triệu hồng mây phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện đa khoa tỉnh quảng ninh

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AHA Hội Tim mạch Hoa kỳ American Heart Association AKI Tổn thương thận cấp tính Acute kidney injury AMR Kháng kháng sinh Antimicrobial Resistance

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ : CK 60720405

Người hướng dẫn khoa học : TS Lê Bá Hải Nơi thực hiện : Trường Đại học Dược Hà Nội Tên cơ sở thực hiện : Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Quảng Ninh

HÀ NỘI, NĂM 2024

Tôi xin chân thành cảm ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo - Trường Đại Học Dược Hà Nội, Ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Quảng Ninh đã nhiệt tình giúp đỡ tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như làm luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp công tác tại Đa khoa Tỉnh Quảng Ninh đã ủng hộ, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, luận văn của tôi không thể hoàn thành nếu không có sự trợ giúp và động viên từ gia đình, bạn bè đã luôn ở bên cạnh tôi, cảm thông chia sẻ và là chỗ dựa vững chắc về tinh thần để tôi hoàn thành luận văn một cách tốt nhất

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 16 tháng 01 năm 2024

HỌC VIÊN

TRIỆU HỒNG MÂY

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về vancomycin 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa 2

1.1.2 Dược động học 2

1.1.3 Dược lực học 5

1.1.4 Mục tiêu dược động học và dược lực học (PK/PD) của vancomycin 6

1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định 8

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 9

1.1.7 Cách dùng và liều dùng 10

1.2 Tình hình đề kháng vancomycin 12

1.2.1 Tình hình đề kháng vancomycin trên thế giới 12

1.2.2 Thực trạng đề kháng vancomycin tại Việt Nam 14

1.3 Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 15

1.3.1 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 15

1.3.2 Thực trạng quản lý sử dụng vancomycin 17

1.4 Nghiên cứu về đánh giá sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới 19

1.5 Thực trạng quản lý vancomycin tại bệnh viện 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1: 24

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 24

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 25

2.2 Liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận 31

2.2.1 Bệnh nhân suy thận chưa lọc máu 31

2.2.2 Bệnh nhân lọc máu chu kì 31

2.2.3 Bệnh nhân lọc máu liên tục - Liều nạp: 20-25mg/kg 31

2.2.4 Bệnh nhân lọc máu màng bụng 31

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 32

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Phân tích xu hướng tiêu thụ kháng sinh vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh 33

3.1.1 Xu hướng tiêu thụ các kháng sinh toàn viện năm 2021 – 2023 33

3.1.2 Xu hướng tiêu thụ kháng sinh vancomycin của toàn viện giai đoạn 2021 – 2023 34

3.1.3 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh vancomycin của các khoa lâm sàng giai đoạn 2021 – 2023 34

3.2 Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh 37

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 38

3.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 41

3.2.3 Phân tích thực trạng sử dụng vancomycin 43

Chương 4 BÀN LUẬN 52

4.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh giai đoạn 2021-2023 52

4.2 Thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh giai đoạn 2021-2023 55

4.2.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 55

4.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 58

4.2.3 Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin 60

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AHA Hội Tim mạch Hoa kỳ (American Heart Association)

AKI Tổn thương thận cấp tính (Acute kidney injury)

AMR Kháng kháng sinh (Antimicrobial Resistance)

AMS Chương trình quản lý kháng sinh (Antimicrobial Stewardship)

APACHE II Đánh giá mức độ nặng và tiên lượng bệnh (Acute Physiology and

Chronic Health Evalucation II)

ASHP Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (American Society of Health-System

Pharmacists) AUC24h/MIC Diện tích dưới dường cong 24h/Nồng độ ức chế tối thiểu

CI Truyền liên tục (Continous infusion)

Clcr Độ thanh thải creatinin huyết thanh (Clearance Creatinin)

CLSI Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kỳ (Clinical &

Laboratory Standards Institute)

Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration)

DDD Liều xác định hàng ngày (Defined daily dose)

DOT Ngày điều trị kháng sinh trung bình (Days of therapy)

DUE Đánh giá sử dụng thuốc (Drug Utilization Evaluation)

ESKAPE

Nhóm vi khuẩn độc lực cao và đa kháng thuốc (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và các loài

Enterobacter) EVD Phẫu thuật dẫn lưu não thất ra ngoài (External ventricular drainage)

hVISA Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (hetero

Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus) ICU Hồi sức tích cực (Intensive Care Unit)

IDSA Hiệp hội các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Disease Society of

America)

II Truyền ngắt quãng (Intermittent Infusion)

KTC 95% Khoảng tin cậy 95%

MIC Nồng dộ ức chế tối thiểu của vi khuẩn (Minimal Inhibitory

concentration) MICBMD

Nồng dộ ức chế tối thiểu của vi khuẩn được xác định bằng phương pháp

vi pha loãng (Minimal Inhibitory concentration determined by broth microdilution)

MRCoNS Tụ cầu khuẩn coagulase âm tính kháng methicillin (Methicillin-

Resistant Coagulase-Negative Staphylococci) MRSA Tụ cầu vàng đề kháng methicilin (Methicilin resistance S aureus)

PD Dược động học (Pharmacokinetic)

PK Dược lực học (Pharmacodynamic)

PK/PD Chỉ số dược động học – dược lực học

SOFA Đánh giá hậu quả suy đa tạng (Sequential Organ Failure Assessment)

VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycin

Intermediate Staphylococus aureus)

VRE Enterococcus kháng vancomycin (Vancomycin Resistance

Enterococcus) VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin Resistance

Stapylococcus aureus)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin tại Việt Nam 19

Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ độc tính trên thận 32

Bảng 3.1 Số liều DDD/100 ngày giường của các kháng sinh trong toàn bệnh viện giai đoạn từ 2021 – 2023 33

Bảng 3.2 Số liều DDD/100 ngày giường của vancomycin của các khoa lâm sàng giai đoạn 2021 – 2023 35

Bảng 3.3 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 40

Bảng 3.5 Đặc điểm vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 41

Bảng 3.6 Chỉ định vancomycin 43

Bảng 3.7 Đánh giá sự phù hợp về chỉ định của vancomycin 44

Bảng 3.8 Phác đồ phối hợp kháng sinh với vancomycin 45

Bảng 3.9 Chế độ liều nạp 46

Bảng 3.10 Chế độ liều duy trì ở bệnh nhân không lọc máu 47

Bảng 3 11 Bảng đánh giá tính phù hợp về liều dùng trên bệnh nhân không lọc máu 48 Bảng 3.12 Chế độ liều duy trì trên bệnh nhân lọc máu 48

Bảng 3.13 Phân tích đường dùng, cách dùng, thời gian sử dụng vancomycin 49

Bảng 3.14 Tần suất giám sát chức năng thận 50

Bảng 3.15 Tác dụng không mong muốn 51

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 1 Cấu trúc hóa học của vancomyin [6] 2Hình 1 2 Cơ chế tác dụng của vancomycin [8] 6Hình 2 1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin 26Hình 3 1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ vancomycin toàn viện giai đoạn 2021-2023 34Hình 3 2 Xu hướng sử dụng vancomycin của 6 khoa có mức tiêu thụ kháng sinh cao nhất 36Hình 3 3 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 37Hình 3 4 Mức độ nhạy cảm của kháng sinh với S aureus trong nghiên cứu 42Hình 3 5 Mức độ nhạy cảm của kháng sinh với Enterococcus spp trong nghiên cứu43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng vào năm 1958 [1] Được sử dụng rộng rãi trong bệnh viện, nó được chỉ định để chống lại các bệnh nhiễm trùng nặng

do vi khuẩn Gram dương gây ra, là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn do

MRSA (Staphylococcus aureus kháng methicillin), phế cầu khuẩn kháng penicillin

trong số những loại khác [2]

Sự giảm nhậy cảm của các chủng Enterococci và chủng Staphylococcus aureus

đang trở thành một thách thức lớn cho các nhà lâm sàng [3] Hơn nữa, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp do hiện tượng MIC “creep” (sự gia tăng MIC của vi khuẩn với vancomycin) Mặt khác, tổn thương thận cấp tính (AKI) là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khi sử dụng vancomycin [4] Tại Việt Nam, trong quyết định 5631/QĐ-BYT ban hành ngày 31/12/2020, vancomycin được đưa vào danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý tại Bệnh viện [5] Ủy ban Cố vấn Thực hành Kiểm soát Nhiễm trùng Bệnh viện (HICPAC) đã đưa ra khuyến nghị về ngăn ngừa sự lan rộng của

vi khuẩn kháng vancomycin [43] bên cạnh đó, nhiều ủy ban và hiệp hội về y tế trên thế giới đã đưa ra hướng dẫn giám sát sử dụng vancomycin trên lâm sàng

