vũ ngọc anh phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do một số chủng gram âm đa kháng tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

Nhằm cung cấp những căn cứ trong việc triển khai các can thiệp góp phần nâng cao chất lượng quản lý, sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích thực trạng sử

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ NGỌC ANH

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO MỘT SỐ

CHỦNG GRAM ÂM ĐA KHÁNG TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ NGỌC ANH

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO MỘT SỐ

CHỦNG GRAM ÂM ĐA KHÁNG TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

2 TS Đặng Thị Thuý

HÀ NỘI 2023

LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Thị Thuý Vân, người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công sức trực tiếp hướng dẫn,

chỉ bảo, tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS.BS Đặng Thị Thuý – Trưởng khoa

Nhi, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, là người thầy thứ hai đã giúp đỡ tôi rất nhiệt tình trong những lúc khó khăn và cho tôi nhiều lời khuyên chuyên môn quý giá để đề tài được hoàn thiện hơn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, lãnh đạo và cán bộ khoa Vi sinh, phòng Kế hoạch tổng hợp và các khoa lâm sàng của Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình

thu thập số liệu tại bệnh viện Xin cảm ơn BS Phạm Thị Dung – khoa vi sinh cùng

các cô, các chị Phòng kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập bệnh án

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS.DS Trần Thị Thu Trang cùng

các thầy cô tại Bộ môn Dược Lâm sàng đã tận tình góp ý để luận văn tốt nghiệp của tôi được hoàn thiện một cách tốt đẹp

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng Sau đại học – trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như luận văn tốt nghiệp

Lời cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè, những người đã luôn sát cánh và động viên tôi để giúp tôi có được như ngày hôm nay

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2023

Học viên

Vũ Ngọc Anh

1.1 Tổng quan về các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng 2

1.1.1 Khái niệm vi khuẩn đa kháng 2

1.1.2 Đặc điểm vi sinh 2

1.1.3 Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh 5

1.1.4 Tình hình dịch tễ của các vi khuẩn Gram âm đa kháng 6

1.2 Tiếp cận điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng 9

1.2.1 Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị vi khuẩn Gram âm 9

1.2.2 Tiếp cận điều trị theo chủng vi khuẩn 17

1.2.3 Chế độ liều kháng sinh được khuyến cáo trong điều trị chủng đa kháng 31

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu 35

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 36

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu 38

2.2.5 Phương pháp xử lí số liệu 40

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn

do vi khuẩn Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương .41

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân 41

3.1.2 Đặc điểm vi sinh 45

3.2 Phân tích đặc điểm sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương 52

3.2.1 Đặc điểm về lựa chọn kháng sinh 52

3.2.2 Phân tích tính phù hợp của phác đồ kháng sinh sử dụng 62

3.2.3 Đặc điểm về hiệu quả điều trị 71

4.2.1 Đặc điểm phác đồ kháng sinh trước khi có kết quả vi sinh 79

4.2.2 Đặc điểm phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh 80

4.2.3 Phân tích việc sử dụng kháng sinh 81

4.2.4 Sự phù hợp của liều dùng kháng sinh với khuyến cáo của IDSA/ESCMID 2022 82 4.2.5 Về hiệu quả điều trị kháng sinh 84

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 85

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO 89

PHỤ LỤC 01: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân 102

PHỤ LỤC 2: PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH QUY ƯỚC THEO IDSA/ESCMID 110

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ARM Kháng thuốc kháng sinh (Antimicrobial resistance)

BL/BLI Kháng sinh β-lactam/chất ức chế β-lactamase C3G/C4G Cephalosporin thế hệ 3 hoặc thế hệ 4

CLcrCreatinin clearance – Độ thanh thải creatinin CLSI Clinical and Laboratory Standard Institute – Viện chuẩn

thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ

CRAB Carbapenem resistant A baumannii (A baumannii kháng

ESBL-E Enterobacteriaceae sinh ESBL

IDSA Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious

Diseases Society of America)

MDR Multidrug resistance – Đa kháng thuốc

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory

Concentration) RND Bơm vận chuyển vi khuẩn (Resistance-nodulation-

division)

PDR Pandrug-resistant – Toàn kháng

PK/PD Dược động học/dược lực học

(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics)

TMP/SMX Trimethoprim và sulfamethoxazol

WHO World Health Organisation – Tổ chức y tế thế giới

XDR Extensively drug-resistant – Kháng mở rộng

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1 Tổng quan phác đồ điều trị Enterobacteriaceae theo trường hợp nhiễm

khuẩn dựa trên IDSA [2], [3] .20

Bảng 1.2 Tổng quan phác đồ điều trị Enterobacteriaceae theo trường hợp nhiễm khuẩn dựa trên ESCMID [21] .24

Bảng 1.3 Tổng quan phác đồ điều trị P aeruginosa theo trường hợp nhiễm khuẩn [2], [21] .26

Bảng 1.4 Các phác đồ điều trị A baumannii theo trường hợp nhiễm khuẩn dựa trên IDSA [2] .28

Bảng 1.5 Các phác đồ điều trị A baumannii theo trường hợp nhiễm khuẩn dựa trên ECMID [21] .31

Bảng 1.6 Liều khuyến cáo của các kháng sinh [2], [3] .32

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân (N=120) 41

Bảng 3.2 Đặc điểm về bệnh mắc kèm .42

Bảng 3.3 Đặc điểm về các can thiệp thủ thuật/phẫu thuật .43

Bảng 3.4 Đặc điểm về nhiễm khuẩn theo hệ cơ quan .44

Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân .45

Bảng 3.6 Phân bố các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng 45

Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố vi khuẩn Gram âm đa kháng theo bệnh phẩm .47

Bảng 3.8 Đặc điểm về tính đồng nhiễm 48

Bảng 3.9 Đặc điểm nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu (N=159) 49

Bảng 3.10 Đặc điểm về mức độ đa kháng của các chủng .52

Bảng 3.11 Tỷ lệ nhóm kháng sinh dùng cho toàn mẫu nghiên cứu 52

Bảng 3.12 Đặc điểm các phác đồ được sử dụng trước khi có kết quả vi sinh 55

Bảng 3.13 Các phác đồ được dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh .55

Bảng 3.14 Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả vi sinh 59

Bảng 3.15 Các phác đồ được dùng sau khi có kết quả vi sinh (N=109) 60

Bảng 3.16 Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh ngay sau khi có kết quả kháng sinh đồ với khuyến cáo IDSA/ESCMID 2022 63

Bảng 3.17 Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh ngay sau kết quả kháng sinh đồ với kết quả kháng sinh đồ .66

Bảng 3.18 Đặc điểm về nguyên nhân không phù hợp theo hướng dẫn khuyến cáo IDSA/ESCMID 69

Bảng 3.19 Đặc điểm về nguyên nhân không phù hợp theo kháng sinh đồ 70Bảng 3.20 Đặc điểm về kết quả điều trị 71Bảng 3.21 Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ tại thời điểm ngừng kháng sinh theo các phân nhóm 72

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Tiếp cận điều trị được đề xuất cho nhiễm khuẩn CRAB* 30Hình 2.1 Quy trình thu thập mẫu nghiên cứu 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khoảng hai thập kỷ trở lại đây, vấn đề kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn đã được báo cáo với tần suất lớn hơn trên các tạp chí chuyên ngành vi sinh, truyền nhiễm Thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu, đặc biệt là ở các nước đang phát triển với các bệnh truyền nhiễm còn chiếm tỷ lệ cao trong cơ cấu bệnh tật như: nhiễm khuẩn đường tiêu hoá, đường hô hấp và nhiễm khuẩn bệnh viện… [1], [2], [3] Tình trạng kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh, đặc biệt là các vi khuẩn Gram âm

như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae đang là gánh nặng cho không những người bệnh mà cho toàn

xã hội Theo báo cáo của hằng năm Trung tâm Kiểm soát và Dịch bệnh Châu Âu (ECDC), hơn 670000 ca nhiễm vi khuẩn kháng thuốc xảy ra chỉ riêng ở Liên minh Châu Âu/Khu vực Kinh tế Châu Âu và khoảng 33000 người tử vong do nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc [4] Gánh nặng bệnh tật lớn cùng với sự thiếu hụt phương pháp điều trị và quá trình nghiên cứu kháng sinh mới còn chậm đã khiến tổ chức Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ưu tiên bốn loài MDR (MultiDrug Resistance) để đầu tư nghiên cứu và

phát triển trong tương lai: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và

Enterobacteriaceae kháng cephalosporin thế hệ 3 và Enterobacteriaceae kháng

carbapenem [5], [6] Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương là bệnh viện tuyến cuối, thường điều trị các ca bệnh phức tạp, đặc biệt là các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng Trong khi đó, cho tới hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu nào khảo sát và phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng Nhằm cung cấp những căn cứ trong việc triển khai các can thiệp góp phần nâng cao chất lượng quản

lý, sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do một số chủng Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương” với hai mục tiêu gồm:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

