Luận văn thạc sĩ Công nghệ hóa học: Tổng hợp thuốc Propranolol

Propranolol được sử dụng nhiều trong việc điều trị một số bệnh về tim mạch, hô hấp: đau thắc ngực, tăng huyết áp, hoen xuyễn… Các dẫn xuất của propranolol được tổng hợp bằng cách biến đổ

Propranolol và các dẫn xuất

Propranolol

Propranolol có cấu trúc của aryloxypropanolamine được tổng hợp qua 2 bước từ α-napthtol

- Công thức phân tử: C 18 H 21 NO 2

- Khối lượng phân tử: 259.18 g/mol

- Tinh thể vô định hình màu trắng

- Danh pháp quốc tế (IUPAC):1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol - Hòa tan trong các dung môi: dichloro methan (CH 2 Cl 2 ), ethyl acetat (CH 3 COOCH 3 ), chloro form (CHCl 3 ), DMSO, ethanol (C 2 H 5 OH)…

( RS )-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Propranolol - Trên thị trường sản phẩm thuốc của propranolol ở dạng muối của acid hydro clorua

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của propranolol hydrochloride - Propranolol hydrochloride (PHCl) hay còn được gọi là 2- propranolol, 1-[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyoxy)-hydrochloride, (±)- hay (±)-1-

(Isopropyl amino)-3-(1-napthyloxy)-2-propranol hydrochloride

- Công thức phân tử :C 16 H 21 NO 2 HCl

- Khối lượng phân tử: 295.8 g/mol

- Hoạt tính quang học: -10 đến +10.

Các dẫn xuất của propranolol

Theo cấu trúc của propranolol, tại 2 vị trí -C-13 có nhóm hydroxy (–OH) và giữa C-14, C-16 có nhóm amin (NH) bậc 3 còn chứa hydro tự do nên có thể phản ứng để hình thành các dẫn xuất của các nhóm chức như:

Hình 1.3: Các vị trí tham gia phản ứng của propranolol - Tại vị trí C-13 của nhóm hydroxy (-OH) có thể hình thành các dẫn xuất:

+ Phản ứng ôxy hóa chuyển thành cetôn:

+ Phản ứng với axít tạo thành ester:

+ Phản ứng với các dẫn xuất của halogenua tạo thành eter hoặc ester:

- Tại vị trí của nhóm amin bậc 3 tham gia các phản ứng với acid tạo thành amid:

- Phản ứng với các dẫn xuất của halogenua carbonyl tạo thành amid:

- Ngoài ra trên vòng thơm benzen có thể phản ứng để tạo ra 1 số dẫn xuất nhưng số lượng sản phẩm được tạo ra nhiều trong 1 phản ứng tổng hợp nên sẽ không được thực hiện

Hoạt tính sinh học

Propranolol là một hợp chất có hoạt tính đối kháng không chọn lọc (hay còn gọi là β2-blockers) [2]

Trong cấu tạo của propranolol tại vị trí C-13 nhóm hydroxy ở sẽ tồn tại ở hai đồng phân (R) và (S) Trong đó đồng phân (S) có hoạt tính sinh học gấp 130 lần so với đồng phân (R)

Hợp chất này thường được sử dụng trong điều trị một số bệnh như:

+ Tăng huyết áp + Đau thắt ngực + Loạn nhịp tim + Nhồi máu cơ tim + Suy tim sung huyết + Tăng nhãn áp + Rung tâm nhĩ + Run tay + Chứng run bất chợt + Đau nửa đầu

+ Nhức đầu do căng cơ + Tăng tiết mồ hôi + U tế bào ưa crôm dùng kết hợp với thuốc chẹn α-lockers - Một số nghiên cứu về propranolol khi sử dụng trong điều trị bệnh:

Tháng 6 năm 2006 tại Vương quốc Anh, trong một lần điều trị cho các bệnh nhân cao huyết áp, vai trò của thuốc beta - blockers đã được hạ cấp đến thứ tư Cụ thể là họ thực hiện kém hơn so với các loại thuốc khác, đặc biệt là ở người già, và việc thường xuyên sử dụng thuốc beta - blockers ở liều thông thường sẽ dễ mang nguy cơ kích động bệnh tiểu đường tuýp 2 Propranolol cũng được sử dụng để làm giảm áp lực tĩnh mạch trong và tăng huyết áp kịch phát, ngăn ngừa chảy máu do giãn tĩnh mạch thực quản và cổ trướng Propranolol thường được sử dụng bởi các nhạc sỹ và các nghệ sỹ để ngăn chặn chứng sợ sân khấu Các bởi bác sĩ phẫu thuật thường sử dụng thuốc propranolol để giảm chấn động riêng bàn tay của họ trong khi phẫu thuật [ 3]

Propranolol hiện đang được nghiên cứu về khả năng điều trị chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương [4,5,6] Propranolol ngăn chặn việc giải phóng các nơron thần kinh, nó như là một chất dẫn truyền thần kinh giúp tăng cường củng cố trí nhớ

Propranolol làm giảm những tác động của hoạt động tim của các cơn ác mộng bằng cách giữ nhịp xoang thấp trong những cơn ác mộng, trong đó việc tăng adrenaline có liên quan với những cơn ác mộng nặng Tuy nhiên, kết quả vẫn không có sự thành công của propranolol trong điều trị chứng căng thẳng sau chấn thương (PTSD), bao gồm cả những cơn ác mộng kinh niên của những người có PTSD [7]

Propranolol kết hợp với Etodolac hiện đang được điều tra trong một thử nghiệm giai đoạn 3 của 400 bệnh nhân ung thư đại trực tràng cho thấy khả năng điều trị trong việc phòng ngừa tái phát ung thư đại trực tràng [8] Mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá việc sử dụng các can thiệp y tế khi phẫu thuật sử dụng propranolol và kết hợp với Etodolac để ức chế suy nhược miễn dịch do phẫu thuật gây ra và nhiễu loạn sinh lý khác, nhằm giảm tỉ lệ tái phát khối u và di căn xa

