TỔNG QUAN
Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin
Aminoglycosid (AG) là nhóm kháng sinh bao gồm các hợp chất tự nhiên hoặc bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn Chúng là một trong những loại kháng sinh đầu tiên được đưa vào sử dụng trên lâm sàng và được sử dụng rộng rãi trong những ngày đầu của hóa trị liệu kháng khuẩn Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là streptomycin được phân lập từ Streptomycin griseus vào năm 1944, sau đó là neomycin (1949, S fradiae), kanamycin (1957, S kanamyceticus), gentamicin (1963, Micromonospora purpurea), netilmicin (1967), tobramycin (1967, S tenebrarius) và amikacin (1972, bán tổng hợp từ kanamycin) [38], [63]
Nhóm kháng sinh aminoglycosid đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị kinh nghiệm vào những năm 1970 và 1980 Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt trên thính giác và trên thận, cùng với sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [43] Trong những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm sàng [43] Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [81]
Các kháng sinh aminoglycosid đều có cấu trúc chung là heterosid gồm 2 phần: genin và phần đường Phần genin là vòng aminocyclitol Phần đường là các đường amin
6 hoặc 5 cạnh như D – glucosamin, neosamin, L-streptose, D- ribose…
Amikacin là kháng sinh được bán tổng hợp từ kanamycin A bằng cách acyl hóa nhóm amin bậc một của 2-deoxystreptamin với acid 2-hydroxy-4-aminobutyric
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của amikacin
Aminoglycosid là các cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa [5], [50], chỉ dưới 1% thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng [50] Thuốc được hấp thu tốt khi dùng đường tiêm, độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau tiêm [50] Ở bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, do giảm tưới máu nên hấp thu kháng sinh aminoglycosid khi tiêm bắp giảm Ngược lại, ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột, hấp thu aminoglycosid có thể tăng lên [50]
Sau khi hấp thu vào máu, thuốc phân bố rộng vào trong các dịch cơ thể, đặc biệt nồng độ thuốc cao được tìm thấy ở vỏ thận, nội dịch và ngoại dịch của tai trong Sự tích lũy thuốc này góp phần gây ra độc tính trên thận và thính giác của nhóm kháng sinh aminoglycosid [50] Thể tích phân bố của thuốc tương đương với thể tích dịch ngoại bào, trên bệnh nhân bình thường vào khoảng 0,25 L/kg [50] Tuy nhiên do có tính phân cực, các amioglycosid khó thâm nhập vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [5], [50], [103] Nồng độ thuốc trong dịch não tủy (CFS) không đạt nồng độ điều trị kể cả khi màng não bị viêm (< 25% nồng độ trong huyết tương) [5], [50] Thuốc đi qua hàng rào nhau thai và có thể tích lũy trong huyết tương thai nhi và dịch ối [109] Thuốc có tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp (dưới 10% nên ít có ý nghĩa trên lâm sàng) [109] Một số bệnh lý như nhiễm khuẩn huyết, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh
5 và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [50], [70], [81]
1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ
Aminoglycosid rất ít bị chuyển hóa và được bài tiết gần như hoàn toàn qua quá trình lọc ở cầu thận Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương là 2-3 giờ đối với những người có chức năng thận bình thường Trên những bệnh nhân mắc bệnh thận, thời gian bán thải thay đổi từ 20 - 40 lần [50], có thể kéo dài từ 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [2] Khi sử dụng amikacin trên người lớn có chức năng thận bình thường, 94 - 98% liều đơn, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, đào thải không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ [5]
Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn Thuốc khuếch tán qua các kênh porin ở màng ngoài của các sinh vật nhạy cảm Những sinh vật này có hệ thống vận chuyển thuốc qua màng tế bào phụ thuộc oxy [109] Vì vậy, hoạt động của thuốc bị giảm thiểu trong môi trường kỵ khí Ngoài ra, quá trình này còn có thể bị ức chế bởi các cation Ca 2+ , Mg 2+ , giảm pH và tăng áp lực thẩm thấu
Sau khi vào trong tế bào, thuốc gắn với tiểu đơn vị 30S ribosom, gây cản trở quá trình lắp ráp ribosom hoặc/và đọc sai mã di truyền Điều này dẫn đến sai sót trong quá trình tổng hợp protein, những acid amin sai được lắp ráp vào chuỗi polypeptid, sau đó bị giải phóng và gây tổn thương màng tế bào và các nơi khác Một số aminoglycosid cũng ức chế tổng hợp protein bằng cách ức chế sự kéo dài hoặc ức chế trực tiếp phức hợp khởi đầu [63], [109]
Aminoglycosid có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương và ít có tác dụng trên vi sinh vật kỵ khí hoặc tùy nghi [50] Trên vi khuẩn Gram dương, amikacin có phổ tác dụng trên một số vi khuẩn như Staphylococcus spp và phổ tác dụng hạn chế trên S pneumoniae và S pyogenes, Enterococci Thuốc chủ yếu được dùng trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm hiếu khí bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp và Flavorbactor spp Ngoài ra, aminoglycosid thường được phối hợp với kháng sinh tác dụng lên vách tế bào (β-lactam, vancomycin) để tạo nên tác dụng hiệp đồng, đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu, cầu khuẩn ruột, liên cầu viridans và listeria [50] Amikacin là một aminoglycosid kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả
2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra Do đó, thuốc có thể tác dụng trên các
6 vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác [5] Ngoài ra, amikacin còn có tác dụng trên chủng vi khuẩn lao M tuberculosis đa kháng thuốc [39]
Vi khuẩn có 3 kiểu đề kháng với kháng sinh: đề kháng tự nhiên, đề kháng mắc phải và đề kháng thích nghi Đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid, các chủng vi khuẩn kỵ khí có khả năng kháng thuốc tự nhiên do không có kênh vận chuyển phụ thuộc
O2 nên thuốc không xâm nhập được vào tế bào [5] Đề kháng mắc phải đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid bao gồm các cơ chế sau: thay đổi tính thấm màng tế bào (i), bất hoạt thuốc do có các enzym chuyển hóa thuốc (ii), thay đổi đích tác dụng của thuốc (iii), bơm tống thuốc (iv) Cơ chế thường gặp nhất là bất hoạt thuốc bằng họ các enzym chuyển hóa aminoglycosid (aminoglycoside modifying enzymes – AMEs) Họ enzym này gồm 3 nhóm chính: Aminoglycoside Acetyltransferases, Aminoglycoside Phosphotransferases và Aminoglycoside Nucleotidyltransferase Do cấu trúc hóa học của amikacin chỉ là cơ chất của một số ít các enzym gây bất hoạt thuốc nên amikacin có thể vẫn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn đã kháng với các aminoglycosid khác [63] Đề kháng thích nghi của vi khuẩn mô tả sự “reversible refractoriness” đối với hoạt tính kháng khuẩn của thuốc kháng khuẩn Nó được đặc trưng bởi sự xuất hiện kiểu hình kháng thuốc nhanh chóng và khả năng đảo ngược nhanh chóng thành kiểu hình không kháng thuốc khi loại bỏ kháng sinh khỏi môi trường Hiện tượng kháng thuốc thích nghi và sự khó tiêu diệt của vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa với aminoglycosid đã được chứng minh trên mô hình in vitro và in vivo Điều này cho thấy việc kéo dài khoảng thời gian giữa 2 lần dùng thuốc có thể đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế đề kháng thích nghi của vi khuẩn [22]
