2.4.5.1. Xác định độ tan của paracetamol trong CO2 siêu tới hạn
Năm 1998, Bristow cùng các cộng sự đã nghiên cứu về độ hòa tan của paracetamol trong CO2 siêu tới hạn paracetamol dùng phương pháp SEDS. Nhiệt độ khảo sát từ 40-
80oC, áp suất 80-300bar, CO2 siêu tới hạn tinh khiết và hỗn hợp CO2 siêu tới hạn và ethanol (đồng dung môi). Kết quả thu được như sau [64]:
Ở áp suất 245bar, nhiệt độ từ 40-80oC: độ hòa tan cân bằng tăng từ 5.75.10-6 lên
1.51.10-5 (phần mol) trong CO2 siêu tới hạn tinh khiết.
Ở áp suất 245bar, nhiệt độ 40oC: độ hòa tan cân bằng được tăng lên 8.42.10-6
(phần mol) trong hỗn hợp CO2 siêu tới hạn và ethanol (0.15% mol ethanol).
Ở áp suất 245bar, nhiệt độ 80oC: độ hòa tan cũng tăng lên 1.71.10-5 (phần mol) tronghỗn hợp CO2 siêu tới hạn và ethanol (0.15% mol ethanol)
2.4.5.2. Độ hòa tan của paracetamol trong dung môi tinh khiết
Năm 1999, Granberg và Rasmuson đã nghiên cứu độ hòa tan của paracetamol trong 26 dung môi tinh khiết với kết quả như sau [65]:
Bảng 2-2: Độ hòa tan của paracetamol trong một số dung môi tinh khiết ở 30oC
Dung môi Độ hòa tan (g paracetamol/kg dung môi)
Nước 17.39
Methanol 371.61
Ethanol 232.75
1,2-ethanediol 144.30
1-propanol 132.77
2-propanol 135.01
1-butanol 93.64
1-pentanol 67.82
1-hexanol 49.71
1-heptanol 37.43
1-octanol 27.47
Acetone 111.65
2-butanone 69.99
4-methyl-2-pentanone 17.81
tetrahydrofuran 155.37
1,4-dioxane 17.08
ethyl acetate 10.73
Dung môi Độ hòa tan (g paracetamol/kg dung môi)
Acetonitrile 32.83
Diethylamine 1316.90
N,N-dimethylformamide 1012.02
dimethyl sulfoxide 1132.56
acetic acid 82.72
Dichloromethane 0.32
Chloroform 1.54
carbon tetrachloride 0.89
Toluene 0.34
2.4.5.3. Phân tích quá trình quá bão hòa và kết lắng với CO2 siêu tới hạn
Một quá trình kết lắng phản dung môi được nghiên cứu mà dung dịch thuốc acetaminophen (paracetamol) trong ethanol được phân tán hoặc trộn với CO2 siêu tới hạn trong một vòi phun ở chế độ có chuẩn số Reynolds cao. Kết quả thu được như sau [66]:
Độ quá bão hòa lớn nhất (sm) cao nhất tại áp suất thấp và nhiệt độ cao
Hình 2-24: Độ quá bão hòa theo nhiệt độ và áp suất
Độ quá bão hòa đạt được ít thay đổi khi thay đổi chế độ (thay đổi chuẩn số Re thông qua việc thay đổi đường kính vòi phun)
Hình 2-25: Sự phụ thuộc của độ quá bão hòa của dòng (se) theo số Reynolds ở đầu phun
Đường kính hạt giảm khi độ quá bão hòa tăng
Hình 2-26: Đường kính trung bình của hạt thay đổi theo độ quá bão hòa
Đường kính trung bình của hạt tăng khi tăng thời gian lưu trong thiết bị kết lắng
Hình 2-27: Sự tăng đường kính trung bình của hạt theo thời gian lưu trong thiết bị kết
lắng 2.4.5.4. Kết tinh hạt micron của acetaminophen sử dụng CO2 siêu tới hạn
Junho Chu cùng các cộng sự đã nghiên cứu về sự kết tinh hạt micon của acetaminophen sử dụng CO2 siêu tới hạn (năm 2006) với phương pháp ASES. Các yếu tố khảo sát gồm: nhiệt độ, áp suất, dung môi, nồng độ dung dịch và lưu lượng dòng cấp. Kết
quả chỉ ra rằng khi ethyl acetate được sử dụng là dung môi, thù hình dạng hình kim và không đồng đều của nguyên liệu thô được kết tinh thành dạng đơn tà và đồng đều. Đường kớnh trung bỡnh của hạt thu được là 3-4àm, giảm khoảng 20 lần so với hạt thụ ban đầu.
