Sơ đồ quy trình của quá trình RESS Quá trình RESS bao gồm 2 bước chính: đầu tiên là sự hòa tan của các chất mong muốn trong dung môi siêu tới hạn thích hợp để tạo thành dung dịch siêu t
GIỚI THIỆU
Đặt vấn đề
Việc làm giảm kích thước hạt đến kích cỡ micron hoặc nano đã trở thành vấn đề được quan tâm hàng đầu trong nghiên cứu và phát triển dược phẩm trong những năm gần đây Bởi vì hiện nay có đến 40% thuốc mới là kém tan hoặc không tan trong nước (theo các số liệu thống kê của The United States Pharmacopeia) [1] Khả năng hòa tan kém trong nước sẽ làm giảm khả năng tương thích sinh học và làm giảm khả năng điều trị của thuốc [2] Trong khi đó, tốc độ hòa tan phụ thuộc rất lớn vào diện tích bề mặt của thuốc, mà cụ thể là đường kính hạt Đường kính hạt càng nhỏ thì diện tích bề mặt càng lớn nên kích thước hạt càng nhỏ thì tốc độ hòa tan của hạt càng lớn [2]–[6] Để làm giảm kích thước hạt có nhiều phương pháp khác nhau Thông thường, các phương pháp được sử dụng là nghiền, xay, sấy phun, tái kết tinh từ dung dịch Nhược điểm của các phương pháp này là tạo ra nhiệt độ cao và sử dụng các dung môi độc hại mà có thể gây ra sự biến tính của các nguyên liệu không bền nhiệt và các dung môi độc hại còn xót lại, khó kiểm soát kích thước và phân bố kích thước hạt Trong khi đó, việc ứng dụng các lưu chất siêu tới hạn có thể vượt qua những nhược điểm đó của các phương pháp truyền thống [7] Sự giãn nở nhanh của dung dịch siêu tới hạn (The Rapid Expansion of Supercritical Solution_RESS) là một trong số các kỹ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn mà có thể tạo ra các hạt nhỏ với phân bố kích thước hạt hẹp Phương pháp RESS được mô tả ngắn gọn như sau: chất tan được hòa tan vào lưu chất siêu tới hạn, thường sử dụng CO2, sau đó dung dịch được cho giãn nở thông qua một vòi phun hoặc ống mao có đường kính nhỏ Độ quá bão hòa tạo ra các hạt nhỏ và các điều kiện tạo mầm đồng đều tạo ra sự phân bố kích thước hẹp Các thông số này của RESS được sử dụng để tạo ra các hạt rất mịn của các vật liệu khác nhau bao gồm các chất hữu cơ và vô cơ [8]
Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu trước đây về quá trình RESS tập trung vào thực nghiệm khảo sát các yếu tố ảnh hưởng lên quá trình như nhiệt độ và áp suất hòa tan, nhiệt độ và áp suất trước và sau giãn nở, đường kính và hình dáng vòi phun, nồng độ chất hòa tan,… Việc hiểu hiện tượng phức tạp xảy ra trong quá trình RESS cho đến nay vẫn chưa được thấu đáo Trong trường hợp này, việc mô phỏng quá trình là rất hữu ích cho việc hiểu nguyên lý về cơ chế phức tạp của quá trình Kiến thức này sẽ cho phép các nhà khoa học có cái nhìn rõ ràng hơn về quá trình, các thông số ảnh hưởng, các quá trình diễn ra bên trong, các giới hạn,… và cho phép điều chỉnh các kích thước và hình thái sản phẩm thông qua quá trình RESS để đáp ứng yêu cầu cụ thể đối với bất kỳ ứng dụng nào
Một số tác giả đã tiến hành mô phỏng quá trình RESS phải kể đến như P.G
Debenedetti, X Kwauk, M Weber, G.R Shaub, M Türk, B Helfgen, R.K Franklin…
Tuy nhiên, phần lớn kết quả nghiên cứu của các tác giả chỉ áp dụng trên một hoặc một số lượng ít các đối tượng như CO2/cholesterol, CO2/benzoic acid, CHF3/benzoic acid… Do đó, việc nghiên cứu mô hình hay mô phỏng quá trình RESS vẫn còn trong giai đoạn non trẻ
Trong khi đó, tình tình nghiên cứu ở Việt Nam về phương pháp tạo hạt siêu mịn bằng quá trình RESS cũng chỉ mới bắt đầu trong thời gian gần đây và tập trung chủ yếu là nghiên cứu thực nghiệm khảo sát các yếu tố ảnh hưởng lên quá trình này.
Ý nghĩa của đề tài
Việc tạo hạt nano dược phẩm sử dụng chất lỏng siêu tới hạn cũng là một vấn đề đang được thế giới quan tâm và hướng đến Với kích thước nano, sản phẩm sẽ theo kịp các xu hướng sử dụng dược phẩm hiện nay trên thế giới bởi các ưu điểm về độ bền, độ hấp thu, hoạt tính sinh học cũng như về việc phát triển các đường dẫn thuốc khác nhau Bên cạnh đó, ứng dụng kỹ thuật siêu tới hạn cho quá trình tạo hạt nano cũng là một đề tài mới trên thế giới, thu hút nhiều nhà khoa học tham gia Chính vì vậy, đề tài nghiên cứu sẽ là tiền đề để các nhóm nghiên cứu trong nước bắt kịp các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới, cùng các nhà khoa học hàng đầu trên thế giới từng bước xây dựng một quy trình sản xuất dược phẩm hiện đại, bền vững
Mô phỏng là hướng tiếp cận đem lại sự hiểu biết rõ ràng hơn về các quá trình diễn ra bên trong hệ thống trong suốt quá trình tạo hạt Việc sử dụng CFD (computational fluid dynamic) cùng sự hỗ trợ của phần mềm ANSYS FLUENT sẽ giúp giảm tải số lượng công việc, chi phí và thời gian, đồng thời cũng là cách nhanh nhất để tiếp cận với các phương pháp và kỹ thuật tiên tiến trên thế giới hiện nay
Mặt khác, đề tài mang một ý nghĩa lớn cả về mặt khoa học lẫn thực tiễn Về mặt thực tiễn, đề tài sẽ giải quyết được những vấn đề khó khăn hiện nay trong ngành công nghiệp dược, nâng cao giá trị, hiệu quả và giảm thiểu tác động của quá trình sản xuất, tạo tiền đề ứng dụng các phương pháp hiện đại vào sản xuất dược liệu và tá dược trong nước
Về mặt khoa học, đề tài nghiên cứu đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp hiểu biết sâu sắc hơn về quá trình tạo hạt bằng công nghệ RESS cho các nhà nghiên cứu trong nước Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu chuyên sâu hơn trong lĩnh vực sản xuất hạt bằng công nghệ RESS, góp phần phát triển ngành nghiên cứu và ứng dụng công nghệ hạt giống tại Việt Nam.
Phương pháp nghiên cứu
Hướng tiếp cận chủ yếu trong đề tài này là mô phỏng quá trình tạo hạt bằng phương pháp RESS sử dụng CFD với sự hỗ trợ của phần mềm ANSYS FLUENT với các công việc cụ thể như sau:
- Tiến hành thực nghiệm để đánh giá khả năng tạo hạt kích cỡ nano hạt acetaminophen bằng phương pháp RESS trên mô hình thực tại phòng thí nghiệm trọng điểm Công nghệ hóa học và dầu khí (Đại học Bách khoa, Đại học Quốc gia Tp Hồ Chí Minh)
- Tiến hành mô phỏng quá trình trên phần mềm ANSYS FLUENT: xây dựng mô hình vật lý từ các kích thước thực của mô hình thí nghiệm, chia lưới, thiết lập các điều kiện và chạy mô phỏng thủy động học, sử dụng các kết quả thủy động học đó để tính độ hòa tan, độ quá bão hòa, tốc độ tạo mầm theo thuyết tạo mầm đồng đều cổ điển, kích thước hạt mầm.
Mục tiêu của đề tài
Mục tiêu chính của đề tài là xây dựng được mô hình mô phỏng mà có thể mô tả một cách chính xác sự hình thành hạt mầm acetaminophen trong quá trình RESS Theo đó, các mục tiêu cụ thể cần đạt được ở đây là:
- Tính toán được các thông số thủy động học của CO2 trong vòi phun và buồng giãn nở;
- Tính toán được tốc độ tạo mầm của acetaminophen;
- Tính toán được kích thước hạt mầm acetaminophen tạo được.
