vũ thị thu thủy phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh amikacin tại các khoa hồi sức bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ THỊ THU THỦY PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG

KHÁNG SINH AMIKACIN TẠI CÁC KHOA HỒI SỨC BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ THỊ THU THỦY Mã sinh viên: 1901698

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng Khoa Dược lý – Dược lâm sàng 2 Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

HÀ NỘI – 2024

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi lời

cảm ơn tới TS Lê Bá Hải – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội và NCS ThS Phạm Văn Huy, trưởng ban Dược lâm sàng, Bệnh viện Trung

Ương Quân đội 108, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và luôn quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện hoàn thành khóa luận

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đặc biệt tới DS Lê Minh Hồng, người luôn

hướng dẫn sát sao, đồng hành và động viên tôi, cùng toàn thể anh chị dược sĩ Ban Dược lâm sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã nhiệt tình tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo trong Bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ và cho tôi những lời khuyên vô cùng quý báu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS Vũ Dương Anh Minh, DS Phùng Chí Kiên,

DS Lê Trọng Hiếu, bạn Phan Thị Linh, Nguyễn Thu Hương, Nguyễn Song Thu, Lê Thành Đức, em Nguyễn Thị Thủy, Nguyễn Thu Trang và toàn thể thành viên trong

Câu lạc bộ Sinh viên Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã luôn sẵn sàng hỗ trợ tôi vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận này

Khóa luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự hỗ trợ của em

Phạm Việt Thành – người luôn đồng hành, ủng hộ, hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên

cứu

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự yêu thương và biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, tin tưởng và là chỗ dựa tinh thần khi tôi gặp khó khăn trong học tập cũng như trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Vũ Thị Thu Thủy

MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG

1.1.4 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) 8

1.2 Amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nặng 10

1.2.1 Thách thức trong sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng 10

1.2.2 Vị trí và chỉ định của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng 13

1.2.3 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng 14

1.2.4 Giám sát sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng 17

1.3 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về amikacin trên bệnh nhân nặng 18

1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới 18

1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 20

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 20

2.2.4 Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu 22

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 27

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng dược động học của amikacin 33

3.2 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh 33

3.3 Phân tích sử dụng amikacin 38

3.3.1 Chỉ định amikacin 38

3.3.2 Thời gian sử dụng amikacin 40

3.3.3 Đặc điểm phác đồ chứa amikacin 41

3.3.4 Chế độ liều amikacin 44

3.3.5 Đường dùng, cách dùng amikacin 47

3.3.6 Giám sát tác dụng không mong muốn khi sử dụng amikacin 48

3.3.7 Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa amikacin 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 53

4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 53

4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng dược động học của amikacin 54

4.2 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 55

4.3 Phân tích đặc điểm sử dụng amikacin trong mẫu nghiên cứu 56

4.3.1 Chỉ định amikacin 56

4.3.2 Thời gian sử dụng amikacin 58

4.3.3 Đặc điểm phác đồ chứa amikacin 59

4.3.4 Chế độ liều amikacin 60

4.3.5 Đường dùng, cách dùng amikacin 61

4.3.6 Giám sát tác dụng không mong muốn khi sử dụng amikacin 61

4.3.7 Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa amikacin 63

4.4 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

AKI Tổn thương thận cấp

(Acute kidney injury)

AMC Amoxicillin – clavulanat

AMS Ampicillin - sulbactam

APACHE II Đánh giá mức độ nặng và tiên lượng bệnh

(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II)

AUC0-24 Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ

(Area under the curve)

BAL Rửa phế quản phế nang

(Bronchoalveolar lavage)

BMI Chỉ số khối cơ thể

(Body Mass Index)

CLSI Viện Tiêu chuẩn phòng xét nghiệm và Lâm sàng Hoa Kỳ

(The Clinical and Laboratory Standards Institute)

CR-KP Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem

(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae)

CRPA Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem

(Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa)

CRRT Lọc máu liên tục

(Continuous Renal Replacement Therapy)

Ctrough Nồng độ đáy

CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch - tĩnh mạch

(Continuous Veno-Venous Hemofiltration)

CVVHDF Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch - tĩnh mạch

(Continuous venovenous hemodiafiltration)

ECMO Oxy hóa máu qua màng ngoài cơ thể

(Extracorporeal membrane oxygenation)

EID Chế độ liều giãn cách

(Extended-interval dosing)

ESBL Men β-lactamase phổ rộng

(Extended spectrum β-lactamase)

ESCMID Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu

(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

EUCAST Ủy ban về thử độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu

(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

HACEK Loài Haemophilus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans,

Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae

HSBA Hồ sơ bệnh án

ICU Đơn vị điều trị tích cực

(Intensive care unit)

IDSA Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

(The Infectious Diseases Society of America)

IHD Thẩm tách máu ngắt quãng

(Intermitent hemodialysis)

MDD Chế độ liều nhiều lần một ngày

(Multiple daily dose)

(Multidrug resistant)

MIC Nồng độ tối thiểu có tác dụng ức chế vi khuẩn

(Minimal inhibitory concentration)

NK Nhiễm khuẩn

non-CRKP Klebsiella pneumoniae không kháng carbapenem

(Non-carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae)

non-CRPA Pseudomonas aeruginosa không kháng carbapenem

(Non-carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa)

ODD Chế độ liều một lần/ngày

(Once daily dose)

(Odds Ratio)

PK/PD Dược động học/Dược lực học

(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic)

Pen-ase Penicillin phối hợp chất ức chế β-lactamase

Pen-pseu Penicillin kháng Pseudomonas

(Plasma exchange)

PTT Piperacillin - tazobactam

RIFLE Tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương thận cấp (R-nguy cơ, I-tổn

thương, F-suy thận, L-mất chức năng thận, E-bệnh thận giai đoạn cuối)

RRT Trị liệu thay thế thận

(Renal Replacement Therapy)

SAPS II Đánh giá mức độ nặng và tiên lượng bệnh

(Simplified Acute Physiology Score II)

SCr Nồng độ creatinin huyết thanh

(Serum Creatinine)

SOFA Đánh giá hậu quả suy đa tạng

(Sequential Organ Failure Assessment)

TCC Ticarcillin - clavulanat

TD Chế độ liều truyền thống

(Tradition dosing)

TDM Theo dõi nồng độ thuốc trong máu

(Therapeutic drug monitoring)

TMP-SMZ Trimethoprim - Sulfamethoxazol

(Volume of distribution)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về chế độ liều cao amikacin trên bệnh nhân nặng 16

Bảng 1.2 Liều khuyến cáo amikacin theo ClCr 17

Bảng 2.1 Phân loại mức độ độc tính trên thận theo RIFLE 25

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.2 Số lượng bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.3 Đặc điểm chức năng thận bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 31

Bảng 3.4 Các nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng dược động học của amikacin 33

Bảng 3.6 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.7 Đặc điểm kết quả kháng sinh đồ 36

Bảng 3.8 Đặc điểm kết quả kháng sinh đồ với amikacin 37

Bảng 3.9 Chỉ định amikacin trên các bệnh nhiễm khuẩn 38

Bảng 3.10 Lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ 40

Bảng 3.11 Vị trí của amikacin trong lựa chọn kháng sinh 41

Bảng 3.12 Các phác đồ kháng sinh được sử dụng 42

Bảng 3.13 Chế độ liều theo gam của amikacin 45

Bảng 3.14 Chế độ dùng amikacin theo mg/kg trong mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.15 Liều amikacin theo độ thanh thải creatinin 47

Bảng 3.16 Đường dùng, cách dùng amikacin 48

Bảng 3.17 Đặc điểm chức năng thận bệnh nhân tại hai thời điểm bắt đầu và kết thúc sử dụng amikacin 49

Bảng 3.18 Đặc điểm độc tính thận trong quá trình điều trị bằng amikacin 50

Bảng 3.19 Thời điểm phát sinh độc tính trên thận 50

Bảng 3.20 Mối tương quan giữa xuất hiện độc tính trên thận với các yếu tố nguy cơ 51Bảng 3.21 Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa amikacin 52

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của amikacin 4

Hình 3.1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng amikacin tại các khoa hồi sức 27

Hình 3.2 Các loại bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 31

Hình 3.3 Phân bố bệnh nhân theo số vi khuẩn dương tính 34

Hình 3.4 Phân bố thời gian sử dụng amikacin 41

Hình 3.5 Phân bố bệnh nhân theo số lần thay đổi chế độ liều amikacin 44

Hình 3.6 Mối tương quan giữa liều amikacin và độ thanh thải creatinin 46

Hình 3.7 Phân bố bệnh nhân theo tần suất giám sát chức năng thận 49

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Amikacin là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid, thường được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm gây ra, đặc biệt trong các đơn vị điều trị tích cực (ICU) [50], [63]

Đây là một kháng sinh diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài [37], [83], [95], [112] Hai thông số PK/PD được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [46], [103] Các đơn vị ICU thường phải đối mặt với các vi khuẩn Gram âm đa kháng, có MIC cao Do đó, để gia tăng hiệu quả điều trị trên các chủng vi khuẩn này, cần tăng khả năng đạt đích PK/PD bằng việc sử dụng liều cao amikacin hoặc kéo dài khoảng đưa liều của thuốc

