TỔNG QUAN
Vai trò của linezolid trong điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn
Trong nhiều năm qua, vancomycin luôn là “tiêu chuẩn vàng” trong lựa chọn cho điều trị nhiễm khuẩn MRSA và được khuyến cáo sử dụng theo hướng dẫn trên lâm sàng Tuy nhiên, lựa chọn vancomycin ngày càng gặp nhiều thách thức như tác dụng diệt khuẩn chậm, độc tính trên thận, giá trị MIC vancomycin ngày càng gia tăng hay hiện tượng “MIC creep” trên lâm sàng Điều này dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, thậm chí có thể gây thất bại trong điều trị và tăng khả năng sử dụng các kháng sinh khác thay thế cho vancomycin [79] Trong bối cảnh đó, linezolid là kháng sinh nhóm oxazolidinon đầu tiên được FDA phê duyệt sử dụng trong lâm sàng cho điều trị nhiễm khuẩn bởi Gram dương, bao gồm cả MRSA Linezolid có khả năng dung nạp tốt, ít tác dụng phụ và hiệu quả gần như tương đương với vancomycin Do vậy, linezolid được coi là một lựa chọn thay thế phù hợp cho vancomycin trong điều trị nhiễm trùng MRSA và có thể làm giảm áp lực sử dụng vancomycin [34] Đối với viêm phổi bệnh viện/viêm phổi cộng đồng, một phân tích gộp và tổng quan hệ thống của Kalil (2013) trên 4026 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện ghi nhận linezolid có hiệu quả tương đương với vancomycin, không có sự khác biệt về các tác dụng phụ như độc trên thận, giảm tiểu cầu, tử vong giữa 2 nhóm [55] Kết quả từ một tổng quan hệ thống khác của Kato (2021) trên tổng 7364 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng và tỷ lệ diệt trừ vi sinh tăng đáng kể ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng linezolid so với nhóm điều trị bằng vancomycin Không có sự khác biệt về tác dụng phụ giữa 2 nhóm [56] Do vậy, hiện nay linezolid được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện/viêm phổi cộng đồng ở mức độ khuyến cáo tương đương với vancomycin Đối với nhiễm khuẩn da mô mềm, kết quả từ phân tích gộp năm 2021 trên 7804 bệnh nhân nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng ghi nhận linezolid vượt trội hơn vancomycin trong cải thiện kết quả lâm sàng (OR=1,46; 95%CI=1,07-1,99; p=0,02) và vi sinh (OR=1,89; 95%CI=1,24-2,86; p=0,003), không có sự khác biệt về tác dụng phụ giữa 2 kháng sinh [40] Đồng thời, điều trị bằng linezolid giúp làm giảm thời gian điều trị và thời gian nằm viện so với vancomycin [108] Do đó, linezolid được khuyến cáo ở mức độ tương đương với vancomycin trong trường hợp nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng [94]
Linezolid là lựa chọn đầu tay cho các nhiễm khuẩn gây ra bởi Enterococcus kháng vancomycin [113] Trong một chương trình sử dụng thuốc nhân ái, linezolid được dùng chế độ liều 600 mg mỗi ngày cho người lớn hoặc 10 mg/kg cho trẻ em hoặc người lớn dưới 40 kg, đã được sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân nhiễm trùng do
Enterococcus faecium kháng vancomycin Tỷ lệ thành công về mặt lâm sàng đạt 81,4%, tỷ lệ thành công về mặt vi sinh đạt 86,4% [21] Nghiên cứu thuần tập của Wingler và cộng sự (2021) đánh giá hiệu quả của nhóm sử dụng linezolid so với nhóm không sử dụng linezolid trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu do VRE gây ra, ghi nhận tỷ lệ thành công trên lâm sàng ở nhóm bệnh nhân sử dụng linezolid (74,1%) cao hơn nhóm không sử dụng linezolid (51,3%) và không bệnh nhân nào tái nhập viện hoặc tái phát nhiễm khuẩn sau 30 ngày [105] Đối với nhiễm khuẩn huyết do MRSA, linezolid là lựa chọn thay thế tiềm năng cho vancomycin hoặc daptomycin trong trường hợp nhiễm khuẩn huyết dai dẳng và có chống chỉ định với vancomycin [60] Trong một phân tích gộp và tổng quan hệ thống của Kawasuji (2023), tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tỷ lệ tái phát và tái nhập viện sau 90 ngày giữa linezolid và vancomycin hoặc daptomycin không có sự khác biệt Nhóm tác giả gợi ý linezolid có thể là lựa chọn đầu tay cho nhiễm khuẩn huyết do MRSA cùng với vancomycin hoặc daptomycin [57]
Ngoài các chỉ định được đề cập trên nhãn thuốc, linezolid còn được khuyến cáo điều trị trong một số bệnh lý nhiễm khuẩn khác bởi các Hiệp hội chuyên môn trên thế giới Linezolid được khuyến cáo sử dụng thay thế cho vancomycin trong điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định nhiễm MRSA: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn [33]; nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (viêm màng não, áp xe não ngoài màng cứng) [28], [98]; viêm tủy xương nhiễm khuẩn [20] Các trường hợp thay thế vancomycin bao gồm: 1) bệnh nhân dị ứng hoặc gặp độc tính của vancomycin; 2) bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng lâm sàng kém với vancomycin Trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng, linezolid được khuyến cáo lựa chọn đầu tay trong trường hợp xác định hoặc nghi ngờ nhiễm VRE bao gồm bệnh nhân đã bị nhiễm Enterococci trước đó, bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bệnh nhân nằm ở ICU dài ngày hoặc đã từng phơi nhiễm vancomycin [88]
Với những ưu thế về dược động học và dược lực học, linezolid có xu hướng tiêu thụ ngày càng gia tăng và tỷ lệ tiêu thụ gia tăng này có liên quan đến nguy cơ xuất hiện các chủng kháng thuốc Nghiên cứu tại một bệnh viện ở Trung Quốc giai đoạn 2011 –
2015 cho thấy tần suất phát hiện E faecalis dương tính với optrA tương quan thuận với lượng tiêu thụ cao linezolid trong viện [15] Nhiều nghiên cứu khác báo cáo tình trạng
Staphylococcus cholermidis kháng linezolid có liên quan chặt chẽ đến việc sử dụng linezolid trên lâm sàng [37], [104] Hiện tại, chỉ có một số lượng ít kháng sinh được lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn Gram dương nên nhằm bảo tồn kháng sinh linezolid, hạn chế xuất hiện chủng đề kháng, duy trì hoạt tính kháng khuẩn của thuốc, bệnh viện cần có những biện pháp quản lý sử dụng linezolid hợp lý hơn.
Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh
1.3.1 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh
Tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh là rất quan trọng để điều trị nhiễm trùng hiệu quả, bảo vệ bệnh nhân khỏi tác hại do sử dụng kháng sinh không cần thiết và chống lại tình trạng kháng kháng sinh Chương trình quản lý kháng sinh (AMS) ra đời giúp làm giảm việc sử dụng kháng sinh không phù hợp, cải thiện tình trạng lâm sàng cho bệnh nhân và giảm các biến cố bất lợi của việc sử dụng kháng sinh (bao gồm kháng kháng sinh, độc tính và chi phí không cần thiết) [80]
Mục tiêu của chương trình AMS thường đạt được bằng cách điều chỉnh lại lượng tiêu thụ kháng sinh tổng thể và dẫn tới việc giảm sử dụng các kháng sinh Theo dõi, báo cáo kết quả phân tích sử dụng kháng sinh là một trong các hoạt động nằm trong chương trình AMS Việc đo lường nhằm xác định các cải tiến và đánh giá hiệu quả của các can thiệp Việc đánh giá bao gồm: 1) Thu thập và giám sát các dữ liệu về chất lượng các chỉ số, cấu trúc tổng thể, quy trình, kết quả và các biện pháp cân bằng; 2) Giám sát việc sử dụng kháng sinh; 3) Điều chỉnh lại quá trình kê đơn Thông tin này sau đó sẽ được phản hồi cho người kê đơn nhằm thay đổi hành vi kê đơn, thông báo cho những người chịu trách nhiệm về chương trình AMS về ảnh hưởng của các tác động AMS lên kết quả của bệnh nhân, sử dụng kháng sinh và các mô hình kháng thuốc [13]
Tại Việt Nam, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh được đưa vào thực hiện trên lâm sàng từ năm 2016 thông qua quyết định 772/QĐ-BYT của Bộ Y tế Hiện tại, quyết định này đã được thay thế và sửa đổi bằng quyết định 5631/QĐ-BYT ban hành vào ngày 31/12/2020 kèm tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” [3] Tài liệu đưa ra 6 nhiệm vụ cốt lõi của chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, bao gồm:
- Thành lập Ban quản lý sử dụng kháng sinh của bệnh viện
- Xây dựng các quy định về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện như xây dựng hướng dẫn chung về sử dụng kháng sinh, xây dựng hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn thường gặp tại bệnh viện, xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật, xây dựng danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý và các quy định giám sát,
- Giám sát sử dụng kháng sinh và giám sát đề kháng kháng sinh tại bệnh viện
- Triển khai các can thiệp nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong bệnh viện
- Đào tạo, tập huấn cho nhân viên y tế trong bệnh viện
- Đánh giá thực hiện, báo cáo và phản hồi thông tin
Bên cạnh đó, quyết định 5631/QĐ-BYT đã bổ sung và cập nhật những điểm mới so với quyết định 772/QĐ-BYT, bao gồm:
- Bổ sung quy định cụ thể về các chiến lược hoạt động nhằm quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện bao gồm: triển khai hoạt động phê duyệt đơn trước khi sử dụng, giám sát kê đơn và phản hồi, triển khai các can thiệp tại khoa lâm sàng (tối ưu chế độ liều, can thiệp xuống thang kháng sinh, can thiệp chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống)
- Ban hành danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý (Nhóm 1) và kháng sinh cần theo dõi, giám sát trước khi sử dụng (Nhóm 2) Theo đó, các bệnh viện cần có lộ trình xây dựng, ban hành Hướng dẫn sử dụng đối với các kháng sinh nhóm 1
- Mở rộng thành phần của nhóm Quản lý sử dụng kháng sinh thành Ban quản lý sử dụng kháng sinh, trong đó lãnh đạo bệnh viện đóng vai trò trưởng ban
1.3.2 Vai trò của giám sát sử dụng kháng sinh
Giám sát sử dụng kháng sinh là một trong những nhiệm vụ quan trọng trước khi triển khai chương trình QLSDKS nhằm cung cấp các thông tin về mô hình kê đơn sử dụng kháng sinh trong bệnh viện cũng như trên các nhóm bệnh nhân/nhóm khoa phòng đặc thù khác nhau Kết quả giám sát sẽ giúp nhận diện được các nguy cơ tiềm tàng của việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, từ đó định hướng các hoạt động, chiến lược của chương trình QLSDKS phù hợp Các hình thức giám sát thực trạng sử dụng kháng sinh bao gồm phân tích chi phí (ABC), phân tích tiêu thụ và phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh [3]
Phân tích tiêu thụ kháng sinh