TỔNG QUAN
Giới thiệu
Phương pháp sàng lọc năng suất cao (High-throughput screening_HTS) dùng trong việc phát hiện thuốc được phát triển từ những năm 1980 Từ đó, phương pháp HTS được phát triển nhanh chóng và ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm Do đó, số lượng các thành phần thuốc có tiềm năng điều trị được tìm ra bởi HTS tăng đều trong suốt 2 thập niên qua Phương pháp tiếp cận HTS có xu hướng tìm ra các hợp chất có khối lượng phân tử lớn và có khả năng tan trong dầu, chất béo, mỡ, các dung môi không phân cực nên độ hòa tan vào nước kém và do đó giảm tính khả dụng sinh học [9], [10]
Trong công nghiệp dược phẩm, các hoạt chất có dược tính (active pharmaceutical ingredient – API) được dùng làm thuốc có khoảng 80% là dạng rắn Thêm vào đó, khoảng
40% các API này lại có khả năng hòa tan thấp trong môi trường nước và độ tương thích không cao trong môi trường cơ thể con người [11]
Thuốc phải được hòa tan để được hấp thu và độ hòa tan thấp của nó ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan Do đó, khả năng tương thích sinh học (phần trăm thuốc được hấp thụ vào cơ thể khi so sánh với liều lượng ban đầu) bị giới hạn bởi tốc độ hòa tan này Tốc độ hòa tan được xác định theo phương trình Noyes-Whitney sau đây:
Trong đó: dW/dt_tốc độ hòa tan A_diện tích bề mặt của chất tan c_nồng độ của chất tan còn lại c s _nồng độ bão hòa của thuốc trong môi trường cơ thể
L_chiều dày lớp khuếch tán
Theo phương trình (2-1) tốc độ hòa tan được cải thiện bằng cách tối đa diện tích bề mặt của hạt thông qua việc giảm kích thước hạt Bởi vì nhiệt độ và áp suất trong cơ thể là không thể thay đổi, khả năng tương thích sinh học của thuốc không hòa tan hoặc hòa tan kém trong chất lỏng sinh học được cải thiện bằng việc làm giảm kích thước hạt đến mức có thể, hình dạng đồng nhất và kích thước hạt ít bị phân tán [2]–[6]
Cho đến nay, dạng viên vẫn được sử dụng phổ biến nhất trong các dạng thuốc rắn, giúp dễ dàng đo liều lượng Viên thuốc thường chứa nhiều tá dược như chất độn, chất kết dính, chất bôi trơn, chất dẻo, v.v Quá trình sản xuất viên thuốc bằng phương pháp ép trực tiếp yêu cầu trộn đều thuốc với tá dược Hạt thuốc nhỏ hơn tạo điều kiện trộn đều hơn Do đó, kích thước hạt nhỏ là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc ở dạng viên nén Kích thước hạt cũng đóng vai trò quan trọng trong việc tiêm tĩnh mạch các hoạt chất nano huyền phù có độ tan kém Ngoài việc ảnh hưởng đến độ phân tán của thuốc, kích thước hạt nhỏ còn giúp tăng khả năng đưa thuốc đến mục tiêu, chẳng hạn như đưa thuốc đến phổi Chỉ những hạt có kích thước dưới 5 micromet mới có thể xâm nhập được vào các khu vực sâu của phổi.
Các hạt thuốc này phù hợp cho phần lớn mạch máu và dẫn truyền thuốc mục tiêu [2] Do đú, kớch cỡ hạt khoảng 0.1-0.3àm đối với truyền dẫn qua tĩnh mạch, 1-5àm đối với truyền dẫn qua hụ hấp, 0.1-100àm đối với truyền dẫn qua đường miệng [12]
Chính vì những lý do trên, ngành công nghiệp dược phẩm và hóa dược luôn chú trọng nghiên cứu các quá trình tạo hạt của các loại dược phẩm Ngày càng nhiều các hợp chất này được tìm ra nhờ HTS, các thành phần thuốc kém tan trong nước đang được tìm thấy với tần suất nhiều hơn Vấn đề độ hòa tan kém do đó trở thành phổ biến trong công nghiệp dược gần đây, với tỷ lệ của các hợp chất kém hòa tan trong nước đang trong giai đoạn “pipeline” lên đến 80-90% phụ thuộc vào khu vực điều chế Nghiên cứu làm giảm kích cỡ hạt thuốc nhằm làm tăng khả năng hòa tan và độ tương thích sinh học của chúng, góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm cũng như sức khỏe cho người bệnh đã đang và sẽ luôn là hướng nhắm đến của các nhà khoa học.
Quá trình tạo hạt thuốc với kích thước micro, nano
Việc tạo ra các hạt thuốc với kích thước micro, nano được xác định như một phương pháp có hiệu quả cao và có ứng dụng rộng rãi cùng với việc làm tăng khả năng hòa tan trong nước Bởi vì đường kính hạt càng nhỏ sẽ tương ứng với tốc độ hòa tan sẽ càng nhanh, do đó nó sẽ hoạt động có hiệu quả hơn và được hấp phụ dễ dàng hơn Bất lợi lớn nhất của chúng là quá trình sản xuất rất khó khăn Mặt khác, các hạt này còn không bền về mặt vật lý khi trải qua sự kết hạt, và đây cũng là một vấn đề cần lưu ý trong quá trình tồn trữ và quản lý thuốc
Ngày nay, trong kỹ thuật tạo hạt và tinh thể người ta sử dụng hai phương pháp chính được gọi là “top-down” và “bottom-up”
Hình 2-1: Mô phỏng phương pháp top-down và bottom-up
Phương pháp “top-down” làm giảm kích thước hạt lớn đến khoảng kích thước cỡ nano bằng cách nghiền hoặc đồng hóa áp suất cao [14]–[19] Trong quá trình nghiền, hạt thuốc bị vỡ ra bởi sự va chạm của các bi nghiền Để giảm thiểu lượng vô định hình, các hạt thuốc có thể được nghiền trong khi lơ lửng trong một lưu chất không tan phù hợp, thường là nước đối với các thuốc kỵ nước Điều này khuyến khích quá trình tái kết tinh của bất kỳ vùng vô định hình được hình thành trong suốt quá trình nghiền Ví dụ huyền phù nano donazol được sản xuất bằng cách nghiền trong nước có chứa polyvinylpyrolidone K- 15 [20] Đường kính trung bình khối lượng của hạt donazol kết tinh là 222.2nm [20] Hai loại chính của đồng hóa áp suất cao là “microfluidisation” và “piston-gap”
Vi nghiền chủ yếu là nghiền bằng tia không khí, trong đó các hạt bị phá vỡ do va chạm trong đầu phun không khí áp suất cao Mặt khác, piston-gap liên quan đến việc đẩy chất lỏng huyền phù ở áp suất cao qua khe hẹp hoặc kênh trong ống Đối với môi trường nước, bong bóng hình thành trong khe hẹp do chênh lệch áp suất tĩnh của chất lỏng trong khu vực này Những bong bóng này vỡ ra khi thoát khỏi khe hẹp, và năng lượng tác động khi đó làm vỡ các hạt Đối với môi trường không nước hoặc dầu, các hạt bị nghiền do va chạm và lực cắt cao khi đi qua khe.
