nguyễn thu hương phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh linezolid tại bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH LINEZOLID TẠI BỆNH

VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HƯƠNG

1901283

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH LINEZOLID TẠI BỆNH

VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS Lê Bá Hải 2 ThS Nguyễn Duy Tám

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới TS Lê Bá Hải, giảng

viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội Thầy đã dành thời gian và tâm huyết để hướng dẫn, truyền đạt kiến thức khoa học quý báu cho tôi, cũng như luôn động viên, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi cũng muốn bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến ThS Nguyễn Duy Tám, dược

sĩ lâm sàng khoa Dược, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người đã đóng góp ý kiến và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên của đề tài nghiên cứu đến khi đề tài hoàn thiện

Tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt tới DS Lê Minh Hồng, DS Lê Thị Mỹ, DS Phạm Thị Ngân, DS Hoàng Thị Mỹ Hoa – dược sĩ khoa Dược, Bệnh viện Trung ương Quân đội

108 vì sự hỗ trợ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thu thập dữ liệu cho đề tài

Khóa luận của tôi không thể hoàn thành nếu như không có sự hỗ trợ đến từ các

bạn Nguyễn Tuấn Minh, Lê Thành Đức, Phan Thị Linh, Vũ Thị Thu Thủy, Nguyễn Song Thu, Bùi Thu Trang, những người luôn động viên, góp ý và hỗ trợ tinh thần cho

tôi trong những giai đoạn quan trọng của việc hoàn thiện quyển Tôi xin cảm ơn em

Hoàng Mai Linh – sinh viên K75 đã hỗ trợ tôi trong việc sửa lỗi chính tả, giúp quyển

của tôi trở nên hoàn chỉnh hơn

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình – hậu phương vững chắc của tôi và những người bạn thân thiết đã luôn động viên, cổ vũ tinh thần giúp tôi vượt qua những giai đoạn khó khăn trong học tập và cuộc sống

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban lãnh đạo Nhà trường, các thầy cô Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội và các dược sĩ trong Khoa Dược, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã hết sức tạo điều kiện cho tôi có cơ hội được tham gia nghiên cứu khoa học, học hỏi các kiến thức và kĩ năng để trở thành một người Dược sĩ tốt

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Nguyễn Thu Hương

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮTDANH MỤC CÁC BẢNG

1.1.3 Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) 8

1.1.4 Tác dụng không mong muốn 9

1.1.5 Tương tác thuốc 10

1.1.6 Chỉ định, đường dùng, liều dùng và độ dài đợt điều trị 11

1.2.Vai trò của linezolid trong điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn 12

1.3.Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 14

1.3.1 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 14

1.3.2 Vai trò của giám sát sử dụng kháng sinh 15

1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng linezolid tại Việt Nam và trên thế giới 17

1.4.Vài nét về Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại viện 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1.Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1 19

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2 19

2.2.Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1 19

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2 20

2.3.Một số quy ước trong nghiên cứu 22

2.4.Phương pháp xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 27

3.1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng

tiêu thụ các kháng sinh tại bệnh viện giai đoạn 2019 – 2023 27

3.1.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện giai đoạn 2019 – 2023, trong đó có kháng sinh linezolid 27

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid giai đoạn 2019 – 2023 27

3.1.3 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại các khoa lâm sàng giai đoạn 2019 – 2023 29

3.2 Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, giai đoạn 04/2022 – 04/2023 31

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 34

4.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid giai đoạn 2019 – 2023 45

4.1.3 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện tại các khoa lâm sàng giai đoạn 2019 – 2023 45

4.2.Bàn luận về thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, giai đoạn 04/2022 – 04/2023 47

4.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 47

4.2.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 49

4.2.3 Phân tích thực trạng sử dụng linezolid 49

4.2.4 Biến cố bất lợi 55

4.2.5 Tương tác thuốc chống chỉ định 56

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT AMS Chương trình quản lý kháng sinh (Antimicrobial Stewardship)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

CAP Viêm phổi cộng đồng (Community – acquired pneumonia)

CDC Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (Center for

Disease Control and Prevention)

ClCr Độ thanh thải Creatinin (Clearance Creatinin)

CLSI Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and

Laboratory Standards Institute)

CoNS Tụ cầu không sinh coagulase (Coagulase negative Staphylococci)

DDD Liều xác định hàng ngày (Defined daily dose)

