophin Tetrazol có tính axit yếu, tác dụng với kim loại iềm để tạo muối Các phản ứng tetrazol xếp vào ba nhóm: phản ứng nguyên tử cacbon gắn liền với nhóm chức chúng, phản ứng nguyên tử nitơ phản ứng mà tồn phân tử tham gia 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng tetrazol Sau số phƣơng pháp hay dùng 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp trao đổi với axit hidroaxit Một phƣơng pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) phản ứng nitrin với axit hidroazit (1), phản ứng qua giai đoạn trung gian imidazit (2): Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Bảng 3.9.: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) T10 2' 3' 1' 4' N N N N a 5' 6' HC N N Tín hiệu H (δ, ppm; J, Hz) Ha (10,21) Tín hiệu C (δ, ppm) Ca (142,25) - C1 (135,36) H2 (8,15; 9) C2 (121,88) H3 (8,11; 9) C3 (124,06) - C4 (151,76) H5 (8,15; 9) C5 (124,06) H6 (8,11; 9) C6 (121,88) - C1’ (151,76) H2’ (7,92; 8) C2’ (122,72) H3’ (7,61; 7,5) C3’ (129,46) H4’ (7,61; 7,5) C4’ (132,00) H5’ (7,61; 7,5) C5’ (129,46) H6’ (7,92; 8) C6’ (122,72) Trên sở khảo sát phổ cộng hƣởng từ tetrazol chúng tơi nhận thấy tín hiệu proton vịng tetrazol (-HC=N-) có δ =10-10,2ppm, dạng singlet (1H), cƣờng độ hấp thụ mạnh trƣờng yếu so với proton khác Tín hiệu cacbon vịng tetrazol nằm vùng trƣờng yếu, độ dịch chuyển khoảng 142-145ppm, nhƣ đồng phân T14 (δ = 145,5ppm) T16 (δ = Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 70 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 145,8ppm) có độ dịch chuyển tƣơng đƣơng Ngoài ra, nghiên cứu phổ 13C-NMR đồng phân chúng tơi nhận thấy tín hiệu C4 (δ =151148ppm) có độ chuyển dịch hóa học cao nhất, có lẽ bị ảnh hƣởng đồng thời nhóm azo vịng tetrazol Từ kết quy kết tín hiệu cacbon cho thấy tín hiệu ngun tử cacbon gắn vào vịng tetrazol có độ chuyển dịch thấp so với độ chuyển dịch ngun tử cacbon gắn vào nhóm azo, chứng tỏ vịng tetrazol gây ảnh hƣởng đến chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon vòng thơm Những nhận xét cho ta thấy vài đặc điểm phổ NMR dẫn xuất 1-aryltetrazol, đồng thời sở để chúng tơi quy kết tín hiệu H C phổ NMR tetrazol khác 3.3.4 Phổ khối lƣợng Trên phổ khối hợp chất 1-aryltetrazol cho ion phân tƣ̉ có cƣờng độ yếu, chƣ́ng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt bị phân mảnh dễ dàng q trình ion hóa Đồng thời vịng tetrazol bền vịng aren vòng tetrazol bị vỡ trƣớc tiên Phổ khối hợp chất 1-aryltetrazol cho thấy vòng tetrazol trình ion hóa , thƣờng cắt nhóm N =N; HCN; CH=N-N CH =N-N=N-N, sau mới xảy phá vỡ vòng thơm Kết phân mảnh hợp chất 1-aryltetrazol cho bảng 3.10 Phân tử 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) có ion phân tử M+ =191 với cƣờng độ yếu (2%) Sự phá vỡ phân tử T2 T3 theo quy luật vịng tetrazol khơng bền bị phá vỡ trƣớc nhƣng chúng có khác nhiều Cả cắt nhóm –N=N- vịng tetrazol ch ion m/z = 163(10%), tiếp tách nhóm NO cho m/z = 117 (87% T2 20% T3), cắt nhóm HCN tạo mảnh có m/z = 90 (100%) Ngồi T3 từ mảnh có m/z = 163 tách nhóm NO để tạo mảnh có m/z = 133 với cƣờng độ lớn (80%) T2 khơng có Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 71 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 + + O 2N N N O 2N N N HC N + m/z = 150 M = 191 - HCN + O 2N N N N N m/z = 164 - N2 + O 2N O 2N + N CH m/z = 163 m/z = 122 - NO2 N N + N CH m/z = 117 - HCN - NO O + N N + N CH m/z = 133 m/z = 90 - N2 - HCN - HCN C + m/z = 76 m/z = 105 O + HC C C C + CH2 m/z = 63 Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Hình 3.17: Phổ MS 