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh là bệnh viện hạng I tuyến cuối của tỉnh, với hơn 1.000 giường bệnh, sử dụng thuốc vancomycin để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trường hợp nghi ngờ hoặc do chủng MRSA tại các khoa lâm sàng Với mong muốn tìm hiểu thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện, làm cơ sở cho việc tiến hành giám sát nồng độ vancomycin trong máu, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh” với hai mục tiêu:

1.Phân tích xu hướng tiêu thụ vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh giai đoạn 2021 – 2023

2.Phân tích tình hình sử dụng vancomycin trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh trong giai đoạn tháng 6/2023 – 08/2023

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về vancomycin

1.1.1 Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa

Vancomycin là kháng sinh glycopeptid nhân 3 vòng phổ hẹp, bao gồm bảy chuỗi peptid tạo thành cấu trúc ba vòng và đính kèm với disaccharide bao gồm vancosamine

và glucose Vancomycin có cấu trúc tinh thể, dạng dimer không đối xứng và phân tử lượng là 1485 dalton [6] Ở điều kiện bình thường, bột vancomycin có màu trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, khó tan trong ethanol 96% Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2.5 – 4.5 [7] Vancomycin có công thức phân tử là C66H75Cl2N9O24 và

được phân lập từ Streptococcus orientalis [8] [9]

Hình 1 1 Cấu trúc hóa học của vancomyin [6]

1.1.2 Dược động học

1.1.2.1 Quá trình hấp thu

Vancomycin hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa, do đó đường dùng chủ yếu của thuốc là đường tiêm truyền tĩnh mạch; dạng dùng qua đường uống chỉ được sử dụng

trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do C difficile, trong khi đường tiêm bắp gây đau

[10] Ở những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng

63 g/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong Nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt

là khoảng 23 g/L và 8 g/L tại thời điểm một giờ và 11 giờ sau khi truyền [11] [12]

1.1.2.2.Quá trình phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch Vancomycin phân bố một lượng nhỏ vào mật

và hầu như không thấm vào dịch não tủy (ngoại trừ trường hợp viêm màng não) [13] [12] Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của thuốc là khoảng 30 – 60% – chủ yếu liên kết với albumin và IgA; có thể thấp hơn (khoảng 19 – 29%) ở người bị giảm albumin máu (bao gồm: bệnh nhân bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [14] Thể tích phân bố của vancomycin vào khoảng 0,4 – 1,0 L/kg hay 60 L/ 1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn [12, 13]

1.1.2.3.Quá trình chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin chuyển hóa rất ít và hầu như không chuyển hóa, chỉ khoảng 5% liều thuốc được chuyển hóa [15]

Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận Trong vòng 24 giờ đầu sau khi tiêm, khoảng 75 – 90% liều dùng được thải trừ dưới dạng chất có hoạt tính sinh học qua quá trình lọc cầu thận, và một lượng nhỏ (dưới 5% liều dùng) được thải trừ qua mật Vancomycin có độ thanh thải trung bình qua thận khoảng 0,048 L/ kg/ h; quá trình bài tiết diễn ra chậm hơn ở người bị suy giảm chức năng thận [11] Thời gian bán thải của vancomycin là 4 – 6 giờ đối với người trưởng thành, và 2,2 – 3 giờ ở trẻ em Đối với bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải của vancomycin dài hơn, có thể lên đến 7 ngày [11] [10] [12]

1.1.2.4.Dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em

Nghiên cứu của Schaad và công sự (1980) cho thấy thanh thải của vancomycin của trẻ sinh non tăng từ 15 - 30 mL/phút/1,73m2, thời gian bán thải giảm và thể tích phân bố (Vd) không thay đổi như với kháng sinh nhóm aminoglycosid Kết quả của nghiên cứu cũng cho thấy độ thanh thải của vancomycin tăng dần theo tuổi và đạt đỉnh

ở độ tuổi 3,9 sau đó giảm dần theo tuổi [16]

Đối với người cao tuổi

Thể tích phân bố, t1/2 tăng và độ thanh thải vancomycin giảm đáng kể so với người trẻ Khả năng tích lũy trên bệnh nhân cao tuổi do giảm thanh thải vancomycin là vấn đề cần quan tâm, kể cả trên những bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bình thường Do đó cần giám sát nồng độ vancomycin để tránh các tác dụng phụ gây ra do

sự tích lũy nồng độ thuốc trong máu [16]

so với bệnh nhân bình thường Do tăng thanh thải vancomycin, nhóm bệnh nhân bị bỏng

có nồng độ thấp hơn so với nhóm không bị bỏng khi dùng cùng 1 chế độ liều [17] Điều này cho thấy trên những bệnh nhân bị bỏng có thể gia tăng nguy cơ dưới mức tối ưu diệt khuẩn của vancomycin và gia tăng sự phát triển của chủng vi khuẩn đề kháng [17] Vì vậy cần phải giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trên những đối tượng bệnh nhân bỏng nặng để tối ưu việc sử dụng vancomycin

Đối với bệnh nhân béo phì

Bệnh nhân béo phì được định nghĩa là bệnh nhân có BMI (chỉ số khối cơ thể) ≥

30 kg/m2 Thanh thải vancomycin tăng so với người bình thường nhưng thể tích phân

bố của bệnh nhân béo phì không thay đổi Tuy nhiên, thể tích phân bố tính theo cân nặng của bệnh nhân béo phì thấp hơn so với người bình thường [18] Vì vậy, liều dùng của bệnh nhân béo phì nên được tính bằng mg/kg dựa trên cân nặng thực tế Do Vd không đổi nên thời gian bán thải của vancomycin trên bệnh nhân béo phì ngắn hơn so với người bình thường, vì vậy, khoảng cách đưa liều nên được rút ngắn để đảm bảo được nồng độ điều trị trong máu [16]

Bệnh nhân suy thận

Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn nguyên vẹn, do đó, trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, t1/2 kéo dài và thanh thải vancomycin giảm [16] Thời gian bán thải của thuốc là khoảng 6 giờ trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trên bệnh nhân suy thận t1/2 có thể kéo dài đến 7 ngày [19]

Bệnh nhân có tăng thanh thải thận (ARC)

ARC được định nghĩa là Clcr> 130 mL/phút/1,73 m2 [20] Các nghiên cứu đều đồng thuận rằng trên những bệnh nhân ARC thường tăng thải vancomycin và làm giảm khả năng đạt hiệu quả điều trị [21] Nghiên cứu của Baptista và cộng sự (2011) cho thấy nồng độ vancomycin của nhóm tăng thanh thải thận (Clcr > 130 ml/phút) thấp hơn đáng kể so với nhóm không tăng thanh thải (Clcr ≤ 130 ml/phút) và có thể không đạt nồng độ mục tiêu sớm khi sử dụng chế độ liều chuẩn [22] Như vậy, bệnh nhân có tăng thanh thải có thể làm giảm đáng kể nồng độ vancomycin trong máu và làm giảm khả năng đạt được đích mục tiêu khi sử dụng chế độ liều thông thường Do đó, với những bệnh nhân tăng thanh thải thận (Clcr > 130 ml/phút) sẽ thải thuốc nhanh hơn so với ở bệnh nhân chức năng thận bình thường, vì vậy cần phải rút ngắn khoảng cách đưa liều (khoảng 8 giờ) [23]

1.1.3 Dược lực học

1.1.3.1.Cơ chế tác dụng

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách tạo liên kết với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, làm cản trở sự liên kết chéo của các chuỗi peptid này trong thành tế bào peptidoglycan đang phát triển, từ đó ức chế peptidoglycan polymerase và phản ứng tạo thành chuỗi transpeptid [11, 12] Phân tử vancomycin có thể dimer hóa và gắn các nhóm chức lipid vào thành tế bào, giúp tăng khả năng gắn vào đích D-alanyl-D-alanin và tăng hoạt lực của kháng sinh Do kích cỡ phân tử lớn, vancomycin không có khả năng xâm nhập lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm [8] Ngoài ra, vancomycin còn làm suy yếu tính thấm của màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [8, 11, 12] Do khác vị trí tác dụng nên mặc dù cơ chế tương tự nhau, tình trạng

kháng chéo của vi khuẩn đối với vancomycin và các kháng sinh beta-lactam không xảy

ra [13]

Hình 1 2 Cơ chế tác dụng của vancomycin [8]

1.1.3.2.Phổ tác dụng

Vancomycin có khả năng diệt khuẩn đối với hầu hết các vi khuẩn gram dương

hiếu khí và kị khí, bao gồm: tụ cầu (đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus

epidermidis, kể cả các chủng kháng methicilin), phế cầu, liên cầu (Streptococcus

pyogenes và một số liên cầu khuẩn nhóm B), Actinomyces spp., Bacillus anthracis,

Corynebacterium spp., một số Lactobacilli, Listeria, Clostridium difficile và hầu hết các

chủng clostridia [13]

