vũ ngọc anh phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do một số chủng gram âm đa kháng tại bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

Nhằm cung cấp những căn cứ trong việc triển khai các can thiệp góp phần nâng cao chất lượng quản lý, sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích thực trạng sử

TỔNG QUAN

Tổng quan về các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng

1.1.1 Khái niệm vi khuẩn đa kháng

Vi khuẩn đa kháng thuốc là tình trạng mà vi khuẩn có thể sinh trưởng mà có sự xuất hiện của nhiều loại kháng sinh khác nhau mà thông thường kháng sinh này có thể tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của vi khuẩn Phân loại theo Clinical Microbiology and Infection (2011) [7] như sau:

- Đa kháng - MDR (Multi drug resistant): không nhạy với ít nhất 1 kháng sinh trong ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử

- Kháng mở rộng - XDR (Extream/Extensive Drug Resistance): không nhạy với ít nhất 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử

- Toàn kháng - PDR (Pandrug Resistance): không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử

Enterobacteriaceae hay họ vi khuẩn đường ruột là họ vi khuẩn Gram âm gồm các loài vi khuẩn vô hại và các loài gây bệnh như Salmonella, Escherichia coli, Yersinia pestis, Klebsiella và Shigella [8] Vi khuẩn Enterobacteriaceae là một nhóm lớn các loại vi khuẩn khác nhau thường gây nhiễm trùng cả trong môi trường chăm sóc sức khỏe và trong cộng đồng Enterobacteriaceae bao gồm cả: Escherichia coli (E coli) và Klebsiella pneumoniae (K pneumoniae) Để tồn tại trước tác dụng của thuốc kháng sinh, vi khuẩn liên tục tìm ra các chiến lược phòng thủ mới, được gọi là “cơ chế kháng thuốc” Ví dụ, một số Enterobacteriaceae có thể sản xuất enzyme gọi là beta-lactamase phổ rộng (ESBLs) [8] Enzym ESBL phân hủy và phá hủy một số loại kháng sinh thường được sử dụng, bao gồm cả penicillin và cephalosporin, khiến những loại thuốc này trở nên vô hiệu trong điều trị nhiễm trùng [8] Sự đề kháng này nghĩa là có ít lựa chọn kháng sinh hơn để điều trị nhiễm trùng Enterobacteriaceae sinh ESBL Trong nhiều trường hợp, chẳng hạn như nhiễm trùng đường tiết niệu, do vi khuẩn sinh ESBL gây ra cũng cần phải có những phương pháp điều trị phức tạp hơn Thay vì dùng thuốc kháng sinh đường uống tại nhà, những bệnh nhân mắc các

3 bệnh nhiễm trùng này có thể phải nhập viện và dùng thuốc kháng sinh carbapenem tiêm tĩnh mạch (IV) [8] Kháng sinh carbapenem, thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng Enterobacteriaceae sinh ESBL nghiêm trọng [8] Những trường hợp nhiễm trùng do Enterobacteriaceae sinh ESBL thường xảy ra nhất ở những người ở trong môi trường y tế, bao gồm những người ở bệnh viện Tuy nhiên, không giống như nhiều loại vi trùng kháng thuốc khác, Enterobacteriaceae sinh ESBL cũng có thể gây nhiễm trùng ở những người khỏe mạnh và thường là nhiễm trùng đường tiết niệu [8]

Enterobacteriaceae thường kháng ít nhất một trong số các loại kháng sinh carbapenem (ertapenem, meropenem, doripenem hoặc imipenem) hoặc tạo ra carbapenemase (một loại enzyme có thể khiến chúng kháng kháng sinh carbapenem) được gọi là CRE [9] CRE rất khó điều trị vì chúng nhạy với các loại kháng sinh thông thường và đôi khi CRE kháng tất cả các loại kháng sinh hiện có

Có nhiều cơ chế khác nhau có thể dẫn đến kháng carbapenem ở

Enterobacteriaceae CRE sản xuất ra các enzym gọi là carbapenemase làm bất hoạt carbapenem và các kháng sinh beta-lactam khác, bao gồm cả penicillin và cephalosporin Sự có mặt của carbapenemase đủ để gây kháng carbapenem Nhiều gen carbapenemase nằm trên các yếu tố di truyền có thể truyền từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác, từ đó làm lan rộng tính kháng thuốc [9] CRE cũng có thể trở nên kháng carbapenem thông qua sự kết hợp của đột biến nhiễm sắc thể (ví dụ: đột biến nhiễm sắc thể ở gen porin làm hạn chế khả năng xâm nhập của carbapenem vào vi khuẩn kết hợp với việc thu nhận hoặc tái điều hòa beta-lactamase) Phần lớn tỷ lệ mắc CRE là do sự lan rộng của chủng CRE sinh carbapenemase - Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC) Ngoài KPC, còn có một số CRE tạo ra carbapenemase khác liên quan đến các yếu tố di truyền, bao gồm: New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM), Metallo-β-lactamase mã hóa Verona Integron (VIM), Oxacillinase-48 carbapenemase (OXA-48) và Imipenemase (IMP) Metallo-β- lactamase CRE có thể gây nhiễm trùng ở hầu hết mọi bộ phận cơ thể, bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng máu, viêm phổi do thở máy và áp xe trong ổ bụng [9]

Acinetobacter baumannii là một nhóm vi khuẩn thường được tìm thấy trong môi trường, như trong đất và nước Mặc dù có nhiều loại nhưng nguyên nhân gây nhiễm trùng ở người, phổ biến nhất là là A baumannii, [10]

A baumannii có thể gây nhiễm trùng máu, đường tiết niệu và phổi (viêm phổi) hoặc vết thương ở các bộ phận khác của cơ thể Nó cũng có thể “khu trú” hoặc sống trong cơ thể bệnh nhân mà không gây nhiễm trùng hoặc triệu chứng, đặc biệt là ở dịch tiết đường hô hấp (đờm) hoặc vết thương hở [10] Acinetobacter kháng carbapenem thường kháng đa thuốc [10] Nhiễm trùng Acinetobacter thường xảy ra ở những người hoạt động trong môi trường y tế Những người có nguy cơ cao nhất bao gồm bệnh nhân trong bệnh viện, đặc biệt là những người: đang dùng máy thở, có các thiết bị như ống thông, có vết thương hở từ phẫu thuật, đang ở trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt, thời gian nằm viện kéo dài,…

Pseudomonas là một loại vi khuẩn thường được tìm thấy trong môi trường như trong đất và trong nước Trong số nhiều loại Pseudomonas khác nhau, loại thường gây nhiễm trùng ở người nhất được gọi là Pseudomonas aeruginosa, có thể gây nhiễm trùng máu, phổi (viêm phổi), nhiễm trùng đường tiết niệu và nhiễm trùng vết mổ và chúng đặc biệt nguy hiểm đối với bệnh nhân mắc bệnh phổi mãn tính [11] Vào năm

2017, vi khuẩn P aeruginosa đa kháng thuốc đã gây ra khoảng 32.600 ca nhiễm trùng ở những bệnh nhân nhập viện và ước tính 2.700 ca tử vong ở Hoa Kỳ [12] Những người có nguy cơ nhiễm P aeruginosa cao nhất bao gồm bệnh nhân trong bệnh viện, đặc biệt là những người: được chăm sóc y tế phức tạp (điều trị tại khoa hồi sức tích cực, hoặc có sử dụng các thiết bị xâm lấn) [11]

Nhiễm trùng P aeruginosa kháng carbapenem (CRPA) không nhạy cảm với tác dụng của những loại kháng sinh thuộc nhóm carbapenem và một số kháng với tất cả các loại kháng sinh hiện có Một nhóm nhỏ CRPA sản xuất carbapenemase, enzyme này làm bất hoạt carbapenem và các kháng sinh beta-lactam khác [11] Các CRPA sinh carbapenemase (CP) này thường kháng hầu hết các loại kháng sinh hiện có [11]