Phương pháp này được chia thành hai loại là phương pháp chỉ có một quá trình (kỹ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn) và phương pháp thông qua nhiều quá trình (kỹ thuật kiểm soát sự kết tinh, đồng hóa ở áp suất cao)
So với phương pháp “top – down”, việc tạo hạt sử dụng phương pháp này đem đến các đặc tính mong muốn như hạt tạo thành sẽ ở trạng thái khô (sử dụng lưu chất siêu tới hạn), năng suất cao, có thể nhân rộng quy mô thiết bị, dễ dàng điều khiển quá trình để đạt được kích thước hạt và sự phân tán hạt mong muốn Bên cạnh đó, khi sử dụng phương pháp “bottom-up” ta còn giảm thiểu được đáng kể các giai đoạn phức tạp của quá trình tạo hạt, đây là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến năng suất và tính hiệu quả của quá trình [22] Ví dụ, khi sử dụng phương pháp kết tinh và nghiền, từ thuốc và dung môi ta phải qua các quá trình như kết tinh, thu hoạch mầm, sấy khô, nghiền nhỏ và sàng rây để đạt được hạt mong muốn; trong khi đó, nếu sử dụng phương pháp “bottom-up” ta chỉ cần hòa tan thuốc vào lưu chất siêu tới hạn rồi làm bay hơi dung môi là thu được hạt Đối với việc tạo hạt nano ứng dụng trong dược phẩm, quá trình thường được thực hiện theo nguyên tắc từ dưới lên “bottom – up” bằng phương pháp hóa học từ pha lỏng mà nổi bật là kỹ thuật dùng lưu chất siêu tới hạn Kỹ thuật này đã tận dụng các đặc tính vật lý đặc biệt của lưu chất siêu tới hạn như có tỷ trọng thấp và vận tốc khuếch tán cao để kết lắng ra những hạt có kích thước siêu nhỏ [23]
Do đó, trong công nghiệp, người ta thường sử dụng phương pháp “bottom-up”, chủ yếu là loại một quá trình để tạo ra các hạt có kích thước mong muốn
Có những ưu và khuyết điểm của cả hai phương pháp “top-down” và “bottom-up”
Những hạt được tạo ra bằng phương pháp “top – down” thường ở dạng tinh thể nhưng lạicó nhược điểm là độ phân bố kích thước hạt khá rộng, một điều khá tối kị trong sản xuất dược phẩm Sản phẩm thuốc có kích thước không đồng đều sẽ khiến cho khả năng hấp thụ không đồng nhất trong cơ thể người dẫn đến sự sai lệch trong liều lượng chỉ định ban đầu Ngoài ra, sự biến tính nhiệt và hóa học của sản phẩm do nhiệt độ cao, tiêu tốn nhiều năng lượng, áp suất cần thiết để đạt đượcquá trình nghiền tầm nano là cao, sử dụng một lượng lớn dung môi và các vấn đề phải đối mặt trong việc loại bỏ dung môi ra khỏi sản phẩm và ô nhiễm môi trường Trong khi đó, quá trình “bottom-up” liên quan đến hòa tan, tiếp theo là kết tủa hoặc sấy, do đó đem đến các đặc tính mong muốn như tạo hạt ở trạng thái khô (sử dụng lưu chất siêu tới hạn), năng suất cao, có thể nhân rộng qui mô thiết bị, dễ dàng điều khiển quá trình để đạt được kích thước hạt và sự phân bố hạt mong muốn Mặt khác khi sử dụng phương pháp “bottom – up” ta còn giảm thiểu được đáng kể các giai đoạn phức tạp của quá trình tạo hạt Đây là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến năng suất và hiệu quả của quá trình Năng lượng cơ học do đó được giảm thiểu nhưng các hạt nano thu được có thể là tinh thể hoặc vô định hình, tùy thuộc vào điều kiện quá trình Ngay cả khi nếu các hạt là tinh thể, tốc độ tăng trưởng tinh thể phải được kiểm soát để hạn chế kích thước hạt [22]
Hình 2-2: Khoảng kích cỡ hạt đối với các phương pháp tạo hạt khác nhau
Mechanical mills_Nghiền cơ học, Jet mills_Nghiền phun, Hammer mills_Nghiền búa, Recrystallization from solutions_Tái kết tinh từ dung dịch, SCFs technologies_Công nghệ sử dụng lưu chất siêu tới hạn [24]
Theo hình trên thì công nghệ sử dụng lưu chất siêu tới hạn có thể tạo ra hạt có kích cỡ nhỏ hơn 1àm, thờm vào đú là cụng nghệ “sạch” [24]
2.2.2 Quá trình tạo hạt sử dụng lưu chất siêu tới hạn
Có một số phương pháp tạo hạt siêu mịn dùng lưu chất siêu tới hạn Các phương pháp này được phân loại theo đặc điểm của chúng, cụ thể được phân loại thành các nhóm khác nhau như sau [24]:
SCFs là dung môi (SCFs as solvent): Trong trường hợp này, chất tan phải được hòa tan trong dung môi Giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (Rapid expansion of supercritical solution_RESS), giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn trong dung môi lỏng (rapid expansion of a supercritical solution into a liquid solvent_RESOLV), giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn trong dung dịch nước (rapid expansion of supercritical solution into an aqueous solution_RESSAS) và giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn với không dung môi (rapid expansion of supercritical solution with a nonsolvent_RESS-N) thuộc nhóm này
SCFs như phản dung môi (SCFs as antisolvent): Lưu chất siêu tới hạn cho tiếp xúc với dung dịch của chất tan Các quá trình này là khí phản dung môi (gas antisolvent_GAS), phản dung môi siêu tới hạn (supercritical antisolvent _SAS), hệ thống trích ly phun dung môi (aerosol solvent extraction system_ASES), dung dịch tăng cường phân tán bởi lưu chất siêu tới hạn (solution enhanced dispersion by supercritical fluids_SEDS), tạo hạt bằng phản dung môi bị nén (particles by compressed antisolvent_PCA) hoặc tán nhỏ bằng phun nhanh dung môi trích ly
Supercritical fluids (SCFs) are cosolvents or compounds reducing melting temperatures The solute (or just the solvent) is dissolved in a supercritical fluid and rapidly depressurized to exploit the Joule-Thomson effect Particles from gas saturated solutions (PGSS), PGSS-drying, gas assisted melting atomization (GAMA), and depressurization of an expanded liquid organic solution (DELOS) are commonly used techniques that precipitate particles by depressurizing gas-expanded liquids.
(precipitation by pressure reduction of gas-expanded liquids_PPRGEL)
SCFs là hợp chất phun sương hỗ trợ quá trình phun sương dung dịch, chẳng hạn như CO2 được hỗ trợ với máy sấy bong bóng.
SCFs là một hợp chất trích và phản dung môi Trích ly nhũ tương lưu chất siêu tới hạn (Supercritical fluid extraction of emulsions_SFEE) kết hợp quá trình trích ly và khả năng đẩy dung môi của SCFs
Tạo hạt bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS)
Quá trình RESS bao gồm 2 bước chính: đầu tiên là sự hòa tan của các chất mong muốn trong dung môi siêu tới hạn thích hợp để tạo thành dung dịch siêu tới hạn đồng nhất, sau đó là quá trình giảm áp đột ngột của dung dịch thông qua một vòi phun để tạo thành các hạt siêu nhỏ với sự phân bố kích thước hẹp Năm 2009, C Vemavarapu cùng các cộng sự [25] đã phân chia quá trình RESS thành 4 giai đoạn khác nhau là:
(1) Giai đoạn vận chuyển dung môi siêu tới hạn
(2) Giai đoạn hòa tan các chất tan mong muốn
(3) Giai đoạn trước khi giãn nở
(4) Giai đoạn giãn nở và thu gom hạt tạo thành
Hình 2-3: Sơ đồ quy trình của quá trình RESS
Trong đó, giai đoạn (1) và (2) ảnh hưởng đến số lượng và thành phần của các vật liệu kết tinh khi thay đổi năng lượng hòa tan của dung môi siêu tới hạn Giai đoạn (3) kiểm soát quá trình quá bão hòa và tốc độ tạo mầm hạt trước khi giãn nở, còn giai đoạn (4) chủ yếu kiểm soát quá trình tăng trưởng của hạt do ảnh hưởng đến động lực học của dòng giãn nở
2.3.2 Các nghiên cứu về RESS
2.3.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành
2.3.2.1.1 Cấu tạo hình học của vòi phun a) Đường kính vòi phun
Hình dáng vòi phun có ảnh hưởng quan trọng lên kích thước và hình thái của các hạt tạo thành trong kỹ thuật siêu tới hạn [26], [27] Do đó, trong kỹ thuật RESS, các nhà khoa học đã tiến hành nhiều nghiên cứu về ảnh hưởng của thông số này đến kích thước của các hạt sản phẩm khác nhau A Z Hezave cùng các cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của đường kính vòi phun lên kích thước của hạt creatine monohydrate Kết quả đạt được khi tăng đường kính vòi phun từ 450 1700 μm thì kích thước của hạt creatine monohydrate thay đổi từ 0.36 5.69 μm Xu hướng này có thể được giải thích là khi giảm đường kính vòi phun sẽ làm tăng sự quá bão hòa và tốc độ tạo hạt nhân tại đầu vòi phun, dẫn đến sự tạo thành các hạt có kích thước nhỏ hơn Kết quả tương tự cũng được A Z
Hezave và F Esmaeilzadeh [27], [28] trình bày khi lần lượt tạo ra các hạt mefenamic acid và diclofenac với kích thước lần lượt là 2.73 4.86 μm và 2.23 5.91 μm
Tuy nhiên, H R Satvati và M N Lotfollahi [29] lại đưa ra một kết quả trái ngược khi nghiên cứu trên hạt cholesterol Kết quả chỉ ra rằng khi tăng đường kính vòi phun từ 0.15 0.24 mm sẽ làm kích thước trung bình của hạt giảm từ 2.54 1.53 μm Giải thích cho điều này, các tác giả cho rằng khi tăng đường kính của vòi phun sẽ làm tăng tốc độ dòng vật chất và cùng với đó sẽ làm giảm thời gian lưu của các hạt trong vùng giãn nở Ảnh hưởng này làm giảm thời gian sẵn có để hạt phát triển trong buồng giãn nở dẫn đến kích thước hạt tạo thành nhỏ hơn Hoặc có một cách giải thích khác là khi tăng đường kính vòi phun, các hạt sẽ có nhiều không gian hơn để di chuyển mà không bị va chạm vào nhau, làm giảm khả năng kết tụ của các hạt và các hạt tạo thành sẽ có kích thước nhỏ hơn Kết quả tương tự được K Moribe cùng các cộng sự [30] đưa ra khi nghiên cứu quá trình tạo hạt Phenylbutazone bằng kỹ thuật RESS tại các giá trị đường kính vòi phun lần lượt là 0.23 mm, 0.33 mm và 0.66 mm b) Chiều dài ống mao dẫn của vòi phun
Về vấn đề này, J.-T Kim cùng các cộng sự [31] đã nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ số chiều dài/đường kính (L/D) của ống mao dẫn đến kích thước của hạt lidocaine tại 50 o C và 250 bar Kết quả được trình bày ở hình sau[31]:
Đồ thị thể hiện đường kính hạt lidocaine tăng theo tỉ số L/D do chênh lệch nồng độ chất tan trong ống mao dẫn Tỉ số L/D lớn hơn tạo chênh lệch nồng độ vừa phải, thúc đẩy lắng hạt sớm trong ống mao dẫn Quá trình kết hạt kéo dài hơn, tạo ra hạt có kích thước lớn hơn.