Với cầu khuẩn ruột, vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng

Enterococcus faecalis và một tỉ lệ nhất định Enterococcus faecium [24], [25]

Thuốc có tác dụng trên một số vi khuẩn không điển hình khác như Listeria

monocytogenes, các chủng Bacillus, Corynebacterium spp và Clostridium difficile

Các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và nấm đều kháng lại vancomycin [26]

Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình

tổng hợp RNA của vi khuẩn Do vị trí tác dụng khác nhau nên không xảy ra kháng chéo

của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin [26]

1.1.4 Mục tiêu dược động học và dược lực học (PK/PD) của vancomycin

Xét về hoạt tính, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và có

tác dụng hậu kháng sinh trung bình Các đánh giá in vitro và in vivo trên các mô hình

dược động học/dược lực học (PK/PD) chứng minh rằng tác dụng diệt khuẩn có thể đạt

được khi tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc trong máu trong 24 giờ/nồng độ ức chế tối thiểu được xác định bằng vi pha loãng (AUC24h/MICBMD) ≥ 400 mg.giờ/L [27] Dữ liệu in vitro cũng cho thấy AUC24h/MIC < 400 mg.giờ/L làm tăng khả năng xuất hiện MRSA và các chủng VISA Để điều trị nhiễm trùng nặng, xâm lấn do S aureus, mục tiêu PK/PD tối ưu khi AUC/MIC từ 400 - 600 mg.giờ/L Mục tiêu này dựa trên dữ liệu có sẵn với các chủng phân lập có MIC là 1 mg/L [4]

Năm 2009, Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã đưa ra Hướng dẫn đồng thuận về giám sát điều trị vancomycin trong thực hành lâm sàng, trong đó khuyến cáo nồng độ đáy của vancomycin trong huyết thanh cần đạt trong khoảng 15 –

20 mg/L để đảm bảo hiệu quả điều trị Khi MIC < 1 mg/L, bệnh nhân có chức năng thận bình thường cần dùng vancomycin với liều từ 15 – 20 mg/kg, thậm chí có thể cân nhắc liều nạp từ 25 – 30 mg/kg để nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu này; đồng thời, cần phải duy trì nồng độ đáy trong huyết thanh luôn ở mức > 10 mg/L để tránh sự phát triển của vi sinh vật kháng thuốc [4] Trường hợp MIC > 1 mg/L, việc sử dụng các phác đồ kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn thay vì dùng vancomycin được khuyến cáo [28]

Năm 2011, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kì (ISDA) đưa ra khuyến cáo rằng thông số dược lực học dự đoán tốt nhất về hiệu quả của vancomycin là tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong với MIC (AUC/MIC) [29]

Gần đây, vào năm 2020, Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã ban hành bản cập nhật về giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng

do MRSA Theo đó, dựa trên các dữ liệu về hiệu quả và độc tính trên thận ở bệnh nhân mắc nhiễm trùng nặng do MRSA, việc theo dõi nồng độ đáy đáy vancomycin với đích

15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo Thay vì vậy, cần hiệu chỉnh liều sao cho AUC/MIC = 400 – 600 mg.h/L (với giả định MIC vancomycin là 1 mg/L) để đạt được hiệu quả lâm sàng đồng thời đảm bảo sự an toàn của bệnh nhân [4] Bên cạnh đó, AUC trong khoảng 700 – 1300 mg.h/ L làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận [30] Vì khoảng

AUC để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính của vancomycin tương đối hẹp, nên cách chính xác và tối ưu nhất để hiệu chỉnh liều vancomycin là thông qua giám sát AUC [4]

Cho đến nay, đã có nhiều mô hình và phương pháp được xây dựng để ước tính AUC, qua đó giúp đánh giá và hiệu chỉnh liều sao cho hợp lý, nâng cao hiệu quả điều trị Các phương pháp cổ điển bao gồm toán đồ và các công thức mang tính chất kinh nghiệm, cụ thể là công thức của Bauer, Matzke, cho phép ước tính độ thanh thải và thể tích phân bố của vancomycin trên người lớn trên cơ sở các phương trình tương quan thiết lập được từ những nghiên cứu mang tính giới hạn trên một nhóm bệnh nhân [31] [32]

Hiện tại, cùng với khuyến cáo của IDSA năm 2020 về thay đổi đích theo dõi từ nồng độ đáy sang AUC/ MIC, các phương pháp khác đã được thiết lập để nhà lâm sàng có thể ước tính AUC tại nhiều thời điểm khác nhau, cho phép linh hoạt hơn trong điều chỉnh chế độ liều tại các thời điểm mong muốn Cụ thể, phương pháp tính toán, hiệu chỉnh liều vanco dựa trên toán học Bayesian hiện đã được đưa vào nhiều phần mềm khác nhau; cơ

sở của chúng là các mô hình dược động học quần thể với các thông số chung của quần thể cũng như độ biến thiên về dược động học giữa các cá thể, ví dụ như Buelga (người lớn, không trong tình trạng nguy kịch) [33], Frymoyer (trẻ sơ sinh) [34],

1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định

1.1.5.1 Chỉ định [35]

Vancomycin hydrochlorid được dùng tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn sau:

- Nhiễm do tụ cầu: vancomycin được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc

đe dọa tính mạng gây bởi tụ cầu nhạy cảm với thuốc và đã đề kháng methicilin

Thuốc được chỉ định cho những bệnh nhân dị ứng với penicilin, bệnh nhân không thể dùng các thuốc khác hoặc những người không đáp ứng với các thuốc được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây bởi các vi khuẩn nhạy cảm với vancomycin và đã đề kháng với các kháng sinh khác Có thể dùng vancomycin hydrochlorid để bắt đầu điều trị khi nghi ngờ nhiễm tụ cầu đề kháng methicilin, nhưng sau khi có kết quả thử kháng sinh đồ, nên điều chỉnh việc điều trị cho phù hợp

- Viêm nội tâm mạc: vancomycin hiệu quả trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm

tụ cầu Vancomycin cho thấy có hiệu quả khi dùng một mình hoặc kết hợp với một

aminoglycosid trong điều trị viêm nội tâm mạc gây bởi Streptococcus viridans hoặc

Streptococcus bovis và viêm nội tâm mạc gây bởi Enterococci (như E.faecalis), thường

kết hợp với gentamycin Vancomycin cũng hiệu quả trong điều trị viêm nội tâm mạc do

S.diphtheroids Vancomycin kết hợp với rifampicin hoặc một số aminoglycosid hoặc cả

hai trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm trùng trên van nhân tạo gây bởi S aureus, S

epidermidis hoặc diphtheroids

Tiêm tĩnh mạch vancomycin một mình hoặc kết hợp với gentamycin được khuyến cáo khi cần dự phòng viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân dị ứng penicilin mắc bệnh tim bẩm sinh hoặc bệnh thấp khớp hoặc bệnh van tim mắc phải khác, khi họ phải trải qua các thủ thuật nha khoa hoặc phẫu thuật cần dùng điều trị dự phòng

- Các nhiễm khuẩn khác: Hiệu quả của vancomycin đã được chứng minh trong điều trị các nhiễm khuẩn do tụ cầu, gồm nhiễm khuẩn máu, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da và mô mềm Khi bị nhiễm tụ cầu khu trú và có mủ, sử dụng kháng sinh để điều trị hỗ trợ cho các biện pháp phẫu thuật phù hợp

Vancomycin hydrochlorid đường uống được chỉ định trong điều trị viêm đại tràng

giả mạc nặng do kháng sinh gây ra bởi Clostridium difficile và viêm ruột do nhiễm tụ

cầu Vancomycin hydrochlorid không hiệu quả qua đường uống đối với các nhiễm khuẩn khác

1.1.5.2.Chống chỉ định [13]

Tiền sử dị ứng với vancomycin

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của vancomycin là phản ứng giả dị ứng và viêm tĩnh mạch [12, 36] Phản ứng giả dị ứng xảy ra do vancomycin (trước được biết tới với cái tên “hội chứng người đỏ” - red man syndrome) có liên quan tới hoạt tính gây độc trực tiếp lên tế bào mast, dẫn đến sự giải phóng histamin ồ ạt; qua đó xuất hiện một số biểu hiện trên người bệnh: ban đỏ dữ dội , tụt huyết áp, đau và co thắt cơ Pha

loãng dịch truyền, truyền thuốc với tốc độ chậm và thường xuyên thay đổi vị trí truyền thuốc có thể giảm bớt đáng kể nguy cơ xảy ra các phản ứng phụ trên [26, 36]