Tuy nhiên, sử dụng amikacin với mức liều cao trong thời gian dài có thể gây độc tính nghiêm trọng với thận, thính giác, đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng do các thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể vì tình trạng bệnh lý nặng, thay đổi về chức năng gan, thận và tuần hoàn [54], [74]

Trong bối cảnh đó, việc theo dõi nồng độ kháng sinh trong máu (TDM) là công cụ hữu ích giúp tối ưu hóa điều trị đồng thời hạn chế độc tính của amikacin [53], [90] Hiện nay, TDM amikacin đã trở thành một quy trình thường quy tại các nước phát triển như Mỹ, Pháp, một số quốc gia tại châu Âu [17], [37], [53] Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 5631/QĐ-BYT về Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, trong đó đề cập amikacin là kháng sinh cần được theo dõi, giám sát sử dụng [4] Tuy nhiên, hiện nay chỉ có một số bệnh viện triển khai được bước đầu TDM amikacin trên các đối tượng có các yếu tố làm thay đổi dược động của thuốc, như bệnh viện Bạch Mai – bệnh nhân ICU, bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh – bệnh nhân ICU, bệnh viện Nhân dân Gia Định – bệnh nhân khoa Ngoại Thận - Tiết niệu [1], [8], [10]

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là bệnh viện đa khoa, chuyên khoa sâu, một trong những bệnh viện hạng đặc biệt quốc gia, với số lượng lớn bệnh nhân có bệnh cảnh phức tạp và nhiễm khuẩn nặng điều trị tại đây Amikacin là một kháng sinh được sử dụng phổ biến tại bệnh viện, theo số liệu thống kê nội bộ của Khoa Dược năm 2022 và 2023, amikacin là một trong năm kháng sinh đứng đầu về lượng tiêu thụ kháng sinh (tính theo DDD/100-ngày-giường) của toàn bệnh viện nói chung và của khối hồi sức nói riêng Do vậy, Ban quản lý sử dụng kháng sinh của bệnh viện cũng đã đề ra kế hoạch thực hiện theo dõi và giám sát sử dụng kháng sinh này trong thời gian tới

Trước đó, dược sĩ Nguyễn Thị Hải Yến đã thực hiện một khảo sát về việc sử dụng kháng sinh amikacin tại các Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108; tác giả chỉ ra rằng chế độ liều amikacin tại các khoa hồi sức tích cực còn thấp hơn

2 so với các hướng dẫn, cần TDM và hiệu chỉnh liều cho phù hợp theo trị số nồng độ đo được [15] Tuy nhiên, đây chỉ một khảo sát nhanh để đưa ra những kết quả chính nổi bật, cần có một phân tích mang tính hệ thống hơn để tìm hiểu về tình hình sử dụng amikacin tại các khoa hồi sức, giúp góp phần định hướng cho việc xây dựng quy trình TDM amikacin trên đối tượng bệnh nhân này tại bệnh viện Với mong muốn đó, chúng

tôi xin thực hiện đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Amikacin tại các khoa Hồi sức Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân sử dụng kháng sinh amikacin và đặc điểm các chủng vi khuẩn phân lập tại các khoa hồi sức, bệnh viện Trung ương Quân đội 108

2 Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh amikacin tại các khoa hồi sức, bệnh viện Trung ương Quân đội 108

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin

Aminoglycosid (AG) là nhóm kháng sinh bao gồm các hợp chất tự nhiên hoặc bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn Chúng là một trong những loại kháng sinh đầu tiên được đưa vào sử dụng trên lâm sàng và được sử dụng rộng rãi trong những ngày đầu của hóa trị liệu kháng khuẩn Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là streptomycin được

phân lập từ Streptomycin griseus vào năm 1944, sau đó là neomycin (1949, S fradiae), kanamycin (1957, S kanamyceticus), gentamicin (1963, Micromonospora purpurea), netilmicin (1967), tobramycin (1967, S tenebrarius) và amikacin (1972, bán tổng hợp

từ kanamycin) [38], [63]

Nhóm kháng sinh aminoglycosid đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị kinh nghiệm vào những năm 1970 và 1980 Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt trên thính giác và trên thận, cùng với sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [43] Trong những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm sàng [43] Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [81]

1.1.1 Cấu trúc hóa học

Các kháng sinh aminoglycosid đều có cấu trúc chung là heterosid gồm 2 phần: genin và phần đường Phần genin là vòng aminocyclitol Phần đường là các đường amin 6 hoặc 5 cạnh như D – glucosamin, neosamin, L-streptose, D- ribose…

Amikacin là kháng sinh được bán tổng hợp từ kanamycin A bằng cách acyl hóa nhóm amin bậc một của 2-deoxystreptamin với acid 2-hydroxy-4-aminobutyric

1.1.2.2 Phân bố

Sau khi hấp thu vào máu, thuốc phân bố rộng vào trong các dịch cơ thể, đặc biệt nồng độ thuốc cao được tìm thấy ở vỏ thận, nội dịch và ngoại dịch của tai trong Sự tích lũy thuốc này góp phần gây ra độc tính trên thận và thính giác của nhóm kháng sinh aminoglycosid [50] Thể tích phân bố của thuốc tương đương với thể tích dịch ngoại bào, trên bệnh nhân bình thường vào khoảng 0,25 L/kg [50] Tuy nhiên do có tính phân cực, các amioglycosid khó thâm nhập vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [5], [50], [103] Nồng độ thuốc trong dịch não tủy (CFS) không đạt nồng độ điều trị kể cả khi màng não bị viêm (< 25% nồng độ trong huyết tương) [5], [50] Thuốc đi qua hàng rào nhau thai và có thể tích lũy trong huyết tương thai nhi và dịch ối [109] Thuốc có tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp (dưới 10% nên ít có ý nghĩa trên lâm sàng) [109] Một số bệnh lý như nhiễm khuẩn huyết, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh

5 và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [50], [70], [81]

1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Aminoglycosid rất ít bị chuyển hóa và được bài tiết gần như hoàn toàn qua quá trình lọc ở cầu thận Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương là 2-3 giờ đối với những người có chức năng thận bình thường Trên những bệnh nhân mắc bệnh thận, thời gian bán thải thay đổi từ 20 - 40 lần [50], có thể kéo dài từ 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [2] Khi sử dụng amikacin trên người lớn có chức năng thận bình thường, 94 - 98% liều đơn, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, đào thải không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ [5]

1.1.3 Dược lực học

1.1.3.1 Cơ chế tác dụng

Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn Thuốc khuếch tán qua các kênh porin ở màng ngoài của các sinh vật nhạy cảm Những sinh vật này có hệ thống vận chuyển thuốc qua màng tế bào phụ thuộc oxy [109] Vì vậy, hoạt động của thuốc bị giảm thiểu trong môi trường kỵ khí Ngoài ra, quá trình này còn có thể bị ức chế bởi các cation Ca2+, Mg2+, giảm pH và tăng áp lực thẩm thấu

Sau khi vào trong tế bào, thuốc gắn với tiểu đơn vị 30S ribosom, gây cản trở quá trình lắp ráp ribosom hoặc/và đọc sai mã di truyền Điều này dẫn đến sai sót trong quá trình tổng hợp protein, những acid amin sai được lắp ráp vào chuỗi polypeptid, sau đó bị giải phóng và gây tổn thương màng tế bào và các nơi khác Một số aminoglycosid cũng ức chế tổng hợp protein bằng cách ức chế sự kéo dài hoặc ức chế trực tiếp phức hợp khởi đầu [63], [109]

dụng lên vách tế bào (β-lactam, vancomycin) để tạo nên tác dụng hiệp đồng, đặc biệt

trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu, cầu khuẩn ruột, liên cầu viridans và listeria [50]

Amikacin là một aminoglycosid kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra Do đó, thuốc có thể tác dụng trên các

6 vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác [5] Ngoài ra, amikacin còn có tác dụng trên

chủng vi khuẩn lao M tuberculosis đa kháng thuốc [39]

1.1.3.3 Cơ chế đề kháng

Vi khuẩn có 3 kiểu đề kháng với kháng sinh: đề kháng tự nhiên, đề kháng mắc phải và đề kháng thích nghi Đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid, các chủng vi khuẩn kỵ khí có khả năng kháng thuốc tự nhiên do không có kênh vận chuyển phụ thuộc O2 nên thuốc không xâm nhập được vào tế bào [5]

Đề kháng mắc phải đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid bao gồm các cơ chế sau: thay đổi tính thấm màng tế bào (i), bất hoạt thuốc do có các enzym chuyển hóa thuốc (ii), thay đổi đích tác dụng của thuốc (iii), bơm tống thuốc (iv) Cơ chế thường gặp nhất là bất hoạt thuốc bằng họ các enzym chuyển hóa aminoglycosid (aminoglycoside modifying enzymes – AMEs) Họ enzym này gồm 3 nhóm chính: Aminoglycoside Acetyltransferases, Aminoglycoside Phosphotransferases và Aminoglycoside Nucleotidyltransferase Do cấu trúc hóa học của amikacin chỉ là cơ chất của một số ít các enzym gây bất hoạt thuốc nên amikacin có thể vẫn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn đã kháng với các aminoglycosid khác [63]

