Tiểu luận cuối kì môn hóa hữu cơ nâng cao 1 nội dung phản Ứng Ở alpha hydrogen

Chuyển hóa tạo enolate Khi được xử lý bằng một base mạnh, vị trí alpha sẽ bị đề proton hóa tạo ra anion được bền hóa nhờ hiện tượng cộng hưởng.. Chọn base cho quá trình hình thành enola

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM ĐÀ NẴNG

KHOA HÓA HỌC

TIỂU LUẬN CUỐI KÌ

MÔN: HÓA HỮU CƠ NÂNG CAO 1

NỘI DUNG: PHẢN ỨNG Ở ALPHA HYDROGEN

Học viên: Trần Thị Ái Anh Lớp: Cao học Hóa hữu cơ k46

Giảng viên hướng dẫn: TS Trần Đức Mạnh

Đà Nẵng, ngày 20 tháng 10 năm 2024

I GIỚI THIỆU VỀ ALPHA CARBON VÀ ALPHA HYDROGEN

Đối với các hợp chất chứa nhóm carbonyl, các chữ cái Hy Lạp được sử dụng để mô

tả vị trí của các nguyên tử carbon so với nhóm carbonyl theo thứ tự sau:

Nguyên tử hydrogen liên kết trực tiếp với nguyên tử alpha carbon được gọi là alpha hydrogen Trong tiểu luận này, chúng ta chủ yếu đề cập đến các phản ứng ở vị trí alpha

Đặc biệt lưu ý, chỉ có proton ở vị trí alpha mới có tính acid

II CHUYỂN HÓA TẠO ENOL VÀ ENOLATE TỪ HỢP CHẤT CARBONYL

Những phản ứng ở vị trí alpha hydrogen của hợp chất carbonyl thông thường sẽ qua hai chất trung gian là enol và enolate Vì vậy, đầu tiên ta sẽ tìm hiểu về quá trình chuyển hóa tạo enol và enolate từ hợp chất carbonyl

1 Chuyển hóa tạo enol

Trong môi trường acid:

Đầu tiên, nhóm carbonyl bị proton hóa (cặp electron chưa tham gia trên nguyên tử oxygen sẽ lấy H+) để tạo cation được bền hóa nhờ hiện tượng cộng hưởng Sau đó, là quá trình đề proton hóa (lấy H+) ở vị trí alpha hydrogen tạo enol

Trong môi trường base:

Đầu tiên, base sẽ lấy proton ở vị trí alpha carbon tạo anion được bền hóa nhờ hiện tượng cộng hưởng Sau đó, anion được proton hóa tạo enol

2 Chuyển hóa tạo enolate

Khi được xử lý bằng một base mạnh, vị trí alpha sẽ bị đề proton hóa tạo ra anion được bền hóa nhờ hiện tượng cộng hưởng

Enolate là tác nhân nucleophile mạnh và tính nucleophile lớn hơn so với enol vì enolate có điện tích âm tổng thể Có thể xảy ra quá trình tấn công C và tấn công O

Tuy nhiên, hướng tấn công thường xảy ra là tấn công C, có thể được biểu diễn theo 2 cách tùy theo dạng cộng hưởng enolate được sử dụng

Chọn base cho quá trình hình thành enolate:

- Khi giá trị pKa của base và enolate tương tự nhau thì cả sản phẩm và chất phản ứng đều có mặt với hàm lượng đáng kể:

- Để tạo thành enolate hoàn toàn, phải sử dụng base mạnh hơn như NaH hoặc LDA

- LDA là một base mạnh thường được dùng để tạo enolate không thuận nghịch Nó được tạo ra bằng cách xử lý diisopropylamine với n-butyllithium:

LDA có 2 nhóm isopropyl cồng kềnh, cho phép nó trở thành một base mạnh hơn là một nucleophile tốt

III PHẢN ỨNG HALOGEN HÓA Ở VỊ TRÍ ALPHA

1 Trong môi trường acid

Phản ứng xảy ra với chlorine, bromine và iodine, nhưng không xảy ra với fluorine

Cơ chế:

Cơ chế này có hai phần Đầu tiên ketone trải qua quá trình tautomer hóa để tạo ra enol Sau đó, enol đóng vai trò là tác nhân nucleophile tham gia phản ứng thế nguyên tử hydrogen bằng nguyên tử halogen ở vị trí alpha Phần thứ hai của cơ chế (halogen hóa) xảy

ra nhanh hơn phần đầu tiên (hình thành enol), và do đó, sự hình thành enol quyết định tốc