2 Phân tích đặc điểm sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng

1.1.1 Khái niệm vi khuẩn đa kháng

Vi khuẩn đa kháng thuốc là tình trạng mà vi khuẩn có thể sinh trưởng mà có sự xuất hiện của nhiều loại kháng sinh khác nhau mà thông thường kháng sinh này có thể tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của vi khuẩn Phân loại theo Clinical Microbiology and Infection (2011) [7] như sau:

- Đa kháng - MDR (Multi drug resistant): không nhạy với ít nhất 1 kháng sinh trong ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử

- Kháng mở rộng - XDR (Extream/Extensive Drug Resistance): không nhạy với ít nhất 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử

- Toàn kháng - PDR (Pandrug Resistance): không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử

1.1.2 Đặc điểm vi sinh

1.1.2.1 Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae hay họ vi khuẩn đường ruột là họ vi khuẩn Gram âm gồm các

loài vi khuẩn vô hại và các loài gây bệnh như Salmonella, Escherichia coli, Yersinia

pestis, Klebsiella và Shigella [8] Vi khuẩn Enterobacteriaceae là một nhóm lớn các

loại vi khuẩn khác nhau thường gây nhiễm trùng cả trong môi trường chăm sóc sức

khỏe và trong cộng đồng Enterobacteriaceae bao gồm cả: Escherichia coli (E coli) và Klebsiella pneumoniae (K pneumoniae) Để tồn tại trước tác dụng của thuốc

kháng sinh, vi khuẩn liên tục tìm ra các chiến lược phòng thủ mới, được gọi là “cơ

chế kháng thuốc” Ví dụ, một số Enterobacteriaceae có thể sản xuất enzyme gọi là

beta-lactamase phổ rộng (ESBLs) [8] Enzym ESBL phân hủy và phá hủy một số loại kháng sinh thường được sử dụng, bao gồm cả penicillin và cephalosporin, khiến những loại thuốc này trở nên vô hiệu trong điều trị nhiễm trùng [8] Sự đề kháng này

nghĩa là có ít lựa chọn kháng sinh hơn để điều trị nhiễm trùng Enterobacteriaceae

sinh ESBL Trong nhiều trường hợp, chẳng hạn như nhiễm trùng đường tiết niệu, do vi khuẩn sinh ESBL gây ra cũng cần phải có những phương pháp điều trị phức tạp hơn Thay vì dùng thuốc kháng sinh đường uống tại nhà, những bệnh nhân mắc các

bệnh nhiễm trùng này có thể phải nhập viện và dùng thuốc kháng sinh carbapenem tiêm tĩnh mạch (IV) [8] Kháng sinh carbapenem, thường được sử dụng để điều trị

các bệnh nhiễm trùng Enterobacteriaceae sinh ESBL nghiêm trọng [8] Những trường hợp nhiễm trùng do Enterobacteriaceae sinh ESBL thường xảy ra nhất ở

những người ở trong môi trường y tế, bao gồm những người ở bệnh viện Tuy nhiên,

không giống như nhiều loại vi trùng kháng thuốc khác, Enterobacteriaceae sinh

ESBL cũng có thể gây nhiễm trùng ở những người khỏe mạnh và thường là nhiễm trùng đường tiết niệu [8]

Enterobacteriaceae thường kháng ít nhất một trong số các loại kháng sinh

carbapenem (ertapenem, meropenem, doripenem hoặc imipenem) hoặc tạo ra carbapenemase (một loại enzyme có thể khiến chúng kháng kháng sinh carbapenem) được gọi là CRE [9] CRE rất khó điều trị vì chúng nhạy với các loại kháng sinh thông thường và đôi khi CRE kháng tất cả các loại kháng sinh hiện có

Có nhiều cơ chế khác nhau có thể dẫn đến kháng carbapenem ở

Enterobacteriaceae CRE sản xuất ra các enzym gọi là carbapenemase làm bất hoạt

carbapenem và các kháng sinh beta-lactam khác, bao gồm cả penicillin và cephalosporin Sự có mặt của carbapenemase đủ để gây kháng carbapenem Nhiều gen carbapenemase nằm trên các yếu tố di truyền có thể truyền từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác, từ đó làm lan rộng tính kháng thuốc [9] CRE cũng có thể trở nên kháng carbapenem thông qua sự kết hợp của đột biến nhiễm sắc thể (ví dụ: đột biến nhiễm sắc thể ở gen porin làm hạn chế khả năng xâm nhập của carbapenem vào vi khuẩn kết hợp với việc thu nhận hoặc tái điều hòa beta-lactamase) Phần lớn tỷ lệ mắc CRE là do sự lan rộng của chủng CRE sinh carbapenemase - Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) Ngoài KPC, còn có một số CRE tạo ra carbapenemase khác liên quan đến các yếu tố di truyền, bao gồm: New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM), Metallo-β-lactamase mã hóa Verona Integron (VIM), Oxacillinase-48 carbapenemase (OXA-48) và Imipenemase (IMP) Metallo-β- lactamase CRE có thể gây nhiễm trùng ở hầu hết mọi bộ phận cơ thể, bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng máu, viêm phổi do thở máy và áp xe trong ổ bụng [9]

1.1.2.2 Acinetobacter baumannii Acinetobacter baumannii là một nhóm vi khuẩn thường được tìm thấy trong môi

trường, như trong đất và nước Mặc dù có nhiều loại nhưng nguyên nhân gây nhiễm

trùng ở người, phổ biến nhất là là A baumannii, [10]

A baumannii có thể gây nhiễm trùng máu, đường tiết niệu và phổi (viêm phổi)

hoặc vết thương ở các bộ phận khác của cơ thể Nó cũng có thể “khu trú” hoặc sống trong cơ thể bệnh nhân mà không gây nhiễm trùng hoặc triệu chứng, đặc biệt là ở

dịch tiết đường hô hấp (đờm) hoặc vết thương hở [10] Acinetobacter kháng carbapenem thường kháng đa thuốc [10] Nhiễm trùng Acinetobacter thường xảy ra

ở những người hoạt động trong môi trường y tế Những người có nguy cơ cao nhất bao gồm bệnh nhân trong bệnh viện, đặc biệt là những người: đang dùng máy thở, có các thiết bị như ống thông, có vết thương hở từ phẫu thuật, đang ở trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt, thời gian nằm viện kéo dài,…

1.1.2.3 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas là một loại vi khuẩn thường được tìm thấy trong môi trường như

trong đất và trong nước Trong số nhiều loại Pseudomonas khác nhau, loại thường gây nhiễm trùng ở người nhất được gọi là Pseudomonas aeruginosa, có thể gây nhiễm

trùng máu, phổi (viêm phổi), nhiễm trùng đường tiết niệu và nhiễm trùng vết mổ và chúng đặc biệt nguy hiểm đối với bệnh nhân mắc bệnh phổi mãn tính [11] Vào năm

2017, vi khuẩn P aeruginosa đa kháng thuốc đã gây ra khoảng 32.600 ca nhiễm trùng

ở những bệnh nhân nhập viện và ước tính 2.700 ca tử vong ở Hoa Kỳ [12] Những

người có nguy cơ nhiễm P aeruginosa cao nhất bao gồm bệnh nhân trong bệnh viện,

đặc biệt là những người: được chăm sóc y tế phức tạp (điều trị tại khoa hồi sức tích cực, hoặc có sử dụng các thiết bị xâm lấn) [11]

Nhiễm trùng P aeruginosa kháng carbapenem (CRPA) không nhạy cảm với tác

dụng của những loại kháng sinh thuộc nhóm carbapenem và một số kháng với tất cả các loại kháng sinh hiện có Một nhóm nhỏ CRPA sản xuất carbapenemase, enzyme này làm bất hoạt carbapenem và các kháng sinh beta-lactam khác [11] Các CRPA sinh carbapenemase (CP) này thường kháng hầu hết các loại kháng sinh hiện có [11]

CP-CRPA có thể chia sẻ mã di truyền của nó với các vi khuẩn khác, nhanh chóng lan rộng tính kháng thuốc [11]

1.1.3 Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh

Để tồn tại, vi khuẩn có thể phát triển các phương pháp chống lại thuốc kháng sinh được gọi là cơ chế kháng thuốc Các gen kháng thuốc của vi khuẩn tạo ra các protein cụ thể giúp xác định cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn Một vi khuẩn được xem là đề kháng kháng sinh không phải do chỉ một mà thường là do phối hợp nhiều cơ chế kháng thuốc