Bắt đầu từ năm 2008, popranolol được sử dụng để điều trị u mạch máu trẻ con nặng (IHS) Điều trị này cho thấy hứa hẹn sẽ vượt trội so với corticosteroid khi điều trị IHS [9]

Propranolol bị điều tra về ảnh hưởng của việc tiêu hao năng lượng và dị hóa cơ bắp ở những bệnh nhân bị bỏng nặng [10] Ở trẻ em bị bỏng, việc điều trị với propranolol có thể dẫn đến việc tăng chuyển hóa độc tố và gây teo cơ nhanh chóng

Propranolol cùng với một số loại thuốc có màng hoạt động khác đã được nghiên cứu tác động có thể có trên ký sinh trùng sốt rét Vì vậy, propranolol được kết hợp sử dụng để điều trị bệnh sốt rét [11] Tuy nhiên, một nghiên cứu từ năm 2006 đã cho thấy vai trò của các liệu pháp kết hợp với propranolol có thể giảm liều lượng đối với các loại thuốc hiện có hiệu quả chống lại ký sinh trùng sốt rét 5 đến 10 lần [12]

Nhà nghiên cứu Oxford Sylvia Terbeck cho các tình nguyện viên sử dụng propranolol Các tình nguyện viên ghi nhận thấp hơn về một loạt các bài kiểm tra tâm lý được thiết kế để lộ bất cứ thái độ phân biệt chủng tộc Các khu vực của não gọi là hạch hạnh nhân có liên quan trong việc xử lý cảm xúc, bao gồm sợ hãi, và nhiều nhà tâm lý học cho rằng cảm xúc phân biệt chủng tộc được điều khiển bởi các trung tâm sợ hãi Điều đó cho thấy Propranolol có tác dụng ức chế hạch hạnh nhân [13,14]

Một số lưu ý khi sử dụng thuốc propanolol hydrochloride

Liều dùng cho propranolol thay đổi tùy theo các loại tá dược được chỉ định, và phụ thuộc vào chức năng của điều trị, phản ứng dược trong nhóm cụ thể của bệnh nhân

Trong điều trị tăng huyết áp, PHCl ban đầu dùng với liều từ 40 mg đến 80 mg hai lần một ngày và sau đó tăng liều đến 160mg và 320mg hàng ngày khi cần thiết Liều dùng cho nhiều tình trạng bệnh sẽ khác nhau, chẳng hạn như: đau thắt ngực, cấp tính nhồi máu cơ tim, lo âu, rối loạn nhịp tim Liều lượng có thể cần phải được điều chỉnh ở bệnh nhân suy gan

Propranolol là một hợp chất tan trong mỡ và được phân phối tương đối dễ dàng trên toàn hàng rào máu não và có thể được bài tiết vào sữa mẹ Nồng độ phân phối cho propranolol là 4L/kg và giữa 2,8-5,5L/kg Trong protein huyết tương nồng dồ propranolol rất cao ( > 90 %)

Propranolol được chuyển hóa ở gan bởi các enzyme CYP1A Quá trình chuyển hóa propranolol bao gồm các quá trình oxy hóa, khử alkyl và khử amin được mô tả trong hình

Hình 1.4: Cơ chế chuyển hóa thuốc propranolol bởi enzyme CPY1A

Propranolol có hoạt tính tương đối ngắn và có thời gian bán hủy trong huyết tương (t 1/2 ) từ 3 đến 6 giờ Nó được đào thải gần như hoàn toàn trong nước tiểu, và chỉ có khoảng 1-4 % được tìm thấy trong phân Việc loại bỏ propranolol từ cơ thể phụ thuộc vào liều sử dụng và các quá trình động học

Propranolol được sử dụng trong điều trị của các bệnh như cao huyết áp, đau thắt ngực,

O H nhồi máu cơ tim cấp tính, run chân tay và bệnh cường giáp

Propranolol được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị chậm nhịp tim, sốc tim, loạn chuyển hóa, hạ huyết áp, rối loạn tuần hoàn động mạch ngoại biên, hội chứng nút xoang, và đặc biệt là ở những bệnh nhân bị suy tim không kiểm soát được, do tác dụng co cơ âm của propranolol trên các mô tim

Propranolol có một số tác dụng phụ trên khu vực tim mạch như nhịp tim chậm và trên hệ thống thần kinh trung ương gây ra quá trình nhầm lẫn, thay đổi tâm trạng, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ Ngoài ra còn có rối loạn dạ dày- ruột như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy

Sử dụng đồng thời propranolol với các thuốc digoxin có thể làm tăng nhịp tim chậm và có thể làm giảm các phản ứng của insulin khi điều trị phối hợp của bệnh nhân đái tháo đường

Sự chuyển hóa của propranolol có thể giảm khi các loại thuốc như cimetidine, erythromycin, fluvoxamine, và hydralazine được sử dụng đồng thời.

Một số nghiên cứu khác

Ngày nay, các loại thuốc được sản xuất từ propranolol là hỗn hợp của hai đồng phân (R) và (S) Do hoạt tính sinh học của đồng phân (S) cao hơn rất nhiều so với đồng phân (R), các phương pháp tổng hợp chọn lọc để cho ra đồng phân (S) là sản phẩm chính được nghiên cứu nhiều Hầu hết các phương pháp tổng hợp đều sử dụng xúc tác phức kim loại hoặc sử dụng enzym

Phương pháp sử dụng xúc tác phức kim loại để tổng hợp thường sử dụng muối của kim loại kẽm [30] cùng vời axít tartaric trong dung môi 2-butanon, nhiệt độ phản ứng ở 75 o C Phản ứng xảy ra rất nhanh và cho hiệu suất khoảng 60%