Bên cạnh đó, các tác giả cũng báo cáo rằng đường kính trung bình của hạt sẽ tăng với tỉ số L/D khi L/D > 200, và một thiết bị có tỉ số L/D nhỏ hơn 200 thì không dễ dàng để trở thành một thiết bị giãn nở do chiều dài của ống mao dẫn quá ngắn
Kết quả tương tự cũng được A Z Hezave và F Esmaeilzadeh [28], A Z Hezave cùng các cộng sự [26] và N Yildiz cùng các cộng sự [32] công bố khi thực hiện thí nghiệm lần lượt trên các hạt ibuprofen và mefenamic acid, creatine monohydrate và salicylic acid
Họ chỉ ra rằng đường kính trung bình của các hạt sẽ tăng lên khi tăng chiều dài ống mao dẫn của vòi phun, nguyên nhân là do khi vòi phun dài sẽ kéo dài thêm thời gian phát triển của các hạt bên trong vòi phun, kết quả hình thành nên các hạt to hơn khi so sánh với các vòi phun ngắn
Tuy nhiên, D Kayrak cùng các cộng sự [2] lại đưa ra một kết quả trái ngược khi thực hiện khảo sát trên hạt ibuprofen, với ống mao dẫn sử dụng có đường kính 180 μm và chiều dài ống có thể thay đổi từ 8 đến 12 mm Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt sẽ giảm khi ta tăng chiều dài của ống mao dẫn [2]
Hình 2-5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của chiều dài ống mao dẫn đến kích thước hạt ibuprofen tại 150 bar
Giải thích cho điều này, tác giả cho rằng khi chiều dài ống mao dẫn ngắn lại thì sự giảm áp sẽ diễn ra nhanh hơn trong thiết bị giãn nở, kể cả trong dòng ngược chiều của ống mao dẫn Ở đó, sự giảm áp suất dần dần của dung dịch được mong đợi hơn thay vì sự giãn nở nhanh hơn (khi so sánh với các ống mao dẫn dài hơn) Quá trình giảm áp này làm giảm luôn độ siêu bão hòa và tốc độ tạo hạt nhân, kết quả làm tăng sự hình thành các hạt có kích thước lớn hơn A Z Hezave và F Esmaeilzadeh [27] cũng có đồng quan điểm trên, báo cáo của họ chỉ ra rằng khi tăng chiều dài vòi phun từ 2 15 mm thì đường kính của hạt diclofenac giảm từ 10.92 đến 8.36 μm
2.3.2.1.2 Nhiệt độ của quá trình hòa tan
Trong quá trình RESS, nhiệt độ hòa tan là một trong các thông số nhiệt động có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt tạo thành Z Huang cùng các cộng sự [33] đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan từ 50 90 o C đến kích thước của hạt aspirin tại áp suất 160 bar Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt aspirin tạo thành giảm khi tăng nhiệt độ từ 50 oC, đạt giá trị nhỏ nhất tại 70 o C và tăng dần trở lại đến khi nhiệt độ đạt 90 o C [33]
Hình 2-6: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước trung bình của hạt aspirin tại 160 bar Nguyên nhân là khi tăng nhiệt độ quá trình hòa tan sẽ làm giảm tỷ trọng của dung môi CO2 siêu tới hạn và đồng thời làm tăng áp suất hơi do sự thăng hoa các chất tan Trong đó, sự giảm tỷ trọng làm giảm khả năng hòa tan của dung môi Ngược lại, sự tăng đồng thời áp suất hơi của các chất tan lại làm tăng sự hòa tan của chúng Ảnh hưởng tổng cộng của hai hiện tượng đối lập nhau sẽ làm tăng hoặc giảm sự hòa tan của thuốc trong dung môi siêu tới hạn Trong tài liệu [33], ảnh hưởng tổng cộng này làm tăng nồng độ aspirin bão hòa trong dung dịch siêu tới hạn tại áp suất hòa tan 160 bar nằm ngoài vùng đối nghịch
Ngoài ra, khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm tăng sự quá bão hòa của dung dịch và tốc độ tạo hạt nhân của quá trình, do nồng độ của aspirin trong dung dịch tăng lên Tốc độ tạo hạt nhân tăng dẫn đến sự hình thành một lượng lớn tinh thể, do đó kích thước trung bình của hạt có khuynh hướng giảm Tuy nhiên, tiếp tục tăng nhiệt độ sẽ làm tăng kích thước của hạt, đây là hệ quả của việc nồng độ aspirin tăng cao Nguyên nhân là trong quá trình tạo hạt, sau khi các hạt nhân được tạo thành, nó sẽ phát triển kích thước do kết hợp lại với nhau hoặc do sự ngưng kết, điều này làm tăng đường kính trung bình của các hạt tạo thành
Do đó, những hạt nhỏ nhất khó được tạo thành khi nhiệt độ hòa tan quá thấp hoặc quá cao
Kết quả tương tự cũng được A Keshavars cùng các cộng sự [34] và N Yildiz cùng các cộng sự [32] công bố khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước của các hạt raloxifene và salicylic acid Ngoài ra, các nghiên cứu của H R Satvati và M
Acetaminophen
Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế không độc quyền) hay acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa kỳ) là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm So với các thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước [63]
Tên gọi acetaminophen và paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất: para- acetylaminophenol và para-acetylaminophenol
Tên IUPAC hệ thống: N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
Hình 2-20: công thức cấu tạo của paracetamol
Dược động học: Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, khả năng tương thích sinh học là 80-90%, hầu như không gắn vào protein huyết tương Chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận
Đặc điểm tác dụng: Cũng như các thuốc chống viêm non-steroid khác, paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và thải trừ acid uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu
Cơ chế tác dụng: Cơ chế tác của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng chống viêm Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol đã chỉ ra hai con đường: Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa arachidonic acid thành prostaglandinH2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác Các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDs tác động ở khâu này Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm
Paracetamol điều chỉnh hệ cannabinoid nội sinh thông qua chất chuyển hóa AM404, ức chế sự hấp thu cannabinoid nội sinh và hoạt hóa thụ thể đau ở neuron Ngoài ra, AM404 còn ức chế kênh natri, tương tự như tác dụng của thuốc tê lidocaine và procaine.
Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3 Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi paracetamol Tuy nhiên trên người và chuột, thì men COX-3 lại không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol
Chuyển hóa: Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone imine, viết tắt là
NAPQI) Có nhiều hiện tượng đa dạng trong gien P450, và đa hình thái gien trong CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng rãi Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6 CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymes khác, và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng với liều rất lớn
Sự chuyển hóa paracetamol tạo ra chất chuyển hóa NAPQI độc hại, nhưng ở liều lượng bình thường, NAPQI nhanh chóng được giải độc bằng cách liên kết với glutathione Điều này giúp ngăn chặn độc tính của paracetamol Trong trường hợp quá liều, N-acetylcysteine đã được chứng minh là thuốc giải độc hiệu quả hơn methionine.
Hình 2-21: Các phản ứng chuyển hóa paracetamol
Từ xưa, người ta đã sử dụng cây liễu làm thuốc hạ sốt, mà sau này đã chiết xuất được aspirin Thế kỷ 19, cây canh ki na và chất chiết xuất từ nó là Quinin được sử dụng để làm hạ sốt trong bệnh sốt rét
Khi cây canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi tìm các thuốc thay thế Khi đó 2 thuốc hạ sốt đã được tìm ra là acetanilide năm 1886 và phenacetin năm 1887 Năm 1878 Harmon Northrop Morse đầu tiên đã tổng hợp được paracetamol từ con đường giáng hóa p-nitrophenol cùng với thiếc trong giấm đóng băng Tuy nhiên, paracetamol đã không được dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó Năm 1893, paracetamol đã được tìm thấy trong nước tiểu của người uống phenacetin, và đã được cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilide Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó
Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ chơ Sở y tế New York để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau Bernard Brodie và Julius Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến tình trạng gây met- hemoglobin, (tình trạng làm giảm lượng oxy được mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong) Năm 1948, Brodie và Axelrod kết nối việc sử dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau của acetanilide là do paracetamol - chất chuyển hóa của nó gây ra Họ chủ trương sử dụng paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các độc tính như của acetanilide nữa Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bán ra năm 1955 như một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir Sau này, paracetamol đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành [63]
Hình 2-22: Julius Axelrod đang trình bày công thức hóa học của Paracetamol
Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tạo ra theo cách sau đây [63]:
Bước 1: Phenol được nitrat hóa bởi axit sulfuric và natri nitrat do phenol là chất có hoạt tính cao, quá trình nitrat hóa diễn ra trong điều kiện thông thường.
- Bước 2: Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng thuỷ phân
(sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p)
- Bước 3: Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydride trong dung môi ba-zơ
- Bước 4: 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho paracetamol
2.4.5 Các nghiên cứu về tạo hạt paracetamol trong thời gian gần đây
2.4.5.1 Xác định độ tan của paracetamol trong CO 2 siêu tới hạn
Vào năm 1998, Bristow và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về độ hòa tan của paracetamol trong CO2 siêu tới hạn theo phương pháp SEDS Nhiệt độ được khảo sát trong phạm vi từ 40 độ C đến nhiệt độ cao hơn, và kết quả cho thấy rằng độ hòa tan tăng theo nhiệt độ.