5 CP-CRPA có thể chia sẻ mã di truyền của nó với các vi khuẩn khác, nhanh chóng lan rộng tính kháng thuốc [11]

1.1.3 Cơ chế giảm nhạy cảm với kháng sinh Để tồn tại, vi khuẩn có thể phát triển các phương pháp chống lại thuốc kháng sinh được gọi là cơ chế kháng thuốc Các gen kháng thuốc của vi khuẩn tạo ra các protein cụ thể giúp xác định cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn Một vi khuẩn được xem là đề kháng kháng sinh không phải do chỉ một mà thường là do phối hợp nhiều cơ chế kháng thuốc

Khi vi khuẩn vốn đã khó điều trị lại có sự kết hợp đúng đắn của các cơ chế kháng thuốc, nó có thể làm cho tất cả các loại thuốc kháng sinh trở nên vô hiệu, dẫn đến nhiễm trùng không thể điều trị được Đáng báo động là vi khuẩn kháng kháng sinh có thể chia sẻ cơ chế kháng thuốc của chúng với các vi khuẩn khác chưa tiếp xúc với kháng sinh [13]

1.1.3.1 Sinh enzym bất hoạt kháng sinh

Gen đề kháng tạo ra enzym để biến đổi cấu trúc phân tử kháng sinh hoặc enzym phá hủy cấu trúc phân tử kháng sinh [13]

Ví dụ: Vi khuẩn K pneumoniae tạo ra enzym gọi là carbapenemase, enzym này phân hủy thuốc carbapenem và hầu hết các loại thuốc beta-lactam khác

1.1.3.2 Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn

Gen đề kháng làm giảm tính thấm của vách/màng ngoài và màng bào tương của vi khuẩn, từ đó dẫn đến việc các kháng sinh không thể thấm được vào tế bào vi khuẩn hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng [13]

Ví dụ: vi khuẩn Gram âm có lớp ngoài (màng) bảo vệ chúng khỏi môi trường Những vi khuẩn này có thể sử dụng màng này để ngăn không cho thuốc kháng sinh xâm nhập một cách có chọn lọc

1.1.3.3 Tăng biểu hiện bơm tống thuốc

Vi khuẩn loại bỏ kháng sinh bằng cách tăng hoạt động của hệ thống bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn [13]

Ví dụ: một số vi khuẩn như P aeruginosa có thể tạo ra các máy bơm tống xuất để loại bỏ một số loại thuốc kháng sinh quan trọng khác nhau, bao gồm: fluoroquinolon, beta-lactam, chloramphenicol và trimethoprim

1.1.3.4 Biến đổi đích tác dụng

Tiếp cận điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng

1.2.1 Các nhóm kháng sinh sử dụng trong điều trị vi khuẩn Gram âm

Trong phần này, nhóm nghiên cứu tổng quan các nhóm kháng sinh/kháng sinh sử dụng trong điều trị vi khuẩn đa kháng dựa trên các hướng dẫn của IDSA 2022 và ESCMID 2022, bao gồm: polymyxin, aminoglycosid, tigecyclin, carbapenem, fosfomycin, ceftoloxan/tazobactam, eravacyclin, sulbactam, và một số khác sinh khác [2], [3], [21]

Trên thị trường nhóm kháng sinh polymyxin bao gồm: colistin (polymyxin E) và polymyxin B Cả hai thuốc này đều có cùng phổ tác dụng chống lại trực khuẩn Gram âm, bao gồm cả các vi khuẩn đa kháng thuốc như A baumannii, P aeruginosa, E coli và một số chủng Klebsiella có khả năng kháng thuốc cao Bởi vậy, mặc dù nguy cơ độc tính cao (bao gồm độc tính trên thận và thần kinh) nhưng do đề kháng ngày càng gia tăng, nên nhóm kháng sinh này được sử dụng trên lâm sàng và đóng vai trò là liệu pháp cuối cùng để điều trị các vi khuẩn Gram âm đa kháng [22] Ngoài ra, colistin được sử dụng dưới dạng tiền chất không hoạt động - colistin methanesulfonat

- dẫn đến nồng độ thuốc hoạt tính thấp trong thời gian dài và về mặt lý thuyết làm tăng nguy cơ phát triển kháng thuốc [22] Polymyxin B có các đặc điểm dược động học lâm sàng vượt trội đối với các bệnh nhiễm trùng, do nó có thể đạt được nhanh chóng và duy trì nồng độ mong muốn trong huyết tương [23]

Tại Việt Nam hiện nay chưa có polymyxin B nên trong phần này, chúng tôi tập trung tổng quan kháng sinh colistin Thuốc tiêm colistin chỉ có sẵn ở dạng “tiền chất”

10 không có hoạt tính, colistin methanesulfonat (CMS), khi vào cơ thể CMS sẽ bị thủy phân chuyển thành colistin base dạng hoạt tính [24]

Mối liên hệ PK/PD tương hỗ nhất để tiêu diệt vi khuẩn được tìm thấy ở colistin là tỷ lệ của diện tích dưới đường cong (AUC)/nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn (MIC) [25]

Theo kết quả của các thử nghiệm lâm sàng, colistin được cho là một lựa chọn điều trị đơn trị liệu kém, đặc biệt là khi có sẵn các loại kháng sinh khác [26] Độc tính trên thận là tác dụng phụ thường gặp nhất khi điều trị bằng colistin vì thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận và nồng độ thuốc trong máu tăng cao có thể làm suy giảm thêm chức năng thận [27] Colistin làm tăng tính thấm tế bào biểu mô ống thận, gây rò rỉ các cation, anion và nước dẫn đến tế bào thận bị phồng lên và ly giải [28], [29]

Theo khuyến nghị đồng thuận của ACCP (2019) sử dụng colistin làm polymyxin ưu tiên để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu dưới do thanh thải qua thận của tiền chất CMS sau đó chuyển đổi thành colistin dạng hoạt động trong đường tiết niệu [23] Theo Hướng dẫn đồng thuận quốc tế về việc sử dụng tối ưu các polymyxin: được xác nhận bởi Trường đại học Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội vi sinh lâm sàng và bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID), Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa

Kỳ (IDSA), Hiệp hội quốc tế về dược lý chống nhiễm trùng (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ Bệnh Truyền nhiễm (SIDP) năm

2019, diện tích dưới đường cong 24 giờ tại trạng thái cân bằng (AUCss, 24h) cần đạt xấp xỉ 50 mg.h/L, tương đương với nồng độ trung bình ở trạng thái cân bằng (Css,avg) khoảng 2 mg/L [23] Theo đó, liều nạp cần dùng trên tất cả bệnh nhân để đạt nồng độ điều trị sớm Liều duy trì cần cá thể hóa theo MIC của vi khuẩn gây bệnh, vị trí nhiễm khuẩn, mức độ nặng, chức năng thận

Colistin được chỉ định cho các trường hợp nhiễm trùng Gram âm đa kháng như CRE, CRPA và CRAB Thuốc là một trong những điều trị đầu tay cho nhiễm trùng do CRAB, còn nhiễm trùng do CRE và CRPA chỉ định khi không còn kháng sinh thay thế, do độc tính trên thận hoặc nồng độ dưới mức tối ưu (đặc biệt trong phổi) [30]

Aminoglycosid là tác nhân diệt khuẩn, theo cơ chế ức chế tiểu đơn vị của vi khuẩn Aminoglycosid thường được sử dụng trong những năm gần đây để điều trị vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem, thường là trong trường hợp kháng polymyxin [31], [32] Tuy nhiên, rất giống với polymyxin, có hai yếu tố cản trở việc sử dụng hiệu quả các aminoglycosid cổ điển (gentamicin, amikacin, tobramycin) để điều trị nhiễm trùng Gram âm đa kháng là nguy cơ gây độc thận và giảm nồng độ thuốc trong phổi và tỷ lệ kháng thuốc ngày càng tăng [33], [34]