Phõn bố kớch thước hạt cũng hẹp từ 82àm đến 4.9àm [67].
2.4.5.5. Phân tích laser của sự hòa trộn và ảnh hưởng của độ hòa tan lên sự kết lắng hạt đối với quá trình SAS
Dowy cùng các cộng sự dùng phương phápđo tán xạ ánh sáng và Laser based Raman để nghiên cứu quá trình hòa trộn và ảnh hưởng của độ hòa tan lên sự kết lắng hạt đối với quá trình SAS (2009). Từ kỹ thuật Raman based, phân bố phần mol và khối lượng riêng của CO2 được tìm được. Sự phân bố phần mol cho thấy quá trình hòa trộn nhanh với độ
quá bão hòa nhanh của chất tan. Cùng thời điểm, sự tăng khối lượng riêng của CO2 ở điều kiện yêu cầu trên điểm hòa trộn tới hạn cho thây sự thay đổi từ siêu tới hạn đồng nhất thành dòng dưới tới hạn nhiều pha. Sự thay đổi pha này diễn ra dọc theo quá trình kết lắng hạt.
Do đó, kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả cho thấy vì sao các phương pháp tiếp cận trước đây đã thất bại trong việc tạo hạt nano paracetamol vô định hình với hệ thống paracetamol/ethanol/CO2 trên điểm hòa trộn tới hạn. Các thông số quá trình như áp suất
phun (20-35MPa), áp suất buồng chứa CO2 (7.5-17.5MPa), nhiệt độ (313-333K) và nồng độ chất tan (0-5wt%) được thay đổi.
Kết quả nghiên cứu cho thấy sự thay đổi áp suất phun làm cho thay đổi ít phân bố phần mol nhưng không ảnh hưởng lên trạng thái pha của quá trình hòa trộn. Tuy nhiên, sự hiện diện của chất tan paracetamol ở điều kiện trên điểm trộn tới hạn tạo ra quá trình nhiều pha. Do đó, ngay cả nếu các điều kiện hoạt động được chọn vượt điểm hòa trộn tới hạn của hệ thống hai cấu tử, sự kết lắng paracetamol xuất hiện trong chế độ nhiều pha và không phải hỗn hợp một pha siêu tới hạn. Đó là lý do mà không nhà nghiên cứu nào đã nghiên cứu hệ thống paracetamol/ethanol/CO2 trước đó có thể tạo ra hạt nano vô định hình, mà luôn luôn là tinh thể [68].
2.4.5.6. Ảnh hưởng của hòa trộn lên tạo hạt trong lưu chất siêu tới hạn
Baldyga cùng các cộng sự đã sử dụng phương pháp SEDSTM. Họ sử dụng 2 đầu phun đồng trục để hòa trộn SCF antisolvent và dung dịch. Các thí nghiệm được tiến hành với 2 khoảng áp suất: trên áp suất điểm hòa trộn tới hạn, nơi tạo ra một pha cho tất cả hỗn hợp solvent-antisolvent; và dưới áp suất điểm hòa trộn tới hạn, nơi tạo ra hai pha. Nguyên
liệu sử dụng cho các thí nghiệm là: paracetamol (đối với hệ thống một pha) và nicotinic acid (đối với hệ thống hai pha). Chúng được kết lắng từ dung dịch ethanol sử dụng CO2
siêu tới hạn như là antisolvent. Để hiểu rõ về hiện tượng tạo quá bão hòa và tiên đoán phân
bố quá bão hòa, cân bằng động lượng (dòng), hình thái (hòa trộn), năng lượng (gia nhiệt và làm lạnh) và tập hợp (phân bố kích cỡ tinh thể và giọt) được áp dụng. Mô hình k- trung
bình Favre của tiêu chuân CFD của phần mềm Fluent được áp dụng cùng với mô hình đặc trưng cho các quá trình sau kết lắng và phương trình trạng thái Peng-Robinson. Các ảnh hưởng nhiệt động lên quá trình hòa trộn và sự giảm áp được bao gồm là tốt. Các giá trị đúc kết không phải luôn luôn phù hợp với dữ liệu thực nghiệm nhưng đại thể các mô phỏng cho thấy có xu hướng theo thực nghiệm [69].