Đề kháng thích nghi của vi khuẩn mô tả sự “reversible refractoriness” đối với hoạt tính kháng khuẩn của thuốc kháng khuẩn Nó được đặc trưng bởi sự xuất hiện kiểu hình kháng thuốc nhanh chóng và khả năng đảo ngược nhanh chóng thành kiểu hình không kháng thuốc khi loại bỏ kháng sinh khỏi môi trường Hiện tượng kháng thuốc

thích nghi và sự khó tiêu diệt của vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa với aminoglycosid

đã được chứng minh trên mô hình in vitro và in vivo Điều này cho thấy việc kéo dài khoảng thời gian giữa 2 lần dùng thuốc có thể đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế đề kháng thích nghi của vi khuẩn [22]

1.1.3.4 Tác dụng không mong muốn

Các aminoglycosid có thể gây ra những độc tính trên thận, tiền đình, ốc tai và ức chế dẫn truyền thần kinh cơ một cách có hoặc không thể hồi phục

Độc tính trên thận

Độc tính trên thận là kết quả của sự tích tụ và lưu giữ aminoglycosid trong các tế bào ống lượn gần Triệu chứng bao gồm giảm sức lọc cầu thận, protein niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5 mg/dL); ngoài ra các dấu hiệu như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và photphat huyết ít gặp hơn [50] Suy thận do aminoglycosid hầu như có thể hồi phục vì tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo Chức năng thận trở về bình thường sau khi kết thúc điều trị 3 – 6 tuần [103] Việc sử dụng thuốc liều cao, kéo dài khoảng đưa liều cho thấy khả năng gặp độc tính trên thận thấp hơn so với cùng tổng liều

7 nhưng chia nhiều lần [50] Một số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận, bao gồm yếu tố thuộc về bệnh nhân và yếu tố thuộc về thuốc

Nghiên cứu của Olivier và cộng sự (2009) đã chỉ ra bệnh mắc kèm đái tháo đường và tình trạng hạ huyết áp là các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân gây AKI liên quan đến aminoglycosid (với kết quả lần lượt là OR 2,13; 95% CI 1,01 - 4,49; p = 0,046 và OR 1,83; 95% CI 1,14 - 2,94, p = 0,012) [77] Bên cạnh đó, kết quả nghiên cứu của Cintreras và cộng sự (1994) đưa ra kết quả bệnh nhân bị giảm albumin máu (≤ 3,0 g/dL) có nồng độ đáy amikacin trong huyết tương cao hơn đáng kể (được đánh giá ở thời điểm 48 và 96 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị) so với những người có albumin huyết thanh bình thường [32] Tình trạng cổ trướng, tuổi cao, giới tính nam, hạ albumin và bệnh leukemia cũng là những yếu tố nguy cơ được ghi nhận trong nghiên cứu của Bertino và cộng sự (1993) với p < 0,05 [25] Ngoài ra, các yếu tố nguy cơ như sốc giảm thể tích tuần hoàn, suy tim, rối loạn chức năng gan, suy giảm chức năng thận trước đó, nhiễm khuẩn huyết hạ kali máu, hạ magie máu cũng được cho là liên quan đến độc tính trên thận của amikacin [77], [78], [97], [113]

Các yếu tố thuộc về thuốc bao gồm tần suất dùng aminoglycosid, nồng độ aminoglycosid trong huyết thanh cao, thời gian sử dụng thuốc, sử dụng đồng thời các loại thuốc gây độc thận khác và có tương tác thuốc gây độc thận [25], [77] Thời gian điều trị kéo dài làm nguy cơ độc tính aminoglycosid trên thận tăng cao do thuốc tích lũy trong tế bào ống thận Tình trạng AKI không thiểu niệu thường xảy ra sau 5 – 7 ngày điều trị với aminoglycosid [73] Một số thuốc sử dụng đồng thời với aminoglycosid cũng làm tăng độc tính trên thận Sử dụng đồng thời vancomycin làm tăng có ý nghĩa nguy cơ AKI trên bệnh nhân sử dụng aminoglycosid, kết quả này được chỉ ra trong nghiên cứu của Paquette và cộng sự (2015) với OR 5,19; 95% CI 2,24 – 12,01; p < 0,001[78] Nghiên cứu của Ngô Nguyên Nhật Anh (2021) chỉ ra sử dụng đồng thời amikacin với furosemid hoặc thuốc cản quang có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ độc tính trên thận (kết quả lần lượt OR 2,609; 95% CI 1,096 - 7,511; p = 0,046 và OR 5,974; 95% CI 1,857 - 19,222; p = 0,003) Các thuốc sử dụng đồng thời như clindamycin, cis-platinum, amphotericin B, cyclosporin, NSAID, ACEi/ARB, tacrolimus, colistin, piperacillin hoặc cephalosporin cũng có thể làm tăng độc tính trên thận của amikacin [25], [29], [50], [56], [68], [97], [77]

Độc tính trên thính giác, tiền đình

Rối loạn chức năng tiền đình và thính giác có thể xảy ra với mọi đường dùng aminoglycosid Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác khi sử dụng aminoglycosid dao động từ 2% - 25% [112] Độc tính này có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4 – 6 tuần [112] Hậu quả có thể là mất khả năng cảm nhận âm thanh

8 tần số cao hoặc suy giảm chức năng tiền đình không hồi phục Aminoglycosid được tích lũy vào nội dịch và ngoại dịch ốc tai chủ yếu khi nồng độ thuốc trong máu cao Thuốc được khuếch tán trở lại máu với tốc độ chậm và thời gian bán thải trong dịch ốc tai thì kéo dài gấp 5 – 6 lần trong huyết tương Amikacin chủ yếu ảnh hưởng đến chức năng thính giác so với chức năng tiền đình [50] Cơ chế gây độc tính trên ốc tai được cho là liên quan đến tổn thương tế bào lông ngoài hoặc tế bào lông trong, trong khi độc tính trên tiền đình do tổn thương tế bào lông trong ống tủy hình bán nguyệt [112] Triệu chứng trên ốc tai bao gồm ù tai, suy giảm thính lực sau vài ngày nếu không dừng thuốc Ù tai có thể kéo dài từ vài ngày đến 2 tuần kể từ khi dừng thuốc Triệu chứng trên tiền đình bao gồm đau đầu, buồn nôn và nôn, rung giật nhãn cầu, mất thăng bằng, viêm mê đạo tai mạn tính [50]

Ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ

Sự ức chế thần kinh cơ thường xảy ra sau khi tiêm màng bụng, màng phổi với liều cao aminoglycosid, hoặc đôi khi xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống thuốc Hầu hết các trường hợp liên quan đến thuốc gây mê hoặc thuốc ức chế thần kinh cơ khác [50], [76] Thứ tự giảm dần về tính ức chế thần kinh cơ của các aminoglycosid là: neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin và tobramycin [50]

Tiêm tĩnh mạch Ca2+ là phương pháp ưu tiên để xử trí tình trạng ức chế này Aminoglycosid có thể ức chế giải phóng acetylcholin ở sợi trước synap đồng thời làm giảm nhạy cảm của sợi sau synap với chất dẫn truyền, nhưng ion Ca2+ có thể ngăn cản được ảnh hưởng này Ngoài ra, các chất ức chế acetylcholinesterase (edrophonium, neostigmin) cũng được sử dụng và đưa ra những mức độ hiệu quả khác nhau

Ngoài các tác dụng không mong muốn trên, kháng sinh aminoglycosid có khả năng gây dị ứng nhưng với mức độ ít Các phản ứng quá mẫn hiếm gặp gồm: phát ban trên da, tăng bạch cầu ái toan, sốt, rối loạn tạo máu, phù mạch, viêm da tróc vảy, loét miệng và sốc phản vệ [14], [50]

1.1.4 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD)

Amikacin là kháng sinh diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng PAE kéo dài (0,5 -7,5 giờ) [37], [83], [95], [112] Hai thông số PK/PD được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [46], [103]

Một số tác giả cho rằng tỷ lệ Cpeak/MIC từ 8 trở lên là yếu tố dự đoán thành công điều trị lâm sàng [59], [72] Trong một số khuyến cáo, tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu hóa khả năng diệt khuẩn của aminoglycosid được đưa ra nằm trong khoảng 8 – 10 [44], [53], [112] Trên lâm sàng, đích Cpeak khuyến cáo cho bệnh nhân nặng của amikacin là 60 – 80 mg/L, tương đương xấp xỉ 8 – 10 lần MIC (theo định nghĩa của Ủy ban về thử độ

Tuy nhiên, trong các nghiên cứu lâm sàng với chế độ đơn liều, hai chỉ số Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC ít khi bị tách rời và thường có quan hệ tuyến tính với nhau [27], [112] Hơn nữa, việc xác định nồng độ đỉnh đơn giản hơn nên thông số thường được dùng để dự đoán hiệu quả của kháng sinh này là Cpeak/MIC [5], [112]