Gentamicin, tobramycin và amikacin được dùng theo đường tiêm kết hợp với penicilin hoặc cephalosporin cho các trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm nặng Plazomicin là kháng sinh được FDA chấp thuận gần đây, dùng đường tiêm tĩnh mạch đơn trị liệu trong điều trị nhiễm trùng tiết niệu phức tạp Plazomicin có hoạt tính rộng đối với họ Enterobacteriaceae, bao gồm các chủng kháng với các aminoglycosid hiện có (amikacin, gentamicin, tobramycin) [35]

Aminoglycosid là nhóm kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ [36] Những kháng sinh này có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) dài và có thể xuất hiện kháng thuốc trong thời gian điều trị (đề kháng thích nghi) ngay từ liều đầu tiên làm giảm tốc độ diệt khuẩn, tăng nồng độ ức chế tối thiểu và giảm thời gian tác dụng hậu kháng sinh ngay sau lần tiêm đầu tiên Tác dụng điều trị đạt tối đa khi tỷ số Cmax/MIC (chỉ số PK/PD) đạt ít nhất từ 8 đến 10 (do đó liều sử dụng phải đủ để nồng độ thuốc trong huyết tương cao gấp 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu)

Là một aminoglycosid, hiệu quả của plazomicin được dự đoán bằng nồng độ đỉnh trong huyết tương trên MIC của chủng gây bệnh (fCmax/MIC) Plazomicin được dùng một lần mỗi ngày dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút, nhưng dùng thuốc cần được hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nặng [37] Plazomicin đã được phê duyệt để điều trị nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng ở Hoa Kỳ vào năm 2018 [37]

Amikacin và gentamicin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [36] Ngoài ra thuốc còn có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài PAE là khả năng kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC Nồng độ

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh án có kết quả xét nghiệm vi sinh và kháng sinh đồ của bệnh nhân ở các khoa tại bệnh viện trong thời gian từ ngày 01/09/2022 đến 31/12/2022 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây:

- Có kết quả nuôi cấy phân lập vi khuẩn và kháng sinh đồ trong giai đoạn từ 01/09/2022 đến 31/12/2022, trong đó:

+ Vi khuẩn phân lập là một trong các chủng: A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae và E coli

+ Kết quả kháng sinh đồ của của vi khuẩn phân lập được cho thấy vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất một kháng sinh trong ít nhất ba nhóm kháng sinh được thử (đa kháng)

- Có thời gian điều trị nội trú dưới 48 giờ

- Bệnh nhân có đồng nhiễm với covid-19

- Không sử dụng kháng sinh trong toàn bộ thời gian nằm viện.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, sử dụng dữ liệu lưu trữ trong bệnh án

2.2.2 Quy trình thu thập dữ liệu

Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu: nghiên cứu không tính cỡ mẫu, tiến hành lựa chọn tất cả các bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Quy trình thu thập dữ liệu: từ dữ liệu vi sinh lưu trữ tại Khoa vi sinh, nhóm nghiên cứu sàng lọc ra danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập một trong bốn chủng vi khuẩn Gram âm trên đa kháng trong khoảng thời gian nghiên cứu Từ danh sách bệnh nhận (bao gồm thông tin bệnh nhân, mã bệnh án), nhóm nghiên cứu tra cứu mã lưu trữ hồ sơ bệnh án tại Phòng Kế hoạch – Tổng hợp Thông tin được thu thập từ bệnh án ở Kho

36 lưu trữ và cơ sở dữ liệu điện tử của bệnh viện vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân được thiết kế sẵn (Phụ lục 1)

Quy tình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được tóm tắt trong hình 2.1

2.2.3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

❖ Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

- Đặc điểm nhân khẩu học: tuổi, giới tính, cân nặng

- Bệnh mắc kèm: số bệnh mắc kèm, các loại bệnh mắc kèm phân theo hệ cơ quan

Hình 2.1 Quy trình thu thập mẫu nghiên cứu

Danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae và E coli dương tính trong các bệnh phẩm thu được từ các khoa trong viện

Dữ liệu khoa vi sinh

Tra mã lưu trữ File mềm quản lý bệnh nhân nội trú

Kho lưu trữ bệnh án

- Bệnh án không tra được mã

- Bệnh nhân có đồng nhiễm với covid-19 (N0)

- Bệnh án không tìm thấy trong kho lưu trữ (N=0)

- Bệnh án không có kháng sinh đồ (NB)

- Bệnh nhân có phân lập được các vi khuẩn Gram âm nhưng không phải đa kháng (N") Tìm kiếm bệnh án

Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu (N0)

- Các can thiệp thủ thuật, phẫu thuật

- Đặc điểm bệnh nhiễm khuẩn: đơn độc/phối hợp, vị trí nhiễm khuẩn

- Đặc điểm về chức năng thận

- Đặc điểm về phân lập các chủng Gram âm đa kháng:

+ Sự phân bố của vi khuẩn trên bệnh nhân

+ Số lượng, tỷ lệ các loại bệnh phẩm của bệnh nhân lấy để xét nghiệm vi sinh (đờm, mủ, phân, nước tiểu, máu và các dịch tiết khác)

+ Tên các chủng vi khuẩn phân lập được, tỷ lệ tương ứng trong các bệnh phẩm và các loại nhiễm khuẩn, số vi khuẩn Gram đa kháng phân lập trên một bệnh nhân; + Tỷ lệ các loại vi khuẩn Gram âm đa kháng

- Đặc điểm về tính đồng nhiễm:

+ Tỷ lệ bệnh nhân có đồng nhiễm vi khuẩn

+ Đặc điểm đồng nhiễm vi khuẩn

- Đặc điểm kháng sinh đồ của các chủng Gram âm đa kháng phân lập được:

+ Tỷ lệ nhạy cảm và đề kháng với các nhóm kháng sinh;

+ Tỷ lệ MDR, XDR, PDR

2.2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

❖ Đặc điểm phác đồ kháng sinh

- Tỷ lệ các kháng sinh lựa chọn trong nghiên cứu

- Đặc điểm sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả vi sinh:

+ Tỷ lệ bệnh nhân dùng kháng sinh trước khi có kết quả vi sinh;

+ Số lượng phác đồ kháng sinh dùng trước khi có kết quả vi sinh;

+ Kiểu phác đồ đơn độc/phối hợp dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh; + Các phác đồ cụ thể dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh

- Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả vi sinh:

+ Tỷ lệ bệnh nhân được dùng kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh;

+ Đặc điểm thay đổi phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh;

38 + Kiểu phác đồ đơn độc/phối hợp dùng sau khi có kết quả vi sinh;

+ Các phác đồ cụ thể dùng sau khi có kết quả vi sinh

❖ Phân tích việc sử dụng kháng sinh

- Tỷ lệ phù hợp của phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ với khuyến cáo IDSA/ESCMID 2022 [2], [3]

- Tỷ lệ phù hợp các phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ với kháng sinh đồ

❖ Đặc điểm hiệu quả điều trị

- Thời gian dùng kháng sinh, thời gian nằm viện;

- Kết quả điều trị khi ra viện; tỷ lệ tử vong-tiên lượng tử vong

2.2.4 Một số quy ước trong nghiên cứu

Khoa điều trị: chọn khoa điều trị là khoa cấy ra bệnh phẩm là 1 trong 4 chủng

Tính đồng nhiễm: bệnh nhân được coi là có đồng nhiễm khi kết quả vi sinh trả về cho thấy loài vi khuẩn chính là chủng Gram âm đa kháng, bệnh nhân có thể nhiễm thêm chủng Gram âm đa kháng khác (đồng nhiễm đa kháng) hoặc các chủng khác bao gồm chủng Gram âm không phải đa kháng, chủng Gram dương hoặc nấm (đồng nhiễm khác) và kết quả vi sinh của vi khuẩn đồng nhiễm được trả về khi bệnh nhân vẫn đang trong quá trình điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến vi khuẩn Gram âm đa kháng

Phác đồ kháng sinh trước kết quả vi sinh (phác đồ trước): là phác đồ sử dụng ngay trước khi có kết quả nuôi cấy phân lập định danh vi khuẩn, kháng sinh đồ và được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn liên quan đến chủng vi khuẩn đa kháng

