Các nghiên cứu về RESS

2.3. Tạo hạt bằng phương pháp giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS)

2.3.2. Các nghiên cứu về RESS

2.3.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành

2.3.2.1.1. Cấu tạo hình học của vòi phun

a) Đường kính vòi phun

Hình dáng vòi phun có ảnh hưởng quan trọng lên kích thước và hình thái của các hạt tạo thành trong kỹ thuật siêu tới hạn [26], [27]. Do đó, trong kỹ thuật RESS, các nhà khoa học đã tiến hành nhiều nghiên cứu về ảnh hưởng của thông số này đến kích thước của các hạt sản phẩm khác nhau. A. Z. Hezave cùng các cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của đường kính vòi phun lên kích thước của hạt creatine monohydrate. Kết quả đạt được khi tăng đường kính vòi phun từ 450  1700 μm thì kích thước của hạt creatine monohydrate thay đổi từ 0.36 5.69 μm. Xu hướng này có thể được giải thích là khi giảm đường kính vòi phun sẽ làm tăng sự quá bão hòa và tốc độ tạo hạt nhân tại đầu vòi phun, dẫn đến sự tạo thành các hạt có kích thước nhỏ hơn. Kết quả tương tự cũng được A. Z.

Hezave và F. Esmaeilzadeh [27], [28] trình bày khi lần lượt tạo ra các hạt mefenamic acid và diclofenac với kích thước lần lượt là 2.73  4.86 μm và 2.23  5.91 μm.

Tuy nhiên, H. R. Satvati và M. N. Lotfollahi [29] lại đưa ra một kết quả trái ngược

khi nghiên cứu trên hạt cholesterol. Kết quả chỉ ra rằng khi tăng đường kính vòi phun từ 0.15  0.24 mm sẽ làm kích thước trung bình của hạt giảm từ 2.54  1.53 μm. Giải thích cho điều này, các tác giả cho rằng khi tăng đường kính của vòi phun sẽ làm tăng tốc độ dòng vật chất và cùng với đó sẽ làm giảm thời gian lưu của các hạt trong vùng giãn nở.

Ảnh hưởng này làm giảm thời gian sẵn có để hạt phát triển trong buồng giãn nở dẫn đến

kích thước hạt tạo thành nhỏ hơn. Hoặc có một cách giải thích khác là khi tăng đường kính vòi phun, các hạt sẽ có nhiều không gian hơn để di chuyển mà không bị va chạm vào nhau, làm giảm khả năng kết tụ của các hạt và các hạt tạo thành sẽ có kích thước nhỏ hơn. Kết quả tương tự được K. Moribe cùng các cộng sự [30] đưa ra khi nghiên cứu quá trình tạo hạt Phenylbutazone bằng kỹ thuật RESS tại các giá trị đường kính vòi phun lần lượt là 0.23 mm, 0.33 mm và 0.66 mm.

b) Chiều dài ống mao dẫn của vòi phun

Về vấn đề này, J.-T. Kim cùng các cộng sự [31] đã nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ số chiều dài/đường kính (L/D) của ống mao dẫn đến kích thước của hạt lidocaine tại 50oC và 250 bar. Kết quả được trình bày ở hình sau[31]:

Hình 2-4:Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ số L/D đến đường kính trung bình của hạt

lidocaine tại 50 oC và 250 bar

Đồ thị chỉ ra rằng đường kính trung bình của hạt sẽ tăng với tỉ số L/D. Kết quả này có thể được giải thích là do sự chênh lệch nồng độ của các chất tan trong ống mao dẫn. Khi tăng tỉ số L/D sẽ gây ra sự chênh lệch nồng độ vừa phải và sự kết lắng hạt sớm trong ống mao dẫn, giúp tạo ra các hạt có kích thước lớn hơn do giai đoạn kết hạt được kéo dài hơn.

Bên cạnh đó, các tác giả cũng báo cáo rằng đường kính trung bình của hạt sẽ tăng với tỉ số L/D khi L/D > 200, và một thiết bị có tỉ số L/D nhỏ hơn 200 thì không dễ dàng để trở thành một thiết bị giãn nở do chiều dài của ống mao dẫn quá ngắn.

Kết quả tương tự cũng được A. Z. Hezave và F. Esmaeilzadeh [28], A. Z. Hezave cùng các cộng sự [26] và N. Yildiz cùng các cộng sự [32] công bố khi thực hiện thí nghiệm lần lượt trên các hạt ibuprofen và mefenamic acid, creatine monohydrate và salicylic acid.