2.4.5.7. Độ hòa tan chất tan như là tiêu chuẩn để tạo ra sự kết lắng hạt vô định hình hoặc tinh thể đối với quá trình SAS
Hai hệ thống SAS khác nhau: một hệ thống kết lắng và một hệ thống kết tinh, được so sánh với nhau về trạng thái quá trình theo độ phụ thuộc vào độ hòa tan chất tan. Hệ thống SAS Yac/DMSO/CO2 gồm yttrium acetate (YAc) là chất tan, dimethylsulfoxide (DMSO) là dung môi và CO2 là antisolvent, kết lắng hạt vô định hình. Hệ thống SAS
PCM/EtOH/CO2, gồm paracetamol (PCM) là chất tan, ethanol (EtOH) là dung môi và CO2
là antisolvent, kết tinh tinh thể.
Độ hòa tan bão hòa có thể được cho là tiêu chuẩn phân loại để xác định độ lớn của độ quá bão hòa ở khu vực của thế hệ hạt đầu tiên. Khi ảnh hưởng của sự khác biệt lớn về độ hòa tan bão hòa của các hệ thống SAS khác nhau không thể được bù bằng cách tăng nồng độ chất tan ban đầu trong cùng một cách, các hệ thống SAS kết lắng vẫn sẽ là các hệ thống SAS kết lắng và các hệ thống SAS kết tinh vẫn sẽ là các hệ thống SAS kết tinh, mặc dù hoạt động ở các điều kiện khác nhau [70].
2.4.5.8. Độ hòa tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn có hoặc không có đồng dung môi methol: Đo lường và tương quan
Độ hòa tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn có hoặc không có đồng dung môi methol được đo ở những nhiệt độ khác nhau (313, 328 và 343K), và khoảng áp suất từ 10-25MPa. Chúng ta biết là đồng dung môi methol có đồng phân đối xứng với các nhiệt độ nóng chảy khác nhau. Do đó, ảnh hưởng của cả methol (I) với nhiệt độ nóng chảy thấp và methol (II) với nhiệt độ nóng chảy cao hơn, là các đồng dung môi để hòa tan acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn đã được nghiên cứu. Các dữ liệu thực nghiệm thu nhận được trong nghiên cứu này đạt được trong một quá trình dòng tĩnh. Các thí nghiệm được lặp lại ít nhất 3 lần và dự liệu được ghi nhận từ giá trị trung bình của các lần lặp. Cuối cùng, kết quả thu gọn đối với độ hòa tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn khi có sự hiện diện và không có menthol (I) và (II), được tương quan với sử dụng phương trình
bán thực nghiệm của Chrastil và Mendez-Santiago &Teja. Kết quả đạt được từ các phương trình này là tương đối phù hợp với dữ liệu thực nghiệm [71].
Hình 2-28: Độ hòa tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn (đường nét liên tục vẽ theo phương trình bán thực nghiệm Chrastil và Mendez-Santiago
&Teja, các điểm o là dữ liệu thực nghiệm)
Hình 2-29: Độ hòa tan của acetaminophen trong hỗn hơp CO2 siêu tới hạn và methol (I)
(đường nét liên tục vẽ theo phương trình bán thực nghiệm Chrastil và Mendez-Santiago
&Teja, các điểm o là dữ liệu thực nghiệm)
Hình 2-30: Độ hòa tan của acetaminophen trong hỗn hợp CO2 siêu tới hạn và methol (II)
(đường nét liên tục vẽ theo phương trình bán thực nghiệm Chrastil và Mendez-Santiago
&Teja, các điểm o là dữ liệu thực nghiệm)
2.4.5.9. Sử dụng phương pháp đáp ứng bề mặt để tối ưu hóa quá trình tạo hạt paracetamol bằng phương pháp RESS
Hạt siêu mịn của paracetamol được tạo ra bởi phương pháp RESS. Các thí nghiệm được thực hiện để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ trích (313-353 K), áp suất trích (10- 18 MPa), nhiệt độ trước khi phun (363-403 K), và nhiệt độ sau khi phun (273-323 K) lên kích thước và thù hình của hạt paracetamol. Các thông số đặc trưng của hạt được xác định bằng phương pháp chụp hình SEM, TEM và phân tích LC-MS. Kích thước trung bình của hạt paracetamol ban đầu là 20.8àm, trong khi kớch thước trung bỡnh của hạt thu được là
0.46àm tựy thuộc vào điều kiện sử dụng trong thớ nghiệm. Hơn nữa, thự hỡnh của hạt thu được thay đổi thành hình cầu và đồng đều trong khi hạt ban đầu có dạng hình kim và không đồng đều. Phương pháp đáp ứng bề mặt được sử dụng để tối ưu các thông số quá trình.
Nhiệt độ trích ly: 347 K, áp suất trích ly: 12 MPa, nhiệt độ trước khi phun: 403 K, nhiệt độ sau khi phun: 322K được tìm thấy là điều kiện tối ưu để đạt được kích thước hạt paracetamol nhỏ nhất [72].