1.1.3.4 Tác dụng không mong muốn
Các aminoglycosid có thể gây ra những độc tính trên thận, tiền đình, ốc tai và ức chế dẫn truyền thần kinh cơ một cách có hoặc không thể hồi phục Độc tính trên thận Độc tính trên thận là kết quả của sự tích tụ và lưu giữ aminoglycosid trong các tế bào ống lượn gần Triệu chứng bao gồm giảm sức lọc cầu thận, protein niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5 mg/dL); ngoài ra các dấu hiệu như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và photphat huyết ít gặp hơn [50] Suy thận do aminoglycosid hầu như có thể hồi phục vì tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo Chức năng thận trở về bình thường sau khi kết thúc điều trị 3 – 6 tuần [103] Việc sử dụng thuốc liều cao, kéo dài khoảng đưa liều cho thấy khả năng gặp độc tính trên thận thấp hơn so với cùng tổng liều
7 nhưng chia nhiều lần [50] Một số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận, bao gồm yếu tố thuộc về bệnh nhân và yếu tố thuộc về thuốc
Nghiên cứu của Olivier và cộng sự (2009) đã chỉ ra bệnh mắc kèm đái tháo đường và tình trạng hạ huyết áp là các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân gây AKI liên quan đến aminoglycosid (với kết quả lần lượt là OR 2,13; 95% CI 1,01 - 4,49; p = 0,046 và OR 1,83; 95% CI 1,14 - 2,94, p = 0,012) [77] Bên cạnh đó, kết quả nghiên cứu của Cintreras và cộng sự (1994) đưa ra kết quả bệnh nhân bị giảm albumin máu (≤ 3,0 g/dL) có nồng độ đáy amikacin trong huyết tương cao hơn đáng kể (được đánh giá ở thời điểm 48 và
96 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị) so với những người có albumin huyết thanh bình thường [32] Tình trạng cổ trướng, tuổi cao, giới tính nam, hạ albumin và bệnh leukemia cũng là những yếu tố nguy cơ được ghi nhận trong nghiên cứu của Bertino và cộng sự (1993) với p < 0,05 [25] Ngoài ra, các yếu tố nguy cơ như sốc giảm thể tích tuần hoàn, suy tim, rối loạn chức năng gan, suy giảm chức năng thận trước đó, nhiễm khuẩn huyết hạ kali máu, hạ magie máu cũng được cho là liên quan đến độc tính trên thận của amikacin [77], [78], [97], [113]
Các yếu tố thuộc về thuốc bao gồm tần suất dùng aminoglycosid, nồng độ aminoglycosid trong huyết thanh cao, thời gian sử dụng thuốc, sử dụng đồng thời các loại thuốc gây độc thận khác và có tương tác thuốc gây độc thận [25], [77] Thời gian điều trị kéo dài làm nguy cơ độc tính aminoglycosid trên thận tăng cao do thuốc tích lũy trong tế bào ống thận Tình trạng AKI không thiểu niệu thường xảy ra sau 5 – 7 ngày điều trị với aminoglycosid [73] Một số thuốc sử dụng đồng thời với aminoglycosid cũng làm tăng độc tính trên thận Sử dụng đồng thời vancomycin làm tăng có ý nghĩa nguy cơ AKI trên bệnh nhân sử dụng aminoglycosid, kết quả này được chỉ ra trong nghiên cứu của Paquette và cộng sự (2015) với OR 5,19; 95% CI 2,24 – 12,01; p < 0,001[78] Nghiên cứu của Ngô Nguyên Nhật Anh (2021) chỉ ra sử dụng đồng thời amikacin với furosemid hoặc thuốc cản quang có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ độc tính trên thận (kết quả lần lượt OR 2,609; 95% CI 1,096 - 7,511; p = 0,046 và OR 5,974; 95% CI 1,857 - 19,222; p = 0,003) Các thuốc sử dụng đồng thời như clindamycin, cis-platinum, amphotericin B, cyclosporin, NSAID, ACEi/ARB, tacrolimus, colistin, piperacillin hoặc cephalosporin cũng có thể làm tăng độc tính trên thận của amikacin [25], [29], [50], [56], [68], [97], [77] Độc tính trên thính giác, tiền đình
Amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nặng
1.2.1 Thách thức trong sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng
Vấn đề sử dụng amikacin trên bệnh nhân nặng đang đặt ra một số thách thức đáng chú ý Giá trị MIC tăng cao trên những vi khuẩn giảm nhạy cảm khiến cho đích điều trị
Cpeak/MIC 8 – 10 khó đạt được hơn [79] Bên cạnh đó, những thay đổi về đặc điểm sinh lý, bệnh lý của bệnh nhân cũng có thể dẫn tới nồng độ đỉnh của amikacin thấp hơn dự kiến, gây ra thất bại điều trị [79], [85], [102]
1.2.1.1 Ảnh hưởng của vi khuẩn giảm nhạy cảm
Tình hình giảm nhạy cảm với amikacin trên các chủng Gram âm ngày càng gia tăng, đặc biệt trên các chủng A baumannii, P aeruginosa và K pneumoniae Báo cáo của Bộ Y tế về tình hình đề kháng kháng sinh tại 16 bệnh viện trên cả nước năm 2020 cho thấy tỷ lệ nhạy cảm với amikacin của A baumannii tại miền bắc chỉ ở mức 23,3% [6] Các chủng K pneumoniae, P aeruginosa tại miền bắc có tỷ lệ nhạy cảm cao (lần lượt là 82,7% và 68%) nhưng có sự thay đổi rõ rệt giữa những chủng kháng thuốc và chủng thông thường: Tỷ lệ nhạy cảm của K pneumoniae đạt mức cao (96%) trên những chủng non-CRKP nhưng giảm xuống còn 56,2% trên các chủng CRKP; P aeruginosa có tỷ lệ nhạy cảm là 94,8% trên những chủng non-CRPA và giảm xuống còn 30,5% trên các chủng CRPA [6]
Khoa hồi sức tích cực là nơi xuất hiện nhiều chủng vi khuẩn đa kháng, do đó đây là một vấn đề cần quan tâm Một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại 19 khoa ICU tại
Hy Lạp đã ghi nhận tỷ lệ K pneumoniae đề kháng amikacin khá cao (64%) [61] Nghiên cứu của Vardakas và cộng sự thực hiện trên 104 bệnh nhân tại khoa ICU ở Hy Lạp năm
2014 cũng cho thấy tỷ lệ đề kháng của K pneumoniae với amikacin lên đến 45,2%
[107] Tại bệnh viện Bạch Mai, kết quả tổng kết của Phạm Hồng Nhung về tình hình đề kháng tại khoa ICU giai đoạn 2012 – 2016 và nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyến sau đó tiến hành tại cùng khoa cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng K pneumoniae phân lập được với amikacin duy trì ổn định ở mức khá cao (60 – 80%) [12], [13] nhưng sau đó đã giảm dần trong năm 2018 theo thông báo của Trần Nhật Minh với tỷ lệ số chủng có MIC > 8 μg/mL chiếm 31,4% [12]
Sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn có thể dẫn tới thất bại về đạt đích PK/PD trên các bệnh nhân giảm nhạy cảm với amikacin, ảnh hưởng đến khả năng thành công về lâm sàng và vi sinh của phác đồ kháng sinh Nhiều nghiên cứu đã cho thấy cần sử dụng chế độ liều cao, tối ưu hóa chế độ liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu nhằm tăng khả năng đạt đích PK/PD ở quần thể bệnh nhân này [38], [47]
1.2.1.2 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin
Bệnh nhân tại các đơn vị hồi sức là quần thể đa dạng và phức tạp Sự đa dạng về bệnh lý nền, mức độ suy giảm chức năng các cơ quan và các biện pháp can thiệp, thủ thuật thực hiện trong quá trình bệnh nhân điều trị tại ICU gây ảnh hưởng đến dược động học (PK) của thuốc, đặc biệt là ảnh hưởng đến thể tích phân bố - Vd (do Vd hẹp) và độ thanh thải - Cl (do Cl tương quan với mức lọc cầu thận) [17], [86]
Thay đổi thể tích phân bố
Các nghiên cứu chỉ ra Vd amikacin tăng đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng, với giá trị trung bình 0,36 – 0,47 L/kg so với 0,25 L/kg trên bệnh nhân thường [47], [70], [100] Hiện tượng tăng Vd có thể do một số diễn biến sinh lý bệnh gây ra, trong đó thường gặp tại môi trường hồi sức là tình trạng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn Trong giai đoạn đầu của sepsis, cơ thể đáp ứng với nhiễm trùng thông qua quá trình tăng trao đổi chất cơ bản, tăng cung lượng tim, tăng nhu cầu oxy Cùng với đó, nội độc tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích thích sản xuất các chất trung gian khác nhau ảnh hưởng đến nội mạc mạch máu và tính thấm thành mạch, gây ra hội chứng rò rỉ mao mạch, gia tăng thể tích dịch kẽ, dẫn đến tăng Vd của thuốc [74] [93] Bên cạnh đó, tình trạng hạ albumin máu (< 3,5 g/dL) có thể làm giảm áp lực thẩm thấu do nước đi từ trong lòng mạch ra ngoài mạch máu, dẫn tới tăng Vd [82], [96] Ngoài ra, Vd của amikacin có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như bệnh nhân bỏng, tràn dịch màng phổi, phù, viêm trung thất hay dẫn lưu trong phẫu thuật, thở máy trong điều trị [70], [74], [81], [86], [94], [96] Các liệu pháp bù dịch và nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch cũng có thể làm tăng thể tích dịch ngoại bào và làm tăng phân bố kháng sinh vào các ngăn ngoại bào trên bệnh nhân nặng [28], [89]
Tuy nhiên, trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi, hiện tượng giảm Vd của các thuốc thân nước như aminoglycosid có thể xảy ra do giảm khả năng đào thải thuốc của thận và thay đổi hàm lượng nước và chất béo trong cơ thể [104] Điều này có thể khiến việc định liều aminoglycosid phức tạp hơn ở nhóm đối tượng bệnh nhân trên
Thay đổi độ thanh thải của thuốc
Amikacin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính, tình trạng bệnh nặng có thể tác động lớn đến chức năng thận và làm thay đổi thải trừ (Cl) của thuốc [70], [95] Nhiều yếu tố như tình trạng huyết động bệnh nhân, việc sử dụng thuốc vận mạch và hoạt động tuần hoàn của tim phổi có thể ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc Các tình trạng bệnh lý ở bệnh nhân ICU như bỏng, chấn thương và sốc nhiễm trùng làm tăng độ thanh thải thuốc [71] Tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) liên quan đến sự tăng thanh thải qua thận của các chất tan trong hệ tuần hoàn và được
12 xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 mL/phút/1,73m 2 [17], [21] Việc sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như amikacin) khi có sự xuất hiện của ARC có thể gây ra thất bại điều trị do làm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và làm gia tăng các chủng kháng thuốc [21] Nghiên cứu của Carrie và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn ổ bụng có chỉ định mở bụng giảm áp và điều trị vết thương bằng áp lực âm cho thấy giá trị Cpeak của amikacin thấp hơn và giá trị Cl cao hơn ở nhóm bệnh nhân có ARC so với nhóm bệnh nhân có eGFR < 90 mL/phút/1,73 m Do đó, có thể cần sử dụng chế độ liều cao hơn bình thường quần thể bệnh nhân này để đạt được đích Cpeak/MIC cần thiết, đặc biệt khi điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân vi sinh vật kém nhạy cảm [30]
Bệnh nhân sử dụng các phương pháp điều trị hỗ trợ ngoài cơ thể
- Điều trị thay thế thận:
Khi xem xét bệnh nhân điều trị thay thế thận (RRT), nhiều phương thức được sử dụng trong ICU, bao gồm chạy thận nhân tạo, thẩm tách máu ngắt quãng (IHD), lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH) và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVHDF) [55], [58] Chất tan và thuốc được loại bỏ bằng cách khuếch tán và đối lưu trong khi chất lỏng được loại bỏ bằng siêu lọc [55], [58] Ở bệnh nhân có can thiệp RRT, một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh như yếu tố thuộc về thiết bị lọc (mode lọc, màng lọc, tỷ lệ pha loãng và tốc độ dịch thai) và yếu tố thuộc về thuốc (trọng lượng phân tử, khả năng gắn protein, con đường thải trừ chính và thể tích phân bố) [65] Nhìn chung, hiệu lực thải trừ thuốc của các mode lọc được sắp xếp theo thứ tự sau: CVVHDF > CVVH > IHD [80] Amikacin có trọng lượng phân tử nhỏ (< 1000 Da), thân nước, Vd nhỏ (< 1 L/kg) và tỷ lệ thuốc dạng tự do cao (> 95%), do đó amikacin dễ dàng đi qua mảng lọc và bị thải trừ đáng kể qua CRRT [80], [83]
- Kỹ thuật oxy hóa máu ngoài mảng cơ thể (ECMO):
ECMO là một can thiệp ngoại khoa được sử dụng phổ biến tại khoa hồi sức tích cực Một số nghiên cứu chỉ ra rằng có sự thay đổi đáng kể về Vd, Cl giữa nhóm bệnh nhân ECMO có sử dụng aminoglycosid với nhóm bệnh nhân thường [75] Một số nghiên cứu khác cũng chỉ ra can thiệp ECMO kết hợp với thay đổi dược động học do tình trạng bệnh lý nặng gây ra nồng độ kháng sinh không đạt ngưỡng điều trị dẫn tới thất bại điều trị [18], [64] Một số tác giả cho thấy bệnh nhân ECMO nên được dùng chế độ liều 30 mg/kg với khoảng đưa liều phụ thuộc vào chức năng thận và kết quả TDM; hoặc dùng liều nạp > 25 mg/kg, liều duy trì được tính toán dựa trên TDM do có sự giảm thanh thải trên đối tượng bệnh nhân này [41]
- Thay huyết tương (plasma exchange – PEX): Ảnh hưởng của thay thế huyết tương trên được động học của thuốc được thể hiện rõ nhất qua sự đào thải mạnh hơn các thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương hoặc phân bố chủ yếu ở máu so với mô Nhìn chung, các thuốc có Vd nhỏ và/hoặc gắn kết mạnh với protein huyết tương (như albumin, globulin ) có xu hướng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi thay thế huyết tương vì bị lọc ra khỏi cơ thể cùng với các protein này Các aminoglycosid có tỉ lệ gắn kết protein thấp và Vd > 0,2 L/kg, do đó dược động học ít bị ảnh hưởng bởi PEX [45], [57]
Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về amikacin trên bệnh nhân nặng
Mặc dù nhóm kháng sinh aminoglycosid đã được sử dụng trong nhiều thập kỷ qua nhưng vẫn còn nhiều tranh cãi về chiến lược tối ưu hóa sử dụng nhóm thuốc này
Một khảo sát quy mô lớn (AMINO III) về thực hành sử dụng aminoglycosid đã được thực hiện trên 59 đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) ở 5 quốc gia, bao gồm 931 bệnh nhân ICU được chỉ định AG cho điều trị sốc nhiễm khuẩn vào năm 2021 [87] Kết quả nghiên cứu cho thấy, với mức liều amikacin, gentamicin và tobramycin trung bình lần lượt là 25 ± 6, 6 ± 2, và 6 ± 2 mg/kg, có 295 (68%) bệnh nhân đạt được Cpeak/MIC > 8 và 353 bệnh nhân (71%) có nồng độ trên đích Ctrough khuyến cáo; không thấy được mối tương quan giữa việc đạt đích PK/PD và hiệu quả lâm sàng, tuy vậy, vẫn cần nỗ lực tối ưu hóa liều AG đầu tiên và thực hiện TDM [87]