Khi vi khuẩn vốn đã khó điều trị lại có sự kết hợp đúng đắn của các cơ chế kháng thuốc, nó có thể làm cho tất cả các loại thuốc kháng sinh trở nên vô hiệu, dẫn đến nhiễm trùng không thể điều trị được Đáng báo động là vi khuẩn kháng kháng sinh có thể chia sẻ cơ chế kháng thuốc của chúng với các vi khuẩn khác chưa tiếp xúc với kháng sinh [13]

1.1.3.1 Sinh enzym bất hoạt kháng sinh

Gen đề kháng tạo ra enzym để biến đổi cấu trúc phân tử kháng sinh hoặc enzym phá hủy cấu trúc phân tử kháng sinh [13]

Ví dụ: Vi khuẩn K pneumoniae tạo ra enzym gọi là carbapenemase, enzym này

phân hủy thuốc carbapenem và hầu hết các loại thuốc beta-lactam khác

1.1.3.2 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn

Gen đề kháng làm giảm tính thấm của vách/màng ngoài và màng bào tương của vi khuẩn, từ đó dẫn đến việc các kháng sinh không thể thấm được vào tế bào vi khuẩn hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng [13]

Ví dụ: vi khuẩn Gram âm có lớp ngoài (màng) bảo vệ chúng khỏi môi trường Những vi khuẩn này có thể sử dụng màng này để ngăn không cho thuốc kháng sinh xâm nhập một cách có chọn lọc

1.1.3.3 Tăng biểu hiện bơm tống thuốc

Vi khuẩn loại bỏ kháng sinh bằng cách tăng hoạt động của hệ thống bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn [13]

Ví dụ: một số vi khuẩn như P aeruginosa có thể tạo ra các máy bơm tống xuất

để loại bỏ một số loại thuốc kháng sinh quan trọng khác nhau, bao gồm: fluoroquinolon, beta-lactam, chloramphenicol và trimethoprim

1.1.3.4 Biến đổi đích tác dụng

Gen đề kháng làm thay đổi đích tác động trên vi khuẩn (biến đổi vị trí gắn kết - receptor gắn của thuốc), vì vậy kháng sinh không gắn được vào đích để phát huy tác dụng Nhiều loại thuốc kháng sinh được thiết kế để loại bỏ và tiêu diệt các bộ phận (hoặc mục tiêu) cụ thể của vi khuẩn Vi khuẩn thay đổi mục tiêu của thuốc kháng sinh để thuốc không còn phù hợp [13]

Ví dụ: vi khuẩn E coli có gen mcr-1 có thể thêm một hợp chất vào bên ngoài

thành tế bào để thuốc colistin không thể bám vào nó

Nguyên nhân gây ra sự đột biến này là do sử dụng thuốc kháng sinh không đúng liều lượng và thời gian quy định dẫn đến việc không tiêu diệt được hoàn toàn vi khuẩn, những chủng vi khuẩn sống sót sau đợt điều trị sẽ nhận biết, cảm hóa và biến đổi DNA để chống lại tác dụng của thuốc kháng sinh và tạo nên gen kháng thuốc [14] Việc lạm dụng thuốc kháng sinh cũng là một nguyên nhân tạo ra gen kháng thuốc

1.1.4 Tình hình dịch tễ của các vi khuẩn Gram âm đa kháng

1.1.4.1 Trên thế giới

Kháng kháng sinh (AMR) vẫn là một mối lo ngại lớn về sức khỏe cộng đồng ở Khu vực Châu Âu của WHO, với ước tính từ riêng Liên minh Châu Âu/Khu vực Kinh tế Châu Âu (EU/EEA) cho thấy mỗi năm có hơn 670000 ca nhiễm trùng do vi khuẩn kháng kháng sinh và khoảng 33000 người chết do hậu quả trực tiếp trong năm 2020

[4] Gánh nặng bệnh tật lớn cùng với sự thiếu hụt phương pháp điều trị và quá trình nghiên cứu kháng sinh mới còn chậm đã khiến tổ chức Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ưu tiên bốn loài MDR để đầu tư nghiên cứu và phát triển trong tương lai:

Acinetobacter baumannii, P aeruginosa, Enterobacteriaceae kháng cephalosporin

thế hệ 3 và Enterobacteriaceae kháng carbapenem [5], [6]

Trong một công bố, ước tính trên toàn cầu về gánh nặng do vi khuẩn đa kháng thuốc được thực hiện trên 204 quốc gia và vùng lãnh thổ, ước tính rằng có khoảng 4,95 triệu trường hợp tử vong liên quan đến tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn vào năm 2019 [15] Trong đó có 1,27 triệu ca tử vong có nguyên nhân trực tiếp là vi khuẩn kháng kháng sinh Ở cấp độ khu vực, công bố cho thấy tỷ lệ tử vong ở mọi lứa tuổi do kháng thuốc là cao nhất ở phía tây khu vực cận Sahara, châu Phi với 27,3 trường hợp tử vong trên 100000 và thấp nhất ở Australia, 6,5 trường hợp tử vong trên 100000 [15]

Ba hội chứng truyền nhiễm đứng đầu thế giới liên quan đến vi khuẩn kháng kháng sinh trong năm 2019: nhiễm trùng đường hô hấp dưới và lồng ngực, nhiễm trùng máu và nhiễm trùng ổ bụng Ba hội chứng này chiếm 78,8% số ca tử vong do vi khuẩn kháng kháng sinh trong năm 2019, chỉ riêng nhiễm trùng đường hô hấp dưới đã chiếm hơn 400000 ca tử vong do nguyên nhân vi khuẩn kháng kháng sinh và 1,5 triệu ca tử vong liên quan [15]

Bốn trên sáu tác nhân chính gây tử vong hàng đầu liên quan đến kháng thuốc bao

gồm: E coli, K pneumoniae, A baumannii và P aeruginosa Ước tính các chủng

này gây ra 929000 ca tử vong do AMR và 3,57 triệu trường hợp tử vong liên quan đến AMR vào năm 2019 [15]

1.1.4.2 Tại khu vực Đông Nam Á

Các thuốc kháng sinh đã đóng một vai trò quan trọng trong việc giảm gánh nặng của các bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới Khu vực Đông Nam Á của WHO cũng không ngoại lệ Trên toàn khu vực, các loại thuốc chống vi khuẩn, bao gồm cả thuốc kháng sinh thường rẻ, dễ tiếp cận và hiệu quả cao Vì vậy dễ dẫn đến lạm dụng kháng sinh gây tình trạng kháng kháng sinh Như các đánh giá rủi ro do WHO tiến hành đã

chỉ ra, khu vực Đông Nam Á này có thể là khu vực có nguy cơ cao nhất trên thế giới [16]

Khu vực Đông Nam Á có lịch sử lưu hành cao vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc bao gồm β -lactamase phổ rộng (ESBLs) và trực khuẩn Gram âm không lên men

glucose kháng đa thuốc (MDR), đặc biệt là A baumannii và P aeruginosa [17]

Ngoài ra, các vi khuẩn kháng carbapenem gần đây đã xuất hiện và lan sang Đông Nam Á [17] Đặc điểm dịch tễ học và phân tử của vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc đã được báo cáo từ Brunei, Indonesia, Lào, Malaysia, Philippines, Singapore, Thái

Lan và Việt Nam [17] A baumannii kháng carbapenem (CRAB) là vi khuẩn kháng

carbapenem phổ biến nhất liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện ở khu vực này, sau

đó là P aeruginosa kháng carbapenem (CRPA) [17] Mặc dù Đông Nam Á không phải là khu vực lưu hành của Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), nhưng

gần đây tỷ lệ phát hiện CRE ngày càng tăng [17] Nghiên cứu này khảo sát tính nhạy cảm của carbapenem đối với 1260 vi khuẩn Gram âm chủ yếu được phân lập từ các bệnh nhân nhập viện tại 20 trung tâm ở 5 quốc gia Châu Á - Thái Bình Dương (New Zealand, Philippines, Singapore, Thái Lan

và Việt Nam) Trong số các chủng Enterobacteriaceae phân lập có 39,4% trong số 436 chủng được thử nghiệm (E coli, K pneumoniae, Klebsiella oxytoca và Proteus

mirabilis ) dương tính với sinh ESBL, với tỷ lệ cao nhất ở Việt Nam (55,1%), tiếp

theo là Thái Lan (45,2%) Các chủng vi khuẩn sinh ESBL thường được phân lập từ các bệnh nhân được chăm sóc đặc biệt (ICU) nhiều hơn so với bệnh nhân không tại khoa ICU ở Philippines (58,8% so với 27,5%) và Việt Nam (81,0% so với 43,8%) Trong số các chủng vi khuẩn kháng carbapenem phân lập, tỷ lệ phát hiện CRAB trong số các chủng phân lập lâm sàng là 73%, sau đó là tỷ lệ của CRPA là 29,8% Ngược lại, tỷ lệ phát hiện CRE chỉ là 2,8%