Trong đó tỉ lệ giữa muối kẽm : (±)-axít tartaric : 2-butanon : 1:0.5:1 đạt hiệu suất tách đồng phân (S) ra cao nhất là 94%

Qui trình tổng hợp (S)-propranolol từ hỗn hợp đối phân của (±) propranolol:

Zn (N O 3 ) 2 , ( +) -ta rt ar ic ac id (C H 3 ) 2 C H -N H 2 , 2 -b ut an on e, 75

Hình 1.5: Qui trình tổng hợp (S)- Propranolol bằng xúc tác Zn(NO3) 2 R Inkum, A Teerawutgulrag, P Puangsombat, N Rakariyatham ở trường đại học Chiềng Mai, Thái Lan đã kết hợp sử dụng natri borohydrua với một số muối clorua của kim loại kiềm được nghiên cứu để tổng hợp chọn lọc để cho ra đồng phân (S)-propranolol từ hỗn hợp đối phân propranolol [31]

Hình 1.6: qui trình tổng hợp (S)-Propranolol bằng muối kim loại kiềm clorua Trong đó muối clorua của kim loại thường được sử dụng là kim loại kiềm

Cơ chế làm việc của các muối kim loại như sau:

Hình 1.7: Cơ chế phản ứng giữa ion kim loại kiềm và nhóm carbonyl Bán kính của các kim loại và %ee của sản phẩm (5) được trình bày ở bảng bên dưới:

Bảng 1.1: Hiệu suất tổng hợp (S)-Propranolol với muối các kim loại kiềm clorua

Tuy nhiên các phương pháp sử dụng hệ xúc tác của muối kim loại thường phức tạp và kinh phí rất cao Nên một số phương pháp khác được nghiên cứu nhưng sẽ không có tính chọn lọc trong việc tách đồng phân (S)-propranolol Trong đó có phương pháp sử dụng silica percloric acid kết hợp với microwave

Theo Y L N MURTHYa*, BHAGAVATHULA S DIWAKARa và các cộng sự thì phương pháp trên có nhiều thuận lợi [32] :

+ Phản ứng xảy ra nhẹ nhàng

Stt MCl 2 Bán kính (Å) Hiệu suất (%) %ee

+ Thời gian kết thúc phản ứng nhanh

+ Thân thiện với môi trường

+ Xúc tác dễ chuẩn bị và được tái sử dụng lại sau phản ứng

+ Xúc tác mở vòng rất hiệu quả

Quá trình tổng hợp propranolol được trình bày như sau:

Bước 1: tổng hợp (±) – naphthyl glycidic eter từ 1-naphthol và (±)-epichlohydrin trong dung môi MeCN và K 2 CO 3

Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp (±)-naphthyl glycidic ether Bước 2: tổng hợp propranolol từ sản phẩm bước 1 với isopropylamin sử dụng microwave thời gian 10 phút, sử dụng xúc tác HClO4-SiO 2

Hình 1.9: Phản ứng tổng hợp propranolol bằng microwave và xúc tác HClO 4 -SiO 2 Cơ chế mở vòng của xúc tác HClO4-SiO 2 :

MeCN 1 -naphtho l (±)-epichlohydrin (±)-na phthy l glycidic

Hình 1.10: Cơ chế mở vòng epoxy của HClO4-SiO 2 Glycerol là một hợp chất có chứa 3 nguyên tử cacbon có nhiều lợi ích trong các chiến lược tổng hợp Theo tác giả Mahendra N Lokhande và các cộng sự [33] thì, glycerol có khả năng khử sự đối xứng khi có mặt (1R)-(-)-10-camphorsulfonamid để tạo thành liên kết cetal [34] như trong hình:

Hợp chất 5 bất đối xứng được sử dụng để tổng hợp các hợp chất trung gian để tạo các sản phẩm (R) và (S)-Naphthyl glycidic [35] như sau:

Trong đó: a) 1-Naphthol, PPh 3 , DIAD, THF, nhiệt độ phòng, 4h, 71% b) MeOH, HCl, đun hoàn lưu, 10h, 96% c) PPh 3 , DIAD, CHCl 3 , 4h, 78% d) (i) p-nitrobenzoyl chloride, pyridine, CH 2 Cl 2 , (ii) MsCl, Et 3 N, CH 2 Cl 2 nhiệt độ phòng, 10p, hiệu suất toàn phản ứng 78% e) NaOH, dioxan, 70 0 C, 18h, 85%

Từ các sản phẩm trung gian 8a và 8b cho phản ứng với isopropylamin trong thời gian 30 giờ để tạo thành các sản phẩm (R ) và (S)-Propranolol với hiệu suất

(S)-Propranolol a b khoảng 71%: a) Isopropylamin, CH 2 Cl 2 , 30h, 71% b) Isopropylamin, CH 2 Cl 2 , nhiệt độ phòng, 30h, 72%

Trong phương pháp sử dụng glycerol để khử sự đối xứng cho hiệu suất toàn chuỗi phản ứng tương đối tốt khoảng 32 -34% và độ tinh khiết quang học của các đồng phân 90 – 95% Để tăng khả năng sinh học của thuốc sau khi uống, một số dẫn xuất của propranolol được tổng hợp để giảm độ tan trong nước giúp việc điều trị đạt hiệu quả hơn được gọi là tiền chất Mohammed H Mohammed và các cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của propranolol thông qua các phản ứng acyl hóa tại vị trí nhóm hydroxy [36]

Các dẫn xuất thường được sử dụng như O-acetyl, O-isovaleryl…

Hoặc 1 số dẫn xuất của benzoyl hoặc benzothiazone:

2 R= -CO CH2C H2CO O H P ropr anolol Hemis ucc inate 3 R= -CO CH3 Propr ano lo l Acetat e

4 R= -CO C H2CH (CH3)2 O-i sovalery Propr ano lol

Hình 1.11: Một số dẫn xuất của propranolol tại vị trí hydroxy Hiện nay, một số hợp thuốc được tổng hợp với sự kết hợp của 2 hay nhiều thuốc có cùng hoạt tính sinh học trong việc điều trị bệnh Trong một nghiên cứu của tác giả Mayukh Baidya và Amit Kumar Das [37] , propranolol có sự kết hợp với các loại thuốc điều trị bệnh tim mạch như nifedepine, hydrochlorthiazide và acetanolamine Cấu trúc của các hợp chất được xác định thông qua đo nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại (IR), phổ 1 H-NMR Qui trình tổng hợp được thực hiện như sau:

S N P r opranolol 4-nitroph en ylchlorofor mate

1-(isopropylamin o)-3-(n ap htha le n-1 -yloxy)propan-2-yl 4-nitrophe nyl carbonate

2-amin obe nz oth iazole r t, 48h

2-amino -3-((1-(isopropylamino)-3-(naph thale n-1- yloxy)pr op an -2-yloxy)carbonylthio)p r opanoic acid 1-(isopr op ylamin o)-3-(nap hthale n-1-ylox y)pr op an -

2-yl be nz o[d ]thiaz ol-2-y lc ar bamate

Trong đó các thuốc được sử dụng theo bảng tổng hợp sau:

To lu en eAnhy d rid e

Sự kết hợp của 2 hay nhiều loại thuốc có cùng hoạt tính sinh học giúp quá trình chuyển hóa bởi các enzym ở gan sẽ chậm lại và khả năng trao đổi chất trong máu tăng lên Hoạt tính của các loại thuốc này sẽ được kéo dài, tính ổn định cũng được nâng cao và hiệu quả điều trị hiệu quả với liều lượng sử dụng ít hơn.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Hóa chất và thiết bị sử dụng trong quá trình thí nghiệm

1-Naphthol n-butyl bromide Epichlohydrine 2-chlorobenzoyl chloride Isopropylamine 2-florobenzoyl chloride n-Hexan 2-bromobenzoyl chloride Ethyl acetate Anhydride acetic

Acetone H 2 SO 4 Diethyl ether K 2 SO 4 K 2 CO 3 HCl Sắc ký bảng mỏng Silicagel nhồi cột

- Bình cầu phản ứng - Hệ thống cô quay áp suất thấp - Bình cầu cô quay - Hệ thống sắc ký cột

- Bếp gia nhiệt khuấy từ - Hệ thống sinh hàn Và một số thiết bị khác,…

Phương pháp sử dụng

Trong suốt quá trình theo dõi tiến trình phản ứng và phân tách sản phẩm tinh khiết sau phản ứng, sắc ký bản mỏng và sắc ký cột được sử dụng chủ yếu.Với mục đích theo dõi toàn bộ quá trình phản ứng xảy ra như thế nào, xem sản phẩm có tinh khiết không Sắc ký lớp mỏng làm công cụ hổ trợ đắc lực cho việc tách chất bằng sắc ký cột, theo dõi được quá trình các chất đi ra khỏi cột dựa trên sự xuất hiện của các vệt trên bản mỏng mà ta có thể lựa chọn hệ dung môi phù hợp cho việc tách cột

3.2.1 S ắ c ký l ớ p m ỏ ng : Sắc ký lớp mỏng chủ yếu dựa vào hiện tượng hấp thu trong đó pha động là một dung môi hoặc hỗn hợp các dung môi di chuyển qua một pha tĩnh là một chất hấp thu trơ thường là silicsgel hoặc oxit alumin Pha tĩnh được tráng thành một lớp mỏng đều khoảng 0.25mm trên nền nhôm, thủy tinh hay nhựa

Trong quá trình di chuyển ngang qua lớp hấp phụ, các cấu tử trong hỗn hợp thử được di chuyển trên lớp mỏng theo hướng pha động, với những tốc độ khác nhau Kết quả thu được những vệt hiện trên lớp mỏng là sắc ký đồ của lớp mỏng Đại lượng đặc trưng cho mức độ di chuyển của chất phân tích là hệ số di chuyển Rf, được tính bằng tỉ lệ giữa khoảng dịch chuyển của chất thử và khoảng dịch chuyển của dung môi Rf a/b (0≤ Rf ≤1), trong đó a là khoảng cách từ điểm xuất phát của chất đến tâm của vết hiện trên bản mỏng (cm) b là khoảng cách từ điểm xuất phát của chất đến vạch dung môi chạy được trên cùng đường đi với chất (cm) Sau khi giải ly xong, tùy loại mẫu thử mà hiện màu dưới đèn UV hay thuốc nhuộm màu phù hợp, trong đề tài này với thuốc nhuộm màu là H2SO 4 10% trong cồn Loại sắc ký lớp mỏng được sử dụng trong đề tài là TCL silicagel 60 F254aluminium sheet 20x20 cm – Merck

Với ưu điểm là thử được trên lượng mẫu rất ít, quá trình triển khai nhanh và thời gian ngắn để nhận xét kết quả mẫu cần phân tích [38]

Sắc ký cột dùng để phân tách hỗn hợp gồm nhiều chất khác nhau, thu được sản chất tinh khiết mong muốn Sắc ký cột trong đề tài này sử dụng sắc ký cột hở, tức là được tiến hành ở điều kiện khí quyển Pha tĩnh là những hạt silicagel kích thước 230- 400 mesh (scharlau), được nạp trong cột thủy tinh Mẫu chất cần phân tách đặt trên đầu cột, phía dưới là pha tĩnh, dung môi giải ly được nạp từ trên xuống Dung môi giải ly sau khi ra khỏi cột ở phía dưới cột được hứng vào trong những lọ nhỏ Sắc ký cột với hệ pha tĩnh là silicagel thì hợp chất không phân cực hoặc phân cực kém sẽ ra khỏi cột trước những hợp chất phân cực hơn và phân cực tốt sau khi giải ly Vì vậy chọn hệ dung môi giải ly cho phù hợp với tính phân cực của hợp chất là từ kém phân cực tăng dần lên càng phân cực cho hệ dung môi [38]