1-[4’-(napht–2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl] tetrazol (T16) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 72 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 So với phổ khối lƣợng chất đầu aminoazoaren , phổ khối của hợp chất tetrazol cho ion phân tử (M+) cƣờng độ tƣơng đối yếu chứng tỏ ion phân tử bền , dễ phân cắt Tƣ̀ các ion mảnh cho thấy vòn g tetrazol phân mảnh theo khuynh hƣớng cắt nhóm –N=N– hay =N–N=CH– hoặc cả – N=N–N=CH–, tiếp đến phân mảnh vòng thơm giống nhƣ phân mảnh hợp chất aminoazoaren Trên phổ MS T16 (hình 3.17) xuất pic ion phân tử M+ =350 phù hợp với kết tính tốn khối lƣợng phân tử Q trình phân mảnh tạo ion có m/z lần lƣợt: 322, 308, 295, 252, 167, 127 Sự phân cắt liên kết – N=N – cho pic ion có m/z = 322; phân cắt liên kết –N=N–N= tạo ion m/z = 308 Ion phân mảnh vòng naphtalen proton (C10H7+) có cƣờng độ pic m/z =127 cao nhất, chứng tỏ ion tồn bền, hƣớng phân mảnh chủ yếu tạo ion Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 73 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 + + + m/z = 115 m/z = 127 N m/z = 140 + + N N N N + N + m/z = 322 M = 350 N N N HC m/z = 154 N N CH N N + N N N + N N N CH + N CH m/z = 308 m/z = 167 NH m/z = 295 Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh 1-[4’-(napht–2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl] tetrazol (T16) Ở đồng phân T14 T16 cho cƣờng độ pic ion phân tử gần nhƣ Sự phá vỡ phân tử chịu ảnh hƣởng hiệu ứng ortho nên chúng có phân cắt khác nhiều (xem bảng 3.10) Điều giống với trƣờng hợp phổ khối aminoazoaren trình bày Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 74 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Bảng 3.10: Phổ MS số dẫn xuất 1-aryltetrazol Kí hiệu T1 T2 CTPT C7H6N4 C7H5N5O2 (M)+ 146 191 T3 C7H5N5O2 191 T4 C8H6N4O2 190 T5 C8H8N4 160 Phổ khối lƣợng (MS) m/z (I%) 146(M+; 4); 118 (86); 91(100); 77(64); 64(54); 51(42) 191(M+ ; 2); 163(10); 118(8); 117(87); 105(18); 90(100); 76(12) 191(M+ ; 2);163(10); 133(80); 117(20); 105(20); 90(100); 76(10); 63(55) 191[M+1]+ (100); 189(7); 171(15); 164(6); 163(23); 158(9) 160(M+ ; 6); 132(73); 131(100); 105(40); 104(41); 91(67); 77(23) 180(M+ ; 2); 153(32);151(100); 124(65); T6 C7H5ClN4 180 110(20); 97(6); 90(47); 75(23); 63(38); 51(5)… T7 C6H5N5 147 147(M+; 2); 129(1); 119(14); 92(11); 78(100); 65(6); 51(9)… 222(M+; 5); 194(100); 167(40); 152(20); T8 C13H10N4 222 140(20); 115(10); 102(5); 89(5); 77(5); 63(5)… 196(M+; 24); 168(100); 140(94); 139(77); T9 C11H8N4 196 126(36); 113(45); 87(7); 76(10); 63(17); 51(8) 250(M+ ; 2); 249(8,9); 19(18); 145(34); T10 C13H10N6 250 117(82,7); 90(64,9); 77(100); 63(25); 51(36) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 75 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 315[M+1]+ (33); 287(100); 272(82); 260(17); T11 C18H14N6 314 190(1); 182(2); 167(1)… 315[M+1]+ (27); 287(95); 272(65); 262(100); T12 C18H14N6 314 260(15); 246(4); 178(5); 158(4)… 300(M+; 1); 298(54); 297(100); 268(34); T13 C17H12N6 300 143(37); 142(77); 127(58); 115(88); 114(12); 101(7); 77(9); 63(5) 350(M+; T15 C21H14N6 350 142(93); 2); 308(95); 127(100); 97(90); 268(30); 115(70); 77(13); 63(6,6)… 350(M+; 2); 322(30); 308(20); 295(40); T16 C21H14N6 350 167(93); 127(100); 115(16,7); 77( 13,3); 63(6,6)… Nhƣ vậy, sở kết phân tích phổ IR, UV-VIS, NMR MS chất tổng hợp đƣợc xác định cấu trúc chúng phù hợp với công thức dự kiến Với mong muốn đem lại giá trị thực tiễn cho đề tài, mạnh dạn thăm dị tính sinh học số mẫu chất Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 