DUE Đánh giá sử dụng thuốc (Drug utilization evaluation)

eGFR Mức lọc cầu thận (estimated Glomerular Filtration Rate)

EUCAST Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh

(European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing)

FDA Cơ quản quản lý Thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug

Administration)

GLASS Hệ thống giám sát sử dụng và kháng kháng sinh trên toàn cầu (Global

antimicrobial resistance and use surveillance system)

HAP Viêm phổi bệnh viện (Hospital – acquired pneumonia)

HGB Chỉ số Hemoglobin

hVISA Tụ cầu vàng dị kháng với vancomycin (hetero – Vancomycin

intermediate Staphylococcus aureus)

IDSA Hiệp hội các bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society

of America)

MAO Enzym monoamine oxidase

MDR Vi khuẩn đa kháng (Multidrug resistance)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MIC creep Nồng độ ức chế tối thiểu gia tăng theo thời gian

MRSA Tụ cầu vàng đề kháng methicillin (Methicillin resistant

PLT Số lượng tiểu cầu (Platelet count)

QLSDKS Quản lý sử dụng kháng sinh

VAP Viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator associated pneumonia)

VISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian vancomycin

VRE Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (Vancomycin resistant

Enterococcus)

VRSA Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin

WBC Số lượng bạch cầu (White blood cell)

WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

XDR Vi khuẩn kháng rộng (Extensively drug resistance)

Bảng 2.2 Chỉ định linezolid được cấp phép lưu hành trên tờ thông tin sản phẩm 23

Bảng 2.3 Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí đánh giá 24

Bảng 3.1 Xu hướng tiêu thụ của linezolid, vancomycin, teicoplanin trong toàn viện giai đoạn 2019 – 2023 28

Bảng 3.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid của toàn viện và tại 10 khoa lâm sàng giai đoạn 2019 - 2023 29

Bảng 3.3 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng thận của mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.5 Đặc điểm các loại nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.6 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu trong quá trình nằm viện 35

Bảng 3.7 Đặc điểm vi khuẩn Gram dương phân lập trong thời gian điều trị bằng linezolid 36

Bảng 3.8 Đặc điểm chỉ định linezolid trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.9 Vị trí linezolid trong phác đồ 38

Bảng 3.10 Đánh giá chỉ định sau 24 giờ và 72 giờ 39

Bảng 3.11 Đường dùng, thời gian dùng, chế độ liều và các loại phác đồ với linezolid 40

Bảng 3.12 Đặc điểm các loại phác đồ kháng sinh phối hợp với linezolid 41

Bảng 3.13 Biến cố bất lợi ghi nhận trong thời gian điều trị bằng linezolid 42

Bảng 3.14 Tương tác thuốc chống chỉ định với linezolid 43

Bảng 4.0.1 Tỷ lệ chỉ định chưa được cấp phép và loại nhiễm khuẩn tương ứng trong một số nghiên cứu trong nước và trên thế giới 50

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Liên quan cấu trúc – tác dụng của kháng sinh linezolid 3 Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của kháng sinh linezolid 4 Hình 3.1 Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong toàn viện giai đoạn 2019 – 2023 27 Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ của linezolid, vancomycin, teicoplanin trong toàn viện giai đoạn 2019 - 2023 28 Hình 3.4 Xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại 4 khoa có mức độ tiêu thụ cao nhất theo từng quý giai đoạn 2019 – 2023 30 Hình 3.5 Sơ đồ quy trình lấy mẫu 31 Hình 3.6 Thời gian xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra tử vong trên thế giới, đặc biệt là ở các nước có mức thu nhập thấp [71] Báo cáo mới nhất của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), dựa trên dữ liệu kháng kháng sinh từ 66 quốc gia đã minh họa một bức tranh đáng báo động về tình trạng kháng thuốc trên toàn cầu [110] Trong đó phải kể đến sự gia tăng tỷ lệ các chủng

vi khuẩn Gram dương đa kháng như Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA),

Streptococcus pneumoniae đa kháng và Enterococcus kháng vancomycin (VRE) Theo

báo cáo của Hệ thống giám sát về tình trạng sử dụng và kháng kháng sinh trên toàn cầu