độ của toàn bộ quá trình

Sản phẩm còn lại của quá trình α bromine hóa là HBr, là một axit và có khả năng xúc tác cho phản ứng đầu tiên (hình thành enol) Kết quả là phản ứng được gọi là phản ứng tự xúc tác

Khi sử dụng xeton không đối xứng, quá trình brom hóa xảy ra chủ yếu ở alpha carbon

bị thay thế nhiều hơn

Ví dụ:

Trong phản ứng trên, sản phẩm 2-bromo-2-methylcyclohexanone chiếm ưu thế do trong giai đoạn đầu tiên tạo enol có nhiều nhóm thế bền hơn

Sản phẩm halogen hóa có thể tách nước tạo ketone với nối đôi ở vị trí ,  như sau:

Ý nghĩa: cung cấp quy trình 2 bước tổng hợp ketone   , không bão hòa

2 Trong môi trường base

Base lấy proton để tạo thành enolate, sau đó enolate hoạt động như một nucleophile

và trải qua quá trình halogen hóa ở vị trí alpha

Khi có nhiều hơn một proton α thì khó đạt được quá trình monobromine hóa trong điều kiện cơ bản, vì sản phẩm được bromine hóa có tính phản ứng mạnh hơn và nhanh chóng tiếp tục trải qua quá trình bromine hóa (poly-bromine hóa)

Ý nghĩa: chuyển methyl ketone thành carboxylic acid (Phản ứng haloform)

Ví dụ:

Cơ chế:

IV PHẢN ỨNG ALDOL

1 Phản ứng cộng aldol

Ví dụ 1: Xử lý acetaldehyde với sodium hydroxide tạo thành 3-hydroxybutanal

Sản phẩm có cả nhóm aldehyde và nhóm hydroxyl nên được gọi là aldol (ald nghĩa

là “aldehyde” và ol nghĩa là “alcohol”) Phản ứng này gọi là phản ứng gọi là phản ứng cộng aldol Lưu ý rằng nhóm hydroxyl được đặt cụ thể ở vị trí β so với nhóm carbonyl Sản phẩm của phản ứng cộng aldol luôn là β-hydroxyl aldehyde hoặc ketone

Cơ chế:

Trong bước đầu tiên, aldehyde bị đề proton hóa để tạo thành enolate Vì hydroxide được sử dụng làm base, cả enolate và aldehyde đều có mặt ở trạng thái cân bằng Enolate đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công aldehyde đóng vai trò là tác nhân electrophile tạo alkoxide Ion alkoxide thu được sau đó được proton hóa để tạo ra sản phẩm

Ví dụ 2:

Ví dụ 3: Dự đoán sản phẩm của phản ứng cộng aldol xảy ra khi aldehyde sau được

xử lý bằng dung dịch sodium hydroxide

Hướng dẫn:

Đầu tiên, alpha carbon bị đề proton hóa tạo enolate

Tiếp theo, enolate tấn công aldehyde tạo ion alkoxide

Cuối cùng, alkoxide bị proton hóa hình thành sản phẩm

2 Phản ứng ngưng tụ aldol

Khi đun nóng trong điều kiện acid hoặc base, sản phẩm của phản ứng cộng aldol sẽ trải qua quá trình tách nước để tạo ra liên kết đôi ở vị trí α và β:

Trên thực tế, sự biến đổi này đạt được dễ dàng nhất khi phản ứng cộng aldol được thực hiện ở nhiệt độ cao Dưới những điều kiện cơ bản này, phản ứng cộng aldol xảy ra, sau đó là tách nước để tạo ra sản phẩm chưa bão hòa α, β

Như vậy, phản ứng ngưng tụ aldol gồm 2 bước: cộng aldol và tách nước

Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldol:

Hiệu suất của phản ứng ngưng tụ thường lớn hơn nhiều do với phản ứng cộng do phản ứng ngưng tụ tạo sản phẩm có hệ liên hợp bền Sau đây là ví dụ cụ thể:

Khi phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ thấp, thu được sản phẩm cộng aldol, nhưng hiệu suất rất kém Tuy nhiên, khi phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao, sản phẩm ngưng

tụ aldol thu được với hiệu suất rất tốt, bởi vì trạng thái cân bằng được điều khiển bởi sự hình thành hệ thống π liên hợp

Ví dụ: Dự đoán sản phẩm ngưng tụ aldol xảy ra khi ketone sau đây đun nóng với sự

có mặt của dung dịch sodium hydroxide:

Hướng dẫn:

Đầu tiên, xem xét các alpha proton (màu đỏ)

Để đạt được sự ngưng tụ aldol, một trong các nguyên tử α carbon phải có ít nhất hai proton Trong trường hợp này, vị trí α (trái) có một proton và vị trí α còn lại (phải) có ba proton Do đó phản ứng xảy ra ở vị trí α có ba proton