Phân tích tiêu thụ kháng sinh là phương pháp đánh giá định lượng thực hiện tính toán lượng thuốc được sử dụng nhưng không đánh giá được chất lượng của việc sử dụng thuốc [66] Phân tích tiêu thụ kháng sinh có thể được đo lường thông qua liều giả định hàng ngày (DDD - Defined daily dose) hoặc thời gian sử dụng kháng sinh (LOT - Length of therapy hay DOT - Days of therapy) DOT là số ngày bệnh nhân sử dụng một kháng sinh còn LOT là tổng số ngày bệnh nhân sử dụng một kháng sinh Trong đó, phương pháp dựa trên DDD được tính bằng cách xác định tổng số gram kháng sinh được sử dụng trong một đợt điều trị [24] Hiện nay, DDD là thước đo tiêu chuẩn vàng để so sánh dữ liệu tiêu thụ thuốc giữa các khu vực và quốc gia khác nhau theo thời gian bao gồm: chi phí, số lượng đơn vị, số lượng đơn thuốc Tuy nhiên, phương pháp DDD còn tồn tại một số hạn chế nhất định như: DDD không có ý nghĩa trên đo lường sử dụng thuốc ở trẻ em [115] và không có một mức liều cụ thể cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận [24]
Do đó, các khuyến cáo gần đây của IDSA/SHEA khuyến cáo theo dõi sử dụng kháng sinh theo DOT thay vì DDD [18] Để đánh giá sử dụng kháng sinh ngoại trú, WHO khuyến nghị tính toán số liệu dưới dạng số liều DDD trên mỗi người dân mỗi năm và đánh giá sử dụng kháng sinh trong bệnh viện nên sử dụng số liều DDD/100 ngày nằm viện [102] Nhằm đánh giá hiệu quả của chương trình quản lý kháng sinh, nhiều nghiên cứu đã thực hiện khảo sát tiêu thụ linezolid tại 2 thời điểm trước và sau can thiệp quản lý kháng sinh như nghiên cứu của Martinez (2016) ghi nhận mức độ tiêu thụ linezolid giảm từ 19,44 xuống 4,57 DDD/1000 ngày nằm viện sau triển khai can thiệp [42], nghiên cứu của Stocker (2020) ghi nhận mức độ tiêu thụ linezolid giảm từ 6,7 xuống 1,7 DDD/100 ngày nằm viện [95] Như vậy, có thể thấy, xu hướng tiêu thụ kháng sinh dự trữ linezolid có sự giảm đáng kể sau khi thực hiện các can thiệp trong sử dụng
Phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh
Phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh là phân tích các vấn đề trong sử dụng thuốc để hướng đến sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả bao gồm các tiêu chí: chỉ định, lựa chọn thuốc, chế độ liều, cách dùng, chuyển đổi tiêm – uống, xuống thang kháng sinh, biến cố bất lợi, thời gian sử dụng kháng sinh và đánh giá tính phù hợp của việc dùng thuốc trên phương diện chất lượng và tính cần thiết của sử dụng thuốc so với các tiêu chuẩn đã được xây dựng Phân tích có thể khu trú tại một số khoa, đơn vị lâm sàng sử dụng nhiều kháng sinh được quan tâm [3] Các nghiên cứu này được gọi là đánh giá sử dụng thuốc DUE (Drug utilization evaluation) Hoạt động đánh giá có thể thực hiện thông qua hồi cứu trên bệnh án của bệnh nhân hoặc tiến cứu đánh giá tác động của can thiệp và phản hồi từ lâm sàng [80] Các kết quả từ giám sát thực trạng sử dụng kháng sinh sẽ là tiền đề cho Ban quản lý sử dụng kháng sinh tại viện định hướng và lên kế hoạch triển khai các chiến lược quản lý phù hợp
1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng linezolid tại Việt Nam và trên thế giới
Kể từ khi linezolid được đưa vào sử dụng trong lâm sàng, đã có rất nhiều nghiên cứu đánh giá sử dụng linezolid được tiến hành trên thế giới cũng như tại Việt Nam
Trên thế giới, nghiên cứu của Dentan và cộng sự (2017) đánh giá sử dụng linezolid tại ba bệnh viện ở Pháp dựa trên các tiêu chí được xây dựng từ hướng dẫn điều trị của Mỹ, Châu Âu, Pháp và tờ thông tin sản phẩm của linezolid Tỷ lệ chỉ định phù hợp tại 3 thời điểm bắt đầu điều trị, kết thúc điều trị và toàn bộ quá trình điều trị lần lượt là 48%, 41%, 35% Nhóm tác giả đã giải thích lý do chỉ định không phù hợp là có thể sử dụng các kháng sinh phổ hẹp hơn, linezolid nên được dự trữ cho điều trị các chủng vi khuẩn Gram dương kháng [35]
Nghiên cứu của Thirot và cộng sự (2018) đánh giá sử dụng linezolid tại bệnh viện ở Bỉ dựa trên tiêu chí được xây dựng từ tờ thông tin sản phẩm Zyvox ở Châu Âu, Hoa
Kỳ Kết quả ghi nhận chỉ 19,7% chỉ định phù hợp với nhãn thuốc [100]