Phác đồ kháng sinh sau kết quả vi sinh (phác đồ sau): là phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả nuôi cấy định danh và kháng sinh đồ Độ thanh thải creatinin (Clcr): tính theo công thức Cockcrofit-Gault:

72 𝑥 𝑁ồ𝑛𝑔 độ 𝑐𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 ℎ𝑢𝑦ế𝑡 𝑡ℎ𝑎𝑛ℎ (𝑚𝑔/𝑑𝐿) 𝑥 0,85 (với nữ) Trên những bệnh nhân không lọc máu và có đầy đủ các thông số để tính toán được giá trị Clcr, đánh giá Clcr, dựa trên creatinin huyết thành tại ngày hoặc ngày gần nhất với thời điểm có kết quả phân lập định danh vi khuẩn đa kháng

Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn: phân loại mức độ đa kháng của vi khuẩn dựa trên kết quả nhạy/kháng của vi khuẩn ghi nhận trên kháng sinh đồ [7] Trong đó: + Vi khuẩn đa kháng (PDR): không nhạy với ít nhất 1 kháng sinh trong ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử

+ Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh của tất cả các nhóm được thử nhưng còn nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh khác cùng nhóm trong ≤ 2 nhóm được thử

+ Vi khuẩn toàn kháng (PDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử Đánh giá tính phù hợp của phác đồ kháng sinh: nghiên cứu sẽ đánh giá tính phù hợp của phác đồ kháng sinh bệnh nhân bởi dược sĩ và bác sĩ lâm sàng trong nhóm nghiên cứu Tiêu chuẩn đánh giá sẽ dựa vào cách sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả kháng sinh đồ:

+ Các trường hợp phác đồ điều trị được đánh giá là phù hợp khi bệnh nhân được sử dụng phác đồ kháng sinh có 01 thuốc nằm trong phần khuyến cáo (ưu tiên/ thay thế) điều trị nhiễm khuẩn giống với loại nhiễm khuẩn bệnh nhân đang mắc (chỉ cần nằm tại

1 trong 2 hướng dẫn) và không thuốc nào nằm trong phần tránh dùng của cả 2 hướng dẫn theo Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) 2022 và Hiệp hội Vi sinh học lâm sàng và các bệnh truyền nhiễm châu Âu (ESCMID) 2022 về điều trị nhiễm khuẩn đa kháng

+ Các trường hợp dùng thuốc không theo khuyến cáo trong hướng dẫn và/ hoặc dùng thuốc nằm trong mục tránh dùng trong hướng dẫn của IDSA (2022) và/hoặc ESCMID (2022) được đánh giá là không phù hợp

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Các đặc điểm chung của người bệnh như tuổi, giới tính, cân nặng, được trình bày cụ thể trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân (N0) Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Tuổi (năm), TB±SD, min-max 59,8 ± 17,6 (18-92)

Số bệnh nhân có thông tin cân nặng 113 94,2

Cân nặng (kg), TB±SD, min-max 55,7 ± 10,4 (33-86)

Vi rút - ký sinh trùng 3 2,5

Trung bình tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 59,8 ± 17,6 tuổi, trong đó, 55,8% là bệnh nhân trên 60 tuổi Tỷ lệ nam nhiều hơn nữ (71,7% so với 28,3%) Cân nặng trung bình là 55,7 ± 10,4 kg Tỷ lệ bệnh nhân điều trị tại khoa Cấp cứu chiếm tỷ lệ lớn nhất (56,7%), tiếp theo là khoa Nhiễm khuẩn tổng hợp với tỷ lệ 22,5%, Hồi sức tích cực (15,0%) và tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng thấp nhất là ở

2 khoa: Nội tổng hợp và khoa viêm gan với tỷ lệ bằng nhau là 1,7%

3.1.1.2 Đặc điểm về bệnh mắc kèm

Tỷ lệ người bệnh có bệnh mắc kèm và các loại bệnh mắc kèm thường gặp được trình bày cụ thể ở bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm về bệnh mắc kèm Đặc điểm Số lượng (N0) Tỷ lệ (%)

Số bệnh mắc kèm trên một bệnh nhân

Phân bố bệnh mắc kèm theo hệ cơ quan (N3)

91,7% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều có bệnh mắc kèm Đa số các bệnh nhân có từ 1-2 bệnh mắc kèm (76,7%) Trong đó, bệnh mắc kèm thuộc hệ hô hấp chiếm tỷ lệ cao nhất với 30,1% Các bệnh thường gặp là tăng huyết áp trên hệ tim mạch chiếm 21,9% Các bệnh mắc kèm thuộc hệ tiêu hoá, nội tiết, tiết niệu chiếm tỷ lệ thấp (dưới 10%) Các bệnh mắc kèm được phân loại khác như (tâm thần kinh, lympho hạch, …) chiếm 24,6%

3.1.1.3 Đặc điểm về các can thiệp thủ thuật/phẫu thuật

Kết quả khảo sát các can thiệp y tế thường gặp ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày cụ thể trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm về các can thiệp thủ thuật/phẫu thuật Đặc điểm Số lượng

Số can thiệp thủ thuật/phẫu thuật trên một bệnh nhân

Phân loại thủ thuật (N(7) Đặt ống thông tĩnh mạch/động mạch 52 18,1 Đặt nội khí quản 47 16,4

Chọc hút dịch/dẫn lưu dịch 46 16,0 Đặt ống thông tiểu 33 11,5 Đặt sonde dạ dày 26 9,1

Thông khí nhân tạo 4 1,4 Được phẫu thuật 3 1,0 Đa số các bệnh nhân được thực hiện can thiệp trong thời gian nằm viện, chiếm tỷ lệ 67,5% Tỷ lệ bệnh nhân có từ 1–2 can thiếp chiếm tỷ lệ cao nhất (27,5%), tiếp theo là bệnh nhân có từ 5-7 thủ thuật chiếm (23,3%), và bệnh nhân có từ 3-4 can thiệp có tỷ lệ thấp nhất là 16,7%

Trong đó, các bệnh nhân có sử dụng ống thông tĩnh mạch/động mạch chiếm tỷ lệ cao nhất là 18,1%, tiếp đến là đặt nội khí quản (16,4%) và chọc hút dịch dẫn lưu (16,0%) Các can thiệp y tế còn lại chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ Có 3 bệnh nhân được phẫu thuật chiếm tỷ lệ nhỏ là 1,0%

3.1.1.4 Đặc điểm về nhiễm khuẩn Đặc điểm các loại nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm về nhiễm khuẩn theo hệ cơ quan Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

NK hệ hô hấp + NK huyết 9 7,5

NK hệ hô hấp + NK khác 2 1,7

NK hệ hô hấp + NK huyết + sốc NK 2 1,7

NK hệ hô hấp + NK huyết + khác 2 1,7

NK hệ hô hấp + sốc NK 1 0,8

NK tiết niệu + NK huyết 1 0,8

NK hệ hô hấp + NK tiết niệu 1 0,8

NK tiết niệu + NK khác 1 0,8

NK tiêu hoá + NK huyết 1 0,8

Bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn 15 9,7

Nhiễm khuẩn da mô mềm (mủ, vết mổ) 1 0,6

Chú thích: NK: nhiễm khuẩn Đa số bệnh nhân mắc 1 loại nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ 75,0% Nhiễm khuẩn phổ biến là nhiễm khuẩn huyết (42,2%) Tiếp theo là nhiễm khuẩn hô hấp và nhiễm khuẩn khác

45 chiếm tỷ lệ lần lượt là 24,0% và 16,2% 9,7% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có sốc nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn tiết niệu chiếm tỉ lệ 5,8% Nhiễm khuẩn tiêu hóa và nhiễm khuẩn da mô mềm đều chiếm tỷ lệ nhỏ (lần lượt là 1,3% và 0,6%)

3.1.1.5 Đặc điểm về chức năng thận của các bệnh nhân

Bảng 3.5 dưới đây trình bày đặc điểm về chức nặng thận của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Tỷ lệ bệnh nhân có/không có lọc máu (N0)

Tỷ lệ bệnh nhân không lọc máu xác định được Clcr (N0)

Chủ yếu bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu không có lọc máu (90,0%) Tỷ lệ lọc máu thấp (10,0%), trong đó tỷ lệ lọc máu liên tục và chu kỳ lần lượt là 7,5% và 2,5% Trong số các bệnh nhân không lọc máu xác định được Clcr, đa số bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 50 ml/phút, chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 20 đến 50 ml/phút (73,0%) Có 8 trường hợp không xác định được chức năng thận của bệnh nhân do không có thông tin cân nặng.