1.1.4.3 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, dữ liệu báo cáo về thực trạng nhiễm trùng vi khuẩn Gram âm đa kháng còn hạn chế Một nghiên cứu trên 15 đơn vị ICU báo cáo tỷ lệ hiện mắc bệnh nhiễm trùng mắc phải ở bệnh viện do các chủng vi khuẩn kháng carbapnem khá cao,

cụ thể: A baumannii (89,2%); P aeruginosa (55,7%); K pneumoniae (14,9%) [18]

Theo số liệu của VINARES, tỷ lệ kháng kháng sinh cao: tổng số 180/2977 (6%)

E coli và 242/1526 (16%) là K pneumoniae kháng imipenem tương ứng; 602/1826

(33%) P aeruginosa kháng ceftazidime và 578/1765 (33%) kháng imipenem Tỷ lệ của Acinetobacter spp 1495/2138 (70%) kháng carbapenem và 2/333 (1%) kháng

colistin [19] Trong một nghiên cứu trên các bệnh nhân bị viêm phổi thở máy do vi khuẩn Gram âm đa kháng gây ra tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân được phân loại là 10,6% MDR, 63,6% XDR và 25,8% PDR và có tỷ lệ tử vong trong 28 ngày là 54,5% [20]

1.2 Tiếp cận điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng

1.2.1 Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị vi khuẩn Gram âm

Trong phần này, nhóm nghiên cứu tổng quan các nhóm kháng sinh/kháng sinh sử dụng trong điều trị vi khuẩn đa kháng dựa trên các hướng dẫn của IDSA 2022 và ESCMID 2022, bao gồm: polymyxin, aminoglycosid, tigecyclin, carbapenem, fosfomycin, ceftoloxan/tazobactam, eravacyclin, sulbactam, và một số khác sinh khác [2], [3], [21]

1.2.1.1 Polymyxin

Trên thị trường nhóm kháng sinh polymyxin bao gồm: colistin (polymyxin E) và polymyxin B Cả hai thuốc này đều có cùng phổ tác dụng chống lại trực khuẩn Gram

âm, bao gồm cả các vi khuẩn đa kháng thuốc như A baumannii, P aeruginosa, E

coli và một số chủng Klebsiella có khả năng kháng thuốc cao Bởi vậy, mặc dù nguy

cơ độc tính cao (bao gồm độc tính trên thận và thần kinh) nhưng do đề kháng ngày càng gia tăng, nên nhóm kháng sinh này được sử dụng trên lâm sàng và đóng vai trò là liệu pháp cuối cùng để điều trị các vi khuẩn Gram âm đa kháng [22] Ngoài ra, colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt động - colistin methanesulfonat - dẫn đến nồng độ thuốc hoạt tính thấp trong thời gian dài và về mặt lý thuyết làm tăng nguy cơ phát triển kháng thuốc [22] Polymyxin B có các đặc điểm dược động học lâm sàng vượt trội đối với các bệnh nhiễm trùng, do nó có thể đạt được nhanh chóng và duy trì nồng độ mong muốn trong huyết tương [23]

Tại Việt Nam hiện nay chưa có polymyxin B nên trong phần này, chúng tôi tập trung tổng quan kháng sinh colistin Thuốc tiêm colistin chỉ có sẵn ở dạng “tiền chất”

không có hoạt tính, colistin methanesulfonat (CMS), khi vào cơ thể CMS sẽ bị thủy phân chuyển thành colistin base dạng hoạt tính [24]

Mối liên hệ PK/PD tương hỗ nhất để tiêu diệt vi khuẩn được tìm thấy ở colistin là tỷ lệ của diện tích dưới đường cong (AUC)/nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn (MIC) [25]

Theo kết quả của các thử nghiệm lâm sàng, colistin được cho là một lựa chọn điều trị đơn trị liệu kém, đặc biệt là khi có sẵn các loại kháng sinh khác [26]

Độc tính trên thận là tác dụng phụ thường gặp nhất khi điều trị bằng colistin vì thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận và nồng độ thuốc trong máu tăng cao có thể làm suy giảm thêm chức năng thận [27] Colistin làm tăng tính thấm tế bào biểu mô ống thận, gây rò rỉ các cation, anion và nước dẫn đến tế bào thận bị phồng lên và ly giải [28], [29]

Theo khuyến nghị đồng thuận của ACCP (2019) sử dụng colistin làm polymyxin ưu tiên để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu dưới do thanh thải qua thận của tiền chất CMS sau đó chuyển đổi thành colistin dạng hoạt động trong đường tiết niệu [23]

Theo Hướng dẫn đồng thuận quốc tế về việc sử dụng tối ưu các polymyxin: được xác nhận bởi Trường đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội vi sinh lâm sàng và bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID), Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội quốc tế về dược lý chống nhiễm trùng (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP) năm 2019, diện tích dưới đường cong 24 giờ tại trạng thái cân bằng (AUCss, 24h) cần đạt xấp xỉ 50 mg.h/L, tương đương với nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng (Css,avg) khoảng 2 mg/L [23] Theo đó, liều nạp cần dùng trên tất cả bệnh nhân để đạt nồng độ điều trị sớm Liều duy trì cần cá thể hóa theo MIC của vi khuẩn gây bệnh, vị trí nhiễm khuẩn, mức độ nặng, chức năng thận

Colistin được chỉ định cho các trường hợp nhiễm trùng Gram âm đa kháng như CRE, CRPA và CRAB Thuốc là một trong những điều trị đầu tay cho nhiễm trùng do CRAB, còn nhiễm trùng do CRE và CRPA chỉ định khi không còn kháng sinh thay thế, do độc tính trên thận hoặc nồng độ dưới mức tối ưu (đặc biệt trong phổi) [30]

1.2.1.2 Aminoglycosid

Aminoglycosid là tác nhân diệt khuẩn, theo cơ chế ức chế tiểu đơn vị của vi khuẩn Aminoglycosid thường được sử dụng trong những năm gần đây để điều trị vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, thường là trong trường hợp kháng polymyxin [31], [32] Tuy nhiên, rất giống với polymyxin, có hai yếu tố cản trở việc sử dụng hiệu quả các aminoglycosid cổ điển (gentamicin, amikacin, tobramycin) để điều trị nhiễm trùng Gram âm đa kháng là nguy cơ gây độc thận và giảm nồng độ thuốc trong phổi và tỷ lệ kháng thuốc ngày càng tăng [33], [34]

Gentamicin, tobramycin và amikacin được dùng theo đường tiêm kết hợp với penicilin hoặc cephalosporin cho các trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm nặng

Plazomicin là kháng sinh được FDA chấp thuận gần đây, dùng đường tiêm tĩnh mạch đơn trị liệu trong điều trị nhiễm trùng tiết niệu phức tạp Plazomicin có hoạt

tính rộng đối với họ Enterobacteriaceae, bao gồm các chủng kháng với các

aminoglycosid hiện có (amikacin, gentamicin, tobramycin) [35] Aminoglycosid là nhóm kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ [36] Những kháng sinh này có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) dài và có thể xuất hiện kháng thuốc trong thời gian điều trị (đề kháng thích nghi) ngay từ liều đầu tiên làm giảm tốc độ diệt khuẩn, tăng nồng độ ức chế tối thiểu và giảm thời gian tác dụng hậu kháng sinh ngay sau lần tiêm đầu tiên Tác dụng điều trị đạt tối đa khi tỷ số Cmax/MIC (chỉ số PK/PD) đạt ít nhất từ 8 đến 10 (do đó liều sử dụng phải đủ để nồng độ thuốc trong huyết tương cao gấp 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu)

Là một aminoglycosid, hiệu quả của plazomicin được dự đoán bằng nồng độ đỉnh trong huyết tương trên MIC của chủng gây bệnh (fCmax/MIC) Plazomicin được dùng một lần mỗi ngày dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút, nhưng dùng thuốc cần được hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nặng [37] Plazomicin đã được phê duyệt để điều trị nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng ở Hoa Kỳ vào năm 2018 [37]

Amikacin và gentamicin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [36] Ngoài ra thuốc còn có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài PAE là khả năng kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC Nồng độ

đỉnh càng cao thì thời gian thuốc có hậu kháng sinh càng dài Nhìn chung, PAE của amikacin dao động từ 0,5- 7,5 giờ [38] Amikacin chủ yếu có tác dụng trên vi khuẩn

Gram âm như P.aeginosa, Klebsiella spp, Enterobacter spp, E.coli, Acinetobacter

spp Hai thông số được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24 /MIC Tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu khả năng diệt khuẩn của amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8-10 [39] Amikacin và gentamicin được dùng trong điều trị ngắn hạn các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng do các chủng Gram âm gây ra như: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn da Theo các nghiên cứu, liều của amikacin ≥ 25 mg/kg/ngày và liều gentamicin 8-10 mg/kg/ngày là cần thiết để đạt fCmax/MIC tối ưu ở bệnh nhân có tăng Vd dẫn tới giảm nồng độ đỉnh của AMG [40], [41]