Bên cạnh hiệu quả điều trị, độc tính của thuốc cũng là một vấn đề cần cân nhắc trong thực hành lâm sàng Độc tính trên thận và trên thính giác là tác dụng không mong muốn thường gặp của amikacin Trong đó độc tính trên thính giác không hồi phục còn độc tính trên thận có hồi phục khi dừng thuốc [53], [95] Nồng độ Ctrough cao có liên quan đến nguy cơ xuất hiện độc tính [53] Do đó, Ctrough được cho là thông số dùng để dự đoán độc tính của amikacin [37], [91] Nghiên cứu của Yamada và cộng sự đã chỉ ra nhóm bệnh nhân có Ctrough < 10 mg/L có tỷ lệ độc tính trên thận thấp hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân có Ctrough ≥ 10 mg/L (OR = 0,05, 95% CI = 0,01 – 0,21) [111] Các hướng dẫn TDM cũng đưa ra các đích Ctrough khác nhau: Hướng dẫn của Pháp và đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia châu Âu năm 2020 khuyến cáo Ctrough < 2,5 mg/L, Hướng dẫn giám sát nồng độ aminoglycosid của Queensland yêu cầu Ctrough < 2 mg/L và Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford 2022 yêu cầu Ctrough < 1 mg/L [17], [36], [37], [53]

1.2.1.1 Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm

Tình hình giảm nhạy cảm với amikacin trên các chủng Gram âm ngày càng gia

tăng, đặc biệt trên các chủng A baumannii, P aeruginosa và K pneumoniae Báo cáo

của Bộ Y tế về tình hình đề kháng kháng sinh tại 16 bệnh viện trên cả nước năm 2020

cho thấy tỷ lệ nhạy cảm với amikacin của A baumannii tại miền bắc chỉ ở mức 23,3% [6] Các chủng K pneumoniae, P aeruginosa tại miền bắc có tỷ lệ nhạy cảm cao (lần

lượt là 82,7% và 68%) nhưng có sự thay đổi rõ rệt giữa những chủng kháng thuốc và

chủng thông thường: Tỷ lệ nhạy cảm của K pneumoniae đạt mức cao (96%) trên những chủng non-CRKP nhưng giảm xuống còn 56,2% trên các chủng CRKP; P aeruginosa

có tỷ lệ nhạy cảm là 94,8% trên những chủng non-CRPA và giảm xuống còn 30,5% trên các chủng CRPA [6]

Khoa hồi sức tích cực là nơi xuất hiện nhiều chủng vi khuẩn đa kháng, do đó đây là một vấn đề cần quan tâm Một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại 19 khoa ICU tại

Hy Lạp đã ghi nhận tỷ lệ K pneumoniae đề kháng amikacin khá cao (64%) [61] Nghiên

cứu của Vardakas và cộng sự thực hiện trên 104 bệnh nhân tại khoa ICU ở Hy Lạp năm

2014 cũng cho thấy tỷ lệ đề kháng của K pneumoniae với amikacin lên đến 45,2%

[107] Tại bệnh viện Bạch Mai, kết quả tổng kết của Phạm Hồng Nhung về tình hình đề kháng tại khoa ICU giai đoạn 2012 – 2016 và nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến sau đó tiến

hành tại cùng khoa cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae phân lập được

với amikacin duy trì ổn định ở mức khá cao (60 – 80%) [12], [13] nhưng sau đó đã giảm dần trong năm 2018 theo thông báo của Trần Nhật Minh với tỷ lệ số chủng có MIC > 8 μg/mL chiếm 31,4% [12]

Sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn có thể dẫn tới thất bại về đạt đích PK/PD trên các bệnh nhân giảm nhạy cảm với amikacin, ảnh hưởng đến khả năng thành công về lâm sàng và vi sinh của phác đồ kháng sinh Nhiều nghiên cứu đã cho thấy cần sử dụng chế độ liều cao, tối ưu hóa chế độ liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu nhằm tăng khả năng đạt đích PK/PD ở quần thể bệnh nhân này [38], [47]

Thay đổi thể tích phân bố

Các nghiên cứu chỉ ra Vd amikacin tăng đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng, với giá trị trung bình 0,36 – 0,47 L/kg so với 0,25 L/kg trên bệnh nhân thường [47], [70], [100] Hiện tượng tăng Vd có thể do một số diễn biến sinh lý bệnh gây ra, trong đó thường gặp tại môi trường hồi sức là tình trạng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn Trong giai đoạn đầu của sepsis, cơ thể đáp ứng với nhiễm trùng thông qua quá trình tăng trao đổi chất cơ bản, tăng cung lượng tim, tăng nhu cầu oxy Cùng với đó, nội độc tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích thích sản xuất các chất trung gian khác nhau ảnh hưởng đến nội mạc mạch máu và tính thấm thành mạch, gây ra hội chứng rò rỉ mao mạch, gia tăng thể tích dịch kẽ, dẫn đến tăng Vd của thuốc [74] [93] Bên cạnh đó, tình trạng hạ albumin máu (< 3,5 g/dL) có thể làm giảm áp lực thẩm thấu do nước đi từ trong lòng mạch ra ngoài mạch máu, dẫn tới tăng Vd [82], [96] Ngoài ra, Vd của amikacin có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như bệnh nhân bỏng, tràn dịch màng phổi, phù, viêm trung thất hay dẫn lưu trong phẫu thuật, thở máy trong điều trị [70], [74], [81], [86], [94], [96] Các liệu pháp bù dịch và nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch cũng có thể làm tăng thể tích dịch ngoại bào và làm tăng phân bố kháng sinh vào các ngăn ngoại bào trên bệnh nhân nặng [28], [89]

Tuy nhiên, trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi, hiện tượng giảm Vd của các thuốc thân nước như aminoglycosid có thể xảy ra do giảm khả năng đào thải thuốc của thận và thay đổi hàm lượng nước và chất béo trong cơ thể [104] Điều này có thể khiến việc định liều aminoglycosid phức tạp hơn ở nhóm đối tượng bệnh nhân trên

Thay đổi độ thanh thải của thuốc

Amikacin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính, tình trạng bệnh nặng có thể tác động lớn đến chức năng thận và làm thay đổi thải trừ (Cl) của thuốc [70], [95] Nhiều yếu tố như tình trạng huyết động bệnh nhân, việc sử dụng thuốc vận mạch và hoạt động tuần hoàn của tim phổi có thể ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc Các tình trạng bệnh lý ở bệnh nhân ICU như bỏng, chấn thương và sốc nhiễm trùng làm tăng độ thanh thải thuốc [71] Tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) liên quan đến sự tăng thanh thải qua thận của các chất tan trong hệ tuần hoàn và được

12 xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 mL/phút/1,73m2 [17], [21] Việc sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như amikacin) khi có sự xuất hiện của ARC có thể gây ra thất bại điều trị do làm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và làm gia tăng các chủng kháng thuốc [21] Nghiên cứu của Carrie và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn ổ bụng có chỉ định mở bụng giảm áp và điều trị vết thương bằng áp lực âm cho thấy giá trị Cpeak của amikacin thấp hơn và giá trị Cl cao hơn ở nhóm bệnh nhân có ARC so với nhóm bệnh nhân có eGFR < 90 mL/phút/1,73 m Do đó, có thể cần sử dụng chế độ liều cao hơn bình thường quần thể bệnh nhân này để đạt được đích Cpeak/MIC cần thiết, đặc biệt khi điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân vi sinh vật kém nhạy cảm [30]

Bệnh nhân sử dụng các phương pháp điều trị hỗ trợ ngoài cơ thể

- Điều trị thay thế thận:

Khi xem xét bệnh nhân điều trị thay thế thận (RRT), nhiều phương thức được sử dụng trong ICU, bao gồm chạy thận nhân tạo, thẩm tách máu ngắt quãng (IHD), lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH) và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVHDF) [55], [58] Chất tan và thuốc được loại bỏ bằng cách khuếch tán và đối lưu trong khi chất lỏng được loại bỏ bằng siêu lọc [55], [58] Ở bệnh nhân có can thiệp RRT, một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh như yếu tố thuộc về thiết bị lọc (mode lọc, màng lọc, tỷ lệ pha loãng và tốc độ dịch thai) và yếu tố thuộc về thuốc (trọng lượng phân tử, khả năng gắn protein, con đường thải trừ chính và thể tích phân bố) [65] Nhìn chung, hiệu lực thải trừ thuốc của các mode lọc được sắp xếp theo thứ tự sau: CVVHDF > CVVH > IHD [80] Amikacin có trọng lượng phân tử nhỏ (< 1000 Da), thân nước, Vd nhỏ (< 1 L/kg) và tỷ lệ thuốc dạng tự do cao (> 95%), do đó amikacin dễ dàng đi qua mảng lọc và bị thải trừ đáng kể qua CRRT [80], [83]

- Kỹ thuật oxy hóa máu ngoài mảng cơ thể (ECMO):