Đặc điểm vi sinh

3.1.2.1 Đặc điểm vi khuẩn phân lập

Sự phân bố các chủng Gram âm đa kháng ghi nhận trên toàn bộ mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Phân bố các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng

Số loại vi khuẩn Gram âm đa kháng phân lập được trên

Số lượt vi khuẩn Gram âm đa kháng phân lập được 159 100,0

Phần lớn bệnh nhân mắc 1 loại vi khuẩn Gram âm đa kháng, chiếm 76,7% Có 18 bệnh nhân mắc 2 loại vi khuẩn, chiếm 15,0% và 9 bệnh nhân mắc 3 loại vi khuẩn Gram âm đa kháng chiếm 7,5%

Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 159 lượt vi khuẩn Gam âm đa kháng, tỷ lệ phân bố cụ thể như sau: A baumannii chiếm tỷ lệ cao nhất (35,8%), tiếp đến là K pneumoniae (23,9%), P aeruginosa (22,0%) và E coli chiếm tỷ lệ thấp nhất (18,2%) Đặc điểm phân bố các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng theo mẫu bệnh phẩm được mô tả ở bảng 3.7

Bảng 3.7 Đặc điểm phân bố vi khuẩn Gram âm đa kháng theo bệnh phẩm

AB PA KP EC Đờm/Dịch tiết hô hấp 110

Chú thích: AB:Acinetobacter baumannii; PA:Pseudomonas aeruginosa; KP:Klebsiella Pneumoniae; EC:Escherichia coli

Bệnh phẩm hô hấp chiếm tỷ lệ cao nhất (69,1%), tiếp theo là bệnh phẩm nước tiểu (12,6%) và máu (14,5%) Hai bệnh phẩm dịch não tuỷ và bệnh phẩm khác có tỷ lệ bằng nhau là 1,9%

Trong bệnh phẩm đờm và dịch tiết hô hấp, A baumannii chiếm tỷ lệ cao nhất 49,1%,

K pneumoniae (20,0%), P aeruginosa (23,6%) và E coli chiếm tỷ lệ thấp nhất (7,3%) Không có bệnh phẩm nước tiểu, máu và dịch não tủy nào dương tính với A Baumannii Với bệnh phẩm nước tiểu, chủng P Aeruginosa có tỉ lệ dương tính là 30,0%, hai chủng

K Pneumoniae và E Coli đều có tỉ lệ dương tính là 35,0% Với bệnh phẩm máu, chủng phân lập chiếm tỷ lệ lớn nhất là E coli (56,5%) và thấp nhất là A baumannii (8,7%) Bệnh phẩm dịch não tuỷ, tỉ lệ bằng nhau giữa 3 chủng P Aeruginosa, K Pneumoniae,

E coli (33,3%) Các mẫu bệnh phẩm khác không dương tính với E Coli, tỉ lệ dương tính với 3 chủng còn lại đều là 33.3%

3.1.2.2 Đặc điểm về tính đồng nhiễm

Trên các bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng, nghiên cứu ghi nhận 59 bệnh nhân (49,2%) có đồng nhiễm Đặc điểm đồng nhiễm được thể hiện trong bảng 3.8

Bảng 3.8 Đặc điểm về tính đồng nhiễm Đặc điểm đồng nhiễm Số lượng

Chủng Gram âm đa kháng khác ngoài AB, PA, KP, EC 14 23,7

Gram âm (đã loại trừ đa kháng) 3 5,1

Chú thích: AB:Acinetobacter baumannii; PA:Pseudomonas aeruginosa; KP:Klebsiella Pneumoniae; EC:Escherichia coli

Trong mẫu nghiên cứu, số bệnh nhân có đồng nhiễm là 59 bệnh nhân (49,2%) Trong đó, đồng nhiễm nấm chiếm tỷ lệ cao nhất (86,4%), 23,7% bệnh nhân đồng nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng khác, vi khuẩn Gram dương (13,6%) và vi khuẩn Gram âm không phải đa kháng (5,1%)

3.1.2.3 Đặc điểm đề kháng của vi khuẩn

* Đặc điểm mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn với các kháng sinh

Tỷ lệ nhạy cảm của A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae và E coli phân lập từ các bệnh phẩm trong mẫu nghiên cứu với các kháng sinh được thể hiện trong bảng 3.9

Bảng 3.9 Đặc điểm nhạy cảm với các kháng sinh của các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu (N9)

VK được thử độ nhạy với

VK còn nhạy cảm với KS được thử

VK được thử độ nhạy với

VK còn nhạy cảm với KS được thử

VK được thử độ nhạy với

VK còn nhạy cảm với KS được thử

Chú thích: VK: vi khuẩn; KS: kháng sinh; AB:Acinetobacter baumannii; PA: Pseudomonas aeruginosa; KP:Klebsiella Pneumoniae; EC:Escherichia coli; ESBL: Beta-lactamase phổ rộng

Chủng A baumannii đã không còn nhạy cảm với đa số các kháng sinh trên kháng sinh đồ Mức độ nhạy cảm cao hơn ghi nhận ở 3 kháng sinh piperacillin/tazobactam, amikacin và ceftazidim Kết quả tương tự với chủng P Aeruginosa Tỷ lệ nhạy cảm của 2 chủng K pneumoniae và E coli còn khá cao đối với nhóm carbapenem và nhóm aminoglycosid, đặc biệt là ertapenem, fosfomycin và amikacin tỷ lệ nhạy cảm đều rất cao trên hơn 40,0%

* Đặc điểm về mức độ đa kháng của các chủng vi khuẩn

Tính đa kháng thuốc của các chủng A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae và E coli phân loại theo ba nhóm: nhóm đa kháng (MDR), nhóm đa kháng mở rộng (XDR) và toàn kháng (PDR) được trình bày trong bảng 3.10

Bảng 3.10 Đặc điểm về mức độ đa kháng của các chủng Đặc điểm Tổng

Chú thích: AB:Acinetobacter baumannii; PA:Pseudomonas aeruginosa; KP:Klebsiella Pneumoniae; EC:Escherichia coli

Trong số 159 chủng, có 54,7% chủng phân lập được là toàn kháng, 15,1% chủng đa kháng và 30,2% chủng kháng mở rộng

Tỷ lệ toàn kháng chiếm cao nhất 88,6% ở chủng P aeruginosa và 80,7% ở chủng

A.baumannii, tiếp sau là 15,8% ở chủng K pneumoniae và 13,8% ở chủng E coli Tỷ lệ chủng kháng mở rộng chiếm cao nhất 60,5% ở chủng K pneumoniae và 37,9% ở chủng E coli, tiếp sau là 19,3% ở chủng A baumannii và 8,6% ở chủng P aeruginosa.