3.2.3 Phương pháp xác định cấu trúc của hợp chất:

Phổ MS (mass spectrometry) cho biết được thông tin về kích thước, công thức nguyên của phân tử

3.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR):

Phổ NMR ( Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) bổ sung giúp thấy rõ hơn về khung sườn cacbon-hydro của hợp chất Phổ này được phân tích chủ yếu tại Viện Hóa Học, Viện khoa học và công nghệ Việt Nam, Hà Nội và Trung Tâm Phân tích Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh

3.2.4 Ph ản ứng oxy hóa b ằng pyridinium chlorochromate PCC [39] :

Phản ứng oxy hóa bằng PCC cho phép dễ dàng chuyển hóa rượu bậc 1 và 2 thành ketone nhưng không phân hủy các liên kết của eter (C – O) hoặc vòng thơm (C

Hình 3.1: Phản ứng oxy hóa rượu bằng PCC Tác chất oxy hóa PCC là muối của chlorochromic với pyridin, được dùng để oxy hóa chất hữu cơ trong chloroform hoặc dichlorometan Tác chất PCC được tổng hợp từ chrome (III) oxit trong dung dịch HCl loãng và pyridin

Hình 3.2: Tổng hợp PCC từ chrome (III) oxit và pyridine Rượu và ion chlorochromide hình thành ester chromat, trong hợp chất trung gian này xảy ra phản ứng nội phân tử và giữa các phân tử với nhau trong môi trường axít yếu là pyridinium để hình thành hợp chất cacbonyl tương ứng:

Hình 3.3: Cơ chế oxy hóa rượu bằng PCC

Qui trình tổng hợp propranolol và các dẫn xuất

Mô tả qui trình tổng hợp như sau:

Propranolol được tổng hợp đi từ tác chất 1-napthol và isopropylamin

Sản phẩm propranolol được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất:

Các tác chất sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất được hòa tan trong dung môi thích hợp, lượng vừa phải được cho vào bình phản ứng (cho thêm xúc tác nếu cần) Phản ứng

C hlor ochromic acid Pyridinium chlo r ochromate

Cr(VI) C r(V I ) được thực hiện trong điều kiện khuấy, gia nhiệt kết hợp với hoàn lưu, làm lạnh, đồng thời phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng với các hệ dung môi giải ly thích hợp (thường sử dụng hệ dung môi hexan : ethyl acetat) Phản ứng kết thúc được lọc, chiết với nước và rửa nhiều lần với dung môi hữu cơ (ethyl acetat hoặc dichloro metan,diethyl ether) và làm khan nước bằng Na 2 SO 4 Sau đó hỗn hợp được cô quay đuổi dung môi, sản phẩm được làm tinh bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi hexan : ethyl acetat Các sản phẩm được xác định cấu trúc bằng 1 H-NMR và MS

Sơ đồ qui trình tổng hợp như sau:

Nội dung thí nghiệm

3.4.1 T ổng hợp propranolol t ừ 1 -naphthol và isopropylamin [40] : Đánh giá kết quả thu được Tổng hợp propranolol và các dẫn xuất Chuẩn bị hóa chất, dụng cụ thí nghiệm cần thiết

Kiểm tra phản ứng – kết thúc phản ứng, chiết, lọc cô quay, chạy cột

Phân tích phổ, xác định cấu trúc của các sản phẩm

Sơ đồ 3.1: phản ứng tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamin Hòa tan 1.25 gam 1-naphthol (8.67mmol) trong 10ml hỗn hợp etanol : nước : 9 : 1, lắc đều hỗn hợp cho tan hoàn toàn 1-naphthol, cân 0.5 gam KOH cho vào hỗn hợp trên, khuấy đều hỗn hợp trong 30 phút, tiếp tục cho 4 ml epichlohidrin (0.05mol), hỗn hợp có màu vàng cam Sau 30 phút kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng, dừng phản ứng sau 24 giờ

Hỗn hợp sau phản ứng được cô quay đuổi dung môi thu được dung dịch ở dạng dầu màu vàng nâu Cho 50ml diethyl ether vào hỗn hợp trên và lắc đều, tiếp tục cho muối Na 2 SO 4 vào để làm khan nước Lọc hỗn hợp trên phễu lọc thu được dịch chiết diethyl ether Cô quay đuổi dung môi thu được dung dịch có màu vàng nâu

Hỗn hợp đem chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi n-hexan : ethylacetate tường ứng 6 : 4 theo thể tích, ta thu được 1.05 gam (5.25 mmol) sản phẩm 2- ((naphthalen-1-yloxy)methyl)oxirane (1a) Sản phẩm (1a) được hòa tan trong 10ml metanol, thêm vào 15 ml isopropylamine (0.18 mol), đun hoàn lưu ở 40 – 45 0 C, hỗn hợp có màu vàng nâu, sau 1 giờ kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau

48 giờ thực hiện, cô quay đuổi dung môi

Cho từ từ dung dịch HCl 2N và hỗn hợp trên và kiểm tra pH bằng giấy quỳ tím

Chiết 3 lần với diethyl ether, tách riêng phần hỗn hợp của dung dịch HCl Tiếp tục cho dung dịch NaOH 2N vào dung dịch trên được làm lạnh bằng nước đá cho đến khi xuất hiện kết tủa trắng thì dừng lại Lọc rửa kết tủa với nước cất, được làm khô và đem chạy sắc ký với cột silicagel với hệ dung môi hexan : ethyl acetate tường ứng 5 : 5 theo thể tích, ta thu được 0.738 gam sản phẩm 1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1- yloxy)propan-2-ol (2) hay propranolol