Tiếp theo, vẽ hai phân tử ketone, được định hướng sao cho cacbon α ái nhân của một phân tử được liên kết với carbon carbonyl của phân tử kia

Theo hướng này, hai proton α của một phân tử đối diện trực tiếp với nhóm carbonyl của phân tử còn lại

Trong trường hợp này có thể sinh ra 2 đồng phân, tuy nhiên đồng phân trans bền hơn

do giảm lực đẩy giữa các nhóm

V PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN

Tương tự aldehyde và ketone, ester cũng xảy ra phản ứng ngưng tụ Quá trình này gọi là phản ứng ngưng tụ Claisen

Cơ chế:

Hai bước đầu tiên của cơ chế này hoàn toàn tương tự như phản ứng cộng aldol Đầu tiên, ester bị đề proton hóa tạo thành một enolate, sau đó hoạt động như một nucleophile

và tấn công một phân tử ester khác Sự khác biệt giữa phản ứng aldol và ngưng tụ Claisen

là chất trung gian tứ diện Trong phản ứng ngưng tụ Claisen, chất trung gian tứ diện có thể loại bỏ một nhóm thế (nhóm rời đi) để hình thành lại liên kết C=O Sản phẩm của phản ứng này là β-keto ester

Lưu ý: Hydroxide không thể được sử dụng làm chất base cho quá trình ngưng tụ

Claisen vì nó có thể gây ra sự thủy phân của ester ban đầu:

Ví dụ 1: Dự đoán sản phẩm chính thu được khi mỗi hợp chất sau đây trải qua quá

trình ngưng tụ Claisen

Hướng dẫn:

Ví dụ 2: Hợp chất sau đây được xử lý bằng sodium ethoxide, tiếp theo là xử lý acid,

thu được hai sản phẩm ngưng tụ, cả hai đều được tạo ra thông qua chu kỳ Dieckmann Vẽ

cả hai sản phẩm

Hướng dẫn:

Có 2 vị trí alpha không tương đương (do sự hiện diện của nhóm methyl ở vị trí C3)

Do đó, vị trí alpha ở C2 và C6 đều có thể bị proton hóa, dẫn đến sự hình thành hai sản phẩm ngưng tụ Quá trình hình thành vòng là kết quả của liên kết giữa C2 và C7 hoặc C1

và C6

VI PHẢN ỨNG ALKYL HÓA Ở VỊ TRÍ ALPHA

Vị trí α của ketone hoặc aldehyde có thể được alkyl hóa thông qua quá trình gồm hai bước: (1) hình thành enolate, (2) xử lý enolate bằng alkyl halide

Trong quá trình này, ion enolate đóng vai trò là tác nhân nucleophile và tấn công alkyl halide trong phản ứng SN2

Vì phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2, vì vậy alkyl halide nên được sử dụng là methyl halide hoặc là halide bậc 1 Với halide bậc 2 hoặc bậc 3, enolate sẽ đóng vai trò là base thay vì là tác nhân nucleophile, alkyl halide sẽ tham gia phản ứng tách thay vì phản ứng thế

Quá trình hình thành enolate cho phản ứng alkyl hóa, việc chọn base rất quan trọng Hydroxide hoặc alkoxide không nên được sử dụng bởi vì trong điều kiện này, cả ketone và enolate của nó đều hiện diện trong cân bằng và phản ứng cộng aldol sẽ cạnh tranh với phản ứng alkyl hóa Hơn nữa, base này sẽ tấn công trực tiếp vào alkyl halide, tham gia phản ứng

SN2 hoặc E2

Cả hai vấn đề đều được giải quyết khi sử dụng base mạnh, ví dụ LDA Với base mạnh, ketone sẽ bị đề proton hóa hoàn toàn hình thành enolate Phản ứng cộng aldol sẽ không xảy ra

Sau đó, tác dụng với RX:

Ví dụ 1: Cho các quá trình sau, dự đoán sản phẩm chính và đề xuất cơ chế hình thành

sản phẩm đó

Hướng dẫn:

(a) Chất đầu là một ketone có 2 vị trí alpha Sử dụng base LDA ở nhiệt độ thấp, quá trình đề proton hóa xảy ra ở phía có ít nhóm thế Sau đó xử lý với methyl iodide xảy ra phản ứng thế SN2

(b) Chất đầu là ketone, có 2 vị trí alpha Ở nhiệt độ phòng, base NaH, quá trình đề proton hóa xảy ra ở phía có nhiều nhóm thế, tạo enolate nhiệt

(c)