Độc tính trên thận là tác dụng phụ nguy hiểm và cần được kiểm soát chặt chẽ của vancomycin Mặc dù cơ chế gây độc cho thận của vancomycin chưa được nghiên cứu và kết luận đầy đủ, nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy rằng: những quá trình chủ yếu gây nên thương tổn là oxy hóa các chất tiền viêm, rối loạn chức năng ty thể, và chết tế bào [37]

Vancomycin còn gây độc với thính giác, đặc biệt khi sử dụng đồng thời hoặc liên tiếp với các loại thuốc gây độc với thính giác khác (như kháng sinh nhóm aminoglycosid) [12, 26] Do đó, vancomycin được khuyến cáo phải thận trọng khi chỉ định cho người đã từng bị giảm thính lực, đồng thời cần định kỳ kiểm tra chức năng thính giác của người bệnh [26]

Vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan [12, 13], giảm tiểu cầu có hồi phục [38] Vancomycin tiêm bắp hoặc tiêm ngoài tĩnh mạch có thể gây ra phản ứng đau, ấn đau hoặc thậm chí hoại tử [26] Ngoài ra, người bệnh còn có thể gặp phải phản ứng quá mẫn đối với vancomycin với tỉ lệ hiếm (≥ 1/10,000 đến < 1/1,000) Biểu hiện của quá mẫn bao gồm sốc phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt, Chống chỉ định dùng vancomycin qua đường tiêm bắp hoặc

sử dụng thuốc ở những người có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với vancomycin [11, 12, 26]

1.1.7 Cách dùng và liều dùng

Cách dùng và liều dùng vancomycin được xem xét dựa trên vị trí nhiễm trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh, trọng lượng bệnh nhân, chức năng thận và tính nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh Việc cá thể hóa và tiến hành TDM vancomycin là rất quan trọng để tối ưu hóa liều vancomycin [39]

1.1.7.1.Cách dùng

Đối với đường truyền tĩnh mạch ngắt quãng, vancomycin được truyền chậm ít nhất trong 0,5 giờ (500 mg) hoặc 1 giờ (1000 mg) Khi xảy ra hội chứng “người đỏ”, tốc độ truyền phải giảm (ví dụ 500 mg ít nhất trong 1 giờ) [39] Vancomycin phải được

pha loãng trong dung môi (dung dịch glucose 5% hoặc NaCl 0,9%) để tạo ra dung dịch pha loãng có nồng độ thuốc không quá 5 mg/ml và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút (liều 500 mg) hoặc 100 phút (liều 1g) [13, 40]

Đối với đường truyền tĩnh mạch liên tục: 1 - 2 g vancomycin được pha vào dung dịch glucose 5% hoặc NaCl 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ [39]

Vancomycin dùng đường truyền tĩnh mạch liên tục và truyền tĩnh mạch ngắt quãng không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị lâm sàng [3] Tuy nhiên, truyền tĩnh mạch liên tục có thể giảm hội chứng “Red man – người đỏ” và độc tính trên thận [4] [39] [40]

1.1.7.2 Liều dùng

- Liều nạp

Trong bối cảnh ý nghĩa lâm sàng của việc sử dụng liều nạp Vancomycin vẫn còn gây tranh cãi Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và 7 nghiên cứu đoàn hệ bao gồm 2816 bệnh nhân nhiễm bệnh đã được chọn để phân tích Nhóm có sử dụng liều nạp có tỷ lệ đạt nồng độ đáy trong huyết thanh cao hơn đáng kể từ 15 đến 20 mg/L (OR = 3,06; và tỷ lệ nhiễm độc thận thấp hơn đáng kể (OR = 0,59) so với nhóm chứng Liều nạp Vancomycin làm tăng nồng độ điều trị mà không gây thêm nguy cơ độc tính trên thận [41]

Những bệnh nhân nhiễm khuẩn do S.aureus, nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10 mg/L có thể dẫn tới thất bại điều trị và làm xuất hiện chủng VISA, VRSA Do đó, cần dùng liều nạp để giảm thiểu thời gian có nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10 mg/L [3]

Đối tượng bệnh nhân khuyến cáo dùng liều nạp là bệnh nhân nặng hoặc bệnh nhân điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực, bệnh nhân lọc máu, bệnh nhân nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế) [39] [4]

Để nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu trên các bệnh nhân nặng có nghi ngờ hoặc xác định nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng, cân nhắc sử dụng liều nạp 20 - 35

mg/kg vancomycin truyền ngắt quãng và 15 - 20mg/kg vancomycin truyền liên tục (dựa trên cân nặng) Liều nạp không vượt quá 3000mg và được làm tròn đến 250mg Sử dụng liều cao hơn cho bệnh nhân nặng và thấp hơn cho bệnh nhân béo phì, bệnh nhân điều trị thay thế thận hoặc bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục [4]

-Liều duy trì

Đối với đường truyền ngắt quãng, liều duy trì ban đầu khuyến cáo của vancomycin là 15-20mg/kg (dựa trên cân nặng thực tế ABW) mỗi 8 đến 12 giờ đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, liều đơn không được vượt quá 2g, trừ trường hợp nồng độ đáy dưới mục tiêu [39], [3, 4] Với bệnh nhân tăng thanh thải (tăng thanh thải thận (ARC) được định nghĩa là có Clcr > 130 mL/min/1.73 m2 [42]) như bệnh nhân bỏng, hoặc bệnh nhân trẻ tuổi nên dùng vancomycin mỗi 8 giờ [39] Đối với bệnh nhân suy thận, liều duy trì cần phải hiệu chỉnh (giảm liều dùng hoặc tăng khoảng đưa liều) và được hiệu chỉnh liều dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân (ước tính theo công thức Cockroft - Gault) [39] Liều duy trì được dùng sau khi truyền liều nạp 1 lần khoảng cách đưa thuốc, ví dụ 8h, 12h hoặc 48h

Đối với đường truyền liên tục, liều duy trì ban đầu thông thường là 30-40 mg/kg (tối đa lên tới 60 mg/kg) và được dùng ngay sau liều nạp [4]

Khi tiến hành TDM vancomycin, liều duy trì và khoảng liều sẽ được hiệu chỉnh dựa trên nồng độ đáy hoặc theo đích AUC/MIC

1.2 Tình hình đề kháng vancomycin

1.2.1 Tình hình đề kháng vancomycin trên thế giới

1.2.1.1 Đề kháng của các loài Enterococcusspp

VRE (Enterococcus kháng vancomycin) lần đầu tiên được tìm thấy trên các

chủng phân lập lâm sàng ở châu Âu vào năm 1988 [43] Hiện tại, 54 loài khác nhau và

hai phân loài của cầu khuẩn ruột đã được mô tả, trong đó Enterococcus faecalis và

Enterococcus faecium là những nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm trùng bệnh viện E faecalis gây bệnh nhiều hơn E faecium, nhưng vi khuẩn sau biểu hiện khả năng đề

kháng cao hơn, tạo nên phần lớn các ca nhiễm VRE.VRE là một tác nhân kháng thuốc

cần lưu ý trong bệnh viện do có xu hướng xâm nhập vào đường tiêu hóa, tồn tại lâu trong môi trường bệnh viện, tính linh hoạt của bộ gen, yếu tố di truyền động

Đề kháng với vancomycin chủ yếu qua trung gian van A và van B Hầu hết các trường hợp VRE tại Châu Âu, Hoa Kỳ và Hàn Quốc hiện là do van A, trong khi ở Singapore và Úc chủ yếu là van B, mặc dù Singapore gần đây đã ghi nhận một số trường hợp van A Tại Anh, van A hiện là được ghi nhận với tỷ lệ 15%-25%

Enterococcus faecium so với tỷ lệ 2%-3% ghi nhận vào đầu những năm 1990

Nhiều đợt bùng phát do VRE đã được mô tả ở các cơ sở bệnh viện và giống như VRSA, VRE là dịch bệnh lưu hành ở nhiều bệnh viện lớn [43], [44] Năm 2008, Mạng lưới An toàn Y Tế Quốc gia (NHSN) đã công bố dữ liệu tóm tắt về các sinh vật đa kháng thuốc cho thấy VRE đã tăng lên 33%, gây ra các bệnh nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khỏe trong năm 2006 và 2007 [45] Tại Mỹ, tỷ lệ nhập viện do VRE đã tăng gấp đôi trong giai đoạn 2003 - 2006 từ 4,60 lên 9,48 ca nhập viện trên 100000 dân [46]