1.2.1.3 Tigecyclin

Tigecyclin là kháng sinh thuộc nhóm glycylcyclin, liên kết với tiểu đơn vị 30S ribosom của vi khuẩn, có hoạt tính trên chủng CRE và CRAB, nhưng không phải

CRPA, vì bản thân P aeruginosa đã kháng thuốc [42]

Vì tigecyclin không bị ảnh hưởng bởi các enzym β-lactamase, nên vẫn duy trì hoạt tính chống lại các sinh vật Gram âm sinh ESBL, KPC-2 Tất cả các chủng sinh KPC-2 được thu thập trong một nghiên cứu ở Brooklyn, New York, được phát hiện là nhạy cảm với tigecyclin với MIC là 2 μg/ml; MIC50 và MIC90 tương ứng là 0,5 μg/ml và 1 μg/ml [43] Tigecyclin đã được sử dụng kết hợp với các thuốc khác để điều trị nhiễm trùng CRE và CRAB nặng, chủ yếu dựa trên các nghiên cứu in vitro và nghiên cứu quan sát [44], [45] Tigecyclin được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn viêm phổi mắc phải cộng đồng, nhiễm khuẩn máu, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng [46], [47] Lưu ý sử dụng tigecyclin cho các trường hợp viêm phổi do thở máy do có thể làm tăng nguy cơ tử vong so với các phác đồ khác [48] Nếu trong trường hợp không có điều trị thay thế nên sử dụng liều cao hơn để đạt được mục tiêu PK/PD [49] Chế độ liều tigecyclin gấp đôi đã được áp dụng trong thực hành lâm sàng cho các trường hợp nhiễm trùng nặng như viêm phổi do thở máy, nhưng dữ liệu lâm sàng còn hạn chế và nhiều bệnh nhân không dung nạp được các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa [50]

K pneumoniae sản xuất KPC thường kháng với nhiều loại kháng sinh, chỉ duy trì

tính nhạy cảm nhất quán với polymyxin B hoặc colistin và tigecyclin Do đó, có rất ít lựa chọn có sẵn để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng như viêm phổi bệnh

viện Dữ liệu in vitro từ hai nghiên cứu giám sát lớn báo cáo tỷ lệ nhạy cảm với tigecyclin là 93,7% và 100% đối với các phân lập K pneumoniae sinh ESBL và KPC

[51], [52] Tuy nhiên, rất ít dữ liệu lâm sàng hoặc thực nghiệm có sẵn trong sử dụng tigecyclin đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác

1.2.1.4 Carbapenem

Carbapenem là một trong những loại kháng sinh phổ rộng, được sử dụng phổ biến và hiệu quả [53] Mặc dù, việc sử dụng carbapenem kết hợp với các thuốc khác để điều trị MDR-GNB kháng carbapenem là không hợp lý nhưng lại được áp dụng khá thường xuyên trong thực hành lâm sàng, đăc biệt là trước khi có thêm sự kết hợp của kháng sinh β-Lactams và chất ức chế BL-β-lactamase mới Cách tiếp cận này dựa trên khả năng đạt được đủ nồng độ carbapenem chống lại một số sinh vật kháng thuốc có giá trị MIC với carbapenem tăng nhẹ và có thể có lợi ích do tác dụng hiệp đồng [54], [55], [56], [57]

Cũng như các thuốc kháng khuẩn beta-lactam khác, thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) quan trọng nhất dự đoán hiệu quả in vivo là thời gian mà nồng độ thuốc trong huyết tương được duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu (T>MIC) Theo hướng dẫn của hiệp hội SFPT (Hiệp hội Dược lý và Trị liệu Pháp) và SFAR (Hiệp hội Gây mê và Chăm sóc chuyên sâu Pháp), đích %fT >4-8 MIC đạt 100% để tối ưu hóa đáp ứng vi sinh và lâm sàng

Meropenem được chỉ định để điều trị một loạt các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng (nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng huyết và sốt giảm bạch cầu) và viêm màng não [58] Do cấu trúc của meropenem khác với imipenem vì có thêm nhóm methyl ở vị trí 1 của gốc carbapenem nên meropenem có độ ổn định cao hơn so với imipenem [58] Bởi vậy, meropenem thường được sử dụng truyền kéo dài và liên tục để đạt được mục tiêu dược lực học tốt hơn khi so sánh với truyền ngắt quãng Truyền kéo dài meropenem có liên quan đến tỷ lệ cải thiện lâm sàng cao hơn

và tỷ lệ tử vong thấp hơn Việc này được khuyến cáo cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng hoặc nhiễm các chủng vi sinh vật giảm nhạy cảm [59]

Imipenem được chỉ định để điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng (nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng huyết và sốt giảm bạch cầu), nhưng không dùng cho bệnh viêm màng não [58] Imipenem có hiệu quả điều trị tốt hơn so với meropenem trên cầu khuẩn Gram dương và yếu hơn meropenem trên trực khuẩn Gram âm [58] Tính ổn định của imipenem không cho phép truyền kéo dài và có tác dụng phụ lớn trên hệ thần kinh trung ương nên thường hạn chế sử dụng hơn

Ertapenem là một carbapenem thế hệ mới với phổ kháng khuẩn hẹp hơn so với

imipenem hoặc meropenem Ertapenem có tác động trên Enterobacteriaceae và các vi khuẩn yếm khí, nhưng kém hơn so với các carbapenem khác trên P aeruginosa,

Acinetobacter, và các vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là vi khuẩn ruột và phế cầu

kháng penicillin [60] Ưu điểm chính của ertapenem so với các carbapenem khác là thời gian bán thải kéo dài và có thể được dùng một lần mỗi ngày [61] Ertapenem được chỉ định trong điều trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng phụ khoa và viêm phổi mắc phải trong cộng đồng [62]

Doripenem được FDA chấp thuận năm 2007 để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp và nhiễm trùng ổ bụng Phổ kháng khuẩn tương tự như meropenem,

mặc dù khả năng kháng P aeruginosa (bao gồm các chủng siêu sản sinh AmpC

β-lactamase) trên in vitro dường như mạnh hơn meropenem [63] Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tính hiệu quả và an toàn của doripenem trong các trường hợp viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và các nhiễm trùng nặng khác [64]

baumannii hoặc Stenotrophomonas maltophilia (S maltophilia) dựa trên điểm nhạy

cảm hiện tại đối với các chủng phân lập ở đường tiết niệu [65], [66]

Fosfomycin tiêm tĩnh mạch đã được sử dụng để điều trị MDR-GNB, thường được kết hợp với các thuốc khác, khi có rất ít hoặc không có lựa chọn thay thế [32], [67] Sự phối hợp này nhằm giảm nguy cơ phát triển sự kháng thuốc trong quá trình đơn trị liệu fosfomycin, cụ thể là sự kết hợp với ceftazidim-avibactam đã được Papp-Wallace và cộng sự đề xuất cho các trường hợp nhiễm trùng nguy cơ đề kháng cao [68]

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rằng thông số dược động học/dược lực học của fosfomycin có nhiều khả năng liên quan đến hiệu quả diệt khuẩn là ƒAUC/MIC [69] Hoạt tính diệt khuẩn của fosfomycin được mô phỏng qua thông số PK/PD là %fT>MIC với mục tiêu 60 – 70% [70]

1.2.1.6 Ceftolozan/Tazobactam

Ceftolozan/tazobactam với hoạt tính in vitro mạnh nhất trên vi khuẩn CRPA (mặc dù không có tác dụng trên chủng sản sinh carbapenemase), nhưng không có phổ trên CRE [71] Ceftolozan/tazobactam được FDA và EMA phê duyệt để điều trị cho bệnh viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy [72], [73] Bên cạnh đó, ceftolozan/tazobactam cũng được xem như một lựa chọn thay thế carbapenem trong

các nhiễm trùng do Enterobacteriaceae sinh ESBL [71]

1.2.1.7 Eravacyclin

Eravacyclin là một fluorocyclin tổng hợp mới, có cấu trúc tương tự như tigecyclin, gần đây đã được FDA và EMA chấp thuận cho điều trị bệnh nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp (cIAI) ở bệnh nhân ≥ 18 tuổi [70] Eravacyclin ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn thông qua liên kết với tiểu đơn vị 30S của ribosom Eravacyclin thể hiện hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng chống lại vi khuẩn Gram dương, Gram âm

và kỵ khí, ngoại trừ P aeruginosa Eravacyclin mạnh hơn tigecyclin gấp 2 - 4 lần

trên cầu khuẩn Gram dương và gấp 2 -8 lần so với tigecyclin trên trực khuẩn Gram âm [74] Eravacyclin có sinh khả dụng cao sau khi uống (trên 90%), có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có độ ổn định chuyển hóa tốt và khả năng tương tác thuốc-thuốc thấp [75]