Họ chỉ ra rằng đường kính trung bình của các hạt sẽ tăng lên khi tăng chiều dài ống mao dẫn của vòi phun, nguyên nhân là do khi vòi phun dài sẽ kéo dài thêm thời gian phát triển của các hạt bên trong vòi phun, kết quả hình thành nên các hạt to hơn khi so sánh với các vòi phun ngắn.

Tuy nhiên, D. Kayrak cùng các cộng sự [2] lại đưa ra một kết quả trái ngược khi thực hiện khảo sát trên hạt ibuprofen, với ống mao dẫn sử dụng có đường kính 180 μm và chiều dài ống có thể thay đổi từ 8 đến 12 mm. Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt sẽ giảm khi ta tăng chiều dài của ống mao dẫn [2].

Hình 2-5: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của chiều dài ống mao dẫn đến kích thước hạt

ibuprofen tại 150 bar

Giải thích cho điều này, tác giả cho rằng khi chiều dài ống mao dẫn ngắn lại thì sự giảm áp sẽ diễn ra nhanh hơn trong thiết bị giãn nở, kể cả trong dòng ngược chiều của ống mao dẫn. Ở đó, sự giảm áp suất dần dần của dung dịch được mong đợi hơn thay vì sự giãn

nở nhanh hơn (khi so sánh với các ống mao dẫn dài hơn). Quá trình giảm áp này làm giảm luôn độ siêu bão hòa và tốc độ tạo hạt nhân, kết quả làm tăng sự hình thành các hạt có kích thước lớn hơn. A. Z. Hezave và F. Esmaeilzadeh [27] cũng có đồng quan điểm trên, báo cáo của họ chỉ ra rằng khi tăng chiều dài vòi phun từ 2  15 mm thì đường kính của hạt diclofenac giảm từ 10.92 đến 8.36 μm.

2.3.2.1.2. Nhiệt độ của quá trình hòa tan

Trong quá trình RESS, nhiệt độ hòa tan là một trong các thông số nhiệt động có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt tạo thành. Z. Huang cùng các cộng sự [33] đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan từ 50  90 oC đến kích thước của hạt aspirin tại áp suất 160 bar. Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt aspirin tạo thành giảm khi tăng nhiệt độ từ 50

oC, đạt giá trị nhỏ nhất tại 70 oC và tăng dần trở lại đến khi nhiệt độ đạt 90 oC [33].

Hình 2-6: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước trung bình của

hạt aspirin tại 160 bar Nguyên nhân là khi tăng nhiệt độ quá trình hòa tan sẽ làm giảm tỷ trọng của dung môi CO2 siêu tới hạn và đồng thời làm tăng áp suất hơi do sự thăng hoa các chất tan. Trong

đó, sự giảm tỷ trọng làm giảm khả năng hòa tan của dung môi. Ngược lại, sự tăng đồng thời áp suất hơi của các chất tan lại làm tăng sự hòa tan của chúng. Ảnh hưởng tổng cộng của hai hiện tượng đối lập nhau sẽ làm tăng hoặc giảm sự hòa tan của thuốc trong dung môi siêu tới hạn. Trong tài liệu [33], ảnh hưởng tổng cộng này làm tăng nồng độ aspirin bão hòa trong dung dịch siêu tới hạn tại áp suất hòa tan 160 bar nằm ngoài vùng đối nghịch.

Ngoài ra, khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm tăng sự quá bão hòa của dung dịch và tốc độ tạo hạt nhân của quá trình, do nồng độ của aspirin trong dung dịch tăng lên. Tốc độ tạo hạt nhân tăng dẫn đến sự hình thành một lượng lớn tinh thể, do đó kích thước trung bình của hạt có khuynh hướng giảm. Tuy nhiên, tiếp tục tăng nhiệt độ sẽ làm tăng kích thước của hạt, đây là hệ quả của việc nồng độ aspirin tăng cao. Nguyên nhân là trong quá trình tạo hạt, sau khi các hạt nhân được tạo thành, nó sẽ phát triển kích thước do kết hợp lại với

nhau hoặc do sự ngưng kết, điều này làm tăng đường kính trung bình của các hạt tạo thành.

Do đó, những hạt nhỏ nhất khó được tạo thành khi nhiệt độ hòa tan quá thấp hoặc quá cao.