76 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp 3.3 Vũ Kim Liên – K15 THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC Sau tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc tính chất phổ, chúng tơi tiến hành thăm dị hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm dẫn xuất 1-aryltetrazol phòng vi sinh bệnh viện 19/8 – Bộ Công an theo phƣơng pháp đƣợc ghi dƣợc điển * Vi khuẩn thử nghiệm: K.pneumonia (trực khuẩn Gram âm), S.epidermidis (cầu khuẩn Gram dƣơng) C.albican (nấm men) Đƣợc nuôi cấy từ 18-24 tủ ấm 37oC + Tụ cầu vàng cầu kháng khuẩn Gr +: gây bệnh nhiễm trùng da, nhiễm trùng huyết + Trực khuẩn mủ xanh trực khuẩn Gr -: gây bệnh nhiễm trùng da viêm đƣờng tiết niệu viết thƣơng bỏng tai nạn + Nấm men C.albican: gây bệnh nhiễm trùng da họng * Hóa chất thử nghiệm: dung dịch DMF dùng để hòa tan dẫn xuất 1aryltetrazol với hàm lƣợng từ 1.10 -4g/ml đến 2.10-4g/ml, hay 1,5.10-8g đến 3.10-8g 150µl mẫu thử * Môi trƣờng cấy thử: - Miveller – Hinton (MH) - Sabouroud (SBS) * Phƣơng pháp tiến hành: thạch aga đƣợc cho vào đĩa có đƣờng kính 9cm, đĩa đổ 25ml aga, bôi dung dịch vi khuẩn lên mặt aga Nuôi vi khuẩn tủ ấm 37oC 24 Sau đục lỗ cho vào 150µl dung dịch thử để tủ sấy 37 oC 24 Cuối cùng, hoạt tính hợp chất đƣợc đánh giá đƣờng kính vơ khuẩn, kết đƣợc ghi bảng 3.11 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 77 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Bảng 3.11: Kết thử hoạt tính kháng khuẩn chống nấm dẫn xuất 1-aryltetrazol Đƣờng kính vịng vơ khuẩn (mm) Trực khuẩn Gram(-) Trực khuẩn Gram(+) Nấm S.epidermidis C.albican Kí hiệu K.pneumonia men 100µl 150µl 100µl 150µl 100µl 150µl T2 18 22 10 22 25 T6 10 12 15 18 20 30 T7 16 18 20 15 20 T8 10 15 12 15 18 25 T9 12 20 12 15 10 20 T10 10 12 15 18 20 30 T15 10 17 10 13 10 15 T16 15 20 13 15 15 20 * Từ kết thu đƣợc đƣa số nhận xét sơ bộ: - Các dẫn xuất 1-aryltetrazol có tính kháng khuẩn, chống nấm cao thể đƣờng kính vơ khuẩn tƣơng đối lớn rộng Khi nồng độ tăng từ 100μg/ml đến 150μg/ml họat tính tăng mạnh Với tụ cầu vàng đƣờng kính vịng kháng khuẩn từ 08-20mm, với khuẩn mủ xanh từ 08-22mm đƣờng kính vịng chống nấm từ 10-30mm - Đối với trực khuẩn Gram âm: chất T 2, T9, T15 T16 có khả ức chế cao, đặc biệt T2 đƣờng kính vơ khuẩn từ 18 – 22mm Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 78 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 - Đối với cầu khuẩn Gram dƣơng: chất T6, T7, T9, T10, T16 có khả ức chế cao, đặc biệt T7 đƣờng kính vơ khuẩn từ 18 – 20mm - Đối với nấm men: chất T2, T6, T7, T8 T10 có khả ức chế cao, với T7 T10 có đƣờng kính vơ khuẩn cao từ 20 – 30mm Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 79 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 KẾT LUẬN Trong thời gian nghiên cứu thu đƣợc kết sau: Đã tổng hợp đƣợc hợp chất aminoazoaren dựa phƣơng pháp ghép muối điazoni thơm với amin thơm ; 16 dẫn xuất 1-aryltetrazol từ amin sẵn có aminoaroeren điều chế đƣợc Trong có chất (T 11 ÷ T16) chƣa tìm thấy tài liệu Cấu tạo sản phẩm đƣợc chứng minh qua phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại, phổ khối, phổ cộng hƣởng từ 1H, 13C – NMR, HSQC HMBC Đã thăm dị hoạt tính sinh học dẫn xuất 1-aryltetrazol vi khuẩn Gram(+), Gram(-) nấm mem Kết cho thấy hợp chất cho khả kháng khuẩn, kháng nấm cao Biểu hoạt tính mạnh với hợp chất 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 80 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Nhƣ Tại (1980), Cơ sở hóa học hữu cơ, trang 333-350, NXB Đại học Trung học chuyên