1.2.1.8 Sulbactam

Đặc tính kháng khuẩn giúp phân biệt sulbactam với các chất ức chế β-lactamase

khác là hoạt tính của nó chống lại vi khuẩn Acinetobacter spp [76] Sulbactam có

hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, thông số dự đoán được khả năng diệt khuẩn là %fT>MIC với mục tiêu %fT>MIC trên 60% [77], [78] Mặc dù liều tiêu chuẩn của ampicillin-sulbactam là 12 g/ngày, người ta đã gợi ý rằng có thể cần một liều cao tới 27 g ampicillin-sulbactam (tức là 9 g sulbactam) một ngày bằng cách truyền kéo dài để để điều trị nhiễm trùng do các chủng ít nhạy cảm hơn (MIC 32/16 đến 64/32 μg/mL) [77] Ampicillin-sulbactam có phổ tác dụng bao gồm vi khuẩn hiếu khí và kỵ

khí Gram dương và Gram âm Tuy nhiên, thuốc không có hoạt tính chống lại P

aeruginosa và các chủng sinh β-lactamase [79] Sự kết hợp có thể được coi là có hiệu

quả tốt trong điều trị A baumannii [79]

1.2.1.9 Một số các kháng sinh khác

Cefiderocol

Cefiderocol là một cephalosporin mới, với cấu trúc hóa học tương tự như ceftazidim và cefepim, nhưng có độ ổn định cao đối với nhiều loại β-lactamase, bao gồm AmpC và β-lactamase phổ mở rộng (ESBLs) [80]

Trong một nghiên cứu giám sát lớn về vi khuẩn Gram âm được phân lập từ bệnh nhân tại các bệnh viện Bắc Mỹ và Châu Âu (SIDERO-WT-2014), cefiderocol có hoạt tính cao trên tất cả các loài Gram âm [81] Cụ thể, nồng độ ức chế tối thiểu để ức chế sự phát triển của 90% các dòng phân lập được thử nghiệm (MIC90 là 1–4 μg/mL đối

với các dòng phân lập không nhạy cảm meropenem của Enterobacteriaceae, 0,5–1 μg/mL; đối với các dòng phân lập không nhạy cảm meropenem của P aeruginosa , 1 μg/mL; đối với A baumannii không nhạy cảm meropenem và 0,25–0,5 μg/mL đối với các chủng S maltophilia [81] Vì cefiderocol thuộc nhóm β-lactam, thông số dược

lực học dự đoán hiệu quả là %fT> MIC [82], [83], [84]

Ceftazidim/avibactam

Ceftazidim/avibactam có hoạt tính chống lại lớp A (ví dụ, KPC) và lớp D (ví dụ, OXA) tạo carbapenemase CRE và đã chứng minh hoạt tính chống lại một số chủng CRPA [85] Ceftazidim/avibactam được FDA và EMA phê duyệt cho nhiễm trùng

đường niệu phức tạp (cUTI), nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp (cIAI), viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) và viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP) Hơn nữa, ceftazidim/avibactam đã nhận được sự chấp thuận của EMA đối với các trường hợp nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm ở người lớn với các lựa chọn điều trị hạn chế Hiệu quả của ceftazidim/avibactam trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã được chứng minh đối với các chủng phân lập kháng ceftazidim [86], [87], [88] Vì vậy, ceftazidim/avibactam là một lựa chọn hợp lý, hiệu quả và có sẵn để điều trị CRE, việc sử dụng phải được tối ưu hóa nhất thiết theo các nguyên tắc quản lý kháng sinh

Meropenem/vaborbactam

Meropenem/vaborbactam có hoạt tính mạnh chống lại CRE sản xuất carbapenemase loại A (ví dụ, KPC) Sau khi được FDA chấp thuận cho nhiễm trùng đường niệu có biến chứng, meropenem/vaborbactam gần đây đã được EMA phê duyệt cho nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng (cUTI), nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng (cIAI), viêm phổi mắc phải ở bệnh viện (HAP), viêm phổi liên quan đến máy thở (VAP) và nhiễm trùng do vi sinh vật Gram âm hiếu khí ở bệnh nhân với các lựa chọn điều trị hạn chế [89] Trong thử nghiệm TANGO-I giả mù đôi, mù đôi, meropenem/vaborbactam đã thể hiện tính ưu việt hơn so với piperacillin/tazobactam để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng, bao gồm cả viêm thận bể thận cấp [90] Thử nghiệm TANGO-II nhãn mở, trong đó meropenem/vaborbactam được so sánh với liệu pháp tốt nhất hiện có cho điều trị nhiễm trùng CRE và kết quả là meropenem/vaborbactam đã được chứng minh tính ưu việt [90] Bệnh nhân chủ yếu bị nhiễm khuẩn huyết có tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng là 65,6% ở những bệnh nhân được điều trị bằng meropenem/vaborbactam và 33,3% ở những người dùng thuốc so sánh [91] Theo tình hình hiện tại, meropenem/vaborbactam là một lựa chọn mới và rất hiệu quả trong điều trị KPC Tuy nhiên, tương tự như ceftazidim/avibactam, nên sử dụng nó một cách hợp lý vì tình trạng kháng thuốc có thể phát triển (mặc dù có thể với tần suất ít gặp hơn) [68], [92]

1.2.2 Tiếp cận điều trị theo chủng vi khuẩn

Năm 2022, Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) cập nhật các khuyến cáo

về việc điều trị nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae sinh β-lactamase phổ rộng

(ESBL-E), Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), Enterobacteriaceae sinh AmpC β-lactamase-producing (AmpC-E); P aeruginosa kháng thuốc (DTR- P

aeruginosa), A baumannii kháng carbapenem (CRAB), và S maltophilia Hướng

dẫn này tập trung vào các khuyến cáo về điều trị ưu tiên và thay thế khi đã xác định được vi khuẩn đa kháng và có kết quả kháng sinh đồ Hướng dẫn được áp dụng cho cả người lớn và trẻ em Các khuyến cáo về lựa chọn kháng sinh dựa trên giả định là vi khuẩn còn nhạy với kháng sinh được khuyến cáo Ngoài các phác đồ ưu tiên, IDSA cũng đưa ra các phác đồ thay thế khi không dung nạp hoặc không có sẵn các kháng sinh ưu tiên [3]

Cũng vào đầu năm 2022, Hiệp hội Vi sinh học lâm sàng và các bệnh truyền nhiễm châu Âu (ESCMID) cũng đã ban hành hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa

kháng bao gồm: Enterobacteriaceae kháng cephalosporin thế hệ 3 (3GcephRE),

Enterobacteriaceae sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL-E), Enterobacteriaceae kháng

carbapenem (CRE), P aeruginosa kháng carbapnem (CRPA), A baumannii kháng

carbapenem (CRAB), tất cả các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem [21]

1.2.2.1 Enterobacteriaceae

Phác đồ của IDSA khuyến cáo chỉ sử dụng fosfomycin khi đã biết tác nhân gây

bệnh là E coli Trong trường hợp nhiễm trùng tiết niệu biến chứng, TMP-SMX là

một thuốc rẻ tiền nhưng hiệu quả Ngoài ra, có thể sử dụng meropenem truyền kéo dài nếu vi khuẩn kháng ertapenem nhưng còn nhạy cảm với meropenem (MIC ≤ 1 µg/mL)

IDSA cũng đưa vào các kháng sinh rất mới: meropenem/vaborbactam, imipenem/cilastatin/relebactam và cefiderocol [2] Các kháng sinh này đều chưa có mặt tại thị trường Việt Nam IDSA cũng đưa ra quan điểm không khuyến cáo kết hợp thường quy β-lactam + aminoglycosid, fluoroquinolon hoặc polymyxin nếu như kháng sinh ưu tiên còn nhạy cảm [2], [3]

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID): không khuyến nghị sử dụng liệu pháp điều trị kết hợp đối với những bệnh

nhân mẫn cảm với nhiễm trùng CRE và được điều trị bằng ceftazidim/avibactam, meropenem/vaborbactam hoặc cefiderocol [21]

Tổng quan các phác đồ điều trị Enterobacteriaceae dựa trên khuyến cáo của IDSA

và ESCMID sẽ được trình bày tại bảng 1.1 và bảng 1.2

Bảng 1.1 Tổng quan phác đồ điều trị Enterobacteriaceae theo trường hợp nhiễm khuẩn dựa trên IDSA [2], [3]

Ưu tiên Thay thế

Enterobacteriaceae sinh β-lactamase phổ mở rộng (ESBL-E)

Viêm bàng quang không có yếu tố phức tạp

- Nitrofurantoin - Trimethoprim/sulfamethoxazol (cotrimoxazol)