3.4.2 Ph ản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ Propranolol với 2 -chlorobenzoyl chloride:

Sơ đồ 3.2: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và 2-chlorobenzoyl chloride Hòa tan 200 mg sản phẩm Propranolol (0.77 mmol) (2) trong 10ml CHCl3, tiếp tục cho vào 300 mg 2-chlorobenzoyl chloride (1.71mmol) và thêm vài giọt pyridine,

3 hỗn hợp phản ứng được đun hoàn lưu ở 50 0 C Sau 1 giờ kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau 24h thực hiện, hỗn hợp sau phản ứng được chiết với nước và ethyl acetate (ba lần), cho vào hỗn hợp vài ml dung dịch NaHCO3 bão hòa, tách lớp ethyl acetate và làm khan nước bằng Na 2 SO 4 , đem cô quay đuổi dung môi và chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi hexan : ethyl acetate tương ứng 7 : 3 theo thể tích, ta thu được 136 mg sản phẩm (3)

3.4.3 Ph ản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ Propranolol với 2 -bromobenzoyl chloride:

Sơ đồ 3.3: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và 2-bromobenzoyl chloride Hòa tan 200 mg sản phẩm Propranolol (0.77 mmol) (2) trong 10ml CHCl3, tiếp tục cho vào 300 mg 2-bromobenzoyl chloride (1.37mmol) và thêm vài giọt pyridine, hỗn hợp phản ứng được đun hoàn lưu ở 50 0 C Sau 1 giờ kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau 24h thực hiện, hỗn hợp sau phản ứng được chiết với

4 nước và ethyl acetate (ba lần), cho vào hỗn hợp vài ml dung dịch NaHCO3 bão hòa, tách lớp ethyl acetate và làm khan nước bằng Na 2 SO 4 , đem cô quay đuổi dung môi, đem chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi hexan : ethyl acetate tường ứng 7 : 3 theo thể tích, ta thu được 150 mg sản phẩm (4)

3.4.4 Ph ản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ Propranolol với 2 -florobenzoyl chloride:

Sơ đồ 3.4: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và 2-florobenzoyl chloride Hòa tan 200 mg sản phẩm Propranolol (2) (0.77 mmol) trong 10ml CHCl3, tiếp tục cho vào 300 mg 2-florobenzoyl chloride (1.89 mmol) và thêm vài giọt pyridine, hỗn hợp phản ứng được đun hoàn lưu ở 500C Sau 1 giờ kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau 24h thực hiện, hỗn hợp sau phản ứng được chiết với nước và ethyl acetate (ba lần), cho vào hỗn hợp vài ml dung dịch NaHCO3 bão hòa,

5 tách lớp ethyl acetate và làm khan nước bằng Na2SO 4 , đem cô quay đuổi dung môi và chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi hexan : ethyl acetate tường ứng 7 : 3 theo thể tích, ta thu được 114.8 mg sản phẩm (5)

3.4.5 Ph ản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ Propranolol với anh ydride acetic:

Sơ đồ 3.5: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và anhydride acetic Hòa tan 200 mg sản phẩm Propranolol (0.77mmol)(2) trong 10ml CHCl3, tiếp tục cho vào 100 mg anhydride acetic (1.11mmol) và thêm vài giọt pyridine, hỗn hợp phản ứng được đun hoàn lưu ở 50 0 C Sau 1 giờ kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau 24h thực hiện, hỗn hợp sau phản ứng được chiết với nước và ethyl acetate (ba lần), cho vào hỗn hợp vài ml dung dịch NaHCO3 bão hòa, tách lớp ethyl acetate và làm khan nước bằng Na2SO 4 , đem cô quay đuổi dung môi và chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi n-hexan : ethylacetate tường ứng 7 : 3 theo thể tích, ta thu được 170 mg sản phẩm (6)

3.4.6 Ph ản ứng oxy hóa Propranolol bằng PCC:

Sơ đồ 3.6: phản ứng oxy hóa propanolol bằng tác nhân oxy hóa PCC Hòa tan 200 mg sản phẩm Propranolol (0.77 mmol)(2) trong 10ml CH2Cl 2 , tiếp tục cho vào 40 mg PCC, hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng Sau 1 giờ kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau 24h thực hiện, hỗn hợp sau phản ứng được chiết với nước và ethyl acetate (ba lần), tách lớp ethyl acetate và làm khan nước bằng Na 2 SO 4 , đem cô quay đuổi dung môi và chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi dichlorometan : metanol tương ứng 8 : 2 theo thể tích, ta thu được 180 mg sản phẩm 1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-one (7)

3.4.7 Ph ản ứng tổng hợp tạo d ẫn xuất của propranolol với n -butyl bromide:

Sơ đồ 3.7: Phản ứng tạo dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide Hòa tan 200 mg sản phẩm Propranolol (0.77mmol)(2) trong 10ml acetonitrile,

1-(is opr op ylam ino) -3-( naphth ale n- 1-yloxy)propan -2-one

O C 4 H 9 C 4 H 9 tiếp tục cho vào 1.06g K2CO 3 , Khuấy đều hỗn hợp trong 30 phút, thêm tiếp 210 mg n- butyl bromide (1.54mmol) Sau 1 giờ kiểm tra phản ứng bằng sắc ký bản mỏng Phản ứng kết thúc sau 24h thực hiện, hỗn hợp sau phản ứng được chiết với nước và ethyl acetate (ba lần), tách lớp ethyl acetate và làm khan nước bằng Na2SO 4 , đem cô quay đuổi dung môi và chạy sắc ký cột silicagel với hệ dung môi dichlorometan : metanol tương ứng 8 : 2 theo thể tích, ta thu được 130 mg sản phẩm (8).