Từ năm 2010, xu hướng dịch tễ học thay đổi theo vùng địa lý Trong một đánh giá về xu hướng từ 890 bệnh viện Hoa Kỳ trên hơn 41 triệu ca nhập viện từ năm 2012 đến 2017, tỷ lệ mắc VRE ở bệnh nhân nhập viện giảm 39,2%, trong khi tỷ lệ mắc VRE khi nhập viện giảm 48,8% [47] Ngược lại, đánh giá gần một triệu ca nhập viện từ 70 bệnh viện Canada từ năm 2014 đến năm 2018 cho thấy tỷ lệ nhiễm VRE tăng 148% [48] Trong khi đó, tỷ lệ VRE ở Trung Quốc tương đối thấp Hệ thống giám sát kháng thuốc kháng sinh Trung Quốc báo cáo tỷ lệ VRE trên toàn quốc là 1,4% vào năm 2017, 1,4% vào năm 2018, 1,1% vào năm 2019 và 1,0% vào năm 2020 [49]

1.2.1.2 Đề kháng của Staphylococcus aures

Việc xác định VISA rất khác nhau do khác nhau về các phương pháp trong phòng thí nghiệm và với các điềm gãy MIC khác nhau; phương pháp tham chiếu là xác định MIC bằng phương pháp vi pha loãng trong môi trường nuôi cấy Trong khi đó, phương pháp chuẩn để xác định và hVISA là phân tích dữ liệu quẩn thể Hiện nay, Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã thiết lập ngưỡng nhạy cảm với nồng độ

ức chế tối thiểu của vancomycin (MIC) là 2 mg/L đối với S aureus trong khi định nghĩa

về VISA và VRSA khi MIC tương ứng là 4 - 8 mg/L và ≥ 16 mg/L [50]

Sau sự xuất hiện của VRE vào những năm 1980, xuất hiện mối quan tâm về khả năng bùng phát S.aureus kháng vancomycin Các chủng S aureus đề kháng hoàn toàn với vancomycin do thu nhận gen vanA từ cầu khuẩn ruột kháng vancomycin đã được báo cáo lần đầu tiên từ Hoa Kỳ vào năm 2002 Tuy nhiên, cho đến nay, chỉ có 9 trường hợp VRSA được báo cáo từ Hoa Kỳ, với hai trường hợp bổ sung, một từ Ấn Độ và một từ Iran; bên cạnh đó, di truyền của tính kháng thuốc chưa được xác minh Điều này cho thấy rằng mặc dù cơ chế đề kháng này rõ ràng, nhưng nó không phát triển hoặc lây lan nhanh chóng [50]

1.2.2 Thực trạng đề kháng vancomycin tại Việt Nam

1.2.2.1.Đề kháng của các loài Enterococcus spp

Đề kháng của các loài Enterococcus spp rất đáng báo động tại Việt Nam Phân

tích dữ liệu giai đoạn 2016–2017 giám sát kháng kháng sinh tại các bệnh viện Việt Nam

(VINARES) cho thấy 99/290 (34%) E faecium kháng vancomycin, tăng so với giai

đoạn 2012-2013, khi tỉ lệ kháng là vancomycin là 22% [51, 52] Tại bệnh viện Chợ Rẫy, một khảo sát về tính kháng thuốc của cầu khuẩn Gram dương trong giai đoạn 01/2013

đến 12/2014, 34,15% E faecium kháng vancomycin [53]

1.2.2.2.Đề kháng với Staphylococcus aures

Theo báo cáo của Bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008, có 8% số chủng S aureus phân lập được đề kháng với vancomycin Tuy nhiên, đến năm 2009, phần lớn các bệnh viện kể cả Chợ Rẫy không có chủng S aureus nào đề kháng với vancomycin trừ một số bệnh viện tỉnh và bệnh viện trực thuộc Sở Y Tế cho kết quả đáng nghi ngờ về tỉ lệ kháng vancomycin của tụ cầu vàng ví dụ như 60,9% S aureus kháng vancomycin tại bệnh viện Uông Bí, 24,1% tại bệnh viện Bình Định và 15,6% tại bệnh viện Xanh Pôn [7] Các kết quả này cho thấy cần nâng cao công tác kiểm soát chất lượng xét nghiệm, bao gồm các xét nghiệm khẳng định với các chủng kháng quan trọng này bằng các phương pháp khác [5] Nghiên cứu VINARES giai đoạn 2016-2017 đánh giá mức độ nhạy cảm kháng sinh tại 13 bệnh viện Việt Nam, tỷ lệ MRSA là 73%, cao hơn trong giai đoạn 2012-13, khi

tỷ lệ này là 69% [51] Tại Chương trình giám sát vi khuẩn kháng thuốc châu Á, ANSORP (2004-2006) thu thập 462 chủng MRSA từ 8 nước Hàn Quốc, Đài Loan, Hồng Kông, Thái Lan, Philippines, Việt Nam, Ấn Độ và Sri Lanka, 5/71 chủng tại Việt Nam được

xác định là hVISA, chiếm tỷ lệ cao nhất cùng với Hàn Quốc (7%) Do hạn chế trong phương pháp xác định hVISA nên hiện nay, hầu hết các bệnh viện chưa tiến hành xét nghiệm này Chúng tôi chưa tìm thấy công bố về tình hình phân lập các chủng hVISA tại các bệnh viện [54]

Theo báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại Việt Nam năm 2020 của Bộ y tế công

bố vào tháng 11 năm 2023, tất cả các chủng S aureus đều nhạy cảm với vancomycin, MIC50 và MIC90 đều bằng 1 µg/ml Tuy nhiên, đã xuất hiện 2,3% các chủng có MIC bằng 2 µg/ml Các chủng này vẫn được phiên giải là nhạy cảm với vancomycin nhưng thực tế lâm sàng sẽ không dùng được vancomycin do không có liều an toàn để điều trị cho bệnh nhân Theo dõi giá trị MIC vancomycin của các chủng S aureus theo thời gian để thấy phát hiện được xu hướng MIC tăng dần lên rất quan trọng để xây dựng chế độ liều điều trị phù hợp cho bệnh nhân theo thời gian [11] Vì vậy, các quốc gia cần có các biện pháp để bảo tồn vancomycin - một trong những kháng sinh quan trọng trong thực hành lâm sàng Vì vậy, các quốc gia cần có các biện pháp để bảo tồn vancomycin - một trong những kháng sinh quan trọng trong thực hành lâm sàng

1.3 Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

1.3.1 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

Chương trình quản lý kháng sinh (Antimicrobial Stewardship-AMS) có vai trò quan trọng trong việc cải thiện hiệu quả điều trị, giảm tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn, giảm chi phí điều trị và tối ưu hóa sử dụng kháng sinh thông qua giám sát điều trị lên tục Chương trình này đang ngày càng trở thành một phần không thể thiếu trong thực hành điều trị của tất cả các bệnh viện Gần đây Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hội Dịch tễ Chăm sóc sức khỏe y tế Hoa Kỳ (SHEA) đã đưa ra các hướng dẫn mới về quản

lý kháng sinh, tập trung vào việc thiết kế các can thiệp để đo lường và tăng cường sử dụng hợp lý kháng sinh thông qua tối ưu hóa liều dùng, thời gian điều trị và đường dùng để giảm xuất hiện các chủng kháng thuốc [55]

Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Hoa Kỳ (CDC) năm 2014 khuyến cáo 7 yếu

tố cốt lõi để triển khai chương trình quản lý sử dụng kháng sinh bao gồm:

1 Lãnh đạo đơn vị điều trị hỗ trợ triển khai chương trình

2 Một bác sĩ chịu trách nhiệm giải trình

3 Một dược sĩ phụ trách chuyên môn dược

4 Thực hiện ít nhất một lần can thiệp

5 Theo dõi đơn kê và kiểu đề kháng

6 Báo cáo thông tin kê đơn và tình hình đề kháng

7 Đào tạo cho các nhân viên y tế

Chương trình quản lý cụ thể của các cơ sở điều trị có thể bao gồm các mục tiêu khác nhau nhưng để đạt được đến sự thành công của chương trình đều cần đến sự quan tâm, ủng hộ của lãnh đạo đơn vị và sự phối hợp giữa dược sĩ lâm sàng, các chuyên gia nhiễm khuẩn và các nhà vi sinh lâm sàng [56]

Mục tiêu của chương trình AMS thường đạt được bằng cách điều chỉnh lại lượng tiêu thụ kháng sinh tổng thể và dẫn tới việc giảm sử dụng các kháng sinh (đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng) [57] Theo dõi, báo cáo kết quả phân tích sử dụng kháng sinh là một trong các hoạt động của AMS [58] Việc đo lường nhằm xác định các cải tiến và đánh giá hiệu quả của các can thiệp Việc đánh giá bao gồm: 1-Thu thập và giám sát các dữ liệu về chất lượng các chỉ số, cấu trúc tổng thể, quy trình, kết quả và các biện pháp cân bằng, 2-Giám sát việc sử dụng kháng sinh; 3-Điều chỉnh lại quá trình kê đơn Thông tin này được sử dụng để phản hồi cho người kê đơn giúp làm thay đổi hành vi kê đơn; thông báo cho những người chịu trách nhiệm về chương trình AMS về ảnh hưởng của các tác động AMS lên kết quả của bệnh nhân, sử dụng kháng sinh và các mô hình kháng thuốc [58]