Kết quả tương tự cũng được A. Keshavars cùng các cộng sự [34] và N. Yildiz cùng các cộng sự [32] công bố khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước của các hạt raloxifene và salicylic acid. Ngoài ra, các nghiên cứu của H. R. Satvati và M.

N. Lotfollahi [29] và J.-T. Kim cùng các cộng sự [31] về các hạt cholesterol và lidocaine cũng chỉ ra rằng khi tăng nhiệt độ hòa tan sẽ làm giảm kích thước trung bình của các hạt.

Trong khi đó, A. Z. Hezave cùng các cộng sự [26], A. Z. Hezave và F. Esmaeilzadeh [27]

và K. Moribe cùng các cộng sự [30] lại kết luận rằng khi nhiệt độ hòa tan tăng sẽ làm tăng lần lượt đường kính của các hạt creatine monohydrate, diclofenac và phenylbutazone [34].

Hình 2-7: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt raloxifene tại các nhiệt độ trích ly

lần lượt là 40oC, 60oC và 80oC 2.3.2.1.3. Áp suất của quá trình hòa tan

Theo Z. Huang cùng các cộng sự [33], áp suất của quá trình hòa tan cũng ảnh hưởng đáng kể đến kích thước của hạt aspirin tạo thành trong quá trình RESS. Các tác giả khảo sát sự ảnh hưởng của áp suất hòa tan trong khoảng từ 160 ÷ 210 bar tại nhiệt độ hòa tan 70

oC [33].

Hình 2-8: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước trung bình của

hạt aspirin tại 70oC,

Kết quả chỉ ra rằng khi áp suất tăng từ 160 ÷ 180 bar làm giảm nhẹ đường kính trung bình của hạt. Nguyên nhân là khi áp suất tăng sẽ làm tăng tỷ trọng của dung môi CO2 siêu tới hạn, điều này làm khả năng hòa tan của dung dịch, dẫn đến nồng độ của các chất cũng như sự quá bão hòa của dung dịch được tăng lên. Theo thuyết hạt nhân cổ điển, điều này sẽ làm tăng tốc độ hình thành hạt nhân và làm giảm thể tích của hạt tạo thành. Kết quả tương tự cũng được A. Z. Hezave cùng các cộng sự [26], A. Z. Hezave và F. Esmaeilzadeh [27], H. R. Satvati và M. N. Lotfollahi [29], K. Moribe cùng các cộng sự [30] và N. Yildiz

cùng các cộng sự [32] lần lượt đưa ra khi nghiên cứu ảnh hưởng của áp suất hòa tan lên kích thước của các hạt creatine monohydrate, diclofenac, cholesterol, phenylbutazone và salicylic acid trong quá trình RESS. Trong khi đó, D. Kayrak cùng các cộng sự [2] và A.

Keshavars cùng các cộng sự [34] lại cho rằng sự phụ thuộc của kích thước hạt ibuprofen đối với áp suất hòa tan trong quá trình RESS là không rõ ràng.

Tuy nhiên, khi tăng áp suất hòa tan thêm nữa lên 210 bar thì đồ thị thể hiện sự tăng rõ rệt của kích thước hạt aspirin, nguyên nhân có thể là do sự tách biệt của quá trình tạo hạt nhân và quá trình phát triển. Có thể tại áp suất hòa tan cao, sự phát triển của hạt đóng vai trò chủ chốt và các hạt có thể được hình thành từ nhiều hạt nhân trong quá trình phát

triển. Do đó, những hạt có kích thước lớn dễ dàng được tạo ra trong giai đoạn này. Kết quả tương tự cũng được M. Pourasghar cùng các cộng sự [11], J.-T. Kim cùng các cộng sự [31]

và C. Atila cùng các cộng sự [7] trình bày khi nghiên cứu ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước của hạt lynestrenol, lidocaine và digitoxin trong quá trình RESS [31].