Nghiên cứu của Goutelle và cộng sự (2022) chỉ ra mức liều tối ưu của amikacin trong điều trị những bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng và đã trải qua phẫu thuật cấp cứu rất khác nhau, dao động từ 0,77 g đến 4,8 g Trong đó, mức liều 2,5 g (cũng như 30 mg/kg) có thể đơn giản hóa và sẽ mang lại khả năng đạt đích Cpeak > 64 mg/L cao nhất Với liều ban đầu trung bình là 25 mg/kg, 32% bệnh nhân không đạt được Cpeak mục tiêu Liều amikacin ≤ 21,5 mg/kg là yếu tố dự báo chính về việc không đạt được đích điều trị [51]
Một nghiên cứu khác tại Séc (2018) do Sima và cộng sự thực hiện đã chỉ ra liều
517 mg/m 2 diện tích bề mặt có khả năng gần đạt đến đích Cpeak nhất trên 53 bệnh nhân nặng trưởng thành Khoảng cách dùng thuốc tối ưu gần đúng nhất dựa trên dược động học của từng cá nhân là 228,7 × e -3,08 × ClCr CKD-EPI (mL/s) + 15,84 Trong nghiên cứu này, dược động học của amikacin được tính toán dựa trên nồng độ trong huyết tương bằng cách sử dụng phân tích một ngăn Kết quả cho thấy thể tích phân bố của amikacin tương quan tốt nhất với diện tích bề mặt cơ thể, trong khi độ thanh thải amikacin được dự đoán tốt nhất bằng độ thanh thải creatinin của CKD-EPI [95]
Tóm lại, có thể thấy rất khó để đưa ra một mức liều amikacin tối ưu chung cho tất cả bệnh nhân nặng Do đó, việc giám sát thuốc trong điều trị có thể được cân nhắc thực hiện để hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc tối ưu hóa điều trị bằng kháng sinh và giảm thiểu nguy cơ xảy ra độc tính
1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam
Tại Việt Nam, một số bệnh viện đã triển khai quy trình TDM amikacin như bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Nhân dân Gia Định… Một số nghiên cứu gần đây về amikacin tại những đơn vị hồi sức tích cực thuộc các bệnh viện trên cũng đã được thực hiện
19 Bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng phác đồ amikacin liều cao (30 mg/kg) theo hướng dẫn TDM cho 105 bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực trong khoảng thời gian 09/2020 – 03/2021, có độ tuổi trung bình 58,5 và 61,9% nam Phần lớn bệnh nhân thở máy (74,3%) và sử dụng thuốc vận mạch (43,8 %) và 29,5 % có sốc nhiễm khuẩn trong thời gian nằm viện Cpeak trung bình là 67,0 mg/L và Cpeak ≥ 60 mg/L đạt được ở
76 bệnh nhân (72,3%) Bệnh nhân có BMI < 25 kg/m 2 , độ thanh thải creatinin cao hoặc CRRT có thể có Cpeak < 60 mg/L [10]
Tại bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2021, Ngô Nguyên Nhật Anh và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu cắt ngang mô tả trên 74 bệnh nhân khoa hồi sức tích cực nhằm khảo sát chế độ liều, theo dõi nồng độ amikacin trong máu và biến cố bất lợi của amikacin [1] Trên 74 bệnh nhân này, 59 bệnh nhân dùng chế độ liều 1 lần/ngày với liều nạp trung bình là 16,5 ± 3,4 mg/kg Nhóm bệnh nhân CrCl < 50 mL/phút có tỷ lệ mẫu đạt nồng độ đáy mục tiêu (< 4 μg/mL) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm CrCl ≥ 50 mL/phút (47,6% so với 81,0%, p = 0,024) Nhóm có thực hiện TDM amikacin có tỷ lệ điều trị thành công cao hơn so với nhóm không thực hiện TDM (62,7% so với 47,8%) Bên cạnh đó, việc sử dụng đồng thời amikacin với furosemid hoặc thuốc cản quang có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ độc tính trên thận
Tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, năm 2023, tác giả Nguyễn Thị Hải Yến đã công bố kết quả khảo sát sơ bộ tình hình sử dụng amikacin tại khoa Hồi sức tích cực Tác giả cho rằng chế độ liều amikacin tại các khoa hồi sức tích cực còn thấp hơn so với các hướng dẫn (63,3% bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1 lần/ngày với liều nạp trung bình là 12,1 ± 2,8 mg/kg) Bên cạnh đó, amikacin là thuốc có khoảng điều trị hẹp, cần giám sát nồng độ trong máu và hiệu chỉnh liều cho phù hợp theo trị số nồng độ đo được [15]
Nói chung, việc triển khai TDM amikacin tại Việt Nam còn chưa phổ biến rộng rãi mặc dù đã đem lại những tín hiệu tích cực Do đó, Ban quản lý sử dụng kháng sinh – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 cũng đã đưa amikacin vào trong kế hoạch xây dựng quy trình theo dõi, giám sát sử dụng căn cứ theo quyết định 5631/QĐ-BYT
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chỉ định amikacin trong quá trình điều trị tại các khoa hồi sức, bệnh viện Trung ương Quân đội 108, giai đoạn từ 01/1/2023 đến 30/09/2023
- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi
- Hồ sơ bệnh án kê đơn amikacin dưới 3 ngày
- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin
- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân lọc máu (ngắt quãng và liên tục) trước và trong khi sử dụng amikacin
- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có can thiệp ECMO
- Hồ sơ bệnh án của phụ nữ có thai
- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân chỉ được chỉ định amikacin cho bệnh lao
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, dựa trên dữ liệu hồi cứu trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu
2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu
- Từ phần mềm quản lý bệnh viện, tổng hợp danh sách bệnh nhân và số hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng amikacin tại khoa hồi sức trong khoảng thời gian nghiên cứu
- Dựa vào danh sách trên, tra cứu bệnh án điện tử của bệnh nhân theo số hồ sơ bằng phần mềm quản lý bệnh viện
- Các thông tin được thu thập dựa trên mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 01)
❖ Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm chung: tuổi, cân nặng, giới tính
- Đặc điểm bệnh nhân phân bố theo khoa phòng điều trị
- Đặc điểm bệnh mắc kèm: số bệnh mắc kèm, nhóm bệnh mắc kèm
- Tình trạng nghiêm trọng của bệnh nhân: sử dụng thuốc vận mạch, điểm SOFA, APACHE II, SAPS II
- Các can thiệp, thủ thuật được thực hiện trên bệnh nhân
- Thời gian điều trị: thời gian nằm viện, thời gian nằm hồi sức, thời gian sử dụng kháng sinh
- Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân: Giá trị ClCr, phân bố bệnh nhân theo ClCr tại thời điểm nhập khoa hồi sức và trước khi sử dụng amikacin
- Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhân
- Tiền sử nhập khoa hồi sức, tình trạng kết thúc điều trị tại khoa hồi sức
- Yếu tố của bệnh nhân ảnh hưởng dược động học của amikacin
❖ Đặc điểm xét nghiệm vi sinh
- Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi khuẩn, tỷ lệ bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính, phân bố bệnh nhân theo số vi khuẩn
- Tỷ lệ các mẫu bệnh phẩm xét nghiệm vi khuẩn
- Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu
+ Tên và tỷ lệ của vi khuẩn phân lập được
+ Tỷ lệ thực hiện kháng sinh đồ, tỷ lệ thực hiện kháng sinh đồ có amikacin + Tỷ lệ vi khuẩn đa kháng dựa trên kết quả kháng sinh đồ
- Độ nhạy cảm và giá trị MIC với amikacin của vi khuẩn phân lập