ECMO là một can thiệp ngoại khoa được sử dụng phổ biến tại khoa hồi sức tích cực Một số nghiên cứu chỉ ra rằng có sự thay đổi đáng kể về Vd, Cl giữa nhóm bệnh nhân ECMO có sử dụng aminoglycosid với nhóm bệnh nhân thường [75] Một số nghiên cứu khác cũng chỉ ra can thiệp ECMO kết hợp với thay đổi dược động học do tình trạng bệnh lý nặng gây ra nồng độ kháng sinh không đạt ngưỡng điều trị dẫn tới thất bại điều trị [18], [64] Một số tác giả cho thấy bệnh nhân ECMO nên được dùng chế độ liều 30 mg/kg với khoảng đưa liều phụ thuộc vào chức năng thận và kết quả TDM; hoặc dùng liều nạp > 25 mg/kg, liều duy trì được tính toán dựa trên TDM do có sự giảm thanh thải trên đối tượng bệnh nhân này [41]

13

- Thay huyết tương (plasma exchange – PEX):

Ảnh hưởng của thay thế huyết tương trên được động học của thuốc được thể hiện rõ nhất qua sự đào thải mạnh hơn các thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương hoặc phân bố chủ yếu ở máu so với mô Nhìn chung, các thuốc có Vd nhỏ và/hoặc gắn kết mạnh với protein huyết tương (như albumin, globulin ) có xu hướng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi thay thế huyết tương vì bị lọc ra khỏi cơ thể cùng với các protein này Các aminoglycosid có tỉ lệ gắn kết protein thấp và Vd > 0,2 L/kg, do đó dược động học ít bị ảnh hưởng bởi PEX [45], [57]

- Thở máy xâm nhập

Hiện tại, có rất ít dữ liệu về những thay đổi dược động học liên quan đến thở máy xâm nhập [62] Tuy nhiên, thở máy xâm nhập có khả năng làm giảm cung lượng tim của bệnh nhân dẫn đến thay đổi tưới máu thận và giảm mức lọc cầu thận [62]

Bệnh nhân béo phì

Những thay đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân béo phì ảnh hưởng đến hầu hết các loại thuốc thân nước, trong đó có amikacin [31], [110] Chúng tác động đến quá trình hấp thu, phân bố và thải trừ qua thận của kháng sinh, đặc biệt trên bệnh nhân sepsis có suy đa tạng, tỷ lệ tử vong cao Nghiên cứu của Alobaid và cộng sự cho thấy có sự tăng thanh thải thận ở bệnh nhân béo phì có chức năng thận bình thường do có tăng kích thước thận và tăng lưu lượng máu đến thận [20] Ngoài ra, nhóm bệnh nhân béo phì có tăng cung lượng tim, dẫn đến thay đổi tưới máu mô, tăng Vd của thuốc [108] Đối với kháng sinh aminoglycosid, Vd được cho là thông số dược động học bị biến đổi nhiều nhất ở bệnh nhân béo phì và có thể ước tính được bằng cách sử dụng cân nặng hiệu chỉnh [108]

1.2.2 Vị trí và chỉ định của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng

Theo nhiều hướng dẫn sử dụng kháng sinh, amikacin thường là lựa chọn thay thế khi dùng kháng sinh khác không hiệu quả hay vi khuẩn đề kháng các thuốc cùng nhóm aminoglycosid như gentamicin và tobramycin rãi trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm [3], [101] Điều này có thể xuất phát từ cấu trúc đặc biệt của amikacin do chỉ là cơ chất của một số ít các enzym gây bất hoạt thuốc khiến amikacin có thể vẫn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn đã kháng với các aminoglycosid khác; phổ kháng

khuẩn của amikacin rộng, bao gồm cả những vi khuẩn đa kháng thuốc như Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii [5], [63]

Trong môi trường hồi sức tích cực, amikacin thường được chỉ định trên những nhiễm trùng nặng và đe dọa tính mạng nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram âm, như sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn hô hấp dưới, nhiễm khuẩn ổ bụng [1], [10], [15], [79], [101] Nghiên cứu của Đỗ Khánh Linh

14 và cộng sự (2021) thực hiện tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai cho thấy các nhiễm khuẩn chủ yếu trên bệnh nhân được chỉ định amikacin là viêm phổi bệnh viện/ viêm phổi thở máy (75,2%), nhiễm khuẩn ổ bụng (17,1%) và nhiễm khuẩn huyết (13,3%) [10] Trong một nghiên cứu khác tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh ghi nhận viêm phổi (67,6%), sốc nhiễm khuẩn (35,1%), nhiễm khuẩn huyết (28,4%) là những tình trạng nhiễm khuẩn phổ biến trên bệnh nhân điều trị bằng amikacin [1]

1.2.3 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng

Trước đây, amikacin thường được dùng theo chế độ nhiều lần/ngày (TD – Traditional dosing) Tuy nhiên, trong vài thập kỷ gần đây, thuốc được chuyển sang chế độ liều cao (high dose), kéo dài khoảng đưa liều (extended interval dosing) Ngoài việc giúp tối ưu hóa các chỉ số PK/PD, các chế độ liều này còn giúp giảm số lần dùng thuốc, tiết kiệm chi phí, hiệu quả điều trị tương đương hoặc tốt hơn, đồng thời giảm nguy cơ gặp độc tính so với chế độ đa liều [45], [50] Tình trạng tăng Vd trên bệnh nhân nặng làm nồng độ amikacin trong máu nằm dưới ngưỡng điều trị khi dùng liều thông thường nên chế độ liều cao được đề xuất để đảm bảo hiệu quả điều trị trên quần thể bệnh nhân này [48], [105] Bên cạnh đó, một số nghiên cứu chỉ ra Cpeak không có mối tương quan với nguy cơ gặp độc tính [44], [47] Do vậy, chế độ liều cao với khoảng đưa liều mỗi 24 giờ (hoặc dài hơn) được ưu tiên sử dụng nhằm tối ưu hóa Cpeak, đặc biệt trên quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm đồng thời hạn chế độc tính của thuốc [44], [83], [95], [100] Tuy nhiên chế độ liều ODD không được khuyến cáo cho tất cả các nhóm bệnh nhân Chưa có đủ nghiên cứu có đối chứng để thiết lập chế độ liều tối ưu khi dùng 1 lần/ngày cho trẻ em, bệnh nhân suy thận Không dùng chế độ liều 1 lần/ngày cho bệnh nhân viêm nội tâm mạc do Gram dương, viêm nội tâm mạc do HACEK, bỏng trên 20% bề mặt cơ thể, viêm màng não, độ thanh thải creatinin dưới 20 mL/phút, phụ nữ mang thai [5]

Hiện nay, các hướng dẫn điều trị khuyến cáo chế độ liều từ 15 đến 30 mg/kg trên bệnh nhân nặng không lọc máu Trong đó Hướng dẫn của Pháp, Queensland và đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong điều trị trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia châu Âu năm 2020 cùng thống nhất sử dụng liều 30 mg/kg cho bệnh nhân nặng có nguy cơ tăng Vd hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn có MIC cao; Dược thư quốc gia đề cập mức liều kinh nghiệm cao nhất của amikacin là 22,5 mg/kg/24 giờ; Hướng dẫn của Đại học Michigan – Hoa Kỳ đề xuất liều đầu tiên 15 mg/kg cho tất cả bệnh nhân ICU [5], [16], [17], [37], [53]

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy khả năng đạt đích Cpeak/MIC của chế độ liều cao amikacin cao hơn đáng kể so với các chế độ liều thấp, đặc biệt là trên các quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm Nghiên cứu của De Winter và cộng sự tiến hành trên

15 bệnh nhân hồi sức cho thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả đạt đích PK/PD (tương đương Cpeak ≥ 64 mg/L) của chế độ liều cao amikacin (25 mg/kg) và chế độ liều thông thường (15 mg/kg) lần lượt tương ứng là 70 % và dưới 50% khi vi khuẩn có giá trị MIC 8 μg/mL [38] Tỷ lệ đạt đích Cpeak > 60 mg/L trong nghiên cứu của Galvez và cộng sự cũng đạt 76% với mức liều 30mg/kg, nhưng giảm xuống 39% với mức liều 25mg/kg và 0% với mức liều 15mg/kg [81] Bảng 1.1 tổng hợp một số chế độ liều cao của amikacin trên bệnh nhân nặng.