- Amoxicillin-clavulanat - Aminoglycosid 1 liều duy nhất

- Fosfomycin uống (chỉ cho E coli)

Doxycyclin

Viêm thận bể thận hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp (cUTI) a

Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp (cUTI) a:

- Carbapenem: ertapenem, meropenem, imipenem/ cilastatin - Quinolon: ciprofloxacin, levofloxacin

- Trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol)

Nếu khởi trị bằng carbapenem mà sau đó kháng sinh đồ còn nhạy ciprofloxacin, levofloxacin hoặc trimethoprim-sulfamethoxazol thì ưu tiên chuyển sang các thuốc này hơn là hoàn thành liệu trình điều trị bằng carbapenem

- Aminoglycosid 1 lần/ngày nếu ít nguy cơ gặp độc tính trên thận Các aminoglycosid có hiệu quả như nhau nếu kháng sinh đồ còn nhạy

- Nitrofurantoin - Fosfomycin uống Tuy nhiên, fosfomycin có thể lựa chọn thay thế trong điều trị

viêm tuyến tiền liệt do E coli

sinh ESBL khi vi khuẩn không nhạy hoặc không dung nạp các thuốc ưu tiên

- Doxycyclin - Cefepim

Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu

- Carbapenem: sau khi đạt được đáp ứng lâm sàng thích hợp, cân nhắc xuống thang bằng fluoroquinolon uống hoặc trimethoprim-sulfamethoxazol nếu kết quả kháng sinh đồ còn nhạy

- Nitrofurantoin, fosfomycin, amoxicillin-clavulanat, doxycyclin hoặc omadacyclin - Cefepim

- Piperacillin/tazobactam

Nhiễm khuẩn Khuyến cáo Tránh dùng Tránh dùng

Ưu tiên Thay thế

Enterobacteriaceae kháng

carbapenem (CRE)

Viêm bàng quang không có yếu tố phức tạp

- Quinolon: ciprofloxacin, levofloxacin - Trimethoprim/sulfamethoxazol (cotrimoxazol)

- Nitrofurantoin - Một liều duy nhất aminoglycosid: các aminoglycosid có hiệu quả như nhau nếu kháng sinh đồ còn nhạy

- Ceftazidim-avibactam - Meropenem-vaborbactam - Imipenem-cilastatin-relebactam

Khi kháng ertapenem + nhạy với meropenem + test carbapenemase không có hoặc âm tính:

meropenem 1 (truyền tiêu chuẩn).Viêm thận bể

thận hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp b

- Quinolon: ciprofloxacin, levofloxacin - Trimethoprim/cotrimoxazole21le (cotrimoxazole)

Aminoglycosid 1 lần/ngày nếu ít nguy cơ gặp độc tính trên thận, các aminoglycosid có hiệu quả như nhau nếu kháng sinh đồ còn nhạy

- Nitrofurantoin: không đạt nồng độ thích hợp ở nhu mô thận

- Fosfomycin: không đạt nồng độ thích hợp ở nhu mô thận

Khi kháng ertapenem + nhạy với meropenem + test carbapenemase không có hoặc âm tính:

meropenem 1 (truyền kéo dài).Khi kháng cả ertapenem và meropenem: - Ceftazidime-avibactam

- Meropenem- vaborbactam - Imipenem-cilastatin-relebactam - Cefiderocol

Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu mà test carbapenemase không có hoặc âm tính

Khi kháng ertapenem + nhạy với meropenem

- Meropenem 1 (truyền kéo dài)

Ceftazidim-avibactam

Meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam: khuyến cáo không dùng do không mang lại thêm lợi ích so với

meropenem truyền kéo dài

Khi kháng ertapenem + kháng meropenem, đơn trị liệu 1 trong các kháng sinh sau: - Ceftazidim-avibactam

- Meropenem-vaborbactam - Imipenem-cilastatin-relebactam * Khi nhiễm CRE trong vòng 12 tháng trước + đã điều trị tại nơi có tỷ lệ lưu hành vi khuẩn sinh carbapenemase kiểu Metallo-β-lactamase tương đối cao hoặc đã từng phân lập được vi khuẩn sinh carbapenemase kiểu Metallo-β-lactamase:

- Phối hợp: ceftazidim-avibactam + aztreonam

- Cefiderocol đơn độc

- Cefiderocol - Tigecyclin hoặc eravacyclin (đơn trị liệu) trừ

nhiễm khuẩn huyết, tiết niệu

Nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu mà test carbapenemase dương tính

Khi xác định vi khuẩn sinh men Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC) hoặc

carbapenemase dương tính nhưng chưa rõ loại c:

- Ceftazidim-avibactam - Meropenem- vaborbactam - Imipenem-cilastatin-relebactam

- Cefiderocol - Tigecyclin hoặc eravacyclin: trừ nhiễm khuẩn huyết, tiết niệu

Khi xác định vi khuẩn sinh men Carbapenemase kiểu Metallo-β-lactamase (NDM, VIM, IMP):

- Phối hợp avibactam+aztreonam - Cefiderocol

ceftazidim Tigecyclin hoặc eravacyclin: trừ nhiễm khuẩn huyết, tiết niệu

Ceftazidim-avibactam (đơn trị liệu),

vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam không có hiệu quả

meropenem-Khi xác định vi khuẩn sinh men Carbapenemase kiểu OXA-48 - Ceftazidim-avibactam

- Cefiderocol - Tigecyclin hoặc eravacyclin: trừ nhiễm khuẩn huyết, tiết niệu

1 TMP/SMX: Trimethoprim/sulfamethoxazol 2 a : Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp là nhiễm khuẩn đường niệu mà có bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường niệu-sinh dục hoặc bất cứ

nhiễm khuẩn tiết niệu nào ở trẻ vị thành niên hoặc nam giới 3 1 :Phần lớn các bệnh nhiễm khuẩn do CRE kháng ertapenem nhưng nhạy với meropenem là do vi khuẩn không sinh carbapenemase gây ra 4 b: Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp là nhiễm khuẩn đường niệu mà có bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường niệu-sinh dục hoặc bất cứ

nhiễm khuẩn tiết niệu nào ở trẻ vị thành niên hoặc nam giới 5 c: Phần lớn các trường hợp nhiễm Enterobacteriaceae sinh carbapenemase ở Hoa Kỳ là do vi khuẩn sinh Klebsiella pneumoniaecarbapenemases (KPC) Nếu

Enterobacteriaceae sinh carbapenemase nhưng chưa biết rõ loại carbapenemase thì điều trị như với chủng sinh KPC là hợp lý Nếu nhiễm CRE, chưa rõ sinh carbapenemase nào và bệnh nhân gần đây tới khu vực lưu hành metallo-β-lactamase (ví dụ: Trung Đông, Nam Á, Địa Trung Hải), điều trị bằng ceftazidim-avibactam + aztreonam hoặc cefiderocol đơn trị Các phác đồ đầu tay với nhiễm vi khuẩn sinh metallo-β-lactamase cũng có thể áp dụng cho chủng sinh KPC và OXA-48

6 Lưu ý: tránh dùng meropenem nếu xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi kết quả kháng sinh đồ vi khuẩn còn nhạy meropenem

Bảng 1.2 Tổng quan phác đồ điều trị Enterobacteriaceae theo trường hợp nhiễm khuẩn dựa trên ESCMID [21]

Ưu tiên Thay thế

Enterobacteriaceae kháng

cephalosporin thế hệ thứ ba (3GCephRE)

Nhiễm trùng máu và nhiễm trùng nặng

Carbapenem (imipenem hoặc meropenem)

Không sử dụng tigecyclin,

cephamycins (ví dụ: cefoxitin, cefmetazol, flomoxef) và cefepim cho nhiễm trùng do 3GcephRE

Các kháng sinh sulbactam, ampicillin-sulbactam, ticarcillin-clavulanic acid, temocillin and mecillinam không đủ bằng chứng trong quản lý nhiễm khuẩn do 3GcephRE tại thời điểm đưa ra khuyến nghị

cefoperazon-Nhiễm trùng máu và không có sốc nhiễm trùng

Imipenem hoặc meropenem Ertapenem Nhiễm trùng nhẹ, nguy cơ thấp Piperacillin-tazobactam,

amoxicillin/acid clavulanic hoặc quinolon

Nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng, nguy cơ thấp, không có sốc nhiễm trùng

Aminoglycosid hoặc fossfomycin IV Cotrimoxazol

Enterobacteriaceae kháng

carbapenem (CRE)

Nhiễm trùng nặng Meropenem-vaborbactam

Ceftazidim-avibactam

Không khuyến nghị điều trị kết hợp đối với bệnh nhân được điều trị bằng ceftazidim-avibactam, meropenem-vaborbactam hoặc cefiderocol Tránh điều trị kết hợp carbapenem đối với nhiễm trùng CRE, trừ khi MIC của meropenem là ≤ 8 mg/L