❖ Phân tích đặc điểm sử dụng amikacin
- Chỉ định của amikacin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn; đánh giá lựa chọn amikacin phù hợp theo kết quả kháng sinh đồ
- Thời gian sử dụng amikacin
- Đặc điểm phác đồ chứa amikacin
+ Vị trí của amikacin trong phác đồ
+ Các phác đồ kháng sinh được sử dụng
- Liều, chế độ liều amikacin
+ Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi liều
+ Chế độ liều TD/EID theo gam
+ Chế độ liều TD/EID theo mg/kg/24 giờ
+ Mối tương quan giữa liều amikacin (mg/kg/24 giờ) và độ thanh thải creatinin
+ Phân bố liều amikacin (mg/kg/24 giờ) theo các mức chức năng thận (các khoảng ClCr được chia ra theo các mức 80 - 50 - 10 mL/phút)
- Đường dùng, cách dùng amikacin
+ Tỷ lệ đường dùng, dung môi, nồng độ sau khi pha loãng, thời gian truyền
- Giám sát tác dụng không mong muốn khi sử dụng amikacin
▪ Tần suất giám sát chức năng thận
▪ Sự thay đổi chức năng thận của bệnh nhân (SCr, ClCr) tại hai thời điểm bắt đầu và kết thúc sử dụng amikacin
▪ Tỷ lệ, mức độ phát sinh độc tính theo chế độ liều TD/EID (theo thang phân loại RIFLE)
▪ Thời điểm phát sinh độc tính trên thận
▪ Mối tương quan giữa sự xuất hiện độc tính và yếu tố nguy cơ tăng độc tính trên thận
+ Độc tính trên thính giác, tiền đình, thần kinh cơ và độc tính khác
- Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa amikacin
+ Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng
+ Tỷ lệ đáp ứng vi sinh
2.2.4 Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu
+ SOFA (Sequential Organ Failure Assessment - đánh giá suy tạng tiến triển): đánh giá và theo dõi mức độ suy cơ quan ở bệnh nhân nặng Điểm số này tính toán dựa trên sáu hệ cơ quan khác nhau: hệ hô hấp, thần kinh trung ương, tim mạch, đông máu, gan và thận
+ APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II - đánh giá sinh lý cấp tính và sức khỏe mãn tính II): phân loại mức độ nặng của bệnh và tiên lượng tử vong Điểm số tính toán dựa trên 12 thông số sinh lý (nhiệt độ, huyết áp, nhịp tim ), tuổi và bệnh lý mãn tính
+ SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II - điểm sinh lý cấp tính đơn giản II): phân loại mức độ nặng của bệnh và tiên lượng tử vong Điểm số tính toán dựa trên 17 biến số bao gồm tuổi, loại nhập viện (có hay không có phẫu thuật), bệnh tiềm ẩn và 12 thông số sinh lý (huyết áp, nhiệt độ, nhịp tim…)
+ Thời gian thu thập kết quả xét nghiệm vi sinh: từ 7 ngày trước khi bắt đầu đến 1 ngày sau khi kết thúc sử dụng amikacin
+ Mức độ nhạy cảm và giá trị MIC được xác định theo tiêu chuẩn của bệnh viện, dựa trên tiêu chuẩn của Viện Tiêu chuẩn phòng xét nghiệm và Lâm sàng Hoa Kỳ (CLSI) năm 2022 và năm 2023 khi được cập nhật
+ Vi khuẩn đa kháng (MDR) được định nghĩa: không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh trong ít nhất 3 nhóm kháng sinh khác nhau có trong kháng sinh đồ [69]
+ Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm là phác đồ kháng sinh dùng ngay trước khi có kết quả kháng sinh đồ với amikacin
+ Phác đồ kháng sinh theo đích vi khuẩn là phác đồ kháng sinh dùng ngay sau khi có kết quả kháng sinh đồ với amikacin
- Vị trí phác đồ amikacin: phác đồ thay thế/ban đầu tính theo phác đồ đầu tiên chứa amikacin được sử dụng trên bệnh nhân
- Đánh giá việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ
+ Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm phù hợp kháng sinh đồ: bệnh nhân đã dùng amikacin mà kết quả kháng sinh đồ là nhạy cảm hoặc trung gian với amikacin
+ Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm không phù hợp kháng sinh đồ: kết quả kháng sinh đồ là đề kháng mà bệnh nhân đã sử dụng amikacin
+ Lựa chọn kháng sinh theo đích vi khuẩn phù hợp kháng sinh đồ: bệnh nhân được bắt đầu sử dụng amikacin sau khi có kết quả kháng sinh đồ là nhạy cảm hoặc trung gian với amikacin
+ Lựa chọn kháng sinh theo đích vi khuẩn không phù hợp kháng sinh đồ: bệnh nhân được bắt đầu sử dụng amikacin sau khi có kết quả kháng sinh đồ là đề kháng với amikacin
- Đánh giá chỉ định amikacin: Đánh giá mức độ phù hợp của chỉ định amikacin dựa theo tiêu chuẩn đánh giá trong phụ lục 02 Những chỉ định có trong phụ lục
02 được đánh giá “phù hợp”, những trường hợp khác được đánh giá “không phù hợp” Chúng tôi xây dựng bộ tiêu chí đánh giá chỉ định dựa trên các tài liệu sau:
1 Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022 [5]
2 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Selemycin 250mg/2ml dạng dung dịch tiêm được lưu hành tại Việt Nam [11]
3 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Vinphacine 500mg/2ml dạng dung dịch tiêm được lưu hành tại Việt Nam [7]
4 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Amikacin 250mg/mL dạng dung dịch tiêm truyền được phê duyệt ở Anh cập nhật ngày 11/08/2023 [114]
5 Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ y tế 2015 [3]
6 Hướng dẫn của Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc năm 2023 [101]
7 Hướng dẫn của Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) về điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do trực khuẩn Gram âm kháng thuốc năm 2022 [79]
8 The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2022 [36]
9 Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, tái bản lần thứ 11 năm
10 Basic and Clinical Pharmacology tái bản lần thứ 14 năm 2017 [60]
+ TD – traditional dosing: chế độ liều nhiều lần/ngày
+ EID – extended interval dosing: chế độ liều giãn cách, khoảng cách đưa liều từ 24 giờ trở lên
- Đánh giá chức năng thận
+ Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin (ClCr) theo công thức của Cockroft-Gault theo cân năng thực tế hoặc cân nặng hiệu chỉnh (bệnh nhân béo phì):
SCr x 0,85 (với nữ) Trong đó: ClCr: Độ thanh thải creatinin (mL/phút)
SCr: Nồng độ creatinin huyết thanh (àmol/L) T: tuổi (năm)
+ Độc tính trên thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) trên 1,50 lần hoặc mức lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng amikacin đến tối đa 7 ngày sau khi dừng amikacin [67], [78] Mức độ nghiêm trọng của độc tính trên thận được đánh giá theo tiêu chuẩn RIFLE, dựa vào 2 thông số là tăng nồng độ creatinin máu, giảm mức lọc cầu thận đột ngột Bảng 2.1 trình bày tiêu chuẩn đánh giá mức độ độc tính trên thận theo RIFLE [67]
Bảng 2.1 Phân loại mức độ độc tính trên thận theo RIFLE
Phân loại Tiêu chí đánh giá
Risk (nguy cơ) ↑SCr × 1.5 hoặc ↓ClCr > 25%
Injury (tổn thương thận) ↑SCr × 2 hoặc ↓ClCr > 50%
↓ClCr > 75% hoặc ↑SCr × 3 hoặc SCr ≥ 353,6 μmol/L (≥ 4 mg/dL) với
↑SCr > 44,2 μmol/L (> 0,5 mg/dL) Loss (thận mất chức năng) Suy thận cấp tồn tại trên 4 tuần
(bệnh thận giai đoạn cuối) Suy thận cấp tồn tại trên 3 tháng
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Phân tích sử dụng amikacin
3.3.1.1 Chỉ định amikacin trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn
Các chỉ định amikacin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn trên mẫu nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.9 Căn cứ vào tiêu chí đánh giá chỉ định amikacin (phụ lục 02), chỉ định amikacin đánh giá “phù hợp” hoặc “không phù hợp”
Bảng 3.9 Chỉ định amikacin trên các bệnh nhiễm khuẩn
I Những trường hợp có chẩn đoán nhiễm khuẩn cụ thể trên hồ sơ bệnh án 193 (85,8)
+ Viêm phổi mắc phải cộng đồng mức độ trung bình, nặng
+ Viêm phổi liên quan đến thở máy
- Giãn phế quản (đợt cấp do nhiễm khuẩn)
Nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp bao gồm viêm bể thận 17 (7,6)
Nhiễm khuẩn da, mô mềm 9 (4,0)
Nhiễm khuẩn ổ bụng (bao gồm viêm phúc mạc) 4 (1,8) Áp xe gan do vi khuẩn 3 (1,3)
Nhiễm trùng dịch não tủy a 1 (0,4) Áp xe trung thất a 1 (0,4)
II Những trường hợp không có chẩn đoán nhiễm khuẩn cụ thể trên hồ sơ bệnh án 32 (14,2) Điều trị theo kinh nghiệm có kết quả định danh vi khuẩn phù hợp 2 (0,9) Điều trị theo kinh nghiệm chưa có kết quả định danh vi khuẩn a 25 (11,1) Điều trị theo đích vi khuẩn phù hợp với kháng sinh đồ 4 (1,8) Điều trị theo đích vi khuẩn không phù hợp với kháng sinh đồ a 1 (0,4)
Chú thích: a Chỉ định không phù hợp
Một bệnh nhân có thể được chỉ định amikacin cho nhiều tình trạng nhiễm khuẩn Amikacin được sử dụng nhiều nhất trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp (58,2%) Trong đó 128 trường hợp (56,9%) sử dụng amikacin trong viêm phổi, bao gồm viêm phổi bệnh viện, viêm phổi mắc phải cộng đồng và viêm phổi thở máy với tỷ lệ lần lượt là 49,8%; 6,7% và 0,4% Ngoài ra, nhiễm khuẩn hô hấp khác bao gồm giãn phế quản, đợt cấp COPD, áp xe phổi chỉ có 1 lượt bệnh nhân trên một nhiễm khuẩn Sau nhiễm khuẩn hô hấp là chỉ định trên bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết với số lượng lần lượt là 64 bệnh nhân (28,4%) và 60 bệnh nhân (26,7%), trong đó có 22 bệnh nhân đồng thời có nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn Bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp được chỉ định amikacin với tỷ lệ 7,6% Viêm màng não và nhiễm khuẩn da, mô mềm cũng được chỉ định lần lượt trong 11 trường hợp (4,9%) và 09 trường hợp (4,0%) Một tỷ lệ nhỏ (1 - 3%) các trường hợp chỉ định amikacin cho nhiễm khuẩn phức tạp khác như nhiễm khuẩn đường mật, viêm khớp nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn ổ bụng,
40 áp xe gan do vi khuẩn, viêm mủ nội nhãn, nhiễm khuẩn hạt tophi, nhiễm trùng dịch não tủy, áp xe trung thất
Ngoài ra, 32 trường hợp (14,2%) được chỉ định amikacin mà không có chẩn đoán nhiễm khuẩn cụ thể trên hồ sơ bệnh án, trong đó 2 trường hợp (0,9%) được điều trị kinh nghiệm có kết quả vi khuẩn định danh Acinetobacter baumannii trên bệnh phẩm đờm và 04 trường hợp (1,8%) được điều trị theo đích vi khuẩn phù hợp theo kháng sinh đồ
Nghiên cứu ghi nhận 87,6% bệnh nhân được chỉ định amikacin phù hợp Các chỉ định không phù hợp bao gồm 1 trường hợp nhiễm trùng dịch não tủy, 1 trường hợp áp xe trung thất, 1 trường hợp không có chẩn đoán nhiễm khuẩn điều trị theo đích vi khuẩn không phù hợp với kháng sinh đồ và 25 trường hợp không có chẩn đoán nhiễm khuẩn điều trị theo kinh nghiệm mà không có kết quả định danh vi khuẩn
3.3.1.2 Đánh giá việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ
Nghiên cứu ghi nhận 95 bệnh nhân được làm 122 kháng sinh đồ với amikacin, trong đó 25 bệnh nhân phân lập được 2 vi khuẩn, 01 bệnh nhân phân lập được 3 vi khuẩn Bảng 3.10 trình bày việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ
Bảng 3.10 Lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ
Phân loại nhóm Số lượng Tỷ lệ %
Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm phù hợp KSĐ 31 32,6 Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm không phù hợp KSĐ 21 22,1 Lựa chọn kháng sinh theo đích vi khuẩn phù hợp KSĐ 40 42,1 Lựa chọn kháng sinh theo đích vi khuẩn không phù hợp KSĐ 3 3,2
Phân tích theo việc lựa chọn amikacin theo kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ sử dụng phù hợp là 71/95 (74,7%) trường hợp, trong đó 32,6% trường hợp sử dụng kinh nghiệm, 42,1% trường hợp sử dụng theo đích vi khuẩn Trong các bệnh nhân sử dụng amikacin kinh nghiệm không phù hợp, hai loại vi khuẩn Klebsiella pneumoniae (12/21) và Pseudomonas aeruginosa (7/21) được ghi nhận với tỷ lệ lớn, có kết quả đề kháng amikacin sau khi bệnh nhân sử dụng thuốc Hai vi khuẩn này cũng được tìm thấy trong
3 trường hợp kháng sinh theo đích vi khuẩn không phù hợp với Klebsiella pneumoniae ở 2/3 trường hợp, Pseudomonas aeruginosa ở 1/3 trường hợp
3.3.2 Thời gian sử dụng amikacin
Thời gian sử dụng amikacin có trung vị 8 ngày, khoảng tứ phân vị là 6 – 12 ngày Phân bố thời gian sử dụng amikacin của bệnh nhân được trình bày trong hình 3.4
Hình 3.4 Phân bố thời gian sử dụng amikacin
Thời gian bệnh nhân sử dụng amikacin kéo dài, có trung vị là 8 ngày Nhóm bệnh nhân có thời gian sử dụng amikacin từ 7 ngày trở lên chiếm 69,3% Trong đó, nhóm bệnh nhân có có thời gian điều trị 7 – 10 ngày chiếm tỷ lệ cao nhất (36,9%), tiếp theo là nhóm bệnh nhân có thời gian điều trị trên 10 ngày (32,4%) và trên 14 ngày (15,1%)
3.3.3 Đặc điểm phác đồ chứa amikacin
3.3.3.1 Vị trí của amikacin trong phác đồ
Tìm hiểu vị trí của amikacin trong lựa chọn kháng sinh ở các khoa hồi sức bệnh viện Trung ương Quân đội 108, chúng tôi thu được kết quả trình bày ở bảng 3.11
Bảng 3.11 Vị trí của amikacin trong lựa chọn kháng sinh
Vị trí amikacin Kinh nghiệm, n (%) Đích vi khuẩn, n (%) Tất cả, n (%)
Amikacin chủ yếu được lựa chọn điều trị thay thế (60,4%), trong đó phần lớn là thay thế lần 1 (43,1%) Một số trường hợp là lựa chọn thay thế lần 3, đây là những bệnh nhân có tình trạng nhiễm khuẩn diễn biến phức tạp Phác đồ kinh nghiệm cũng được sử dụng trên đa số bệnh nhân (182/225 bệnh nhân – 80,9%) Trường hợp lựa chọn thay thế là phác đồ kinh nghiệm khá cao, chiếm 52,2%
3.3.3.2 Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng
Một số bệnh nhân có thay đổi thuốc phối hợp với amikacin, bao gồm cả trường hợp giảm và tăng số lượng thuốc phối hợp, gồm 37 bệnh nhân thay đổi 1 lần phối hợp và 6 bệnh nhân thay đổi 2 lần phối hợp, đưa tổng số phác đồ chứa amikacin lên 274 phác đồ/225 bệnh nhân Kết quả khảo sát phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế chứa amikacin được trình bày trong bảng 3.12
Bảng 3.12 Các phác đồ kháng sinh được sử dụng
STT Loại phác đồ Giá trị n (%)
II Phối hợp kháng sinh 89 (32,5)
II.1 Phác đồ 2 thuốc, phối hợp: 79 (28,8)
II.2 Phác đồ 3 thuốc, phối hợp: 10 (3,6)
II Phối hợp kháng sinh 183 (66,8)
II.1 Phác đồ 2 thuốc, phối hợp: 149 (54,5)
STT Loại phác đồ Giá trị n (%)
II.2 Phác đồ 3 thuốc, phối hợp: 32 (11,7)
II.3 Phác đồ 4 thuốc, phối hợp: 2 (0,7)
Pen-ase: Penicillin + chất ức chế β-lactamase