Các phương pháp phân tích định lượng thường được áp dụng để xác định vấn đề cần can thiệp trong chương trình quản lý kháng sinh Có thể định lượng việc sử dụng kháng sinh thông qua một trong hai thông số được dùng nhất là liều hàng ngày được xác định (DDD) và ngày điều trị (DOT) [59], [60] DDD được phát triển bởi WHO, hiện vẫn được coi là thước đo tiêu chuẩn vàng để so sánh dữ liệu về việc sử dụng thuốc của các quốc gia [61] DOT là tổng số ngày sử dụng các kháng sinh trên một bệnh nhân cụ thể Trong khi phương pháp dự trên liều xác định trong ngày (DDD) được tính bằng cách lấy tổng số gam sử dụng của mỗi kháng sinh chia cho DDD do WHO quy định So

với DOT, định lượng DDD không phù hợp với đối tượng trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức năng thận Tuy nhiên phương pháp DDD có thể là phép đo có ý nghĩa khi theo dõi

số lượng kháng sinh sử dụng theo thời gian Để đánh giá sử dụng thuốc trong cộng đồng, chỉ số thường được sử dụng là DDD/1000 bệnh nhân, còn tại bệnh viện chỉ số DDD/100 ngày nằm viện thường được áp dụng nhiều hơn [62]

Từ kết quả thu được giúp so sánh số lượng tiêu thụ các kháng sinh trong nhóm và giữa các nhóm thuốc, các cơ sở y tế, các vùng và quốc gia Trong đó, DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức:

Tại Việt Nam, Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh đã được đưa vào thực hành lâm sàng từ năm 2016, bằng Quyết định 772/QĐ-BYT của Bộ Y Tế [63] Hiện nay, quyết định này đã được thay thế bằng quyết định 5631/QĐ-BYT ban hành ngày 31/12/2020 [64] Căn cứ tài liệu này và tình hình thực tế tại đơn vị, các bệnh viện tổ chức triển khai thực hiện đồng bộ các biện pháp với mục tiêu sử dụng kháng sinh hợp

lý - an toàn- hiệu quả - kinh tế và giảm khả năng xuất hiện đề kháng của vi khuẩn [64]

1.3.2 Thực trạng quản lý sử dụng vancomycin

Với sự xuất hiện của các chủng kháng vancomycin, việc sử dụng vancomycin trên lâm sàng đã được tuân thủ chặt chẽ bằng cách áp dụng AMS để nâng cao hiệu quả điều trị, giảm gánh nặng chi phí và tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân AMS với vancomycin đã được áp dụng ở quy mô toàn cầu, khu vực và quốc gia

Ở quy mô toàn cầu, hướng dẫn thực hành về cách thức thực hiện AMS của WHO năm 2019 đưa vancomycin thành một trong 141 thuốc thuộc nhóm WATCH - kháng sinh có khả năng kháng thuốc cao hơn - mục tiêu chính của của các chương trình quản

lý, giám sát thuốc quốc gia và địa phương [57] Hướng dẫn này cung cấp bộ công cụ để thiết lập, triển khai và giám sát kháng kháng sinh trong đó có vancomycin ở cấp quốc gia và các cơ y tế [57]

Ở quy mô quốc gia và khu vực, vancomycin đã được đưa vào chương trình AMS với các mức độ giám sát khá tương đồng Tại Malaysia, vancomycin được phân loại

thuộc nhóm Conditional, chỉ có thể được kê đơn cho các chỉ định cụ thể và được tự động báo cáo cho nhóm quản lý kháng sinh để họ xem xét bệnh nhân trong vòng 3 ngày trước khi quyết định có được chỉ định tiếp hay không [65] Tại Úc, vancomycin được xếp vào nhóm Restricted, cần phê duyệt trong vòng 24 giờ khi chỉ định, và phải xem xét khi sử dụng kéo dài (sau 48-72 giờ) [58] Việc đưa vancomycin vào các chương trình AMS đã mang lại nhiều hiệu quả tích cực [66] Nghiên cứu hồi cứu đánh giá độ an toàn từ dữ liệu thu thập được trên 453 bệnh nhân dùng vancomycin tại Mỹ trong thời gian 10/2006 đến tháng 7/2014 Kết quả, bệnh nhân dùng vancomycin trong giai đoạn thực hiện AMS

ít có nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn AKI (OR = 2,06; KTC 95%: 1,02 - 4,28) [67] Một nghiên cứu quan sát được thực hiện từ tháng 1/2015 đến tháng 12/2015 về việc thực hiện AMS ở bệnh nhân nội trú tại một bệnh viện ở Malaysia cho thấy, AMS làm tăng tỷ lệ tuân thủ các quy định sử dụng kháng sinh (p=0,004) Trong đó, tỷ lệ can thiệp ngừng chỉ định kháng sinh vancomycin là 8,18% [68]

Tại Việt Nam, vancomycin không thuộc danh mục thuộc nhóm kháng sinh cần được phê duyệt trước khi sử dụng theo quyết định 772/QĐ-BYT năm 2016 của Bộ Y Tế về hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện [63] Tuy nhiên, trước tình trạng kháng thuốc của các vi khuẩn Gram dương, các bệnh viện cũng chủ động đưa vancomycin vào chương trình AMS Một nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam nhằm đánh giá tình trạng bệnh nhân nội trú được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch và các yếu tố liên quan đến chi phí điều trị trong 2 giai đoạn, trước (thời gian từ 01/4/2016-31/3/2018) và sau (thời gian từ 01/6/2018-31/3/2020) khi triển khai chương trình AMS Kết quả cho thấy, AMS giúp làm giảm chi phí điều trị (1891,22 USD xuống 1775,55 USD), giảm thời gian nằm viện và giảm liều vancomycin trung bình hàng ngày [69] Năm 2020, quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y Tế đưa vancomycin là một trong những kháng sinh thuộc nhóm ưu tiên quản lý Khi sử dụng kháng sinh này cho bệnh nhân, bác sĩ phải hội chẩn với dược sĩ lâm sàng và các bác sĩ có kinh nghiệm trong lĩnh vực điều trị các bệnh nhiễm trùng và sử dụng kháng sinh hợp lý trước khi sử dụng hoặc trong vòng 24 - 48 giờ với trường hợp cấp cứu/ngoài giờ hành chính Thời gian sử dụng kháng sinh không vượt quá 14 ngày cho mỗi lần duyệt và cần đánh giá lại đáp ứng của người bệnh để quyết định hướng xử trí tiếp theo khi vượt quá thời gian này [64] Cho đến thời điểm

hiện tại, chưa có dữ liệu đánh giá hiệu quả của AMS tại Việt Nam sau khi triển khai quyết định 5631/QĐ-BYT

1.4 Nghiên cứu về đánh giá sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới

Đánh giá sử dụng thuốc (DUE) là một phương pháp thực tế, linh hoạt, mở rộng và liên tục nhằm đánh giá chất lượng và tính kinh tế của việc sử dụng thuốc DUE chủ yếu là nghiên cứu định tính và tập trung vào đánh giá các vấn đề liên quan sử dụng thuốc Các nghiên cứu DUE hồi cứu không ảnh hưởng đến quá trình điều trị bằng thuốc

ở những bệnh nhân xuất viện, giúp xác định các mô hình quản lý thuốc phù hợp và đề xuất các chương trình giáo dục để cải thiện quy trình điều trị thuốc [70], [71] Việc tiến hành các nghiên cứu định kỳ DUE tại các cơ sở khám, chữa bệnh hoặc trên các quần thể bệnh nhân khác nhau là cần thiết nhằm phân tích các chính sách về thuốc hiện tại của bệnh viện và đưa ra các khuyến nghị dựa trên các hướng dẫn khác nhau để cải thiện mô hình sử dụng thuốc hiện tại trong tương lai, nếu cần thiết Ngoài ra, DUE có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát việc sử dụng kháng sinh hợp lý để ngăn ngừa kháng thuốc [72]

Trên thế giới cũng như tại Việt Nam đã tiến hành một số nghiên cứu đánh giá tình hình sử dụng thuốc vancomycin Bảng 1.1 dưới đây tóm tắt một số nội dung chính đạt được trong các nghiên cứu

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin tại Việt Nam

và trên thế giới

STT Tác giả Địa điểm Đối tượng

nghiên cứu Kết quả chính

40,6% và Uptodate là 61%

-Thời gian điều trị phù hợp với hướng dẫn CDC và Uptodate ở trẻ em và người lớn lần lượt là 10,6% và 15,3%; 30% và 39,2%