80 o C, áp suất 80-300bar, CO2 siêu tới hạn tinh khiết và hỗn hợp CO2 siêu tới hạn và ethanol (đồng dung môi) Kết quả thu được như sau [64]:
Ở áp suất 245bar, nhiệt độ từ 40-80 o C: độ hòa tan cân bằng tăng từ 5.75.10 -6 lên
1.51.10 -5 (phần mol) trong CO2 siêu tới hạn tinh khiết
Ở áp suất 245bar, nhiệt độ 40 o C: độ hòa tan cân bằng được tăng lên 8.42.10 -6
(phần mol) trong hỗn hợp CO2 siêu tới hạn và ethanol (0.15% mol ethanol)
Ở áp suất 245bar, nhiệt độ 80 o C: độ hòa tan cũng tăng lên 1.71.10 -5 (phần mol) tronghỗn hợp CO2 siêu tới hạn và ethanol (0.15% mol ethanol)
2.4.5.2 Độ hòa tan của paracetamol trong dung môi tinh khiết
Năm 1999, Granberg và Rasmuson đã nghiên cứu độ hòa tan của paracetamol trong 26 dung môi tinh khiết với kết quả như sau [65]:
Bảng 2-2: Độ hòa tan của paracetamol trong một số dung môi tinh khiết ở 30 o C
Dung môi Độ hòa tan (g paracetamol/kg dung môi)
Dung môi Độ hòa tan (g paracetamol/kg dung môi)
N,N-dimethylformamide 1012.02 dimethyl sulfoxide 1132.56 acetic acid 82.72
2.4.5.3 Phân tích quá trình quá bão hòa và kết lắng với CO 2 siêu tới hạn
Một quá trình kết lắng phản dung môi được nghiên cứu mà dung dịch thuốc acetaminophen (paracetamol) trong ethanol được phân tán hoặc trộn với CO2 siêu tới hạn trong một vòi phun ở chế độ có chuẩn số Reynolds cao Kết quả thu được như sau [66]:
Độ quá bão hòa lớn nhất (s m ) cao nhất tại áp suất thấp và nhiệt độ cao
Hình 2-24: Độ quá bão hòa theo nhiệt độ và áp suất
Độ quá bão hòa đạt được ít thay đổi khi thay đổi chế độ (thay đổi chuẩn số Re thông qua việc thay đổi đường kính vòi phun)
Hình 2-25: Sự phụ thuộc của độ quá bão hòa của dòng (s e ) theo số Reynolds ở đầu phun
Đường kính hạt giảm khi độ quá bão hòa tăng
Hình 2-26: Đường kính trung bình của hạt thay đổi theo độ quá bão hòa
Đường kính trung bình của hạt tăng khi tăng thời gian lưu trong thiết bị kết lắng
THỰC NGHIỆM
Giới thiệu
Trong công nghiệp dược, một số lượng lớn các dược phẩm là không tan hoặc kém tan trong nước Khả năng trị liệu của những dược phẩm này bị giới hạn bởi độ hòa tan kém của chúng Tốc độ hòa tan phụ thuộc vào diện tích bề mặt của các hạt và độ hòa tan của chúng Diện tích bề mặt có thể điều chỉnh thông qua điều chỉnh kích thước hạt Do đó, khả năng đặc trị của các thuốc kém tan trong nước có thể được tăng cường bằng cách làm giảm kích thước hạt Bên cạnh ảnh hưởng của kích thước hạt lên tốc độ hòa tan, kích thước hạt có một vai trò quan trọng trong việc dẫn thuốc vào cơ thể
Thông thường, các phương pháp được sử dụng để tạo ra các hạt mịn, bao gồm nghiền, xay, sấy phun, tái kết tinh từ dung dịch Nhược điểm của các phương pháp làm nhỏ kích thước hạt theo kiểu truyền thống này là tạo ra nhiệt độ cao và sử dụng các dung môi độc hại mà có thể gây ra sự biến tính của các nguyên liệu không bền nhiệt và các dung môi độc hại còn xót lại Hơn nữa, việc sử dụng các kỹ thuật truyền thống gây khó khăn cho việc kiểm soát hạt với kích thước hạt mong muốn và sự phân bố kích thước hẹp
Trong khi đó, việc ứng dụng các lưu chất siêu tới hạn có thể vượt qua những nhược điểm của các phương pháp truyền thống [7] Sự giãn nở nhanh của dung dịch siêu tới hạn (The Rapid Expansion of Supercritical Solution_RESS) là một trong số các kỹ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn mà có thể loại bỏ các vấn đề của các phương pháp tạo hạt kích cỡ micron thông thường để tạo ra các hạt nhỏ với phân bố kích thước hạt nhỏ Phương pháp RESS được mô tả ngăn gọn như sau: chất tan được hòa tan vào lưu chất siêu tới hạn, thường sử dụng CO2, sau đó dung dịch được cho giãn nở thông qua một vòi phun hoặc ống mao có đường kính nhỏ Độ quá bão hòa cao và các điều kiện tạo mầm đồng nhất đạt được nhanh chóng do sự giãn nở nhanh của dung dịch siêu tới hạn là các thông số duy nhất của quá trình RESS Độ quá bão hòa tạo ra các hạt nhỏ và các điều kiện tạo mầm đồng nhất tạo ra sự phân bố kích thước hẹp Các thông số này của RESS được sử dụng để tạo ra các hạt rất mịn của các vật liệu khác nhau bao gồm các chất hữu cơ và vô cơ[8]
Paracetamol, N-acetyl-p-aminophenol hay tên gọi khác acetaminophen, là một thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng rộng rãi Nó được sử dụng để điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng và sốt [73] Paracetamol có độ hòa tan kém trong nước, và tốc độ hòa tan của nó có thể được tăng cường bằng cách giảm kích nước của hạt thuốc để được sử dụng cho dạng tiêm [72]
Trong chương này, nhiệm vụ là để khảo sát khả năng tạo hạt mịn của paracetamol bằng phương pháp RESS với các điều kiện thí nghiệm được lấy từ điều kiện tối ưu (nhiệt độ và áp suất hòa tan, nhiệt độ trước và sau giãn nở) của kết quả khảo sát của JavadKarimi Sabet cùng các cộng sự [72] kết hợp với các điều kiện của mô hình thí nghiệm tạo hạt bằng phương pháp RESS của hãng Thar tại phòng thí nghiệm trọng điểm của trường Đại học Bách khoa Tp Hồ Chí Minh Các phương pháp phân tích được sử dụng để phân tích kích thước và phân bố kích thước hạt: Scanning Electron Microscopy (SEM), FT-IR
Thí nghiệm
− CO2 (nguồn: Việt Nam, độ tinh khiết: > 95%) dùng làm lưu chất siêu tới hạn
− Acetaminophen(paracetamol) dùng nghiên cứu thí nghiệm có đặc tính:
Xuất xứ từ hãng Aldrich Sigma
Sơ đồ quy trình được trình bày như hình sau:
Hình 3-1: Sơ đồ quy trình hệ thống tạo hạt bằng phương pháp RESS của hãng Thar sử dụng cho thí nghiệm
Các bộ phận của hệ thống:
− Bình hình trụ chứa dung môi CO2
− Bình hòa tan cao áp
Áp suất làm việc tối đa: 400bar
Nhiệt độ làm việc tối đa: 373K
− Thiết bị trao đổi nhiệt
Tốc độ dòng tối đa: 50g/phút
Áp suất tối đa: 600bar
− Cho vào bình hoà tan của máy RESS 0,1 gam nguyên liệu paracetamol;
− Hệ thống làm lạnh luôn đảm bảo CO2 lỏng trong suốt quá trình bơm;
− Điều chỉnh nhiệt độ hoà tan, áp suất hoà tan và nhiệt độ vòi phun trước quá trình giãn nở;
− Dòng CO2 được bơm qua thiết bị gia nhiệt, dòng CO2 sẽ được gia nhiệt đến nhiệt độ mong muốn trước khi vào bình hoà tan có chứa sẵn nguyên liệu paracetamol;
− Nguyên liệu paracetamol được ngâm trong dung môi CO2 siêu tới hạn tại áp suất và nhiệt độ mong muốn trong khoảng thời gian 2 giờ để hoà tan hoàn toàn paracetamol;
− Sau thời gian 2 giờ, dung môi siêu tới sẽ giảm áp nhanh thông qua vòi phun tới áp suất khí quyển, lúc này dòng CO2 bay ra ngoài ở trạng thái khí đồng thời các hạt paracetamol tạo thành sẽ ngưng kết lại trong bình thu mẫu
3.2.3 Các phương pháp phân tích
3.2.3.1 Phương pháp đo cấu trúc hạt (SEM)
Phương pháp SEM được dùng trong nghiên cứu cấu trúc của xúc tác và ngày càng trở nên phổ biến trong các phòng thí nghiệm, nó cho phép phân tích bề mặt với độ phân giải cao.Tuy nhiên, phương pháp này chỉ mang tính chất định tính, không thấy được sự thay đổi cấu trúc bên trong Ưu điểm của phương pháp SEM là có thể thu được những bức ảnh ba chiều rõ nét, nhờ đó, quan sát được hình ảnh cấu trúc bề mặt hạt
Nguyên tắc hoạt động: Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope, thường được viết tắc là SEM) là một loại kính hiển vi điện tử có thể tạo ra ảnh với độ phân giải cao của bề mặt vật Một SEM bao gồm một nguồn phát tia điện tử được gia tốc với điện thế lớn (cỡ vài chục kV đến 100 kV) và được hội tụ bởi một hệ thấu kính để thu được chùm tia điện tử (chùm electron) hẹp Chùm điện tử này được điều khiển để quét trên bề mặt mẫu nhờ các cuộc quét tĩnh điện Các tín hiệu vừa ghi nhận sẽ được đi phân tích điện tử tán xạ ngược, điện tử thứ cấp, tia X, huỳnh quang,… Trong SEM chủ yếu dùng ảnh của các điện tử phát xạ thứ cấp Năng lượng các electron này thấp nên chỉ vùng gần bề mặt cỡ vài nm chúng mới thoát ra được Từ đó, ta có thể dựng lên một bức ảnh về cấu trúc bề mặt
Thiết bị đo: Thiết bị SEM Bruker D8 Advance, Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng thuộc Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Hình 3-2: Kính hiển vi điện tử quét SEM
3.2.3.2 Phương pháp phổ hồng ngoại FT-IR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy)
Phổ hồng ngoại được dùng để định tính và phân tích định tính mẫu, từ kết quả phân tích phổ ta dự đoán được các nhóm chức dựa vào các tần số đặc trưng trên phổ của các nhóm chức có trong mẫu cần nghiên cứu
Phổ Phép Biến đổi Fourier Hồng ngoại (FT-IR) thu thập dữ liệu quang phổ với phạm vi rộng hơn nhiều so với phổ phân tán truyền thống, cho phép xác định sự hấp thụ hồng ngoại, quang dẫn hoặc tán xạ Raman của chất rắn, chất lỏng hoặc khí Ưu điểm này đem lại hiệu quả cao trong việc đo cường độ ở nhiều bước sóng khác nhau cùng lúc, mang lại lợi thế đáng kể so với phương pháp đo từng bước sóng một thường thấy ở phổ phân tán.