Amikacin chủ yếu được sử dụng trong phác đồ phối hợp với 32,5% là phác đồ ban đầu và 66,8% là phác đồ thay thế Nghiên cứu chỉ ghi nhận 2 trường hợp (khoảng 1%) sử dụng amikacin đơn độc, đều là phác đồ thay thế, trong đó 1 trường hợp chuyển từ phác đồ phối hợp với meropenem sang phác đồ kháng sinh đơn độc, 1 trường hợp chỉ sử dụng amikacin đơn độc Phác đồ phối hợp 4 thuốc chỉ được ghi nhận trong phác đồ thay thế
Phác đồ 2 thuốc là loại phác đồ chiếm đa số trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế Trong đó, phần lớn amikacin được kết hợp với kháng sinh β-lactam ở cả 2 loại phác đồ, bao gồm carbapenem, cephalosporin và penicillin kết hợp chất ức chế β- lactamase Carbapenem là thuốc được phối hợp chủ yếu (53,7%), tiếp theo là cephalosporin (14,9%), sau đó là penicillin kết hợp chất ức chế β-lactamase (9,8%) Một
BÀN LUẬN
Phân tích đặc điểm sử dụng amikacin trong mẫu nghiên cứu
Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa khi so sánh với dữ liệu năm 2022 trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hải Yến và cộng sự, với tỷ lệ đa kháng lần lượt là 83,1% - 85,7%; 100,0% – 100,0% và 74,1% - 80,0% ở trong hai nghiên cứu, ngoại trừ Escherichia coli có tỷ lệ đa kháng tăng từ 50,0% (trên 12 mẫu bệnh phẩm) lên 68,4% (trên 19 mẫu bệnh phẩm) [15] Tuy nhiên, sự thay đổi đáng kể này có thể do ảnh hưởng của cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, cần thực hiện trên mẫu nghiên cứu lớn hơn để đưa ra kết luận chính xác hơn
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có 95 bệnh nhân thực hiện 122 kháng sinh đồ trên amikacin Số liệu cho thấy Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli có tỷ lệ nhạy cảm amikacin cao, lần lượt là 72,9% và 100,0%, tương đồng với báo cáo của Bộ Y tế về mức độ đề kháng năm 2020 với tỷ lệ nhạy cảm của Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli được phân lập tại các bệnh viện miền Bắc lần lượt là 82,7% và 95,8% trong khi Pseudomonas aeruginosa có tỷ lệ nhạy cảm amikacin là 32,0%, thấp hơn đáng kể so với bỏo cỏo của Bộ Y tế 68,0% [6] Tỷ lệ MIC ≥ 8àg/mL tăng lờn rừ rệt sau một năm, được tìm thấy trên các chủng Pseudomonas aeruginosa (21/25 (84,0%) so với 2/15 (13,3%)) và Klebsiella pneumoniae (30/59 (50,8%) so với 3/21 (14,3%)) [15] Kết quả này cũng cao hơn so với nghiên cứu tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh đưa ra, với 23,1% cỏc mẫu Klebsiella pneumoniae cú MIC ≥ 8àg/mL [1] Tuy nhiờn, kết quả này có thể ảnh hưởng do số lượng mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn ít và không phải lúc nào các vi khuẩn này cũng được làm kháng sinh đồ với amikacin Kết quả MIC ≤ 2 μg/mL được tìm thấy trên 84,2% mẫu Escherichia coli, 45,8% mẫu Klebsiella pneumoniae Trên các chủng vi khuẩn này, amikacin không là một trong những lựa chọn hàng đầu, tuy nhiên là lựa chọn thay thế thường được sử dụng [40]
Như vậy, việc quan trọng và cần thiết tại bệnh viện là phải xác định MIC chính xác, kịp thời, điều này sẽ giúp lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân (liệu pháp thay thế kịp thời khi MIC ≤ 2 μg/mL và lựa chọn chế độ liều tối ưu
4.3 Phân tích đặc điểm sử dụng amikacin trong mẫu nghiên cứu
4.3.1.1 Chỉ định amikacin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn
Amikacin là kháng sinh phổ rộng, là lựa chọn điều trị trong những nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 87,6% trường hợp được chỉ định amikacin phù hợp
Một bệnh nhân có thể được chỉ định amikacin cho nhiều tình trạng nhiễm khuẩn Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận viêm phổi (56,9%), sốc nhiễm khuẩn (28,4%) và
57 nhiễm khuẩn huyết (26,7%) được chỉ định amikacin nhiều nhất, tương đồng với dữ liệu các chỉ định sử dụng amikacin nhiều nhất nửa đầu năm 2022 là viêm phổi (61,7%), sốc nhiễm khuẩn (27,5%), nhiễm khuẩn huyết (24,2%) và tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh là viêm phổi (67,6%), sốc nhiễm khuẩn (35,1%) và nhiễm khuẩn huyết (28,4%) [1], [15] Các nhiễm khuẩn hô hấp được ghi nhận bao gồm viêm phổi (viêm phổi bệnh viện, viêm phổi cộng đồng, viêm phổi thở máy) (56,9%), giãn phế quản đợt cấp do nhiễm khuẩn, đợt cấp COPD, áp xe phổi Những nhiễm khuẩn hô hấp này phần lớn do các vi khuẩn Gram âm gây ra như Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và vi khuẩn Gram dương nằm trong phổ tác dụng của amikacin như tụ cầu vàng Bên cạnh đó, nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn là chỉ định amikacin phổ biến thứ hai trong nghiên cứu, là những tình trạng nhiễm khuẩn nặng trong môi trường hồi sức tích cực, có thể do vi khuẩn Gram âm trên gây ra, đặc biệt là những vi khuẩn đa kháng Do amikacin có tác dụng diệt khuẩn mạnh trên vi khuẩn Gram âm, việc định hướng sử dụng thuốc trên những nhiễm khuẩn này là hợp lý
Nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn đường mật được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi với tỷ lệ lần lượt là 7,6% và 2,7% Tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu tương đồng với hai nghiên cứu của Nguyễn Thị Hải Yến và cộng sự (9,2%) và nghiên cứu của Ngô Nguyên Nhật Anh (10,8%), tuy nhiên tỷ lệ nhiễm khuẩn đường mật thấp hơn đáng kể so với hai nghiên cứu này, với tỷ lệ trong hai nghiên cứu lần lượt là 8,3% và 9,5% [1], [15]
Amikacin được chỉ định cho viêm màng não trên 11 bệnh nhân Đa số những bệnh nhân này cũng đồng thời có những nhiễm khuẩn như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn Có 2 bệnh nhân không mắc đồng thời những nhiễm khuẩn khác, trong đó 1 trường hợp được chẩn đoán “theo dõi viêm màng não chưa loại trừ sepsis”
Theo hiểu biết của nhóm nghiên cứu, chúng tôi chưa tìm thấy những nhiễm khuẩn da, mô mềm cụ thể được chỉ định amikacin ngoại trừ nhiễm khuẩn do bỏng Trong nghiên cứu, amikacin được chỉ định cho nhiễm khuẩn da, mô mềm trên 09 bệnh nhân Những bệnh nhân này cũng đồng thời mắc các nhiễm khuẩn khác như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, trừ 01 trường hợp không có nhiễm khuẩn đồng thời khác, được chẩn đoán “uốn ván ngoại khoa mức độ nặng đường vào từ vết thương phần mềm ngón bàn chân trái”
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 32 trường hợp chỉ định amikacin mà không có chẩn đoán nhiễm khuẩn được ghi trong bệnh án Trong đó, 06 trường hợp ở Khoa Hồi sức Thần kinh sử dụng amikacin sau phẫu thuật thần kinh, định hướng nhiễm khuẩn hô hấp, bao gồm 04 trường hợp điều trị theo đích vi khuẩn phân lập trên bệnh phẩm đờm
58 và có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với amikacin; 02 trường hợp có kết quả nuôi cấy