-Chỉ định phù hợp với hướng dẫn CDC và Uptodate ở trẻ em và người lớn lần lượt là 14,1% và 18,8%; 40% và 52,5%

nhân

- Nhiễm trùng huyết (29%) và Viêm phổi (19,6%) là những chỉ định phổ biến nhất

- 67,7% bệnh nhân được chỉ định kháng sinh phù hợp theo tiêu chuẩn HICPAC

- 55% bệnh nhân sử dụng vancomycin mà không có hướng dẫn cụ thể của bác

sĩ cho y tá về thời gian truyền

- 18,9% bệnh nhân không được giám sát chức năng thận

- 4,72% bệnh nhân có biến cố độc tính trên thận

STT Tác giả Địa điểm Đối tượng

nghiên cứu Kết quả chính

nhân

- Nhiễm khuẩn huyết (15,7%) là nguyên nhân phổ biến nhất của việc chỉ định vancomycin

- Việc sử dụng vancomycin được ghi nhận là phù hợp ở 89,4% bệnh nhân

- Liều trung bình của vancomycin là

Khoa học Y khoa Shiraz, Shiraz, Iran

STT Tác giả Địa điểm Đối tượng

nghiên cứu Kết quả chính

98 bệnh nhân -Nhiễm trùng da mô mềm (44%) là

nguyên nhân phổ biến nhất - Chế độ liều nạp áp dụng ở 13,3 % bệnh nhân với liều nạp theo cân nặng 25,6mg/kg -Đa số bệnh nhân dùng chế độ liều ban đầu 1g/12 giờ (78,6%)

-100% phù hợp về thời gian truyền và 63,2% phù hợp về nồng độ truyền -7 bệnh nhân có sự thay đổi creatinin huyết thanh (tăng 50% so với giá trị ban đầu)

99 bệnh nhân -Vancomycin được sử dụng với

76,76% trong phác đồ đầu tiên và 23,23% là phác đồ thay thế - Đa phần vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm, nhiều nhất là để điều trị viêm phổi (36,36%)

-Chỉ có 1 bệnh nhân sử dụng liều nạp và 3,03% trường hợp được hiệu chỉnh liều trong mẫu nghiên cứu

Từ kết quả các nghiên cứu trên có thể thấy rằng việc sử dụng vancomycin giữa các cơ sở y tế khác nhau, có một số điểm khác nhau Các nghiên cứu đánh giá các đặc điểm bao gồm chỉ định, chế độ liều bao gồm liều nạp, liều duy trì, loại phác đồ, cách dùng thuốc, tác dụng không mong muốn, giám sát chức năng thận Vancomycin được

sử dụng chủ yếu theo kinh nghiệm, chỉ định trong các nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi và nhiễm khuẩn da mô mềm Đa số không sử dụng liều nạp, liều duy trì không được điều chỉnh theo chức năng thận, tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong một số nghiên cứu trên là độc tính trên thận

1.5 Thực trạng quản lý vancomycin tại bệnh viện

Vancomycin là kháng sinh ưu tiên quản lý được sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Năm 2020, căn cứ quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y Tế, bệnh viện đã thành lập ban quản lý sử dụng kháng sinh và đưa kháng sinh vancomycin là một trong các kháng sinh cần phải hội chẩn trước khi sử dụng

Bên cạnh đó, các dược sỹ lâm sàng tiến hành đánh giá, giám sát sử dụng thuốc thường quy cũng giúp phát hiện các trường hợp sai sót trong quá trình sử dụng thuốc trong đó có vancomycin Các sai sót này sẽ được phản hồi cho bác sĩ để có điều chỉnh phù hợp Điều này đã có tác động tích cực khi dữ liệu vi sinh các năm gần đây cho thấy, vancomycin có độ nhậy cảm cao với các chủng MRSA được phân lập tại bệnh viện Tuy nhiên, tại bệnh viện chưa có nghiên cứu đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh vancomycin, chưa triển khai xác định MIC của kháng sinh với vi khuẩn Việc sử dụng vancomycin chủ yếu theo kinh nghiệm, do đó việc tiến hành nghiên cứu phân tích tình hình sử dụng kháng sinh vancomycin càng trở nên cần thiết Từ đó, có cơ sở để triển khai việc giám sát nồng độ vancomycin qua việc theo dõi nồng độ trong máu, nhằm tối

ưu hóa hiệu quả điều trị, hạn chế tác dụng không mong muốn, hạn chế tình trạng kháng thuốc

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1:

2.1.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Cơ sở dữ liệu về số lượng sử dụng kháng sinh, trong đó có vancomycin giai đoạn từ 2021 – 2023 được lưu trữ trong phần mềm nội bộ của bệnh viện

- Cơ sở dữ liệu về số ngày nằm viện của bệnh nhân tại các khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn từ 2021 – 2023 được lưu trữ thông tin tại phòng Kế hoạch tổng hợp của bệnh viện

2.1.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Số lượng tiêu thụ kháng sinh và số ngày nằm viện của bệnh nhân điều trị tại khoa Nhi trong giai đoạn 2021 – 2023

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2

2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh có chỉ định dùng vancomycin từ tháng 06/2023 - 08/2023

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân < 18 tuổi

- Bệnh nhân có thời gian sử dụng kháng sinh vancomycin < 3 ngày

- Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1

2.2.1.1.Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu phân tích định lượng dựa trên số liều DDD/100 ngày nằm viện của các kháng sinh, trong đó có vancomycin, tại các khoa lâm sàng và toàn viện theo từng tháng, trong giai đoạn 2021– 2023

2.2.1.2 Phương pháp thu thập dữ liệu

Số liệu tiêu thụ kháng sinh, trong đó có vancomycin, trong giai đoạn 2021 – 2023 được truy xuất từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của bệnh viện

Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của các khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn 2021 – 2023 được truy xuất từ dữ liệu quản lý bệnh nhân nội trú của Phòng Kế hoạch tổng hợp

- Chỉ tiêu nghiên cứu

+ Xu hướng tiêu thụ các kháng sinh toàn viện, trong đó có vancomycin, trong giai đoạn 2021 – 2023

+ Xu hướng tiêu thụ vancomycin của toàn viện, các khoa lâm sàng trong giai đoạn

2021 – 2023

- Công thức tính DDD/100 ngày giường

Số liều DDD/100 ngày giường theo từng tháng và từng năm được sử dụng để đánh giá các mức độ sử dụng kháng sinh vancomycin của các khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn 2021 – 2023 Trong đó, DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức:

DDD/100 ngày giường =

Giá trị DDD của các kháng sinh được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) [80]

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2

- Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

- Phương pháp thu thập số liệu

Từ phần mềm quản lý của bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân có chỉ định vancomycin trong khoảng thời gian nghiên cứu Từ mã điều trị của mỗi bệnh nhân, xác định mã lưu trữ hồ sơ và tiến hành tìm kiếm bệnh án tương ứng tại Phòng lưu trữ hồ sơ Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án để khảo sát các tiêu chí đã dự tính trước (Phụ lục 1) Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án được trình bày ở hình 2.1

Hình 2 1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin

- Chỉ tiêu nghiên cứu

+ Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

• Đặc điểm chung: tuổi, giới tính, khoa điều trị chỉ định vancomycin

• Đặc điểm các bệnh đồng mắc của bệnh nhân

• Điểm Charlson Đối với các bệnh nhân khoa hồi sức thì đánh giá thêm điểm APACHE II, SOFA tại ngày bắt đầu sử dụng vancomycin

• Chức năng thận của bệnh nhân đánh giá qua độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockroft - Gault tại ngày bắt đầu sử dụng vancomycin

Danh sách bệnh nhân sử dụng vancomycin

từ tháng 6/2023 đến 8/2023

Tra cứu mã điều trị

Tra cứu mã lưu trữ

Tìm kiếm bệnh án

Bệnh án đưa vào nghiên cứu

Phần mềm quản lý bệnh

nhân nội trú

-Loại các bệnh án dưới

18 tuổi -Loại các bệnh án sử dụng vancomycin < 3 ngày

-Loại các bệnh án không tìm kiếm được

Kho lưu trữ bệnh án

• Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy hoặc/đặt nội khí quản, đặt catheter, lọc máu liên tục, lọc máu ngắt quãng, lọc màng bụng, đặt sonde tiểu, đặt sonde dạ dày tại ngày bắt đầu sử dụng vancomycin

• Các can thiệp ngoại khoa: phẫu thuật tim mạch, phẫu thuật thần kinh, phẫu thuật xương khớp, cắt lọc tháo mủ áp xe tại ngày bắt đầu sử dụng vancomycin