16

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu về chế độ liều cao amikacin trên bệnh nhân nặng

Tác giả Đối tượng, cỡ mẫu Chế độ liều MIC (μg/mL) Mục tiêu Tỷ lệ đạt đích

Ghaffari và cộng sự, 2022 [49]

88,8% 38,7% Grucz và cộng sự,

2019 [33]

Nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn (n = 89) 30 mg/kg 2 [2 – 2]

Cpeak/MIC ≥ 8 Cpeak ≥ 60 mg/l

100,0% 59,6%

De Winer và cộng sự, 2018[38]

Nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn

(n = 100)

15 mg/kg (n = 50) 2 [2 – 16]

Cpeak/MIC ≥ 8 Cpeak ≥ 64 mg/l

94,0% 40,0% 25 mg/kg

(n = 50) 2 [2 – 16]

Cpeak/MIC ≥ 8 Cpeak ≥ 64 mg/l

95,0% 76,0% Allou và cộng sự,

2016 [19]

Nhiễm khuẩn huyết nặng, sốc nhiễm khuẩn (n = 110) 30 mg/kg - Cpeak = 60 - 80 mg/l 41,8% Roger và cộng sự,

2015 [88]

Nhiễm khuẩn huyết nặng

(n = 47) 30 mg/kg ≤ 2 [≤ 2 - ≤ 4]

Cpeak/MIC ≥ 10 Cpeak > 60 mg/l

94,0% 77,0% Galvez và cộng sự,

2011[47] Sốc nhiễm khuẩn (n = 99)

17 Đối với bệnh nhân suy thận, liều amikacin cần điều chỉnh dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương và mức độ suy thận của bệnh nhân Liều có thể được điều chỉnh bằng 2 cách: giữ nguyên liều thông thường nhưng kéo dài khoảng cách đưa liều hoặc giảm liều và giữ nguyên khoảng cách đưa liều [5], [29] Bảng 1.2 trình bày phương pháp hiệu chỉnh liều amikacin dựa trên hệ số thanh thải creatinin [29]

Bảng 1.2 Liều khuyến cáo amikacin theo ClCr

ClCr (mL/phút) Chế độ liều khuyến cáo

1.2.4 Giám sát sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng

Mục tiêu của việc giám sát nồng độ aminoglycosid trong máu là đảm bảo liều của từng cá thể ở trong ngưỡng điều trị và tránh phơi nhiễm thuốc quá mức, hạn chế độc tính trên thận và thính giác – tiền đình

Trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, các thông số dược động học có sự thay đổi rất phức tạp dẫn đến việc phải sử dụng chế độ liều cao aminoglycosid nhằm đảm bảo đạt đích PK/PD trên các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng [17] Tuy nhiên, sự biến thiên đáng kể về nồng độ giữa các cá thể bệnh nhân với cùng 1 mức liều đặt ra yêu cầu cần triển khai TDM nhằm đảm bảo tối ưu chế độ liều trên từng cá thể bệnh nhân [54], [87] Trên thực tế lâm sàng, triển khai TDM aminoglycosid cũng đã được chứng minh làm giảm thời gian nằm viện, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính, tỷ lệ tử vong cũng như chi phí điều trị [90], [106] Nghiên cứu của Duszynska và cộng sự (2013) về đánh giá hiệu quả của TDM trong quá trình sử dụng amikacin ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng, cho thấy việc điều chỉnh liều amikacin dựa trên TDM làm tăng tỷ lệ đạt đích Cpeak/MIC trên những bệnh nhân có Cpeak/MIC < 8 (79%), từ đó làm tăng tỷ lệ diệt vi khuẩn ở những bệnh nhân đạt đích Cpeak/MIC ban đầu so với những bệnh nhân khác (83% so với 61%, p = 0,07) [42] Tỷ lệ nhiễm độc thận thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram âm thực hiện TDM amikacin và gentamicin so với nhóm không thực hiện TDM (5% so với 21%, p = 0,03) cũng được chỉ ra trong nghiên cứu của Bartal và cộng sự (2003) [24] Do đó, TDM aminoglycosid là phương pháp phù hợp để điều chỉnh liều trên đối tượng bệnh nhân nặng và cần được triển khai trên lâm sàng

Nghiên cứu của Goutelle và cộng sự (2022) chỉ ra mức liều tối ưu của amikacin trong điều trị những bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng và đã trải qua phẫu thuật cấp cứu rất khác nhau, dao động từ 0,77 g đến 4,8 g Trong đó, mức liều 2,5 g (cũng như 30 mg/kg) có thể đơn giản hóa và sẽ mang lại khả năng đạt đích Cpeak > 64 mg/L cao nhất Với liều ban đầu trung bình là 25 mg/kg, 32% bệnh nhân không đạt được Cpeak mục tiêu Liều amikacin ≤ 21,5 mg/kg là yếu tố dự báo chính về việc không đạt được đích điều trị [51]

Một nghiên cứu khác tại Séc (2018) do Sima và cộng sự thực hiện đã chỉ ra liều 517 mg/m2 diện tích bề mặt có khả năng gần đạt đến đích Cpeak nhất trên 53 bệnh nhân nặng trưởng thành Khoảng cách dùng thuốc tối ưu gần đúng nhất dựa trên dược động học của từng cá nhân là 228,7 × e -3,08 × ClCr CKD-EPI (mL/s) + 15,84 Trong nghiên cứu này, dược động học của amikacin được tính toán dựa trên nồng độ trong huyết tương bằng cách sử dụng phân tích một ngăn Kết quả cho thấy thể tích phân bố của amikacin tương quan tốt nhất với diện tích bề mặt cơ thể, trong khi độ thanh thải amikacin được dự đoán tốt nhất bằng độ thanh thải creatinin của CKD-EPI [95]

Tóm lại, có thể thấy rất khó để đưa ra một mức liều amikacin tối ưu chung cho tất cả bệnh nhân nặng Do đó, việc giám sát thuốc trong điều trị có thể được cân nhắc thực hiện để hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc tối ưu hóa điều trị bằng kháng sinh và giảm thiểu nguy cơ xảy ra độc tính

1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam

Tại Việt Nam, một số bệnh viện đã triển khai quy trình TDM amikacin như bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Nhân dân Gia Định… Một số nghiên cứu gần đây về amikacin tại những đơn vị hồi sức tích cực thuộc các bệnh viện trên cũng đã được thực hiện

19 Bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng phác đồ amikacin liều cao (30 mg/kg) theo hướng dẫn TDM cho 105 bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực trong khoảng thời gian 09/2020 – 03/2021, có độ tuổi trung bình 58,5 và 61,9% nam Phần lớn bệnh nhân thở máy (74,3%) và sử dụng thuốc vận mạch (43,8 %) và 29,5 % có sốc nhiễm khuẩn trong thời gian nằm viện Cpeak trung bình là 67,0 mg/L và Cpeak ≥ 60 mg/L đạt được ở 76 bệnh nhân (72,3%) Bệnh nhân có BMI < 25 kg/m2, độ thanh thải creatinin cao hoặc CRRT có thể có Cpeak < 60 mg/L [10]

Tại bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2021, Ngô Nguyên Nhật Anh và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu cắt ngang mô tả trên 74 bệnh nhân khoa hồi sức tích cực nhằm khảo sát chế độ liều, theo dõi nồng độ amikacin trong máu và biến cố bất lợi của amikacin [1] Trên 74 bệnh nhân này, 59 bệnh nhân dùng chế độ liều 1 lần/ngày với liều nạp trung bình là 16,5 ± 3,4 mg/kg Nhóm bệnh nhân CrCl < 50 mL/phút có tỷ lệ mẫu đạt nồng độ đáy mục tiêu (< 4 μg/mL) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm CrCl ≥ 50 mL/phút (47,6% so với 81,0%, p = 0,024) Nhóm có thực hiện TDM amikacin có tỷ lệ điều trị thành công cao hơn so với nhóm không thực hiện TDM (62,7% so với 47,8%) Bên cạnh đó, việc sử dụng đồng thời amikacin với furosemid hoặc thuốc cản quang có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ độc tính trên thận

Tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, năm 2023, tác giả Nguyễn Thị Hải Yến đã công bố kết quả khảo sát sơ bộ tình hình sử dụng amikacin tại khoa Hồi sức tích cực Tác giả cho rằng chế độ liều amikacin tại các khoa hồi sức tích cực còn thấp hơn so với các hướng dẫn (63,3% bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1 lần/ngày với liều nạp trung bình là 12,1 ± 2,8 mg/kg) Bên cạnh đó, amikacin là thuốc có khoảng điều trị hẹp, cần giám

sát nồng độ trong máu và hiệu chỉnh liều cho phù hợp theo trị số nồng độ đo được [15]

Nói chung, việc triển khai TDM amikacin tại Việt Nam còn chưa phổ biến rộng rãi mặc dù đã đem lại những tín hiệu tích cực Do đó, Ban quản lý sử dụng kháng sinh – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 cũng đã đưa amikacin vào trong kế hoạch xây dựng quy trình theo dõi, giám sát sử dụng căn cứ theo quyết định 5631/QĐ-BYT

❖ Tiêu chuẩn loại trừ

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi - Hồ sơ bệnh án kê đơn amikacin dưới 3 ngày - Hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin - Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân lọc máu (ngắt quãng và liên tục) trước và trong khi

sử dụng amikacin - Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có can thiệp ECMO - Hồ sơ bệnh án của phụ nữ có thai

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân chỉ được chỉ định amikacin cho bệnh lao

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, dựa trên dữ liệu hồi cứu trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

- Từ phần mềm quản lý bệnh viện, tổng hợp danh sách bệnh nhân và số hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng amikacin tại khoa hồi sức trong khoảng thời gian nghiên cứu

- Dựa vào danh sách trên, tra cứu bệnh án điện tử của bệnh nhân theo số hồ sơ bằng phần mềm quản lý bệnh viện

- Các thông tin được thu thập dựa trên mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 01)