KẾT QUẢ - BÀN LUẬN

Phản ứng tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine(2)

Hình 4.1: Kết quả tạo sản phẩm (1a) và (2) trên sắc ký bản mỏng

Bảng 4.1 Một số đặc tính của sản phẩm (1a) và (2) Đặc tính Sản phẩm 1 Sản phẩm 2

Công thức phân tử C 13 H 12 O 2 C 16 H 21 NO 2

Khối lượng phân tử 200.08 g/mol 259.18 g/mol

Hình dạng Chất lỏng dạng dầu mầu vàng nâu Tinh trắng vô định hình

Khả năng hòa tan Tan trong CHCl 3 , acetone, metanol…

Tan trong CHCl 3 , acetone, ethyl acetate, metanol…

R f thể hiện trên bản mỏng Hexan : ethyl acetate (v:v)

0.56 ( 5 : 5) Hiệu suất hản ứng tổng hợp Propranolol 70.3%

Bảng 4.2 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (1a) - Phụ lục 1a (Trang 41)

[M+Na] + 223.0748 m/z Công thức cấu tạo CTPT C 13 H 12 O 2

Bảng 4.3 Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (1a) - Phụ lục 1a (Trang 55) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl3) Vị trí Proton H 2.86 (d, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H) 14b-CH 2 , 16-CH 2.98 (d, J = 5.0, 4.2 Hz, 1H) 14a-CH 2 3.51 (m, J = 5.6, 4.2, 3.0 Hz, 1H) 13-CH 4.14 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H) 12b- CH 2 4.40 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 12a- CH 2

Bảng 4.4 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) của sản phẩm Propranolol (2) – Phổ MS (2) (Trang 43)

[M+H] + 260.1666 m/z Công thức cấu tạo [M+Na] + 282.1469 m/z

Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (2) – Phụ lục 2 (Trang 59) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

14b-CH 2 16-CH 3.06 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H) 14a-CH 2

4.22 (dd, J= 12.6, 2.2 Hz, 1H) 12b- CH 2 4.25 (dd, J.6, 2.2 Hz, 1H) 12a- CH 2

Ngoài ra trong phản ứng tổng hợp sản phẩm (1a) còn có thêm hỗn 2 sản phẩm đồng phân là 1-chloro-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol và 2-chloro-3-(naphthalen-1- yloxy)propan-1-ol (1b)

Dữ liệu phổ khối lượng (MS) của sản phẩm (1b)

[M+Na]+ 260.1628m/z CTPT C 13 H 13 ClO 2 KLPT 236.69 g/mol Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (1b) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H 3.91 (dd, J= 11.3, 5.6, 5.0 Hz, 2H) Dây nhánh ngoài vòng

4.32 (dd, J= 9.5, 5.6, 5.0 Hz, 1H) naphthalene 4.49 (dd, J= 11.4, 9.5, 5.6 Hz, 2H)

Phản ứng tổng hợp các sản phẩm từ propranolol và 2-chlorobenzoyl chlroride(3):…

Hình 4.2: Kết quả tạo sản phẩm (3) trên sắc ký bản mỏng

Bảng 4.6 Một số đặc tính của sản phẩm (3) Đặc tính Sản phẩm 3

Công thức phân tử C 25 H 24 ClNO 3

Khối lượng phân tử 397.14 g/mol

Hình dạng Chất rắn màu trắng vô định hình

Rf thể hiện trên bản mỏng Hexan : ethyl acetate (v:v)

Bảng 4.7 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) của sản phẩm (3) – Phổ MS (3) (Trang 45)

Kết quả phổ MS chứng tỏ trong hỗn hợp sản phẩm không có sản phẩm có gắn nhóm 2-chlorobenzoyl tại 2 vị trí –OH và-NH Chỉ có hỗn hợp sản phẩm có chứa một nhóm 2-chlorobenzoyl tại vị trí –OH hoặc –NH

Bảng 4.8 Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (3) - Phụ lục 3 (Trang 64)

Từ kết quả phổ 1 H-NMR, ta thấy các nhóm -CH 2 , và –CH- gắn với nitơ có độ dịch chuyển cao hơn so với phổ 1 H-NMR của propranolol, ngoài ra các vị trí của nhóm -CH- và -CH 2 gắn với –OH không có thay đổi nhiều về độ dịch chuyển Điều này chứng tỏ nhóm thế 2-chlorobenzoyl gắn vào vị trí của -NH Trên phổ 1 H-NMR có sự xuất hiện của 4 nhóm methyl điều này có thể được giải thích như sau: trên nguyên tử nitơ bậc ba còn có một đôi điện tử tự do và có gắn 3 nhóm thế khác nhau Vì vậy nitơ sẽ có 1 tâm bất đối xứng

Khi nguyên tử nito nhận năng lượng trong quá trình phân tích phổ 1 H-NMR thì có sự dịch chuyển cấu hình như trong hình bên dưới: δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H 1.11, 1.21, 1.26, 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 12H) 4 nhóm -CH 3

14b-CH 2 16-CH 3.91 – 3.97(dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H) 14a-CH 2 4.16 – 4.24 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H) 12b- CH 2 4.30 – 4.33 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H) 12a-CH 2

4.3 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và 2-bromobenzoyl chloride (4):

Hexan : Ethyl acetate 7 : 3 (v:v) Bảng 4.9 Một số đặc tính của sản phẩm (4) Đặc tính Sản phẩm 6

Công thức phân tử C 23 H 24 BrNO 3

Kết quả phổ MS chứng tỏ trong hỗn hợp sản phẩm không có sản phẩm có gắn nhóm 2-bromobenzoyl tại 2 vị trí –OH và-NH Chỉ có hỗn hợp sản phẩm có chứa một nhóm 2-bromobenzoyl tại vị trí –OH hoặc –NH

Bảng 4.11 Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (4) - Phụ Lục 4 (Trang 68) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H 1.10, 1.21, 1.28, 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 12H) 4 nhóm -CH 3

14b-CH 2 16-CH 3.87 – 4.00 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H) 14a-CH 2 4.14 – 4.24 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H) 12b- CH 2 4.30 – 4.33 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H) 12a- CH 2

6.91 – 8.25 (24H, m) vòng naphthalene và vòng 2- bromobenzoyl Kết quả phổ 1H-NMR cho kết luận tương tự, sản phẩm tạo thành là nhóm 2- bromobenzoyl gắn vào vị trí -NH.