Hình 2-9: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước trung bình của

hạt lidocaine tại 50oC 2.3.2.1.4. Nhiệt độ trước quá trình giãn nở

Khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ trước quá trình giãn nở đến kích thước của

hạt digitoxin tạo thành trong quá trình RESS, C. Atila cùng các cộng sự [7] đã báo cáo rằng đường kính trung bình của hạt sẽ tăng lên khi ta tăng nhiệt độ trước khi giãn nở. Giải thích cho điều này, tác giả cho rằng tại các hệ thống gần áp suất tới hạn, tỷ trọng của dung môi rất nhạy cảm với nhiệt độ. Do đó, khi nhiệt độ tăng nhẹ cũng dẫn đến sự giảm nhanh tỷ trọng của dung môi. Mối tương quan đối nghịch này là đặc trưng chung của các dung dịch

siêu tới hạn. Ở đây, digitoxin khi di chuyển từ thiết bị hòa tan đến trước khi giãn nở giả sử được bão hòa trong dung môi siêu tới hạn. Với nồng độ của digitoxin trong dung môi là

hằng số, dung dịch bão hòa sẽ trở nên không bão hòa nữa khi tăng nhiệt độ trước giãn nở.

Kết quả hình thành nên những hạt digitoxin có kích thước lớn [7].

Hình 2-10: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt digitoxin tại các nhiệt độ trước

quá trình giãn nở lần lượt là 90oC, 100oC và 110oC

Kết quả tương tự cũng được tìm thấy bởi E. Reverchon cùng các cộng sự [35], K.

Moribe cùng các cộng sự [30], N. Yildiz cùng các cộng sự [32], M. Turk cùng các cộng sự [36], G.-T. Liu và K. Nagahama [37] và M.Turk và R. Lietzow [38] khi lần lượt nghiên cứu trên các hạt salicylic acid, phenylbutazone, benzoic acid và naphthalene. Trong khi đó, A. Z. Hezave và F. Esmaeilzadeh [28] và A. Z. Hezave cùng các cộng sự [26] chỉ tìm thấy

sự tăng nhẹ về kích thước của hạt mefenamic acid và creatine monohydrate khi tăng nhiệt độ trước giãn nở trong các nghiên cứu của mình [32].

Hình 2-11: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt salicylic acid tại các nhiệt độ khác

nhau trước quá trình giãn nở

Hình 2-12: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của điều kiện nhiệt độ và áp suất trước quá trình

giãn nở đến kích thước của hạt benzoic acid tạo thành

Hình 2-13: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt naphthalene tại các nhiệt độ khác

nhau trước quá trình giãn nở

Trái ngược với các nghiên cứu trên, D. Kayrak cùng các cộng sự [2] và J.-T. Kim cùng các cộng sự [31] đã công bố rằng khi tăng nhiệt độ trước quá trình giãn nở sẽ lần lượt làm giảm kích thước của các hạt ibuprofen và lidocaine. Tuy nhiên, Z. Huang cùng các cộng sự [33] và C.-S. Su cùng các cộng sự [39] lại cho rằng không có sự phụ thuộc đáng

kể nào của nhiệt độ trước khi giãn nở lên kích thước của các hạt aspirin và nabumetone tạo thành trong quá trình RESS. Do đó, ảnh hưởng của nhiệt độ trước giãn nở lên kích thước hạt tạo thành trong mỗi trường hợp khác nhau có thể cũng khác nhau.

2.3.2.1.5. Nhiệt độ buồng giãn nở

Theo N. Yildiz cùng các cộng sự [32], khi tăng nhiệt độ buồng giãn nở sẽ làm tăng kích thước hạt salicylic acid tạo thành trong quá trình RESS. Kết quả tương tự cũng được

E. Reverchon cùng các cộng sự [35] và C.-S. Su cùng các cộng sự [39] công bố khi lần lượt nghiên cứu ảnh hưởng trên các hạt salicylic acid và nabumetone.

Hình 2-14: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt salicylic acid tại nhiệt độ buồng

giãn nở lần lượt là 0oC và 20oC

Hình 2-15: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt salicylic acid tạo thành tại các

nhiệt độ buồng giãn nở lần lượt là 273 K, 283K và 293 K

2.3.2.1.6. Khoảng cách từ vòi phun đến dĩa thu hồi

Bên cạnh ảnh hưởng của các yếu tố trong quá trình hòa tan và trước giãn nở, yếu tố khoảng cách từ đầu vòi phun đến dĩa thu hồi cũng là một thông số quan trọng có ảnh hưởng rõ rệt lên kích thước của hạt tạo thành trong quá trình hình thành và phát triển hạt tại vùng

sau giãn nở. Theo D. Kayrak cùng các cộng sự [2], khi tăng khoảng cách từ vòi phun đến dĩa thu hồi sẽ làm tăng đường kính trung bình của các hạt ibuprofen trong quá trình RESS.