Phân tích đặc điểm sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn do vi khuẩn

3.2.1 Đặc điểm về lựa chọn kháng sinh

3.2.1.1 Tỷ lệ các kháng sinh lựa chọn trong nghiên cứu

Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 507 lượt kháng sinh được chỉ định Kết quả các nhóm và kháng sinh lựa chọn trong nghiên cứu được trình bày cụ thể trong bảng 3.12

Bảng 3.11 Tỷ lệ nhóm kháng sinh dùng cho toàn mẫu nghiên cứu

Nhóm/Kháng sinh Số lượng

(N69) Tỷ lệ (%) β-lactam-chất ức chế β-lactamase (BL-BLI) 109 8,6

Nhóm/Kháng sinh Số lượng

Nhóm/Kháng sinh Số lượng

Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng nhóm carbapenm cao nhất chiếm 30,9%, trong đó chủ yếu là kháng sinh meropenem (18,8%), tiếp theo là colistin và linezolid với tỷ lệ lần lượt là 11,3% và 11,0% Nhóm quinolon có tỉ lệ sử dụng là 10,8% với kháng sinh được dùng nhiều nhất là levofloxacin (6,7%) Xếp sau đó là nhóm BL-LI, vancomycin, C3G với tỷ lệ lần lượt là 8,6%; 7,4%; 6,3% Một số nhóm kháng sinh/kháng sinh khác được sử dụng với tỷ lệ thấp hơn C4G, aminoglicosid, metronidazol, sulfamethoxazol/ trimethoprim, doxycyclin, fosfomycin

3.2.1.2 Đặc điểm phác đồ kháng sinh trước khi có kết quả vi sinh

Nghiên cứu ghi nhận có 114 bệnh nhân (95,8%) có sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả vi sinh 6 bệnh nhân không sử dụng kháng sinh vì nghi ngờ vi khuẩn quần cư Đặc điểm cụ thể được trình bày trong bảng 3.13

Bảng 3.12 Đặc điểm các phác đồ được sử dụng trước khi có kết quả vi sinh Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Số phác đồ đã dùng trước khi có kết quả vi sinh (N4)

Kiểu phác đồ dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh (N4) Đơn độc 21 18,4

Trong nhóm bệnh nhân được sử dụng kháng sinh trước khi có kết quả vi sinh, số bệnh nhân sử dụng 2 phác đồ và 1 phác đồ chiếm tỷ lệ cao nhất và có tỷ lệ lần lượt là là 28,1% và 24,6% Tiếp theo là tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng 3 phác đồ chiếm 23,7% Một số bệnh nhân đã được sử dụng từ 4-6 lượt phác đồ trước đó chiếm 21,1% và tỷ lệ dùng 7-8 phác đồ có 3 trường hợp chiếm 2,6% Đa số các bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp kháng sinh Trong đó, phần lớn các bệnh nhân đã được dùng phác đồ phối hợp 2 kháng sinh (55,3%) Có 27 (23,7%) bệnh nhân đã dùng phối hợp 3 kháng sinh Và 3 trường hợp dùng phác đồ 4 kháng sinh (2,6%) Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ đơn độc thấp nhất (18,4%) Đặc điểm chi tiết các phác đồ được dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh được trình bày tại bảng 3.14

Bảng 3.13 Các phác đồ được dùng ngay trước khi có kết quả vi sinh

Các phác đồ sử dụng Số lượng

Phác đồ phối hợp 2 thuốc 63 55,1

Phác đồ phối hợp 3 thuốc 27 23,7

Các phác đồ sử dụng Số lượng

Phác đồ phối hợp 4 thuốc 3 2,6

Chú thích: BL/BLI: β-lactam-chất ức chế β-lactamase ; AMG: Aminoglycosid; C3G/C4G: Cephalosporin thế hệ 3/ Cephalosporin thế hệ 4 Đối với phác đồ đơn độc (18,4%), chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm β-lactam/chất ức chế β-lactamase chiếm 6,7%, tiếp theo là nhóm carbapenem chiếm tỷ lệ 5,8% và nhóm cephalosporin thế hệ 3, 4 chiếm 2,5% Đối với phác đồ được dùng phối hợp 2 kháng sinh (55,0%), chiếm tỷ lệ cao nhất là phối hợp carbapenem với: oxazolidion chiếm 14,0%, quinolon chiếm 8,8%, polymycin chiếm 5,3% Trong phác đồ được dùng phối hợp 2 kháng sinh chiếm tỷ lệ thấp nhất bao gồm: aminoglycosid+ BL-BLI, BL-BLI+ tetracyclin, C3G + macrolid/ oxazolidion/ polymycin, C4G + glycopeptid/ oxazolidion, oxazolidion+sulfamid, oxazolidion+tetracyclin có tỷ lệ bằng nhau là 0,9%

58 Phối hợp ba kháng sinh chiếm tỷ lệ cao nhất là carbapenem + oxazolidion + polymycin chiếm 4,4% Tiếp theo là phác đồ ba thuốc aminoglycosid + carbapenem + glycopeptid, carbapenem + glycopeptid + polymycin, carbapenem + glycopeptid + quinolon chiếm tỉ lệ bằng nhau là 2,6% Các phác đồ còn lại có tỉ lệ là 0,9%

Phác đồ 4 thuốc có 3 bệnh nhân sử dụng bao gồm: aminoglycosid + carbapenem + glycopeptid + polymycin, carbapenem + carbapenem + polymycin + quinolon, carbapenem + polymycin + quinolon + sulfamid có tỷ lệ là 0,9%

Có 6 trường hợp bệnh nhân chưa được chỉ định sử dụng kháng sinh vì nghi vi khuẩn quần cư

3.2.1.3 Đặc điểm phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh

Sau khi có kết quả vi sinh thì có 11 trường hợp bệnh nhân ko tiếp tục điều trị bằng kháng sinh trong đó có 4 bệnh nhân được tạm ngừng kháng sinh vì nghi ngờ vi khuẩn quần cư và 7 bệnh nhân tình trạng rất nặng xin ra viện Như vậy nghiên cứu ghi nhận 109/120 bệnh nhân (90,8%) có sử dụng kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn của 109 bệnh nhân được trình bày tại bảng 3.15

Bảng 3.14 Đặc điểm thay đổi phác đồ sau khi có kết quả vi sinh Đặc điểm Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

(N0) Kiểu thay đổi sang phác đồ (N0)

Không đổi 54 45,0 Đổi cả phác đồ 15 12,5 Đổi 1 kháng sinh 9 7,5

Ngừng sử dụng kháng sinh 11 9,2

Kiểu phác đồ sau khi có kết quả vi sinh (N9) Đơn độc 24 22,0

Sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn, 45,0% bệnh nhân không thay đổi phác đồ kháng sinh Số bệnh nhân phải thay đổi cả phác đồ kháng sinh là 15 bệnh nhân (12,5%) Các cách thay đổi phác đồ có thể là đổi sang kháng sinh khác (7,5%), tăng số lượng kháng sinh (13,3%), hoặc giảm bớt lượng kháng sinh (12,5%) trong đó có 11 bệnh nhân không tiếp tục điều trị bằng kháng sinh (9,2%)

Sau khi có kết quả vi sinh đa số các bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp (78%) Trong đó chủ yếu bệnh nhân sử dụng phối hợp 2 thuốc (52,1%), phác đồ phối hợp 3 thuốc và 4 thuốc với tỷ lệ lần lượt là 20,3% và 5,5% Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ đơn độc là 22,0%

Chi tiết về các phác đồ được sử dụng sau khi có kết quả vi sinh được trình bày trong bảng 3.16

Bảng 3.15 Các phác đồ được dùng sau khi có kết quả vi sinh (N9)

Các phác đồ sử dụng Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Phác đồ phối hợp 2 thuốc 57 52,1

Phác đồ phối hợp 3 thuốc 22 20,3

BLI/fosfomycin/Glycopeptid/Oxazolidion/Polymycin 8 7,3 Carbapenem + quinolon + Glycopeptid/Sulfamid 5 4,6