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đoàn Thị Phương và cộng sự (2016) tại bệnh viện Bạch Mai đánh giá chỉ định dựa trên các tiêu chí là chỉ định được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm tại Hoa Kỳ và Anh Kết quả ghi nhận 76,2% các trường hợp sử dụng linezolid không phù hợp với chỉ định trong nhãn thuốc hoặc không có lý do lựa chọn linezolid một cách phù hợp Trong đó, chỉ định ngoài nhãn phổ biến nhất là điều trị và dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính, hầu hết các trường hợp này điều trị dựa trên kinh nghiệm, tuy nhiên theo hướng dẫn điều trị của IDSA, linezolid nên được sử dụng khi đã xác định căn nguyên gây bệnh hoặc kinh nghiệm trên bệnh nhân có tiền sử nhiễm VRE [7]
Vài nét về Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại viện
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là bệnh viện hạng đặc biệt, đa khoa, chuyên sâu tuyến cuối toàn quân nơi các bệnh nhân đến bệnh viện đa số trong bệnh cảnh lâm sàng nặng có thể đã được điều trị ở tuyến dưới Với quy mô hơn 2000 giường bệnh, mô hình nhiễm khuẩn phức tạp do đó lượng tiêu thụ thuốc ở bệnh viện rất lớn Sự gia tăng nhiễm khuẩn trong bệnh viện kèm theo sự phát triển của các vi khuẩn Gram dương, Gram âm đa kháng đang là thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng Báo cáo tình hình đề kháng kháng sinh của bệnh viện năm 2023 ghi nhận Staphylococcus aureus kháng methicillin cao (66,7% - 70,4%), Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (20% - 40%) [2] Nhằm nâng cao chất lượng điều trị, tối ưu hóa việc sử dụng thuốc, giảm chi phí và giảm đề kháng kháng sinh trong bệnh viện, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh là một trong những nhiệm vụ quan trọng được Hội đồng Thuốc & Điều trị bệnh viện đặt ra Tuân theo nhiệm vụ trên, bệnh viện đã ban hành nhiều quy trình liên quan đến sử dụng kháng sinh bao gồm: “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật” (2020); “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn” (2021); “Xây dựng quy trình thực hành chuẩn sử dụng colistin tại Bệnh viện TWQĐ 108” (2022) Bên cạnh đó, bệnh viện còn triển khai nhiều nghiên cứu như phân tích tiêu thụ kháng sinh, đánh giá việc thực hiện các quy trình kháng sinh đã ban hành, khảo sát sử dụng kháng sinh khu trú ở một số đơn vị như khoa Hồi sức tích cực, Viện chấn thương chỉnh hình Linezolid là một trong 18 kháng sinh cần ưu tiên quản lý (nhóm 1) theo quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 về
“Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” với yêu cầu cần phải xây dựng hướng dẫn sử dụng và ban hành tại đơn vị Do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh linezolid tại
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” Kết quả của nghiên cứu sẽ là tiền đề để xây dựng quy trình hướng dẫn sử dụng kháng sinh linezolid trong bệnh viện với mục tiêu là nâng cao chất lượng kê đơn, giám sát sử dụng, giảm đề kháng kháng sinh.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1
Cơ sở dữ liệu về số lượng kháng sinh tiêu thụ trong đó có linezolid và số ngày nằm viện của bệnh nhân giai đoạn 2019 – 2023
- Tiêu chí loại trừ: Số lượng kháng sinh sử dụng và số ngày nằm viện của bệnh nhân ở khoa Nhi và khoa Sản
2.1.2 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2
Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được điều trị nội trú bằng linezolid tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, giai đoạn 04/2022 – 04/2023
+ Bệnh án kê đơn linezolid dưới 3 ngày
+ Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi
+ Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1
Nghiên cứu hồi cứu kết hợp phân tích định lượng theo chỉ số DDD/100 ngày nằm viện của các kháng sinh tại các khoa và toàn viện trong giai đoạn 2019 - 2023
❖ Phương pháp thu thập số liệu
Số liệu tiêu thụ thuốc kháng sinh tại viện giai đoạn 2019 – 2023 được trích xuất từng tháng từ phần mềm quản lý dược của bệnh viện
Dữ liệu thống kê về số ngày nằm viện của bệnh nhân điều trị nội trú được trích xuất từ Phòng Kế hoạch - Tổng hợp
- Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện giai đoạn 2019 – 2023
- Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid giai đoạn
- Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại các khoa lâm sàng giai đoạn 2019 - 2023
Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng và từng năm được sử dụng để đánh giá các mức độ tiêu thụ kháng sinh linezolid tại các khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn 2019 - 2023 Trong đó, số liều DDD/100 ngày nằm viện được tính như sau:
DDD/100 ngày nằm viện =Tổng số gram sử dụng x 100 số DDD x số ngày giường
Giá trị DDD của các kháng sinh được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê Dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) Giá trị DDD sử dụng trong nghiên cứu với thuốc linezolid: 1,2 g
2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2
Nghiên cứu mô tả, cắt ngang tại một thời điểm dựa trên dữ liệu hồi cứu của hồ sơ bệnh án nội trú thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
❖ Phương pháp thu số liệu
Từ hệ thống phần mềm quản lý dược của bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân được kê đơn kháng sinh linezolid trong khoảng thời gian nghiên cứu Sau đó, từ mã hồ sơ bệnh án và khoa lâm sàng, tiến hành tìm kiếm bệnh án Thông tin trong bệnh án sẽ được lấy theo mẫu thu thập thông tin bệnh án để khảo sát các tiêu chí đã xác định trước đó (Phụ lục 01) Các bệnh án không tiếp cận được sẽ bị loại trừ
+ Đặc điểm chung: tuổi, giới tính
+ Đối tượng: chuyển tuyến, nhập thẳng
+ Tỷ lệ các khoa phòng kê đơn linezolid
+ Mức độ bệnh lý mắc kèm đánh giá thông qua thang điểm Charlson tại thời điểm bệnh nhân nhập khoa điều trị
+ Tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp: thở máy qua nội khí quản, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, lọc máu chu kỳ, lọc máu liên tục trước và trong quá trình điều trị linezolid
+ Thời gian bệnh nhân nằm viện
+ Tình trạng ra viện: khỏi/đỡ giảm, không đỡ/nặng hơn, tử vong/xin về
+ Đặc điểm chức năng thận thông qua độ thanh thải creatinin của bệnh nhân tại thời điểm gần thời điểm sử dụng linezolid nhất theo công thức Cockcroft & Gault
+ Tỷ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn có chỉ định kê đơn linezolid trong mẫu nghiên cứu
+ Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định nuôi cấy vi sinh
+ Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả dương tính với vi khuẩn
+ Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả dương tính với vi khuẩn Gram dương
+ Tỷ lệ các loại bệnh phẩm nuôi cấy dương tính với vi khuẩn
+ Tỷ lệ các loại vi khuẩn được phân lập trong toàn thời gian bệnh nhân nằm viện bao gồm vi khuẩn Gram dương và Gram âm
+ Tỷ lệ các vi khuẩn Gram dương phân lập trong thời gian sử dụng linezolid + Tỷ lệ các vi khuẩn Gram dương có kết quả kháng sinh đồ trong thời gian sử dụng linezolid
+ Mức độ nhạy cảm của một số chủng vi khuẩn Gram dương với kháng sinh linezolid và vancomycin xác định thông qua kháng sinh đồ và giá trị MIC (Vitek)
- Phân tích thực trạng sử dụng linezolid:
+ Đặc điểm về chỉ định:
• Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm và chỉ định chưa được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm (off-label)
• Loại chỉ định: tỷ lệ chỉ định điều trị kinh nghiệm và điều trị theo đích vi khuẩn
• Vị trí linezolid trong phác đồ: tỷ lệ phác đồ ban đầu, phác đồ thay thế vancomycin/teicoplanin và phác đồ thay thế kháng sinh khác
+ Đánh giá tính phù hợp về chỉ định:
• Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định linezolid phù hợp và không phù hợp sau 24 giờ và sau 72 giờ sử dụng
• Tỷ lệ phù hợp trong các loại chỉ định: điều trị theo kinh nghiệm và điều trị theo đích
• Lý do chỉ định không phù hợp
+ Đặc điểm về đường dùng, thời gian dùng, chế độ liều và các phác đồ:
• Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng linezolid dưới dạng: đường tiêm, đường uống, đường tiêm chuyển sang uống
• Thời gian dùng và chế độ liều linezolid
• Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ: phác đồ đơn độc và phác đồ phối hợp với các kháng sinh khác
• Tỷ lệ các nhóm kháng sinh được dùng phối hợp với linezolid
• Tỷ lệ các loại phác đồ phối hợp linezolid với kháng sinh khác: phác đồ 2 thuốc, phác đồ 3 thuốc, phác đồ 4 thuốc
- Đặc điểm về biến cố bất lợi:
+ Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố ghi nhận trên huyết học bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu
+ Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố nhiễm toan lactic
- Đặc điểm về tương tác thuốc chống chỉ định:
+ Số lượng bệnh nhân gặp tương tác thuốc chống chỉ định
+ Số lượng các cặp tương tác thuốc chống chỉ định phát hiện được
+ Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc chống chỉ định có điều kiện/tuyệt đối được ghi nhận.