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

❖ Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm chung: tuổi, cân nặng, giới tính - Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo khoa phòng điều trị - Đặc điểm bệnh mắc kèm: số bệnh mắc kèm, nhóm bệnh mắc kèm - Tình trạng nghiêm trọng của bệnh nhân: sử dụng thuốc vận mạch, điểm SOFA,

APACHE II, SAPS II - Các can thiệp, thủ thuật được thực hiện trên bệnh nhân - Thời gian điều trị: thời gian nằm viện, thời gian nằm hồi sức, thời gian sử dụng

kháng sinh

21 - Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân: Giá trị ClCr, phân bố bệnh nhân theo

ClCr tại thời điểm nhập khoa hồi sức và trước khi sử dụng amikacin - Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân

- Tiền sử nhập khoa hồi sức, tình trạng kết thúc điều trị tại khoa hồi sức - Tình trạng ra viện

- Yếu tố của bệnh nhân ảnh hưởng dược động học của amikacin

❖ Đặc điểm xét nghiệm vi sinh

- Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi khuẩn, tỷ lệ bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính, phân bố bệnh nhân theo số vi khuẩn

- Tỷ lệ các mẫu bệnh phẩm xét nghiệm vi khuẩn - Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu

+ Tên và tỷ lệ của vi khuẩn phân lập được + Tỷ lệ thực hiện kháng sinh đồ, tỷ lệ thực hiện kháng sinh đồ có amikacin + Tỷ lệ vi khuẩn đa kháng dựa trên kết quả kháng sinh đồ

- Độ nhạy cảm và giá trị MIC với amikacin của vi khuẩn phân lập

❖ Phân tích đặc điểm sử dụng amikacin

- Chỉ định của amikacin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn; đánh giá lựa chọn amikacin phù hợp theo kết quả kháng sinh đồ

- Thời gian sử dụng amikacin - Đặc điểm phác đồ chứa amikacin

+ Vị trí của amikacin trong phác đồ + Các phác đồ kháng sinh được sử dụng - Liều, chế độ liều amikacin

+ Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi liều + Chế độ liều TD/EID theo gam + Chế độ liều TD/EID theo mg/kg/24 giờ + Mối tương quan giữa liều amikacin (mg/kg/24 giờ) và độ thanh thải

creatinin + Phân bố liều amikacin (mg/kg/24 giờ) theo các mức chức năng thận (các

khoảng ClCr được chia ra theo các mức 80 - 50 - 10 mL/phút) - Đường dùng, cách dùng amikacin

+ Tỷ lệ đường dùng, dung môi, nồng độ sau khi pha loãng, thời gian truyền - Giám sát tác dụng không mong muốn khi sử dụng amikacin

+ Độc tính trên thận ▪ Tần suất giám sát chức năng thận

22 ▪ Sự thay đổi chức năng thận của bệnh nhân (SCr, ClCr) tại hai thời điểm

bắt đầu và kết thúc sử dụng amikacin ▪ Tỷ lệ, mức độ phát sinh độc tính theo chế độ liều TD/EID (theo thang

phân loại RIFLE) ▪ Thời điểm phát sinh độc tính trên thận ▪ Mối tương quan giữa sự xuất hiện độc tính và yếu tố nguy cơ tăng độc

tính trên thận + Độc tính trên thính giác, tiền đình, thần kinh cơ và độc tính khác - Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa amikacin

+ Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng + Tỷ lệ đáp ứng vi sinh

2.2.4 Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân

+ SOFA (Sequential Organ Failure Assessment - đánh giá suy tạng tiến triển): đánh giá và theo dõi mức độ suy cơ quan ở bệnh nhân nặng Điểm

số này tính toán dựa trên sáu hệ cơ quan khác nhau: hệ hô hấp, thần kinh

trung ương, tim mạch, đông máu, gan và thận + APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II - đánh

giá sinh lý cấp tính và sức khỏe mãn tính II): phân loại mức độ nặng của

bệnh và tiên lượng tử vong Điểm số tính toán dựa trên 12 thông số sinh

lý (nhiệt độ, huyết áp, nhịp tim ), tuổi và bệnh lý mãn tính + SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II - điểm sinh lý cấp tính đơn

giản II): phân loại mức độ nặng của bệnh và tiên lượng tử vong Điểm số

tính toán dựa trên 17 biến số bao gồm tuổi, loại nhập viện (có hay không có phẫu thuật), bệnh tiềm ẩn và 12 thông số sinh lý (huyết áp, nhiệt độ,

nhịp tim…) - Đặc điểm vi sinh

+ Thời gian thu thập kết quả xét nghiệm vi sinh: từ 7 ngày trước khi bắt đầu

đến 1 ngày sau khi kết thúc sử dụng amikacin

+ Mức độ nhạy cảm và giá trị MIC được xác định theo tiêu chuẩn của bệnh

viện, dựa trên tiêu chuẩn của Viện Tiêu chuẩn phòng xét nghiệm và Lâm sàng Hoa Kỳ (CLSI) năm 2022 và năm 2023 khi được cập nhật

+ Vi khuẩn đa kháng (MDR) được định nghĩa: không nhạy cảm với ít nhất 1

kháng sinh trong ít nhất 3 nhóm kháng sinh khác nhau có trong kháng sinh đồ [69]

23

- Phác đồ kháng sinh:

+ Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm là phác đồ kháng sinh dùng ngay trước

khi có kết quả kháng sinh đồ với amikacin

+ Phác đồ kháng sinh theo đích vi khuẩn là phác đồ kháng sinh dùng ngay

sau khi có kết quả kháng sinh đồ với amikacin

- Vị trí phác đồ amikacin: phác đồ thay thế/ban đầu tính theo phác đồ đầu tiên chứa amikacin được sử dụng trên bệnh nhân

- Đánh giá việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ

+ Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm phù hợp kháng sinh đồ: bệnh nhân đã

dùng amikacin mà kết quả kháng sinh đồ là nhạy cảm hoặc trung gian với amikacin

+ Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm không phù hợp kháng sinh đồ: kết quả

kháng sinh đồ là đề kháng mà bệnh nhân đã sử dụng amikacin

+ Lựa chọn kháng sinh theo đích vi khuẩn phù hợp kháng sinh đồ: bệnh

nhân được bắt đầu sử dụng amikacin sau khi có kết quả kháng sinh đồ là nhạy cảm hoặc trung gian với amikacin

+ Lựa chọn kháng sinh theo đích vi khuẩn không phù hợp kháng sinh đồ:

bệnh nhân được bắt đầu sử dụng amikacin sau khi có kết quả kháng sinh đồ là đề kháng với amikacin

- Đánh giá chỉ định amikacin: Đánh giá mức độ phù hợp của chỉ định amikacin

dựa theo tiêu chuẩn đánh giá trong phụ lục 02 Những chỉ định có trong phụ lục 02 được đánh giá “phù hợp”, những trường hợp khác được đánh giá “không phù hợp” Chúng tôi xây dựng bộ tiêu chí đánh giá chỉ định dựa trên các tài liệu sau:

1 Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022 [5] 2 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Selemycin 250mg/2ml dạng dung dịch

tiêm được lưu hành tại Việt Nam [11] 3 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Vinphacine 500mg/2ml dạng dung dịch

tiêm được lưu hành tại Việt Nam [7] 4 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Amikacin 250mg/mL dạng dung dịch

tiêm truyền được phê duyệt ở Anh cập nhật ngày 11/08/2023 [114] 5 Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ y tế 2015 [3]

6 Hướng dẫn của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc năm 2023 [101]

24 7 Hướng dẫn của Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu

(ESCMID) về điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do trực khuẩn Gram âm kháng thuốc năm 2022 [79]

8 The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2022 [36] 9 Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, tái bản lần thứ 11 năm

2020 [40] 10 Basic and Clinical Pharmacology tái bản lần thứ 14 năm 2017 [60]

ClCr = (140 - T) x W x 1,23

SCr x 0,85 (với nữ) Trong đó: ClCr: Độ thanh thải creatinin (mL/phút)

SCr: Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/L) T: tuổi (năm)

W: cân nặng (kg)

+ Độc tính trên thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh (SCr)

trên 1,50 lần hoặc mức lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng amikacin đến tối đa 7 ngày sau khi dừng amikacin [67], [78] Mức độ nghiêm trọng của độc tính trên thận được đánh giá theo tiêu chuẩn RIFLE, dựa vào 2 thông số là tăng nồng độ creatinin máu, giảm mức lọc cầu thận đột ngột Bảng 2.1 trình bày tiêu chuẩn đánh giá mức độ độc tính trên thận theo RIFLE [67]

25

Bảng 2.1 Phân loại mức độ độc tính trên thận theo RIFLE

Phân loại Tiêu chí đánh giá

Injury (tổn thương thận) ↑SCr × 2 hoặc ↓ClCr > 50%

Failure (suy thận)

↓ClCr > 75% hoặc ↑SCr × 3 hoặc SCr ≥ 353,6 μmol/L (≥ 4 mg/dL) với ↑SCr > 44,2 μmol/L (> 0,5 mg/dL) Loss (thận mất chức năng) Suy thận cấp tồn tại trên 4 tuần End stage renal disease