Nhiễm trùng nặng với CRE sinh metallo-β-lactamase, hoặc kháng với tất cả các loại KS khác (ceftazidim-avibactam và meropenem-vaborbactam)

Cefiderocol hoặc điều trị kết hợp aztreonam + ceftazidim-avibactam

Nhiễm trùng nặng với CRE chỉ nhạy cảm invitro với polymyxin, aminoglycosid, tigecyclin hoặc fosfomycin, hoặc trong trường hợp không có sẵn BLBLI mới

Điều trị phối hợp 2 loại thuốc có hoạt tính in vitro

Nhiễm trùng không nặng, nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp

Aminoglycosid (plazomicin)

1.2.2.2 P aeruginosa

Thuốc kháng sinh được ưu tiên điều trị các bệnh nhiễm trùng do MDR P

aeruginosa là nhóm β-Lactam (piperacillin-tazobactam, ceftazidim, cefepim,

aztreonam) được ưu tiên sử dụng hơn carbapenem Đối với bệnh nhân trung bình và nặng kháng carbapenem nhưng nhạy cảm với các β-Lactam truyền thống thì có thể sử dụng ceftolozan/ tazobactam, ceftazidim/ avibactam, imipenem/ cilastatin/ relebactam cũng là phương án điều trị hợp lý [2]

So với các phác đồ điều trị cũng có sự kết hợp của thêm colistin thì việc sử dụng ceftolozan/tazobactam, ceftazidim/avibactam, imipenem/cilastatin/relebactam như đơn trị liệu đem lại kết quả tốt hơn [93]

Việc sử dụng cefiderocol trong điều trị thay cho phác đồ meropenem truyền kéo dài, polymyxin và aminoglycosid cho thấy kết quả giảm tỷ lệ tỷ vong cao hơn [93], [94]

Tổng quan các phác đồ điều trị P aeruginosa sẽ được trình bày tại bảng 1.3

Bảng 1.3 Tổng quan phác đồ điều trị P aeruginosa theo trường hợp nhiễm khuẩn [2], [21]

a: Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp là nhiễm khuẩn đường niệu mà có bất thường về cấu trúc hoặc chức năng của đường niệu-sinh dục hoặc bất cứ nhiễm

khuẩn tiết niệu nào ở trẻ vị thành niên hoặc nam giới.

Nhiễm khuẩn Khuyên dùng Thay thế Tránh sử dụng

Nhiễm khuẩn trung bình đến nặng hoặc

kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn kém với P aeruginosa phân lập được kháng

carbapenem nhưng nhạy cảm với các lactam truyền thống

β-Các β-lactam mới còn nhạy cảm (ceftolozan-tazobactam, ceftazidim-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam)

- Các phác đồ phối hợp kháng sinh không được khuyến

cáo thường quy cho điều trị nhiễm khuẩn do DTR-P aeruginosa nếu vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh

first-line trên in vitro (ví dụ như ceftolozan-tazobactam, ceftazidim-avibactam, hoặc imipenem-cilastatin-relebactam)

- Không khuyến cáo bổ sung kháng sinh đường khí dung một cách thường quy cho điều trị nhiễm khuẩn

đường hô hấp do DTR-P aeruginosa P aeruginosa nhạy cảm với các β-lactam

truyền thống không gồm carbapenem

Ưu tiên β-lactam truyền thống đó hơn liệu pháp carbapenem

P aeruginosa phân lập không nhạy cảm tất

cả carbapenem nào nhưng nhạy cảm với các β-lactam truyền thống

Nên sử dụng β-lactam truyền thống đó liều cao truyền kéo dài

Viêm bàng quang không có yếu tố phức tạp

- Ceftolozan-tazobactam - Ceftazidim-avibactam - Imipenem-relebactam - Cefiderocol

- Một liều duy nhất aminoglycosid

- Colistin - Polymyxin B do chuyển thành dạng không hoạt tính

trong đường tiết niệu - Fosfomycin uống: không khuyến cáo do liên quan đến

khả năng thất bại lâm sàng cao, một phần do P aeruginosa có gen fosA

Viêm thận bể thận hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp a

- Ceftolozan-tazobactam - Ceftazidim-avibactam - Imipenem-cilastatin-relebactam

- Cefiderocol

- Aminoglycosid 1 lần/ngày ngày nếu ít nguy cơ gặp độc tính trên thận

Các nhiễm khuẩn khác ngoài đường tiết niệu

Đơn trị liệu 1 trong số: - Ceftolozan-tazobactam - Ceftazidim-avibactam - Imipenem-cilastatin-relebactam

- Cefiderocol

1.2.2.3 A baumannii

Trong điều trị các chủng A baumannii đa kháng thuốc, kháng sinh được ưu tiên là

ampicillin-sulbactam Các phác đồ kháng sinh phối hợp hai hoặc 3 thuốc trong điều

trị A baumannii kháng mở rộng được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRAB mức độ

vừa đến nặng [3] Mặc dù theo 7 thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng chỉ có 1 trong 7 thử nghiệm kết quả khả quan rõ hơn khi kết hợp sử dụng kháng sinh đối với nhiễm

trùng do A baumannii, nhưng IDSA vẫn ủng hộ việc sử dụng liệu pháp điều trị kết

hợp [95], [96] Các lựa chọn phối hợp được ưu tiên là ampicillin-sulbactam liều cao, còn lại là minocyclin, tigecyclin, polymyxin B hoặc meropenem/imipenem-cilastatin truyền

dài hoặc cefiderocol (hạn chế) [3] Tổng quan các phác đồ điều trị A baumannii sẽ được trình bày tại bảng 1.4, hình

1.1 và bảng 1.5.

Bảng 1.4 Các phác đồ điều trị A baumannii theo trường hợp nhiễm khuẩn dựa trên IDSA [2]

Vai trò của các kháng sinh

Ampicillin/sulbactam - Kháng sinh đồ cho thấy CRAB còn nhạy ampicillin/sulbactam: Ưu tiên sử dụng ampicillin/sulbactam liều cao

Hội đồng IDSA đề xuất ưu tiên đơn trị liệu ampicillin/sulbactam liều cao kể cả trong khi chỉ nhiễm khuẩn nhẹ mà kháng sinh đồ cho thấy còn nhạy cảm ampicillin/sulbactam Tuy nhiên, có thể cân nhắc chế độ liều tiêu chuẩn nếu bệnh nhân không dung nạp hoặc nguy cơ gặp độc tính với chế độ liều cao

- Kháng sinh đồ cho thấy CRAB đã kháng ampicillin/sulbactam: Cân nhắc sử dụng liều cao ampicillin/sulbactam phối hợp với kháng sinh khác

Nhóm polymyxin (bao gồm polymyxin B và colistin)

Có thể cân nhắc phác đồ các dẫn xuất polymyxin B đơn độc cho nhiễm khuẩn CRAB nhẹ và kết hợp với ít nhất một kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn CRAB trung bình đến nặng

Đề xuất dùng colistin thay vì polymyxin B đối với nhiễm khuẩn CRAB tiết niệu Tetracyclin Có thể cân nhắc phác đồ các dẫn xuất tetracyclin đơn độc trong cho nhiễm khuẩn CRAB nhẹ và kết hợp ít nhất một kháng sinh

khác để điều trị CRAB trung bình đến nặng

Trong số các dẫn xuất tetracyclin, hội đồng IDSA ưu tiên Minocyclin vì nhiều kinh nghiệm dùng trong lâm sàng đã được sử dụng từ những năm 1960) và sự sẵn có về tiêu chí phiên giải tính nhạy cảm theo CLSI (Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ) Tigecyclin liều cao là một lựa chọn thay thế Hội đồng không đề xuất eravacyclin trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB vì chưa đủ dữ liệu lâm sàng

Meropenem truyền kéo dài Có thể cân nhắc meropenem liều cao – truyền kéo dài phối hợp cùng kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn CRAB trung bình

đến nặng Không đề xuất kết hợp polymyxin và meropenem mà không có kháng sinh thứ 3 trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB Cefiderocol Cefiderocol chỉ nên giới hạn trong việc điều trị nhiễm khuẩn CRAB kháng trị hoặc không dung nạp với các kháng sinh khác

Nếu dùng cefiderocol để điều trị nhiễm khuẩn CRAB, hội đồng IDSA đề xuất kết hợp với kháng sinh khác Rifampicin Mặc dù các nghiên cứu in vitro và trên động vật đầy hứa hẹn (đặc biệt là đối với rifabutin), hội đồng IDSA không ủng hộ dùng

rifabutin hoặc các rifamycin khác trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB cho đến khi lợi ích được chứng minh trên lâm sàng Kháng sinh đường khí dung trong

nhiễm khuẩn hô hấp do CRAB

Hội đồng IDSA không đề xuất bổ sung kháng sinh đường khí dung để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp do CRAB