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với 2-florobenzoyl chloride(5): …

[M+Na] + ( 79 Br) 464.0834 m/z Công thức cấu tạo [M+Na] +

Công thức phân tử C 23 H 24 FNO 3 Khối lượng phân tử 381.17 g/mol

Hình dạng Chất lỏng màu xanh đậm

R f thể hiện trên bản mỏng Hexan : ethyl acetate (v:v)

Bảng 4.13 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) của sản phẩm (5) - Phổ MS (5) (Trang 49)

Kết quả phổ MS chứng tỏ trong hỗn hợp sản phẩm không có sản phẩm có gắn nhóm 2-florobenzoyl tại 2 vị trí –OH và-NH Chỉ có hỗn hợp sản phẩm có chứa một nhóm 2-florobenzoyl tại vị trí –OH hoặc –NH

Bảng 4.14 Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (5) - Phụ lục 5 (Trang 72) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H 0.92, 1.48, 1.49, 1.53 (d, J = 6.6, 12H) 4 nhóm -CH3

3.45 – 3.66 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H) 14a-CH 2 4.09 – 4.13 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H) 12b-CH 2 4.20 – 4.24 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 1H) 12a-CH 2

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và anhydride acetic (6)

2-florobenzoyl Kết quả phổ 1H-NMR cho thấy sản phẩm có nhóm thế 2-florobenzoyl gắn vào vị trí của nitơ

4.5 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và anhydride acetic (6):

Công thức phân tử C 23 H 18 NO 3

[M+Na] + 366.1718 m/z Công thức cấu tạo [M+H] + 344.1789 m/z

Kết quả phổ MS chứng tỏ trong hỗn hợp sản phẩm chỉ có sản phẩm có gắn nhóm acetyl tại 2 vị trí –OH và-NH

Bảng 4.17: Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (6) - Phụ lục 6 (Trang 76) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H

3.41 – 3.45 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H) 14b-CH 2 3.81 – 3.87 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H) 14a-CH 2

4.19 – 4.24 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H) 12b-CH 2 4.31 – 4.34 (dd, J = 10.5, 4.0, 1H) 12a-CH 2 4.25 – 4.29 (p, J = 6.9, 6.0, 4.0 Hz, 1H) 13-CH

Kết quả phổ 1H-NMR cho ta thấy các nhóm -CH- và –CH2 gắn vào vị trí –NH và –OH có độ dịch chuyển lên cao so với phổ 1H-NMR của propranolol, điều này chứng tỏ sản phẩm có gắn 2 nhóm thế acetyl vào 2 vị trí –OH và –NH.

Phản ứng oxy hóa propranolol bằng PCC(7)

1-(isopropylamino)-3-(naphthalen- 1-yloxy)propan-2-one

Hình 4.6: Kết quả tạo sản phẩm (7) trên sắc ký bản mỏng dichlorometan : metanol 8 : 2 (v:v) Bảng 4.18 Một số đặc tính của sản phẩm (7) Đặc tính Sản phẩm 7

R f thể hiện trên bản mỏng Dichlorometan : metanol

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide (8)

Bảng 4.19 Dữ liệu phổ 1 H-NMR sản phẩm (7) - Phụ lục 7 (Trang 81) δ(ppm), 1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) Vị trí Proton H

Kết quả phổ 1 H-NMR cho ta thấy vị trí của nhóm -CH- có gắn nhóm –OH không có xuất hiện trên phổ, chứng tỏ sản phẩm propranolol đã được oxy hóa

4.7 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide (8):

Hình 4.7: Kết quả tạo sản phẩm (8) và (9) trên sắc ký bản mỏng dichlorometan : metanol 8 : 2 (v:v)

Hình dạng Chất lỏng màu nâu vàng

Rf thể hiện trên bản mỏng Dichlorometan : metanol

Bảng 4.21 Dữ liệu phổ khối lượng (MS) của sản phẩm (8) - Phổ MS (8) (Trang 53)

Kết quả phổ MS chứng tỏ trong hỗn hợp sản phẩm không có sản phẩm có gắn nhóm n-butyl tại 2 vị trí –OH và-NH Chỉ có hỗn hợp sản phẩm có chứa một nhóm n-butyll tại vị trí –OH hoặc –NH

Bảng 4.22 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (8) - Phụ lục 8 (Trang 85) δ(ppm), 1H-NMR (500MHz, CDCl3) Vị trí Proton H

0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H)

1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 17,18 -CH 3 1.27 (h, J = 6.2 Hz, 2H) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 1.34 – 1.45(p, J = 14.3, 6.2 Hz, 2H) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3

1.51 – 1.58 (m, 2H) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 2.52 – 2.62 (p, J = 7.0 Hz, 1H) 16-CH 2.68 – 2.77 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) 14b-CH 2 3.07 – 3.17 (dd, J = 12.0, 7.3 Hz, 1H) 14a-CH 2

4.21 – 4.12 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H) 12b-CH 2 4.17 – 4.20 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H) 12a-CH 2 4.23 – 4.28 (p, J = 7.3, 5.3, 4.0 Hz, 1H) 13-CH

6.84 – 8.34 ( m, 7H ) Vòng naphthalene Từ kết quả phổ 1 H-NMR, ta thấy các nhóm 14-CH 2 -, và 16–CH- gắn với -NH có độ dịch chuyển thấp hơn so với phổ 1 H-NMR của propranolol, ngoài ra các vị trí của nhóm 13-CH- và 12-CH 2 - gắn với nhóm –OH không có thay đổi nhiều về độ dịch chuyển Điều này chứng tỏ nhóm thế n-butyl (nhóm thế đẩy điện tử) gắn vào vị trí của nitơ.