Một số quy ước trong nghiên cứu
- Ngày bắt đầu sử dụng linezolid là ngày 0
- Khoa điều trị: khoa đầu tiên kê đơn linezolid
- Thời điểm trước điều trị được đề cập để đánh giá bệnh nhân có các can thiệp thủ thuật y khoa; đánh giá biến cố bất lợi; đánh giá kết quả vi sinh trong thời gian dùng linezolid là từ ngày -7 đến ngày 0
- Chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinin (ClCr) tính theo công thức Cockcroft Gault:
ClCr = (140 - tuổi) x cân nặng (kg) x 0,85 (nếu là nữ)
72 x Nồng độ Creatinin huyết thanh (àmol/L)
- Mức độ nhạy cảm của kháng sinh với các vi khuẩn phân lập được định nghĩa là nồng độ tối thiểu có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn, được xác định dựa trên kết quả kháng sinh đồ Kết quả được biện giải dựa trên tiêu chí của Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) bằng phương pháp khoanh giấy trên thạch [26] Hiện nay, tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, việc xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh được thực hiện trên hệ thống tự động và việc xác định MIC thực hiện bằng phương pháp Vitek
Các chủng vi khuẩn được xác định mức độ nhạy cảm với kháng sinh linezolid, vancomycin được trình bày trong bảng 2.1
Bảng 2.1 Độ nhạy cảm theo giá trị MIC của một số vi khuẩn Gram dương với linezolid và vancomycin
MIC của vi khuẩn với vancomycin (àg/mL)
MIC của vi khuẩn với linezolid (àg/mL)
- Quy ước về chỉ định trong nhãn và ngoài nhãn của linezolid
+ Bệnh nhân được kê đơn với chỉ định được đề cập trên tờ thông tin sản phẩm được xác định khi bệnh nhân có ít nhất một trong những nhiễm khuẩn quy ước trình bày trong bảng 2.2 Nhiễm khuẩn chưa được đề cập trên tờ thông tin sản phẩm (off-label) được xác định khi bệnh nhân không có nhiễm khuẩn được quy ước trong bảng 2.2.
Bảng 2.0.2 Chỉ định linezolid được cấp phép lưu hành trên tờ thông tin sản phẩm
Chỉ định được đề cập trên tờ thông tin sản phẩm
- Viêm phổi cộng đồng, bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời
- Nhiễm trùng da và mô mềm có hay không biến chứng bao gồm nhiễm trùng bàn chân do tiểu đường, không kèm theo viêm tủy xương
- Nhiễm trùng do Enterococcus kháng vancomycin, bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời
- Quy ước về đánh giá tính phù hợp của chỉ định
Chúng tôi tiến hành đánh giá tính phù hợp về chỉ định của linezolid tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 dựa trên bộ tiêu chí được trình bày chi tiết tại Phụ lục 04 Bộ tiêu chí được xây dựng dựa trên các tài liệu bao gồm tờ thông tin sản phẩm của linezolid tham chiếu tại các quốc gia Anh, Mỹ, Việt Nam; các hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn và tài liệu “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2022” được liệt kê trong bảng 2.3 Tính phù hợp về chỉ định được đánh giá tại 2 thời điểm là sau 24 giờ và 72 giờ nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc là hợp lý và hiệu quả
Trường hợp chỉ định linezolid được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm và/hoặc các hướng dẫn điều trị được khuyến cáo tương đương với vancomycin, chúng tôi xét vào nhóm “Lựa chọn linezolid hoặc vancomycin” Các chỉ định này bao gồm: viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy, viêm phổi cộng đồng, nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng
Với trường hợp chỉ định linezolid có/không có đề cập trong tờ thông tin sản phẩm nhưng được đề cập trong các hướng dẫn điều trị với khuyến cáo thay thế cho vancomycin, chúng tôi xét vào nhóm “Lựa chọn linezolid thay thế cho vancomycin” Các chỉ định này bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màng não, áp xe não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn ổ bụng,
Các chỉ định không được đề cập trong các hướng dẫn điều trị sẽ không được đưa vào bộ tiêu chí đánh giá
+ Chỉ định được đánh giá là phù hợp nếu bệnh nhân có ít nhất 1 trong các bệnh lý nhiễm khuẩn thỏa mãn tiêu chí lựa chọn linezolid trong bộ tiêu chí đánh giá đã xây dựng (Phụ lục 04)
Bảng 2.0.3 Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí đánh giá
Thông tin Cơ sở xây dựng
Chỉ định được cấp phép lưu hành
1 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Zyvox 2 mg/ml dạng dung dịch tiêm truyền phê duyệt ở Anh ngày 10/01/2017
2 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Zyvox dạng dung dịch tiêm truyền được phê duyệt ở Mỹ ngày 18/07/2023
3 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Cinezolid injection 2 mg/ml dạng dung dịch tiêm truyền được phê duyệt ở Việt Nam ngày 20/03/2019
4 Tờ thông tin sản phẩm biệt dược Inlezone 600mg dạng dung dịch tiêm truyền tại bệnh viện
1 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2022
2 Các hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn theo các hiệp hội chuyên môn trên thế giới (Phụ lục 03)
- Quy ước loại chỉ định linezolid