Phổ PT-IR thay vì chiếu một chùm ánh sáng đơn sắc tại mẫu, đối với kỹ thuật này thì chiếu một chùm chứa nhiều tần số ánh sáng cùng một lúcvà đo xem bao nhiêu tia bị hấp thu bởi mẫu Các chùm tia được sửa đổi để có một sự kết hợp khác nhau của tần số, cho một điểm dữ liệu thứ hai Quá trình này được lặp lại nhiều lần Tiếp đó, một máy tính sẽ đưa tất cả các dữ liệu và hoạt động ngược trở lại để suy ra những gì sự hấp thụ là tại mỗi bước sóng
Theo kết quả khảo sát điều kiện tối ưu của Javad Karimi Sabet cùng các cộng sự [72] thì điều kiện tối ưu của quá trình tạo hạt acetaminophen bằng phương pháp RESS là:
− Áp suất hòa tan: 12Mpa;
− Nhiệt độ trước giãn nở: 403K;
− Nhiệt độ sau giãn nở: 322K
Tuy nhiên trong điều kiện hệ thống thiết bị sẵn có trong phòng thí nghiệm không cho phép thay đổi nhiệt độ sau vòi phun nên các thông số để tiến hành thí nghiệm được chọn như sau:
− Áp suất hòa tan: 12Mpa;
− Nhiệt độ trước giãn nở: 403K;
− Nhiệt độ sau giãn nở: lấy bằng nhiệt độ môi trường (khoảng 300K).
Kết quả và bàn luận
Kích thước hạt trung bình của acetaminophen ban đầu khoảng 124 μm như hình sau:
Hình 3-3: Kết quả chụp SEM của acetaminophen nguyên liệu
Hình 3-4: Phân bố kích thước hạt của acetaminophen nguyên liệu
% số hạ t tích lũy số hạ t Đường kính trung bình hạt (mm) số hạt % số hạt tích lũy
Với kết quả chụp SEM của acetaminophen nguyên liệu, hình dạng của hạt đa số có dạng hình kim, một số khác rất hỗn tạp các hình dạng khác nhau
Sau khi tạo hạt bằng phương pháp RESS thì hạt acetaminophen đã giảm kích thước đáng kể và hình dạng đa số là dạng cầu a) b)
Hình 3-5: Kết quả chụp SEM của hạt acetaminophen sản phẩm a) phóng đại 30000 lần, b) phóng đại 50000 lần
Kích thước hạt trung bình của acetaminophen sản phẩm là khoảng 155 nm Bên cạnh đó, phân bố kích thước hạt rất hẹp
Hình 3-6: Phân bố kích thước hạt acetaminophen sản phẩm
Ngoài ra, kết quả ảnh chụp FT-IR của acetaminophen nguyên liệu và sản phẩm cũng cho thấy cấu trúc của cả 2 đều tương đồng nhau, điều đó có nghĩa là hạt acetaminophen tạo được không thay đổi nhóm chức so với hạt acetaminophen nguyên liệu
Hình 3-7: Kết quả so sánh FT-IR của acetaminophen a) nguyên liệu, b) sản phẩm
Kết luận
Mục tiêu đặt ra trong phần này là tiến hành thực nghiệm theo các điều kiện tối ưu của Javad Karimi Sabet cùng các cộng sự [72] để đánh giá khả năng tạo hạt kích cỡ nano đối với acetaminophen bằng quá trình RESS Theo kết quả thực nghiệm, hạt acetaminophen đã giảm kích thước từ 124 μm xuống còn 155 nm Kết quả này là tương đối tốt hơn kết quả của Javad Karimi Sabet cùng các cộng sự [72]: kích thước hạt acetaminophen giảm từ 20.8àm xuống 0.46àm
Số hạ t Đường kính hạt (nm)
Số hạt % hạt tích lũy a) b)
Từ kết quả thực nghiệm ở đây và so với kết quả của Javad Karimi Sabet cùng các cộng sự [72], việc tạo hạt kích cỡ nano đối với hạt acetaminophen là hoàn toàn có thể thực hiện được bằng quá trình RESS Hạt tạo được có phân bố hẹp và đồng đều về hình dáng, không thay đổi nhóm chức của hạt.
MÔ PHỎNG QUÁ TRÌNH TẠO HẠT RESS
Giới thiệu
Đánh giá đầu tiên về khả năng tạo hạt siêu mịn từ dung dịch siêu tới hạn thuộc về Hannay và Hogarth từ hơn một thế kỷ trước Nhờ đặc tính khối lượng riêng giống chất lỏng và chuyển động giống khí, lưu chất siêu tới hạn gần đây được ứng dụng để tạo các hợp chất hữu cơ và vô cơ kích thước micron bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS) Quá trình RESS sử dụng một thiết bị tiết lưu để giãn nở nhanh dung dịch, tạo ra sự giãn nở trong thời gian cực ngắn (dưới 10-3 giây), dẫn đến quá trình kết tủa và tạo hạt siêu mịn.
Phương pháp RESS cho phép tạo ra các hạt có kích thước siêu nhỏ đồng nhất nhờ đạt được độ quá bão hòa cao và điều kiện giãn nở đồng nhất Ưu điểm vượt trội của phương pháp này là không sử dụng dung môi hữu cơ trong quá trình tạo hạt, có thể thực hiện ở nhiệt độ thấp, giúp giảm thiểu sự biến tính nhiệt của các dược chất, đặc biệt là các dược phẩm không bền nhiệt.
Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu trước đây không đưa ra một cái nhìn rõ ràng của quá trình RESS Việc hiểu hiện tượng phức tạp xuất hiện trong quá trình RESS cho đến nay vẫn chưa được thấu đáo Thêm vào đó, nhiều thông số có thể ảnh hưởng lên quá trình như nhiệt độ và áp suất trước và sau giãn nở, đường kính và hình dáng vòi phun, nồng độ chất hòa tan,… Trong trường hợp này, việc mô phỏng quá trình này là rất hữu ích cho việc hiểu có tính chất nguyên lý về cơ chế phức tạp của quá trình Kiến thức này sẽ cho phép một số bậc điều khiển vượt qua các giới hạn của RESS và cho phép điều chỉnh các kích thước và hình thái sản phẩm RESS để đáp ứng yêu cầu cụ thểđối với bất kỳ ứng dụng nào Để hiểu rõ hơn về sự tăng trưởng hạt trong dung dịch quá bão hòa cao, Debenedetti đánh giá theo lý thuyết sự tạo mầm đồng nhất và tạo hạt đồng nhất từ quá trình RESS mà không thay đổi các thông số nhiệt độ dọc theo đường RESS [50] Sau đó, Lele và Shine đề xuất dòng trong quá trình RESS như một quá trình giãn nở đoạn nhiệt một chiều sử dụng một phương trình trạng thái đối với dung môi tinh khiết [81] Tuy nhiên, pha phân tán (hạt) không được xét đến trong nghiên cứu của họ; do đó, mô hình dòng chịu nén này chỉ giải thích một cách định tính trường hợp của các sợi polymer Tương tự nhưng chi tiết hơn, Kwauk và Debenedetti đã mô hình dòng qua vòi phun có nối giảm cận âm bằng cách bổ sung phương trình động học sol khí (aerosol) đối với pha phân tán [51] Sự bao phủ pha phân tán mới tạo thành được sử dụng để đạt được mối liên quan tốt hơn giữa kích thước hạt được hình thành từ vùng cận âm và các điều kiện hoạt động [51], [82], [83]
Gần đây hơn, Weber cùng các cộng sự đã đánh giá nhiều hơn quá trình RESS cận âm bên trong một vòi phun dài 100mm, đường kính 0.1mm như là một kỹ thuật hiệu dụng để tạo hạt với đường kính trong khoảng 10-50nm [41] Tuy nhiên, vòi phun được mô hình không có ý nghĩa thực nghiệm do nó có thể bị tắc nhanh chóng với hệ số co quá cao, 1000
Trong khi đó, Franklin cùng các cộng sự đã hiệu chỉnh mô hình của Kwauk và Debenedetti bằng cách đưa vào sự ngưng tụ hơi – lỏng CO2 đối với quá trình RESS polymer [56]
Nghiên cứu của họ vẫn chưa đạt được sự đồng ý tốt hơn so với các kết quả thực nghiệm trước đó của họ mà được công bố ở nơi khác [84], nhưng đã chỉ ra rằng sự tăng trưởng hạt trong buồng sau giãn nở có thể đóng vai trò chủ yếu đối với kích thước hạt và phân bố kích thước
Năm 1995, Shaub cùng các cộng sự đã giả định rằng quá trình kết tụ hạt bên trong vòi phun có thể bỏ qua và họ đã mô hình quá trình giãn nở hoàn toàn dung dịch không lý tưởng vào môi trường chân không như một dòng hoàn toàn không nhớt [52] Trong mô hình của họ, các tính chất của lưu chất được tính toán bằng cách sử dụng phương trình trạng thái Peng-Robinson Các kết quả tính toán của họ chứng minh được rằng các hạt nhỏ với phân bố kích thước hẹp có thể đạt được bằng cách sử dụng nồng độ dung dịch rất thấp
Tương tự, Reverchon và Pallado đã phát triển một mô hình thủy động học bằng cách chia đường RESS thành khu vực đầu vào của vòi phun, bên trong vòi phun và đầu ra của vòi phun [42] Các kết quả tính toán của họ khá phù hợp với dữ liệu nhiệt độ thí nghiệm nhưng thất bại với mô tả áp suất dọc theo đường RESS
Trong khi đó, Michael Türk [44], [46] và Helfgen cùng các cộng sự [45], [47], [48] đã mô hình quá trình RESS bằng cách chia rõ ràng đường giãn nở thành 3 vùng (đầu vào – trong ống mao quản vòi phun – phun tự do siêu âm) giống như Reverchon và Pallado
Trong các nghiên cứu này, hỗn hợp thực của CO2/cholesterol, CO2/benzoic acid và
CHF3/benzoic acid đã được nghiên cứu và tính toán độ quá bão hòa và tốc độ tạo mầm tương ứng dọc theo đường giãn nở được thảo luận cụ thể Tuy nhiên, sự so sánh với các kết quả thực nghiệm đã chỉ ra rằng các mô hình của họ chỉ mang lại kết quả về hiệu suất rất tốt Do đó, việc mô hình quá trình RESS vẫn còn trong giai đoạn non trẻ
Trong nội dung đề tài nghiên cứu này, mô hình 2 chiều (2D) được lựa chọn để mô phỏng quá trình tạo hạt paracetamol bằng quá trình RESS với dung môi là CO2 siêu tới hạn Các thông số thủy động học được tính toán dựa trên phương trình trạng thái Peng-
Robinson, cân bằng khối lượng, cân bằng moment, cân bằng năng lượng, dòng xáo trộn k-
Các thông số thủy động học thu được từ phần mềm mô phỏng ANSYS FLUENT v15 được sử dụng để tính toán độ hòa tan, độ quá bão hòa, tốc độ tạo mầm và đường kính hạt mầm Các tính toán này được thực hiện theo mô hình một chiều (1D) dọc theo trục dựa trên thuyết tạo mầm đồng đều cổ điển.
Phương trình toán
Vì độ tan của chất rắn trong chất lỏng CO2 siêu tới hạn rất thấp (y * > quỹ đạo tự do trung bình của dòng khí 𝛬, do đó chuẩn số Knudsen 𝐾𝑛 = 2𝛬/𝑑 ≪ 1) và trong trạng thái phân tử tự do G Kn (d 1) lần lượt được mô tả bởi công thức sau:
𝑉 2 3 ⁄ (𝑆 − 1) (4-26) Để xác định biểu thức tổng cộng, ta ứng dụng phương pháp trung bình điều hòa để tính toán tốc độ ngưng kết G:
Sự va chạm ngẫu nhiên giữa các hạt rắn do chuyển động Brown có thể dẫn tới va chạm và kết tụ giữa chúng Quá trình này khiến tổng số hạt trong hệ giảm dần, trong khi tổng thể tích khối rắn vẫn được bảo toàn Hệ số đông tụ được tính toán trên cơ sở liên tục và cơ sở phân tử tự do lần lượt theo các công thức:
Hệ số động tụ tổng cộng cũng được tính toán theo phương trình có dạng phương trình (4-27):
Kết quả và bàn luận
Miền tính toán được sử dụng để mô phỏng quá trình RESS được mô tả trong hình sau (với các thông số của vòi phun do hãng Thar cung cấp):
Hình 4-1: Miền tính toán quá trình RESS
Hình 4-2: Vòi phun (nozzle) với kích thước: đường kính 0.004 in (= 0.1016 mm), dài 0.4 in (.16mm)
Hình 4-3: Mặt lưới của miền tính toán (Method: Quadrilaterials, Element size: 10 -4 m,
4.3.1.2 Thiết lập các thông số
Các thiết lập để chạy mô phỏng trong ANSYS FLUENT v15.0:
- Chương trình giải (solver): o Loại: Density-based o Thời gian: Steady - Mô hình được chọn: o Năng lượng o Độ nhớt: Realizable k-epsilon, Standard Wall Function - Phương trình trạng thái: Peng-Robinson
- Các thông số của dòng vào vòi phun được lấy từ thực nghiệm: o Áp suất: 12MPa o Nhiệt độ: 403K - Các thông số của dòng ra được lấy từ điều kiện môi trường buồng giãn nở: o Áp suất: 0.1MPa o Nhiệt độ: 300K - Các phương pháp giải: Implicit
Sự biến đổi áp suất và nhiệt độ dọc trục được mô tả trong hình sau: a) b)
Hình 4-4: Sự thay đổi áp suất tại đường tâm a) từ vòi phun đến buồng giãn nở, b) trong vòi phun a) b)
Hình 4-5: Sự thay đổi nhiệt độ tại đường tâm a) từ vòi phun đến buồng giãn nở, b) trong vòi phun
Theo kết quả sự thay đổi áp suất và nhiệt độ tại đường tâm trong vòi phun đã xảy ra sự thay đổi áp suất đáng kể nhưng CO2 vẫn ở trạng thái siêu tới hạn Sau khi ra khỏi vòi phun có một đoạn chuyển đột ngột ngay sau khi ra khỏi vòi phun: áp suất giảm đột ngột đến giá trị áp suất khí quyển, nhiệt độ cũng giảm đột ngột Điều đó làm cho trạng thái của CO2 thay đổi đột ngột từ trạng thái siêu tới hạn thành hơi rất nhanh, làm cho nhiệt độ giảm đột ngột Sau đó áp suất vẫn giữ giá trị ổn định (áp suất khí quyển), còn nhiệt độ lại tăng lên ngay sau đó và rồi lại giảm dần đến giá trị ổn định khoảng 315K
Kết quả đạt được của áp suất và nhiệt độ thông qua mô phỏng bằng phần mềm ANSYS FLUENT v15.0 trong đề tài này khá phù hợp với kết quả của R Franklin cùng các cộng sự [56], B Helfgen cùng các cộng sự [48], M Weber cùng các cộng sự [41]: a) b)
Hình 4-6: Sự thay đổi áp suất và nhiệt độ của CO 2 a) Kết quả của R Franklin cùng các cộng sự (2001), b) Kết quả của B Helfgen (2001) a) b)
Hình 4-7: Sự thay đổi áp suất, nhiệt độ, khối lượng riêng của CO 2 a) Kết quả mô phỏng của đề tài này, b) Kết quả mô phỏng của M Weber cùng các cộng sự (2002)
Tương tự như sự thay đổi áp suất và nhiệt độ, sự thay đổi khối lượng riêng của CO2 dọc theo đường tâm khá tương đồng với kết quả tính toán của M Weber cùng cộng sự (2002) như hình 4-7 thể hiện.