Các phác đồ sử dụng Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

BL/BLI + AMG + Carbapenem/Quinolon 2 1,8

Phác đồ phối hợp 4 thuốc 6 5,5

BL-BLI+ Carbapenem + Polymycin + Quinolon 1 0,9

Chú thích: BL/BLI: β-lactam-chất ức chế β-lactamase ; AMG: Aminoglycosid; C3G/C4G: Cephalosporin thế hệ 3/ Cephalosporin thế hệ 4 Đối với phác đồ đơn độc (22,0%) chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm carbapenem chiếm tỷ lệ 8,3%, tiếp theo là nhóm BL/BLI chiếm 7,3% và nhóm cephalosporin thế hệ 3, 4 chiếm 3,7% Trong phác đồ đơn độc chiếm tỷ lệ thấp nhất là kháng sinh quinolon và colistin với tỷ lệ lần lượt là 1,8% và 0,9% Đối với phác đồ được dùng phối hợp 2 kháng sinh (52,1%), phối hợp chiếm tỷ lệ cao nhất là carbapenem+oxazolidion, carbapenem+polymycin chiếm 11,9% Phối hợp ba kháng sinh chiếm 20,3%, trong đó phối hợp chiếm tỷ lệ cao nhất là carbapenem + polymycin + aminoglycosid/ BL- BLI/fosfomycin/glycopeptid/oxazolidion/polymycin chiếm 7,3% Phối hợp 4 kháng sinh chỉ có 3 phác đồ duy nhất chiếm 5,5%, trong đó tỷ lệ phác đồ polymycin + carbapenem + aminoglycosid + (C3G/C4G)/fosfomycin/daptomycin chiếm 2,8%

Có 4 trường hợp bệnh nhân được chỉ định dừng sử dụng kháng sinh vì nghi vi khuẩn quần cư và 7 bệnh nhân tình trạng nặng quá cho về

3.2.2 Phân tích tính phù hợp của phác đồ kháng sinh sử dụng

3.2.2.1 Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh với khuyến cáo của IDSA/ESCMID 2022

Chúng tôi đối chiếu việc lựa chọn kháng sinh của phác đồ kháng sinh ngay sau kết quả vi sinh được chỉ định cho các nhiễm khuẩn này với các phác đồ trong khuyến cáo của IDSA/ESCMID 2022 Đánh giá tính phù hợp của phác đồ kháng sinh: nghiên cứu sẽ đánh giá tính phù hợp của phác đồ kháng sinh bệnh nhân sử dụng sau khi có kết quả kháng sinh đồ + Các trường hợp phác đồ điều trị được đánh giá là phù hợp khi bệnh nhân được sử dụng phác đồ kháng sinh có 01 thuốc nằm trong phần khuyến cáo (ưu tiên/ thay thế) điều trị nhiễm khuẩn giống với loại nhiễm khuẩn bệnh nhân đang mắc và không thuốc nào nằm trong phần tránh dùng của hướng dẫn theo Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa

Kỳ (IDSA) 2022 và Hiệp hội Vi sinh học lâm sàng và các bệnh truyền nhiễm châu Âu (ESCMID) 2022 về điều trị nhiễm khuẩn đa kháng

+ Các trường hợp dùng thuốc không theo khuyến cáo trong hướng dẫn và/ hoặc dùng thuốc nằm trong mục tránh dùng trong hướng dẫn của IDSA (2022) và ESCMID (2022) được đánh giá là không phù hợp

+ Các trường hợp được đánh giá là không xác định khi loại nhiễm khuẩn của bệnh nhân nằm ngoài các trường hợp nhiễm khuẩn trong hướng dẫn IDSA (2022) và ESCMID (2022)

Kết quả cụ thể được trình bày ở bảng 3.17

Bảng 3.16 Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh ngay sau khi có kết quả kháng sinh đồ với khuyến cáo IDSA/ESCMID 2022 Đặc điểm phác đồ so với khuyến cáo IDSA/ESCMID 2022 Tổng Không phù hợp

Không xác định Phù hợp

BN phân lập được 1 VK

BN phân lập được 2 vi khuẩn (n)

2 VK cùng lượt trả về Đồng nhiễm 2 VK gây bệnh

1 VK đa kháng gây bệnh + 1 VK quần cư

2 VK trả về khác lượt

1 VK đa kháng gây bệnh + 1 VK quần cư

64 Đặc điểm phác đồ so với khuyến cáo IDSA/ESCMID 2022 Tổng Không phù hợp

Không xác định Phù hợp

Bn phân lập được 3 VK

PDR + (MDR/XDR) + (MDR/XDR) hoặc 2PDR + MDR/XDR hoặc 3 PDR

MDR/XDR + MDR/XDR + MDR/XDR

2 VK trả cùng lượt Đồng nhiễm 2

1 VK đa kháng gây bệnh + 1

65 Đặc điểm phác đồ so với khuyến cáo IDSA/ESCMID 2022 Tổng Không phù hợp

Không xác định Phù hợp

1 VK gây bệnh + 2 VK quần cư

Bn phân lập được 4 VK

Chú thích: KS: Kháng sinh; VK: Vi khuẩn; BN: Bệnh nhân

Trong các trường hợp được đánh giá, chỉ có 18 trên 120 phác đồ được đánh giá là phù hợp với hướng dẫn IDSA 2022 chiếm 15,0%, có tới 87 phác đồ điều trị không phù hợp chiếm 72,5% Có 15 phác đồ điều trị (12,5%) không đánh giá được do chủng vi khuẩn nhiễm không nằm trong hướng dẫn IDSA 2022

3.2.2.2 Sự phù hợp của phác đồ kháng sinh với kết quả kháng sinh đồ

BÀN LUẬN

Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn do chủng

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân Đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được chuẩn đoán nhiễm khuẩn nặng tại thời điểm nhập khoa với tình trạng bệnh xấu và có nhiều yếu tố nguy cơ mắc vi khuẩn kháng thuốc Cụ thể có, các yếu tố gồm có tuổi cao (trung vị 59,8 tuổi), chuyển từ tuyến dưới lên (69,2%), có tiền sử sử dụng kháng sinh trong 90 ngày trước khi nhập viện (70,7%), có can thiệp xâm lấn

Khoa cấp cứu có tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng cao chiếm 56,7% và tiếp theo là khoa nhiễm khuẩn tổng hợp xếp thứ 2 (22,5%) Điều này là hoàn toàn hợp lý vì các bệnh nhân nhiễm khuẩn điều trị tại khoa cấp cứu chủ yếu là bệnh nhân nặng và được can thiệp nhiều thủ thuật, kỹ thuật xâm lấn Đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là nhiễm khuẩn đơn độc (75%) Có 9,7% bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Trong đó, nhiễm khuẩn huyết chiếm tỷ lệ cao nhất với 42,2% Hệ hô hấp xếp sau nhiễm khuẩn huyết ( 24,0%) cũng là vị trí nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp nhất trong đó phần lớn các căn nguyên gây bệnh, đặc biệt tại các bệnh viện Việt Nam, là các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc [18] Mặt khác, có rất nhiều thủ thuật xâm lấn đối với cơ quan này như đặt nội khí quản, thở máy, dẫn lưu dịch/mủ màng phổi tăng khả năng nguy cơ nhiễm khuẩn Kết quả trên tương tự kết quả trong nhiều nghiên cứu về các chủng Gram âm đa kháng thuốc tại bệnh viện Bạch Mai (2019) và bệnh viện Xanh Pôn (2018) với tỷ lệ nhiễm khuẩn hô hấp đều trên 60% [97], [98]

Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, gần 25,0 % số bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn phối hợp (từ 2-3 loại nhiễm khuẩn) Trên các bệnh nhân này, việc điều trị sẽ trở nên khó khăn hơn khi kháng sinh cần có tác dụng tại nhiều cơ quan, tổn thương cần giải quyết xuất hiện ở nhiều vị trí trong cơ thể, dẫn tới nguy cơ không đáp ứng với điều trị cao Thực tế trong mẫu nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ không đáp ứng với phác đồ kháng sinh trong nhóm nhiễm khuẩn phối hợp lên tới 36,7%, lớn hơn so với nhóm mắc nhiễm khuẩn đơn độc là 27,8%

76 Bên cạnh nhiễm khuẩn, có tỷ lệ bệnh nhân có bệnh lý mắc kèm là 91,7% và có tới 15,0 % bệnh nhân có từ 3-4 bệnh mắc kèm Đa số các bệnh nhân đều có tiến hành 1-