Nguyên nhân là do khi khoảng cách phun được tăng lên sẽ làm tăng thời gian tồn tại của

các hạt trong buồng giãn nở, nên thời gian phát triển của hạt cũng dài hơn. Do đó, kích thước của các hạt ibuprofen sẽ tăng lên.

Hình 2-16: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của khoảng cách phun đến kích thước trung bình

của hạt ibuprofen

Kết quả tương tự cũng được A. Z. Hezave cùng các cộng sự [26], A. Z. Hezave và F. Esmaeilzadeh [27] và N. Yildiz cùng các cộng sự [32] công bố khi nghiên cứu ảnh hưởng

của khoảng cách phun lên kích thước của lần lượt các hạt creatine monohydrate, diclofenac và salicylic acid.

Hình 2-17: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước trung bình của hạt salicylic acid tại

các khoảng cách phun lần lượt là 6, 9 và 13 cm

Trái ngược với các kết quả trên, khi nghiên cứu ảnh hưởng của khoảng cách phun đến kích thước của hạt raloxifene, A. Keshavars cùng các cộng sự [34] nhận thấy rằng với

sự tăng khoảng cách phun từ 5 đến 7 cm, kích thước hạt trung bình giảm từ 60.3 (±14.94) đến 33.66 (±9.62) nm còn khi khoảng cách phun tăng đến 10 cm thì kích thước trung bình của hạt đạt 18.93 (±3.73) nm.

Hình 2-18: Đồ thị biểu diễn sự phân bố kích thước hạt raloxifene ứng với các khoảng

cách phun lần lượt là 5, 7 và 10 cm

Giải thích cho điều này, các tác giả lý luận rằng quá trình tạo hạt do va chạm xảy ra ngay khi các hạt rời khỏi vòi phun; nên nếu khoảng cách phun vượt quá giới hạn đã biết thì các hạt sẽ có thêm cơ hội để vỡ ra. Do đó, khi tăng khoảng cách phun thì thời gian vỡ hạt sẽ dài hơn và kích thước của các hạt tạo thành cũng sẽ nhỏ đi. Mặt khác, khi tăng khoảng cách phun sẽ làm các hạt tạo thành tách biệt so với các hạt khác, hạn chế được sự kết tụ giữa các hạt và các hạt tạo thành sẽ có kích thước nhỏ hơn. Kết quả này trùng hợp với công bố của Reverchon cùng các cộng sự [35] và C. Atila cùng các cộng sự [7] khi nghiên cứu dựa trên các hạt salicylic acid và digitoxin.

2.3.2.2. Mô hình hóa và mô phỏng quá trình RESS

Bên cạnh các thí nghiệm, quá trình RESS còn được nghiên cứu nhiều để hiểu rõ hơn về cơ chế hình thành và phát triển của hạt. Dựa vào đó, người ta sẽ tối ưu hóa các thông số quá trình dựa trên kích thước và sự phân bố kích thước của hạt. Tuy nhiên, đa số các tài liệu chỉ nghiên cứu về mô hình thủy động học cũng như sự phun sương trong quá trình RESS mà không dự đoán được kích thước hạt cuối cùng thông qua các điều kiện thực nghiệm.

Ngay từ đầu thập niên 90, P. G. Debenedetti đã nghiên cứu những ảnh hưởng do quá trình không lý tưởng và sức căng bề mặt của pha lỏng dựa trên tốc độ tạo hạt nhân tại ba vùng giãn nở khác nhau. Sau đó, X. Kwauk và P. G. Debenedetti [40] đã đưa ra mô tả toán học mở rộng cho quá trình RESS. Mô hình xem xét quá trình tạo mầm và tăng trưởng của hạt tại từng quá trình giãn nở của dung dịch siêu tới hạn CO2/Phenanthrene trong vòi phun hội tụ với vận tốc dưới tốc độ âm thanh. Những tính toán này dự đoán kích thước hạt sẽ tăng lên khi tăng nhiệt độ trước quá trình giãn nở và nó sẽ giảm đi khi nhiệt độ và áp suất quá trình hòa tan tăng lên. Căn cứ vào các công bố này của 2 tác giả, M. Weber cùng các cộng sự [41] đã nghiên cứu động lực học của hạt dựa trên sự tạo mầm đồng đều, sự