Acinetobacter baumannii dương tính trên bệnh phẩm đờm Do đó, chỉ định amikacin trong trường hợp này là phù hợp do sử dụng kết quả vi sinh Trong 32 bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn này, 01 bệnh nhân được điều trị theo đích nhưng kết quả vi khuẩn đề kháng amikacin Trường hợp này được xác định là chỉ định không phù hợp theo tiêu chuẩn đánh giá Phần lớn bệnh nhân còn lại có từ một trong các triệu chứng như sốt, bạch cầu và/hoặc bạch cầu trung tính tăng cao, protein phản ứng C tăng, procalcitonin tăng, ho, có đờm… trở lên được coi là có dấu hiệu nhiễm khuẩn Trường hợp duy nhất điều trị tại Khoa Hồi sức Tích cực Nội và Chống độc không có các triệu chứng trên nhưng có chẩn đoán “hội chứng hạ liệt theo dõi do tổn thương đám rối thần kinh thắt lưng cùng nghi do viêm” Mặc dù không đưa ra các chẩn đoán nhiễm khuẩn nhưng tất cả trường hợp đều được sử dụng amikacin khi có dấu hiệu nhiễm khuẩn hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn
4.3.1.2 Đánh giá việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ
Amikacin là kháng sinh chỉ nên được lựa chọn khi vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác trong nhóm hoặc trong nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng Vì vậy, việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ giúp hạn chế việc đề kháng amikacin Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ 19,1% bệnh nhân được kê đơn amikacin dựa trên kết quả kháng sinh đồ, thấp hơn kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Hải Yến và cộng sự (2022) là 28,3% và Ngô Nguyên Nhật Anh và cộng sự (2021) là 70,3% [1], [15] Số trường hợp lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm không phù hợp với kháng sinh đồ chiếm tới 21/52 (40,4%) trường hợp Như vậy, mặc dù nhiều nghiên cứu đã chỉ ra điều trị kháng sinh dựa vào kết quả xét nghiệm vi sinh có thể mang lại nhiều lợi ích cả về hiệu quả lâm sàng và chi phí điều trị [35], [92] nhưng phần lớn bác sĩ vẫn lựa chọn kháng sinh chỉ dựa vào đánh giá lâm sàng và kinh nghiệm điều trị Điều này có thể gây lạm dụng và tăng đề kháng kháng sinh Ba trường hợp sử dụng amikacin mặc dù đã có kết quả đề kháng, tuy nhiên kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh β-lactam phối hợp Việc sử dụng amikacin trong những trường hợp này có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn nhờ tác dụng hiệp đồng và khả năng hạn chế sự phát triển kháng thuốc
4.3.2 Thời gian sử dụng amikacin
Amikacin được chỉ định cho nhiều bệnh lý nhiễm khuẩn Do vậy, thời gian điều trị sẽ khác nhau tùy theo chỉ định khác nhau Thời gian điều trị amikacin kéo dài với trung vị 8 ngày, chiếm gần ẵ thời gian điều trị khỏng sinh (trung vị 17 ngày) Thời gian điều trị bằng amikacin tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hải Yến – đều có trung vị là 8 ngày và dài hơn thời gian điều trị amikacin trong nghiên cứu của Roger và cộng sự (2 (1 – 3) ngày) [15], [87] Thời gian chỉ định trung bình của amikacin là 7 – 10
59 ngày theo tờ thông tin sản phẩm của Anh [114] Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc trong khoảng thời gian này là cao nhất, chiếm 36,9% Một tỷ lệ lớn bệnh nhân sử dụng amikacin từ 7 ngày trở lên được ghi nhận (69,3%), trong đó tỷ lệ bệnh nhân sử dụng amikacin trên 10 ngày (32,4%) và trên 14 ngày là 15,1% Khả năng xảy ra độc tính trên thận, thính giác có thể tăng đáng kể khi điều trị amikacin kéo dài hơn 7 – 10 ngày và chưa có kết luận rõ ràng về tính an toàn của thuốc khi sử dụng kéo dài hơn 14 ngày, bên cạnh đó các hướng dẫn khuyến cáo kiểm tra thính lực trước khi điều trị và lặp lại trong quá trình điều trị đối với những bệnh nhân có thời gian sử dụng amikacin dự kiến kéo dài từ 7 ngày trở lên ở bệnh nhân suy thận hoặc 10 ngày ở những bệnh nhân khác [53], [114] Vì vậy, cần đánh giá chặt chẽ chức năng thận cũng như chức năng thính giác và tiền đình trong quá trình điều trị
4.3.3 Đặc điểm phác đồ chứa amikacin
Trong tổng 225 đợt sử dụng amikacin trong mẫu nghiên cứu, amikacin được sử dụng nhiều trong phác đồ thay thế (60,4%) hơn phác đồ ban đầu (39,6%) Điều này phù hợp trong các hướng dẫn khuyến cáo rằng amikacin chủ yếu được sử dụng trong phác đồ thay thế [3], [36] Tỷ lệ amikacin thay thế lần thứ nhất cao nhất, chiếm 43,1% Số lượng phác đồ thay thế là phác đồ kinh nghiệm là 95/182 phác đồ, chiếm 52,2% Tỷ lệ này ở mức cao phản ánh sự chưa kịp thời của các xét nghiệm vi sinh hoặc tình trạng kháng sinh đồ của vi khuẩn không bao gồm amikacin
Tỷ lệ bệnh nhân có 2 và 3 phác đồ chứa amikacin lần lượt là 16,4% và 2,7% bệnh nhân Các kháng sinh được chuyển đổi phần lớn là thay đổi kháng sinh β-lactam, bao gồm chuyển đổi qua lại giữa các kháng sinh carbapenem, cephalosporin thế hệ 2/3/4/5, và penicillin phối hợp chất ức chế β-lactamase với xu hướng đổi sang carbapenem nhiều hơn (17 trường hợp)
Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
1 Ngô Nguyên Nhật Anh (2021), "Khảo sát việc sử dụng kháng sinh amikacin tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh", Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, 25, tr 139-145
2 Nguyễn Hoàng Anh (2021), Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng
PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr
3 Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Hà Nội, tr 77-332
4 Bộ Y tế (2020), Quyết định về việc ban hành tài liệu Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, Hà Nội
5 Bộ Y Tế (2022), Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr 192-194
6 Bộ Y tế (2023), Báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại Việt Nam 2020, Hà Nội, tr 20-56
7 Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc, Tờ thông tin sản phẩm biệt dược
Vinphacine dạng dung dịch tiêm, Việt Nam
8 Nguyễn Thị Chi (2021), "Đánh giá hiệu quả điều trị bằng Amikacin qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân tại khoa Ngoại Thận - Tiết niệu, Bệnh viện Nhân dân Gia Định", tr 72-77
9 Trần Vân Khanh (2023), Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh aminoglycosid tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Đại học Đại
10 Đỗ Khánh Linh (2021), Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM), Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược
11 Medochemie Ltd, Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Selemycin 250mg/2ml dạng dung dịch tiêm, Việt Nam
12 Trần Nhật Minh (2020), "Đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác đồ điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực", Tạp chí Y học Lâm sàng, (115 (03-2020)), tr 47-55
13 Phạm Hồng Nhung (2017), "Tình hình đề kháng kháng sinh của Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii phân lập tại khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012- 2016", Tạp chí Y học lâm sàng, tr 46-47
14 Trương Thị Thanh Vân (2008), Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh amikacin trong điều trị nội khoa tại bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr 21-42
15 Nguyễn Thị Hải Yến (B) (2023), "Khảo sát việc sử dụng kháng sinh amikacin tại các Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108", Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 18, tr 112-117
16 Michigan Medicine (2024), Aminoglycoside dosing in adult patients, pp.1-3.