• Thời gian điều trị tại bệnh viện

• Tỷ lệ bệnh nhân dùng kháng sinh đường tĩnh mạch trong 90 ngày trước đó

• Tình trạng ra viện của bệnh nhân: khỏi/đỡ/không thay đổi/nặng hơn/tử vong + Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu

• Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

• Tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn

• Tỷ lệ các loại bệnh phẩm được chỉ định xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn, tỷ lệ bệnh phẩm dương tính với vi khuẩn

• Mức độ nhạy cảm của một số vi khuẩn Gram dương với các kháng sinh được thử, trong đó có vancomycin được xác định thông qua kết quả kháng sinh đồ + Đặc điểm sử dụng kháng sinh vancomycin

• Loại nhiễm khuẩn được chỉ định

• Loại chỉ định: Tỷ lệ chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm/theo điều trị đích (theo kết quả kháng sinh đồ)/dự phòng tại thời điểm bắt đầu sử dụng và sau 72 giờ chỉ định vancomycin

• Vị trí của phác đồ vancomycin: phác đồ ban đầu hay phác đồ thay thế

• Tỷ lệ sử dụng vancomycin đơn độc và phối hợp: các nhóm kháng sinh được phối hợp cùng vancomycin

+ Đặc điểm liều dùng (liều nạp, liều duy trì): Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng liều nạp, liều nạp trung bình, liều duy trì trung bình ban đầu

+ Đặc điểm đường dùng (truyền tĩnh mạch liên tục/truyền tĩnh mạch ngắt quãng), cách dùng (dung môi hoàn nguyên, dung môi pha truyền, nồng độ pha, tốc độ truyền), thời gian sử dụng vancomycin

+ Tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng thuốc vancomycin

Tỷ lệ các bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn liên quan đến sử dụng thuốc vancomycin (viêm tĩnh mạch, phản ứng giả dị ứng, độc tính thận, )

+ Phân tích tính phù hợp trong sử dụng vancomycin

• Đánh giá về chỉ định

➢ Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định phù hợp và không phù hợp trong tại thời điểm ban đầu và sau 72 giờ chỉ định vancomycin

➢ Tỷ lệ phù hợp trong các loại chỉ định: điều trị kinh nghiệm, điều trị đích (theo kết quả kháng sinh đồ)

• Đánh giá về liều dùng:

➢ Tỷ lệ phù hợp về liều nạp, liều duy trì theo chức năng thận của bệnh nhân đánh giá qua độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockroft - Gault tại ngày bắt đầu sử dụng vancomycin

• Đánh giá về cách dùng: Tỷ lệ phù hợp về cách dùng thuốc (nồng độ, tốc độ truyền)

+ Đặc điểm giám sát chức năng thận

• Tần suất giám sát chức năng thận

• Tỷ lệ giám sát chức năng thận ở các bệnh nhân khi sử dụng cùng các thuốc gây độc tính thận

• Phân loại độc tính thận theo tiêu chuẩn RIFLE

- Một số quy ước trong nghiên cứu

+ Ngày 0: ngày bắt đầu sử dụng thuốc vancomycin

+ Thang điểm đánh giá: điểm APACHE II, SOFA, Charlson được trình bày tại phụ lục 2,3,4

+ Độ thanh thải creatinin (Clcr) của bệnh nhân được tính theo công thức Cockroft-Gault, trong đó, nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin

Độ thanh thải creatinin = (x0,85 với nữ)

+ Tiêu chí phân tích trong sử dụng vancomycin:

4.Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022 [13]

5.Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do MRSA của IDSA năm 2011 [29]

6.Các hướng dẫn điều trị cập nhật của IDSA về các bệnh nhiễm khuẩn: viêm màng não; Nhiễm khuẩn da và mô mềm; Viêm xương tủy cột sống; Viêm phổi cộng đồng; Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện/Viêm phổi liên quan thở máy; Nhiễm khuẩn khớp nhân tạo; Nhiễm khuẩn bàn chân đái tháo đường; Kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật [64]

7 Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Ban hành kèm theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 2/3/2015 của Bộ Y tế [6]

Tiêu chí đánh giá

Chỉ định

Vancomycin hydrochlorid được dùng tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn sau:

- Nhiễm do tụ cầu: vancomycin được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc

đe dọa tính mạng gây bởi tụ cầu nhạy cảm với thuốc và đã đề kháng methicilin

Thuốc được chỉ định cho những bệnh nhân dị ứng với penicilin, bệnh nhân không thể dùng các thuốc khác hoặc những người không đáp ứng với các thuốc được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây bởi các vi khuẩn nhạy cảm với vancomycin và đã đề kháng với các kháng sinh khác Có thể dùng vancomycin hydrochlorid để bắt đầu điều trị khi nghi ngờ nhiễm tụ cầu đề kháng methicilin, nhưng sau khi có kết quả thử kháng sinh đồ, nên điều chỉnh việc điều trị cho phù hợp

- Viêm nội tâm mạc: vancomycin hiệu quả trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm

tụ cầu Vancomycin cho thấy có hiệu quả khi dùng một mình hoặc kết hợp với một

aminoglycosid trong điều trị viêm nội tâm mạc gây bởi Streptococcus viridans hoặc

Streptococcus bovis và viêm nội tâm mạc gây bởi Enterococci (như E.faecalis), thường

kết hợp với gentamycin Vancomycin cũng hiệu quả trong điều trị viêm nội tâm mạc do

S.diphtheroids Vancomycin kết hợp với rifampicin hoặc một số aminoglycosid hoặc cả

hai trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm trùng trên van nhân tạo gây bởi S aureus, S

epidermidis hoặc diphtheroids

Tiêm tĩnh mạch vancomycin một mình hoặc kết hợp với gentamycin được khuyến cáo khi cần dự phòng viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân dị ứng penicilin mắc bệnh tim bẩm sinh hoặc bệnh thấp khớp hoặc bệnh van tim mắc phải khác, khi họ phải trải qua các thủ thuật nha khoa hoặc phẫu thuật cần dùng điều trị dự phòng

- Các nhiễm khuẩn khác: Hiệu quả của vancomycin đã được chứng minh trong điều trị các nhiễm khuẩn do tụ cầu, gồm nhiễm khuẩn máu, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn da và mô mềm Khi bị nhiễm tụ cầu khu trú và có mủ, sử dụng kháng sinh để điều trị hỗ trợ cho các biện pháp phẫu thuật phù hợp

Vancomycin hydrochlorid đường uống được chỉ định trong điều trị viêm đại tràng

giả mạc nặng do kháng sinh gây ra bởi Clostridium difficile và viêm ruột do nhiễm tụ

cầu Vancomycin hydrochlorid không hiệu quả qua đường uống đối với các nhiễm khuẩn khác

+ Liều duy trì:15 – 20 mg/kg truyền tĩnh mạch chậm mỗi 8 -12 giờ Liều tối đa 2g/lần

2 Đối tượng bệnh nhân đặc biệt

2.1 Bệnh nhân béo phì (BMI>30)

- Nhiễm khuẩn thông thường: 15 – 20 mg/kg truyền tĩnh mạch chậm mỗi 8 -12 giờ

- Nhiễm khuẩn nặng: liều nạp 20– 25mg/kg cân nặng (tối đa 3g) sau đó liều duy trì 15 – 20 mg/kg truyền tĩnh mạch chậm mỗi 8 -12 giờ (liều đơn không vượt quá 2g/lần và không vượt quá 4500mg/ngày)

2.2 Liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận

2.2.1 Bệnh nhân suy thận chưa lọc máu

-Liều nạp: Không nên giảm liều nạp ở bệnh nhân nặng có suy giảm chức năng thận -Liều duy trì: Chỉnh liều như sau

+ ClCr từ 10-50ml/phút: 15 mg/kg cách 24-96 giờ

+ CrCl <10ml/phút: 7,5mg/kg cách 48-72 giờ

2.2.2 Bệnh nhân lọc máu chu kì

Dùng thuốc sau khi lọc máu kết thúc:

-Liều nạp 25mg/kg

-Liều duy trì: đối với quả lọc có tính thấm thấp: 7,5mg/kg, đối với quả lọc có tính thấm cao 10mg

Dùng thuốc trong khi lọc máu:

-Đối với quả lọc có tính thấm thấp: liều nạp 30mg/kg, liều duy trì 7,5-10mg/kg

-Đối với quả lọc có tính thấm cao: liều nạp 35mg/kg,liều duy trì 10-15mg/kg

2.2.3 Bệnh nhân lọc máu liên tục - Liều nạp: 20-25mg/kg

- Liều duy trì 7,5-10mg/kg mỗi 12 giờ với tốc độ thải dịch 20-25mL/kg/giờ

- Cách truyền: Tốc độ truyền không vượt quá 10mg/phút