Cùng với sự thay đổi về các thông số trên thì vận tốc và số Mach cũng cho kết quả tương đồng với các kết quả của R Franklin cùng các cộng sự [56], B Helfgen cùng các cộng sự [48], M Weber cùng các cộng sự [41] a) b)
Hình 4-8: Sự thay đổi vận tốc tại đường tâm a) từ vòi phun đến buồng giãn nở, b) trong vòi phun
Hình 4-9: Sự thay đổi số Mach tại đường tâm a) từ vòi phun đến buồng giãn nở, b) trong vòi phun
Hình 4-10: Kết quả mô phỏng sự thay đổi khối lượng riêng và vận tốc của CO 2 của B
Helfgen cùng các cộng sự (2001) a) b)
Hình 4-11: Phân bố số Mach tại vùng sau khi ra khỏi vòi phun a) Kết quả mô phỏng của đề tài này, b) Kết quả mô phỏng của R Franklin cùng các cộng sự (2001)
CO2 giãn nở cực nhanh ngay sau vòi phun, đạt được áp suất và nhiệt độ thấp, trong khi đó vận tốc tăng cực nhanh tại khu vực này và đạt giá trị cực đại khoảng 650m/s Sự tăng nhanh vận tốc kéo theo số Mach cũng tăng vọt, đạt giá trị cực đại khoảng 5, trong khi trong vòi phun số Mach chỉ khoảng 1 Đồ thị phân bố số Mach tại khu vực ngay sau vòi phun (Hình 4-11a)) khá tương đồng với kết quả chụp ảnh “Laser Light Sheet Imaging” của R.Franklin [56]: a) b)
Hình 4-12: So sánh kết quả mô phỏng và ảnh chụp a) Kết quả mô phỏng vận tốc trong đề tài này, b) Kết quả chụp ảnh “Laser Light Sheet
Imaging” của R.Franklin cùng các cộng sự (2001)
4.3.2.1 Độ quá bão hòa Độ quá bão hòa tăng cực nhanh ngay sau khi ra khỏi vòi phun
Hình 4-13: Độ quá bão hòa của acetaminophen sau vòi phun
Do sự thay đổi đột ngột của áp suất, nhiệt độ, khối lượng riêng của CO2 ngay sau vòi phun đã làm cho nồng độ bão hòa của acetaminophen trong CO2 giảm nhanh, kết quả là độ quá bão hòa tăng mạnh Điều này có thể giải thích như sau: Do khả năng solvat của dung môi siêu tới hạn phụ thuộc chủ yếu vào khối lượng riêng của dung môi nên khi khối lượng riêng của dung môi giảm mạnh sau khi ra khỏi đầu phun làm cho khả năng solvat của CO2 giảm mạnh và làm cho độ quá bão hòa tăng nhanh
Kết quả tính toán được ở đây tương đồng với các kết quả tính toán độ quá bão hòa trong các mô phỏng của B Helfgen cùng các cộng sự [47], [48], M Türk [44], [46], P
Hirunsit cùng các cộng sự [53]: a) b) c) d) e)
a) và b) là kết quả tính toán của Helfgen và cộng sự năm 2000 và 2001; c) và d) là kết quả tính toán của M Türk năm 1999 và 2000; e) là kết quả tính toán của P Hirunsit và cộng sự năm 2005.
Do độ quá bão hòa tăng nhanh nên tốc độ tạo mầm cũng tăng tương ứng, kết quả được thể hiện trong hình sau:
Hình 4-15: Tốc độ tạo mầm acetaminophen sau vòi phun
Hình 4-16: Độ quá bão hòa và tốc độ tạo mầm của acetaminophen sau vòi phun
Theo kết quả tính toán được ở đây, tốc độ tạo mầm đồng đều đạt được như là kết quả của độ quá bão hòa
Hình 4-17: Nồng độ hạt mầm acetaminophen sau vòi phun
Kết quả đạt được ở đây cho thấy khá tương đồng với kết quả tính toán của B Helfgen cùng các cộng sự [47], [48], M Türk[46], P Hirunsit cùng các cộng sự [53] a) b) c) d)
Hình 4-18: Tốc độ tạo mầm đồng đều a) và b) Kết quả mô phỏng của Helfgen cùng các cộng sự năm 2000 và 2001, c) Kết quả mô phòng của M Türk năm 2000, d) Kết quả mô phỏng của P Hirunsit cùng các cộng sự
Theo tính toán được ở đây, kích thước hạt mầm acetaminophen tạo được có bán kính khoảng 0.05nm
Hình 4-19: Đường kính hạt mầm acetaminophen tạo được sau vòi phun
Kết quả tính toán được ở đây là tương tự như kết quả đạt được của P Hirunsit cùng các cộng sự [53]
Hình 4-20: Kết quả mô phỏng kích thước hạt mầm của P Hirunsit cùng các cộng sự năm
Kết luận
Mô hình 2D mô phỏng thủy động học dòng ổn định đã được tiến hành đối với CO2 trong suốt quá trình RESS Kết quả cho thấy các thông số áp suất, nhiệt độ, khối lượng riêng của dòng trong vòi phun giảm, vận tốc tăng Ngay sau khi ra khỏi vòi phun, các thông số này thay đổi đột ngột, áp suất và nhiệt độ giảm đột ngột gây ra sự tăng mạnh của độ quá bão hòa Do đó, tốc độ tạo mầm đạt được cao, kéo theo giảm kích thước hạt mầm và tăng nồng độ hạt mầm Điều đó cho thấy với kích thước hạt mầm tính toán được khoảng 0.05nm sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo được hạt acetinophen kích cỡ nano.
TỔNG KẾT VÀ ĐỀ XUẤT
Tổng kết
Mục tiêu đầu tiên trong nghiên cứu này là tổng quan về làm giảm kích thước hạt của thuốc kém tan trong nước đến kích cỡ micron hoặc nano, phương pháp giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS), nguyên liệu acetaminophen Trong phần này, nhiều nghiên cứu và bài báo đã được thu thập để nêu lên việc làm giảm kích thước hạt thuốc kém tan đến kích cỡ micron hoặc nano quan trọng thế nào đến việc tăng khả năng điều trị Bên cạnh đó, các nghiên cứu khác đã dẫn ra phương pháp sử dụng lưu chất siêu tới hạn để tạo hạt siêu mịn có những ưu điểm vượt trội hơn so với các phương pháp truyền thống Đối với acetaminophen đã có một số nghiên cứu về độ hòa tan trong nước và trong dung môi siêu tới hạn, cũng như nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng lên quá trình tạo hạt bằng quá trình RESS nhưng chưa có nghiên cứu nào về mô phỏng tạo hạt acetaminophen bằng quá trình này
Trong phần thực nghiệm, các thông số để tiến hành thí nghiệm là áp suất và nhiệt độ hòa tan, nhiệt độ trước và sau giãn nở được lấy từ điều kiện tối ưu trong nghiên cứu của Javad Karimi Sabet cùng các cộng sự [72] Kết quả thực nghiệm cho thấy kích thước hạt acetaminophen đã giảm từ 124 μm xuống còn 155 nm mà không bị thay đổi nhóm chức của hạt Điều đó cho thấy khả năng tạo được hạt kích cỡ nano đối với hạt acetaminophen bằng quá trình RESS
Quá trình mô phỏng sử dụng mô hình 2D trong phần mềm mô phỏng ANSYS FLUENT v15 để mô phỏng các thông số thủy động học của CO2 trong vòi phun và buồng giãn nở Kết quả mô phỏng trục được dùng để tính độ hòa tan, quá bão hòa, tốc độ tạo mầm và kích thước hạt mầm.
Các mục tiêu đặt ra ban đầu của nghiên cứu này đã hoàn thành Với kết quả thực nghiệm cho ta thấy khả năng tạo được hạt kích cỡ nano là hoàn toàn có thể Trong khi đó kết quả mô phỏng giúp chúng ta hiểu rõ hơn sự tương quan giữa các thông số ảnh hưởng và các điều kiện lên quá trình RESS Tuy nhiên, kết quả mô phỏng này vẫn chưa cho thấy quá trình tăng trưởng của hạt sau khi tạo mầm và các yếu tố khác ảnh hưởng lên quá trình đó, cũng như dự đoán được kích thước hạt tạo được.
Đề xuất hướng phát triển của đề tài
Từ những vấn đề còn chưa giải quyết được trong nội dung của nghiên cứu này, tôi đề xuất một số vấn đề sau:
- Sử dụng phương trình trạng thái của R Span và W Wagner [93] thay cho phương trình trạng thái Peng-Robinson bởi vì nó cho thấy mức độ chính xác cao hơn đối với lưu chất siêu tới hạn trong khoảng áp suất lên đến 800MPa, nhiệt độ lên đến 1100K;
- Sử dụng hỗn hợp thay vì CO2 tinh khiết để mô phỏng thủy động học trong vòi phun và trong buồng giãn nở để có khảo sát sự ảnh hưởng của thành phần hỗn hợp;
- Sử dụng mô hình nhiều pha để chạy mô phỏng với phần mềm ANSYS FLUENT;
- Sử dụng mô hình cân bằng mật độ (Population balance model) để tính toán quá trình tăng trưởng hạt sau khi tạo mầm để dự đoán kích thước hạt tạo được;
- Xây dựng các mô hình vật lý có các kích thước vòi phun khác nhau để khảo sát sự ảnh hưởng của các kích thước vòi phun lên quá trình tạo hạt bằng quá trình RESS.