4 can thiệp trong suốt quá trình nằm viện chiếm 43,4% và có đến khoảng 23,3% số bệnh nhân được can thiệp 5-7 thủ thuật hoặc phẫu thuật Nhìn chung, thực hiện nhiều can thiệp thủ thuật, phẫu thuật, kết hợp với đặc điểm nền tuổi cao, nhiều bệnh lý mắc kèm vừa là các yếu tố nguy cơ khiến bệnh nhân dễ mắc chủng Gram âm đa kháng, vừa là nguyên nhân làm nặng thêm tình trạng nhiễm khuẩn và đáp ứng kém hơn với điều trị Đặc điểm này cũng đã được nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh mối liên quan có ý nghĩa với nguy cơ mắc các chủng Gram âm đa kháng [99], [100], [101] Bên cạnh đó, việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn (đặc biệt là nhiễm khuẩn hỗn hợp) trên nền bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm đòi hỏi phải phối hợp với nhiều loại thuốc, nhiều loại can thiệp và dẫn tới nguy cơ tiên lượng xấu cao Mẫu nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ không đáp ứng với phác đồ kháng sinh của nhóm bệnh nhân có trên 3 can thiệp trở lên cao hơn gần gấp 3 lần so với nhóm có dưới 3 can thiệp (51,9% so với 18,1%)

Về đặc điểm chức năng thận, có 108 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu không trải qua lọc máu Trong đó, có 83,3% bệnh nhân có đủ thông tin để tính toán được độ thanh thải creatinnin (thiếu thông số cân nặng của 8/120 bệnh nhân) Dựa theo phân loại mức độ suy thận theo Clcr trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2018, có 26 bệnh nhân ≥ 50 mL/phút tương đương suy thận nhẹ chiếm phần lớn là mức từ 20 đến dưới

50 mL/phút với tỷ lệ 73,0% tương đương suy thận loại vừa, và chỉ có 1 bệnh nhân có giá trị Clcr < 20 mL/phút tương đương mức suy thận nặng [102] Việc xác định chức năng thận của bệnh nhân sẽ là căn cứ quan trọng để lựa chọn mức liều phú hợp cho các kháng sinh cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận Đặc biệt đối với các bệnh nhân lọc máu chu kỳ hoặc lọc máu liên tục, chế độ liều kháng sinh cần được điều chỉnh phù hợp vào những ngày có lọc máu.

Trong mẫu nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều được chỉ định nuôi cấy vi khuẩn khi có chuẩn đoán nhiễm khuẩn nặng hoặc nghi ngờ Kết quả này phù hợp vì nhằm xác định vi khuẩn gây bệnh và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, cho phép lựa chọn phác

77 đồ kháng sinh tối ưu, sử dụng kháng sinh phổ hẹp, tác dụng trên đích vi khuẩn, hạn chế chi phí thuốc và tình trạng kháng thuốc Những năm gần đây, A.baumannii, K.pneumoniae, P aeruginosa và E coli vẫn luôn là tác nhân gây bệnh hàng đầu trong các bệnh viện [103]

Trong số 120 bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu, có tới khoảng 76,7% bệnh nhân chỉ mắc 1 lượt vi khuẩn Gram âm đa kháng 15,0 % mắc 2 lượt vi khuẩn và khoảng 7,5% mắc tới 3 lượt vi khuẩn khác nhau Duy nhất 1 trường hợp chiếm 0,8% mắc 4 lượt vi khuẩn khác nhau Khi các bệnh nhân mắc nhiều lượt vi khuẩn trong cùng 1 đợt nhập viện, điều này có thể khiến cho tình trạng bệnh trở nên phức tạp, nhiễm khuẩn dai dẳng và gây nguy cơ không đáp ứng với phác đồ kháng sinh

Toàn thể mẫu nghiên cứu ghi nhận được 154 lượt vi khuẩn Gram âm đa kháng Các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu là A baumannii (35,8%),

Klebsiella pneumoniae (23,9%), Pseudomonas aeruginosa (22,0%) và Escherichia coli chiếm tỷ lệ thấp nhất (18,2%) Trong nghiên cứu của Đinh Hoàng Thu cũng cho thấy nguyên nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện chủ yếu là vi khuẩn Gram âm (81,9%) bao gồm A baumannii spp (19,3%), K pneumoniae (29,9%), P aeruginosa (13,6%) và E coli (17,3%) [104] Nghiên cứu tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện đa khoa

An Giang, vi khuẩn Gram âm chiếm phần lớn trong đó chiém tỷ lệ cao nhất là K pneumoniae (30,4%), tiếp theo là P aeruginosa (16,3%), xếp thứ 3 là A baumannii

Về phân bố các chủng Gram âm đa kháng phân lập được theo mẫu bệnh phẩm, loại bệnh phẩm chiếm số lượng lớn nhất là hô hấp 69,1%, tiếp theo là của nhóm bệnh phẩm nước tiểu và máu có tỷ lệ lần lượt là 12,6% và 14,5% phù hợp với kết quả về tỷ lệ nhiễm khuẩn hô hấp chiếm đa số trong nghiên cứu Khi so sánh số lượng mẫu bệnh phẩm theo từng chủng A baumannii là căn nguyên nhiễm khuẩn hay gặp nhất trong bệnh phẩm hô hấp với tỷ lệ là 49,1% K pneumoniae chiếm tỷ lệ cao nhất trong mẫu bệnh phẩm nước tiểu (35,0%) và E coli chiếm tỷ lệ cao nhất trong bệnh phẩm máu (56,5%) Ngoài ra nhóm nghiên cứu cũng ghi nhận được 59/120 bệnh nhân (khoảng 49,2%) có xuất hiện đồng nhiễm, trong đó đồng nhiễm các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng khác chiếm 23,7% và các loại đồng nhiễm khác chiếm 76,3% bao

78 gồm nấm Candida, chủng Gram âm không phải đa kháng hoặc chủng Gram dương Việc phải sử dụng thêm vancomycin hay các thuốc kháng nấm có đích điều trị là các loại đồng nhiễm này đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu, là yếu tố nguy cơ gây mắc hoặc gây nặng thêm tình trạng nhiễm khuẩn các chủng Gram âm đa kháng [100], [106], [107]

Xét về mức độ đa kháng của các chủng này, mức độ toàn kháng PDR chiếm tới 54,1%, chủ yếu là ở 2 chủng A baumannii và P aeruginosa với tỷ lệ là 80,7% và 88,6% Tỷ lệ MDR ở 2 chủng này lần lượt bằng 0 và 1 và tỷ lệ XDR lần lượt là 19,3% và 8,6%, thấp hơn 4-10 lần so với tỷ lệ của 2 chủng này PDR Do đó,việc lựa chọn kháng sinh còn nhạy cảm cho 2 chủng này theo kháng sinh đồ để điều trị cho bệnh nhân sẽ gặp rất nhiều khó khăn Tỷ lệ các chủng kháng mở rộng XDR chiếm 60,5% ở chủng K pneumoniae và 37,9% ở chủng E coli Tỷ lệ đa kháng MDR của 2 chủng này tuy thấp (23,7% và 48,3%) nhưng vẫn cao hơn tỷ lệ chủng này toàn kháng PDR (15,8% và 13,8%) Điều này đồng nghĩa với việc còn có sẵn các kháng sinh nhạy cảm trên kháng sinh đồ để có thể lựa chọn khi vi khuẩn đã kháng với các loại kháng sinh khác

Khi so sánh đặc điểm đa kháng của từng chủng, A baumannii và P aeruginosa là

2 vi khuẩn có mức độ đề kháng kháng sinh cao nhất, tỷ lệ nhạy cảm với các kháng sinh đa số là dưới 10% Colistin là kháng sinh duy nhất còn giữ được độ nhạy cảm với 100% với A.baumannii, tuy nhiên chỉ có 15/120 số chủng vi khuẩn bao gồm A baumannii, P aeruginosa và K pneumoniae được xác định giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với kháng sinh này (12,5%) Các giá trị của MIC phân bố từ 4 (6,7%), cho thấy đa số các chủng này còn nhạy cảm tốt đối với colistin khi giá trị MIC