+ Chỉ định điều trị theo kinh nghiệm là chỉ định linezolid trong trường hợp người bệnh chưa được làm xét nghiệm nuôi cấy vi sinh hoặc đang trong thời gian chờ kết quả hoặc có kết quả nuôi cấy vi sinh âm tính hoặc bệnh nhân có kết quả dương tính với tác nhân là vi khuẩn Gram âm đã được điều trị kháng sinh trước đó nhưng không có cải thiện lâm sàng
+ Chỉ định điều trị theo đích bao gồm các bệnh nhân sau khi có kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính với tác nhân là vi khuẩn Gram dương đã có kết quả kháng sinh đồ
- Quy ước về đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid
+ Phác đồ ban đầu được xác định khi linezolid được chỉ định trong phác đồ kháng sinh đầu tiên Phác đồ thay thế được xác định khi linezolid được dùng để thay thế hoàn toàn cho một số kháng sinh hoặc được bổ sung thêm vào phác đồ kháng sinh trước đó + Phác đồ đơn độc là phác đồ sử dụng linezolid đơn độc ít nhất 1 ngày Phác đồ phối hợp là phác đồ kết hợp linezolid cùng với các kháng sinh khác trong ít nhất 2 ngày [103]
- Quy ước về biến cố bất lợi:
• Việc ghi nhận biến cố thiếu máu (giảm hemoglobin - HGB), giảm bạch cầu (WBC) được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân ở mục tiêu 2, ngoại trừ bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học, bệnh nhân có biến chứng xuất huyết, bệnh nhân thiếu dữ liệu về xét nghiệm công thức máu trước và trong quá trình điều trị [82]
• Việc ghi nhận biến cố giảm tiểu cầu được thực hiện trên tất cả bệnh nhân thuộc mục tiêu 2, ngoại trừ bệnh nhân có giá trị tiểu cầu bất thường (PLT < 100 G/L) trong vòng 1 tuần trước điều trị, mắc bệnh lý huyết học, nhiễm virus và bệnh nhân thiếu dữ liệu về xét nghiệm công thức máu trước và trong khi điều trị [27], [29], [48] Định nghĩa các biến cố huyết học
Giá trị huyết học bất thường bao gồm: số lượng huyết sắc tố (HGB) và tiểu cầu (PLT) giảm dưới 75%, bạch cầu (WBC) giảm dưới 50% giới hạn bình thường dưới của khoảng giá trị tham chiếu (đối với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm công thức máu bình thường trước khi sử dụng linezolid) hoặc HGB, PLT dưới 75%, WBC dưới 50% so với giá trị tại thời điểm trước khi điều trị (đối với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm công thức máu bất thường trước điều trị) [44], [48], [49]
Khoảng giá trị tham chiếu của các chỉ số huyết học tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là: HGB (130 – 170 g/L) hoặc (140 – 180 g/L), WBC (4 – 10 G/L) và PLT (140 – 350 G/L)
+ Biến cố nhiễm toan lactic:
Việc ghi nhận biến cố nhiễm toan lactic được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân ở mục tiêu 2, ngoại trừ các bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm toan lactic trước khi điều trị
Nhiễm toan lactic được định nghĩa khi pH huyết thanh dưới 7,35, nồng độ lactat trong máu trên 5 mmol/L [31] Chúng tôi chỉ ghi nhận biến cố nhiễm toan lactic khi có chẩn đoán xác định của bác sĩ
- Tương tác thuốc chống chỉ định:
Phương pháp xử lý số liệu
❖ Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu 1
Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365 và R 4.3.1
Sử dụng kiểm định Mann – Kendall để phân tích xu hướng tiêu thụ của kháng sinh linezolid tại các khoa lâm sàng và toàn viện Xu hướng được kết luận tăng nếu các chỉ số phân tích S > 0 và p < 0,05; xu hướng được kết luận giảm nếu S < 0 và p < 0,05 Các trường hợp cho kết quả phân tích có p > 0,05 được kết luận không có xu hướng
❖ Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu 2
Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365, IBM SPSS Statistic 20.0 và R 4.3.1
- Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov - Sminrov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05
- Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng giá trị trung vị ± khoảng tứ phân vị
- Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ phần trăm (%)
- Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi của linezolid được đánh giá qua phương pháp Kaplan - Meier.
KẾT QUẢ
Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện giai đoạn 2019 – 2023, trong đó có kháng sinh linezolid
Tình hình tiêu thụ kháng sinh toàn viện, trong đó có kháng sinh linezolid, theo từng năm thông qua số liều DDD/100 ngày giường được thể hiện trong hình 3.1
Hình 3.1 Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong toàn viện giai đoạn
Lượng kháng sinh tiêu thụ trung bình của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 giai đoạn 2019 - 2023 là 59,6 DDD/100 ngày giường Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện có xu hướng tăng dần từ 54,2 DDD/100 ngày giường (2019) đến 62,3 DDD/100 ngày giường (2023) Các nhóm kháng sinh có mức độ tiêu thụ nhiều là fluoroquinolon, cephalosporin, penicillin và aminosid Linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid (vancomycin, teicoplanin), có phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, có tổng lượng tiêu thụ chiếm một tỷ lệ nhỏ so với tổng tiêu thụ kháng sinh trong toàn viện, dưới 3% (1,0% - 2,8%).
Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid và kháng sinh nhóm
Đánh giá mức độ tiêu thụ linezolid, vancomycin và teicoplanin của toàn viện theo từng năm, thông qua DDD/100 ngày giường được biểu diễn trong hình 3.2
Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ của linezolid, vancomycin, teicoplanin trong toàn viện giai đoạn 2019 - 2023
Tổng tiêu thụ của 3 kháng sinh điều trị vi khuẩn Gram dương có xu hướng tăng lên trong giai đoạn 5 năm, từ 0,5 DDD/100 ngày giường (2019) đến 1,7 DDD/100 ngày giường (2023) Trong đó, vancomycin là kháng sinh có tỷ trọng tiêu thụ cao nhất, với 83,1% (2019) Mức độ tiêu thụ linezolid có xu hướng tăng trong giai đoạn 2019 – 2020, từ 0,1 đến 0,4 DDD/100 ngày giường, sau đó duy trì ổn định trong giai đoạn 2021 –
2023 với 0,6 DDD/100 ngày giường Đáng chú ý, trong giai đoạn 2021 – 2022, mức độ tiêu thụ linezolid lại gần như xấp xỉ tương đương với mức độ tiêu thụ vancomycin, với kết quả dao động từ 0,5 – 0,6 DDD/100 ngày giường
Xu hướng tiêu thụ linezolid, vancomycin và teicoplanin của toàn viện theo từng tháng đánh giá thông qua kiểm định Mann - Kendall được biểu diễn trong bảng 3.1
Bảng 3.1 Xu hướng tiêu thụ của linezolid, vancomycin, teicoplanin trong toàn viện giai đoạn 2019 – 2023
Theo kết quả kiểm định Mann - Kendall, xu hướng tiêu thụ của linezolid và vancomycin tăng có ý nghĩa thống kê trong giai đoạn 2019 – 2023 với kết quả linezolid
S ố liề u DDD/ 10 0 ng ày g iư ờ ng
(S = 1044, p < 0,001) và vancomycin (S = 638, p < 0,001) trong khi đó, mức độ tiêu thụ của teicoplanin không thể hiện xu hướng ở giai đoạn này (S = 119, p > 0,05).
Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại các khoa lâm sàng giai đoạn 2019 – 2023
Linezolid được sử dụng tại 44 khoa trên tổng số 58 khoa của bệnh viện (Phụ lục 05) Số liều DDD/100 ngày giường trung bình và xu hướng tiêu thụ của 10 khoa lâm sàng sử dụng nhiều nhất được biểu diễn trong bảng 3.2
Bảng 3.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid của toàn viện và tại 10 khoa lâm sàng giai đoạn 2019 - 2023
Khoa bệnh DDD/100 ngày giường trung bình S P Xu hướng
Khoa Hồi sức Nội 8,4 617 P < 0,001 Tăng
Khoa Hồi sức Ngoại 6,8 815 P < 0,001 Tăng
Khoa bệnh lây qua đường hô hấp 5,4 373 0,018 Tăng
Khoa Hồi sức truyền nhiễm 3,9 117 0,017 Tăng
Khoa bệnh lây qua đường tiêu hóa 1,6 435 0,003 Tăng
Khoa Hồi sức tim mạch 1,4 533 P < 0,001 Tăng
Khoa Nội hô hấp 1,3 214 0,174 Không có
Khoa Hồi sức thần kinh 1,2 647 P < 0,001 Tăng
Khoa Nội thận và lọc máu 1,0 796 P < 0,001 Tăng
Chúng tôi ghi nhận 4 khoa lâm sàng sử dụng linezolid nhiều nhất là khoa Hồi sức Nội, Hồi sức Ngoại, Bệnh lây qua đường hô hấp và Hồi sức Truyền nhiễm với mức độ tiêu thụ linezolid trung bình lần lượt là 8,4; 6,8; 5,4 và 3,9 DDD/100 ngày giường Trong đó, mức độ tiêu thụ trung bình của khoa Hồi sức Nội đạt cao nhất với 8,4 DDD/100 ngày giường, cao gấp 18,7 lần so với mức độ tiêu thụ linezolid toàn viện Chúng tôi tiến hành đánh giá xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và 4 khoa có mức độ tiêu thụ cao nhất theo từng quý trong giai đoạn 5 năm Kết quả được thể hiện trong hình 3.4
Hình 3.3 Xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại 4 khoa có mức độ tiêu thụ cao nhất theo từng quý giai đoạn 2019 – 2023
Theo kết quả của kiểm định Mann - Kendall, tất cả đều thể hiện xu hướng tăng có ý nghĩa thống kê Đáng chú ý, khoa Hồi sức Nội và khoa Hồi sức Truyền nhiễm là 2 khoa có mức độ tiêu thụ linezolid vượt bậc tương ứng tại 2 thời điểm là quý 4 năm 2020 và quý 4 năm 2023 Theo chúng tôi được biết, tại thời điểm này, 2 khoa có sự thay đổi về cơ cấu tổ chức do đó số liệu thống kê về tiêu thụ thuốc ở khoa tại thời điểm này chưa ổn định
S ố liề u DDD/ 10 0 ng ày g iư ờ ng
Bệnh lây qua đường hô hấp (S73, p