(bệnh thận giai đoạn cuối) Suy thận cấp tồn tại trên 3 tháng

- Đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng: Nhóm nghiên cứu và dược sĩ lâm

sàng đánh giá đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng của phác đồ điều trị có amikacin tại hai thời điểm bắt đầu và kết thúc sử dụng amikacin, dựa trên các dữ liệu về thân nhiệt và tối thiểu 2/4 marker nhiễm khuẩn (WBC - lượng bạch cầu, %NEU - tỷ lệ bạch cầu trung tính, CRP – lượng protein phản ứng C, PCT – lượng procalcitonin)

+ Đáp ứng hoàn toàn: cắt sốt và giảm tất cả marker nhiễm khuẩn + Đáp ứng một phần: sốt giảm/cắt sốt hoặc giảm một trong các marker

nhiễm khuẩn

+ Không đáp ứng: không giảm sốt và không giảm tất cả các marker nhiễm

khuẩn

- Đánh giá đáp ứng vi sinh: Nhóm nghiên cứu và dược sĩ lâm sàng đánh giá đáp

ứng vi sinh của phác đồ điều trị có amikacin của bệnh nhân được cấy định danh lại vi khuẩn sau khi cấy định danh lần đầu, tính đến 1 ngày sau kết thúc sử dụng amikacin

+ Có đáp ứng: không phân lập được vi khuẩn gây bệnh ban đầu trong bệnh

phẩm tại vị trí nhiễm khuẩn hoặc khi bệnh nhân không còn dấu hiệu/triệu chứng ban đầu của nhiễm khuẩn, và không cần sử dụng kháng sinh

+ Không đáp ứng: vẫn phân lập được vi khuẩn ban đầu trong mẫu bệnh

phẩm tại vị trí nhiễm khuẩn

26

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Các dữ liệu được nhập và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365 và R 4.2.0 Dữ liệu được xác định tính phân phối chuẩn bằng test Shapiro-Wilk (trường hợp cỡ mẫu không lớn hơn 50) hoặc Smirnov-Kolmogorov (trường hợp cỡ mẫu lớn hơn 50)

Các biến định lượng phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (X ± SD), biến phân phối không chuẩn mô tả bằng trung vị (khoảng tứ phân vị) Các biến định tính được trình bày dưới dạng tỷ lệ phần trăm

Sự khác biệt giữa các nhóm đối với các biến định lượng được phân tích bằng

cách sử dụng các test tham số cho dữ liệu phân phối chuẩn (t-test so sánh 2 mẫu độc lập, t-test cặp so sánh 2 mẫu phụ thuộc hoặc ANOVA so sánh 3 mẫu trở lên) hoặc test phi tham số cho dữ liệu không phân phối chuẩn (U Mann-Whitney so sánh 2 mẫu độc lập, Wilcoxon test cặp so sánh 2 mẫu phụ thuộc hoặc Kruskal-Wallis so sánh 3 mẫu trở lên) Đối với các biến định tính độc lập, sử dụng phép kiểm định chi-square (khi không

quá 20% giá trị của biến có tần số < 5 và không có giá trị của biến nào có tần số < 1) hoặc phép kiểm định Fisher's exact (khi có hơn 20% giá trị của biến có tần số < 5); đối với biến định tính phụ thuộc, McNemar's test được sử dụng để kiểm tra sự khác biệt

Phân tích mối tương quan giữa xuất hiện độc tính trên thận và các yếu tố nguy cơ bằng phương pháp phân tích hồi quy logistic đơn biến, giữa liều amikacin (mg/kg/24 giờ) với độ thanh thải creatinin bằng phương pháp phân tích hồi quy tuyến tính

Giá trị p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê

Việc lựa chọn mẫu nghiên cứu được mô tả ở hình 3.1

Hình 3.1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân

sử dụng amikacin tại các khoa hồi sức

3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

28

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm Kết quả (N = 225)

Khoa hồi sức, n (%) (n = 230) - Khoa Hồi sức Tim mạch - Khoa Bệnh lây đường hô hấp và hồi sức - Khoa Hồi sức Thần kinh

- Khoa Hồi sức Tích cực Nội và Chống độc - Khoa Hồi sức Ngoại khoa và Ghép tạng

10 (4,4) 81 (36,0) 64 (28,4) 52 (23,1) 23 (10,2) Tuổi (năm), trung vị (khoảng tứ phân vị) 68 (59 - 77) Cân nặng (kg), trung vị (khoảng tứ phân vị) (n = 197) 58 (52 - 65)

Điểm SOFA, X ± SD (min - max) (n = 25) 9,1 ± 3,9 (2 - 18) Điểm APACHE II, X ± SD (min - max) (n = 19) 16,0 ± 5,1 (8 - 26) Điểm SAPS II, X ± SD (min - max) (n = 18) 35,3 ± 10,4 (15 - 53)

Thời gian nằm viện, (ngày), trung vị (khoảng tứ phân vị) 21 (14 – 32) Thời gian điều trị tại đơn vị hồi sức (ngày),

Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày),

Các can thiệp, thủ thuật trên bệnh nhân, n (%) - Thở máy

- Đặt ống thông tiểu - Đặt ống thông dạ dày - Mở khí quản

- Đặt nội khí quản - Catheter tĩnh mạch - Phẫu thuật

- Thủ thuật, can thiệp khác

131 (58,2) 173 (76,9) 167 (74,2) 70 (31,1) 96 (42,7) 158 (70,2)

48 (21,3) 57 (25,3) Tiền sử nhập khoa hồi sức, n (%)

- Chuyển khoa - Chuyển tuyến - Vào thẳng

88 (39,1) 91 (40,4) 46 (20,5) Tình trạng kết thúc điều trị tại khoa hồi sức, n (%)

29

Đặc điểm Kết quả (N = 225)

- Được ra viện + Khỏi/đỡ + Không thay đổi/xin về + Tử vong

154 (64,4) 131 (58,2) 16 (7,1)

7 (3,1) Tình trạng ra viện, n (%)

- Khỏi/đỡ - Không thay đổi/xin về - Tử vong

197 (87,5) 20 (9,9)

8 (3,6)

Nhận xét:

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu chủ yếu được điều trị amikacin tại Khoa Bệnh lây đường hô hấp và hồi sức (36,0%), Khoa Hồi sức Thần kinh (28,4%) và Khoa Hồi sức Tích cực Nội và Chống độc (23,1%) Nghiên cứu ghi nhận 5 bệnh nhân điều trị tại 2 khoa hồi sức và đều được chỉ định amikacin

Tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu cao, với trung vị là 68 tuổi Bệnh nhân nam giới chiếm đa số (71,6%) Cân nặng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có trung vị 58 kg Điểm APACHE II dao động từ 8 đến 26 điểm với trung bình là 16,0 điểm Điểm SAPS II dao động từ 15 đến 53 điểm, trung bình là 35,3 điểm Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận điểm SOFA dao động từ 2 đến 18 điểm, trung bình là 9,1 điểm Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc vận mạch cũng lên đến 56,9%

Tỷ lệ bệnh nhân được dùng các thủ thuật, can thiệp cao với 58,2% bệnh nhân có thở máy; 76,9% bệnh nhân đặt ống thông tiểu; 74,2% bệnh nhân đặt ống thông dạ dày; 70,2% bệnh nhân đặt catheter tĩnh mạch; 21,3% bệnh nhân được thực hiện các phẫu thuật bao gồm phẫu thuật thần kinh, phẫu thuật xương khớp, phẫu thuật cắt lọc rạch tháo mủ ổ áp xe Ngoài ra, bệnh nhân còn được mở khí quản, đặt ống nội khí quản và được thực hiện các thủ thuật, can thiệp khác bao gồm chọc dò, chọc hút, dẫn lưu các dịch cơ thể

Thời gian nằm viện của bệnh nhân có trung vị là 21 ngày Trong đó, thời gian bệnh nhân điều trị tại các khoa hồi sức và điều trị kháng sinh dài cũng kéo dài, với trung vị lần lượt là 16 ngày và 17 ngày

Bệnh nhân chủ yếu chuyển tuyến (40,4%) hoặc chuyển từ khoa khác vào khoa hồi sức (39,1%) Tỷ lệ bệnh nhân chuyển xuống khoa thông thường sau khi điều trị tại khoa hồi sức chiếm 35,6% và được ra viện ngay sau khi điều trị tại khoa hồi sức với tình trạng khỏi/đỡ chiếm 58,2% Tại thời điểm ra viện, đa số bệnh nhân được đánh giá có tình trạng khỏi, đỡ (87,5%), chỉ có một số bệnh nhân không thay đổi hoặc xin về (9,9%) và tử vong (3,6%)

30 Trong 225 hồ sơ bệnh án nghiên cứu, 201 bệnh nhân có bệnh mắc kèm chiếm tỷ lệ 89,3%, trong đó có những bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm Sự phân bố bệnh nhân theo số bệnh mắc kèm được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Số lượng bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu

Các bệnh mắc kèm của bệnh nhân tính theo số lượt mắc phải được phân loại theo từng nhóm bệnh và trình bày trong hình 3.3