nghiệp Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học hợp chất dị vòng, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội Nguyễn Đình Triệu (2005), Các phương pháp phân tích vật lý hóa lý, Tập 2, NXB Khoa học kỹ thuật, Hà nội Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội Hoàng Thị Lý, Nguyễn Đình Triệu (2009), Tạp chí Hố học, T.47 số 2A, trang 301- 307 Tài liệu nƣớc A.Könnecke, E.Lippmann, E Kleinpeter (1976), Tetrahedron, Vol 32,499 A.Konnecke, G.Beyer Monats Z.Chem (1975), Vol 106,437- 442 A.S.Enin, G.I.Koldobskii, L.I.Bagal, Zh.Org.Khim (1972), Vol 8(9), 1895-1901 10 A.vetissian A,Aet al (2005), Chemisstry of Heterocylic compound, Vol 41(No ),835 11 B.E.Fischer, A.J.Tomson, J.P.Horwitf, 5-Aryltetrazole, J.Org.Chem.24, 1651 (1959) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 81 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 12 Brook,Christopher,S et al (2005), Patent WO 2005/041867 A2 13 Dutman; Wayne.J.,Patent (2005), WO 2005/04 1867 A2 14 Delahaba, G.A.Famieson, H.H.Richards (1959), 5-Adenosylinethione, J.Am.Chem.Soc Vol 81(15), 3975 15 E.Lippman, A.Konnecke and G.Beyer Monats (1975), Synthese von 5-subtituierten 2-phenyl-tetrazole, Mh.Chem Vol 106, 437- 449 16 E.Lippmann, E Kleinpeter (1976), Tetrahedron, Vol 32,499 17 G Nair, Manoj.V (2007), Patent WO 2007/013101 A1 18 ITAYA ,Nobushige et al ( 2006), Patent EP 666 471 A1 19 Herbst, Roberts, Harvill (1951), J.Org.Chem, Vol 16, 139(1951) 20 James C.Kauer and William A Sheppard (1996), 1-aryltetrazoles Synthesis and properties, J.Am.Chem.Soc, Vol 32, 3580 21 Kishore ,Charugundia (2007), Patent WO 2007/013101 A1 22 P.A.S.Smith, J.M.Clegg, J.H.Hall (1958), Symthesis of heterocyclic compounds from aryl azides, J.Org.Chem Vol 23(1), 524 23 R.M.Herbst, K.R.Wilson, Apprent acidic dissociation of some J- aryltetrezoles, J.Org.Chem Vol 22(10), 1142 24 Rorbert M Herbst and K G Stone (1957), Iminotetrazolium Salts Identification of sulfonic acids, J.Org.Chem Vol 22(10), 1050 25 Robert C Elderfield ( 1968 ), Heterocyclic compounds John wiley& sons New york 1968 26 Smith (1947), J.Am.Chem.Soc, Vol 70, 320 Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 82 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp 27 Vũ Kim Liên – K15 S.V.Voitekhovich (2005), Chemistry of Heterocyclic compounds vol 41( No8),999 28 Weizig Stefan et al ( 2007 ),Patent WO 2007/014412 A1 29 W.G.Finnegan, R.A.Henry, R.Lofquist (1958), An improved symthesis of 5-substituted tetrazoles, J.Am.Chem.Soc Vol 80 (13), 3908 30 W.G.Finnegan, R.A.Henry, E.Lieber (1953), Preparation and isomerization of 5-alkyl-1-aminotetrazole J.Org.Chem Vol 18(7), 779 31 G.I.Klodobskii, V.A.Ostrovskii, B.V.Gidaspov (1975), Application of Schmidt reaction for synthesis of tetrazoles, Khim Geterotsikl., #6, 723-735 (tiếng Nga) Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 83 http://www.lrc-tnu.edu.vn Luận văn tốt nghiệp Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Vũ Kim Liên – K15 84 http://www.lrc-tnu.edu.vn ...ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học Chun ngành: Hóa học hữu Mã số: 60.44.27 LUẬN... aminoazoaren Bảng 3.4: Kết tổng hợp dẫn xuất 1 -aryltetrazol Bảng 3.5: Phổ IR dẫn xuất 1 -aryltetrazol Bảng 3.6: Phổ UV số dẫn xuất 1 -aryltetrazol Bảng 3.7: Dữ liệu phổ 1H – NMR số 1 -aryltetrazol Bảng 3.8:... hỗn hợp nổ Các muối tetrazol bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm [3], [5], [12] Qua tham khảo tài liệu chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học? ??