(GLASS) năm 2022, MRSA là tác nhân gây nhiễm khuẩn hàng đầu với tỷ lệ trung bình

được báo cáo ở 76 quốc gia là 35% [117] Bên cạnh đó, báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại 16 bệnh viện ở Việt Nam năm 2020 ghi nhận tỷ lệ MRSA rất cao, với 78% [2] Vancomycin luôn là lựa chọn đầu tay trong điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi MRSA, tuy nhiên tỷ lệ thất bại điều trị ngày càng gia tăng khi các chủng kháng vancomycin xuất hiện Linezolid là lựa chọn thay thế hiệu quả cho vancomycin trong trường hợp: 1) bệnh nhân dị ứng vancomycin; 2) bệnh nhân gặp độc tính của vancomycin; 3) bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với vancomycin [20], [60], [98] Linezolid có ưu thế vượt trội về dược động học, cùng khả năng dung nạp tốt và ít tác dụng phụ do đó xu hướng tiêu thụ linezolid ngày càng gia tăng đồng nghĩa với việc gia tăng tình trạng sử dụng kháng sinh không hợp lý Thực trạng sử dụng linezolid được đánh giá trong một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sử dụng kháng sinh này không phù hợp ở mức tương đối cao Nghiên cứu của Dentan (2017) tại Pháp với 52% chỉ định linezolid không phù hợp tại thời điểm ban đầu điều trị, lý do chủ yếu là có thể sử dụng kháng sinh phổ hẹp khác, linezolid nên sử dụng dự phòng cho chủng Gram dương kháng thuốc [35] Nghiên cứu của Đoàn Thị Phương tại bệnh viện Bạch Mai (2016) ghi nhận 76,2% chỉ định không phù hợp với lý do chủ yếu là chỉ định chưa được phê duyệt và không có chẩn đoán nhiễm khuẩn [7] Mặt khác, theo hệ thống phân loại AWaRe của Tổ chức Y tế Thế giới, linezolid được xếp vào nhóm kháng sinh cần dự trữ, là lựa chọn cuối cùng trong các phác đồ kháng sinh [116] Do vậy, việc triển khai xây dựng chiến lược quản lý sử dụng linezolid là rất cần thiết, nhằm hướng tới sử dụng hợp lý và bảo tồn hiệu lực của kháng sinh dự trữ này

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là bệnh viện hạng đặc biệt, tuyến cuối, nơi các bệnh nhân vào viện đa số trong tình trạng nặng, nguy cơ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện cao do đó vấn đề sử dụng kháng sinh tại viện luôn được quan tâm và chú trọng Trong quyết định 5631-QĐ/BYT của Bộ Y tế ban hành ngày 31/12/2020 kèm theo tài liệu “Hướng dẫn quản lý sử dụng kháng sinh tại các bệnh viện”, phân loại các kháng sinh nhóm 1 là kháng sinh cần ưu tiên quản lý, cần phải xây dựng quy trình sử dụng

chuẩn tại các đơn vị Trong đó, linezolid là một trong 18 kháng sinh được liệt kê trong nhóm này [3] Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, một số kháng sinh thuộc nhóm 1 như vancomycin, colistin đã được xây dựng và triển khai quy trình sử dụng Và trong kế hoạch sắp tới, bệnh viện có mong muốn xây dựng quy trình sử dụng linezolid nhằm thống nhất việc sử dụng kháng sinh này trong toàn viện Do vậy, để tìm hiểu thực trạng sử dụng linezolid và lấy cơ sở cho triển khai xây dựng quy trình chuẩn tại viện, chúng

tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh linezolid tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với hai mục tiêu:

1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh toàn viện giai đoạn 2019 - 2023

2 Phân tích thực trạng sử dụng linezolid trên bệnh nhân nội trú, giai đoạn 04/2022 - 04/2023

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về linezolid

Oxazolidinon là nhóm kháng sinh mới được phát hiện lần đầu vào năm 1978 thông qua tác dụng chống lại một số mầm bệnh trong nông nghiệp Hai kháng sinh đầu tiên của nhóm được tìm thấy là linezolid và eperezolid vào năm 1987 tuy nhiên chỉ có linezolid được nghiên cứu tiếp nhờ đặc tính dược động học vượt trội hơn [23] Cơ chế tác dụng của linezolid được biết đến là ức chế tổng hợp protein thông qua ức chế sự hình thành phức hợp khởi đầu – phức hợp khởi động cho quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn [62] Tính kháng thuốc được biết đến chủ yếu là sự thay đổi đích tác dụng 23S rARN [93] Linezolid dung nạp tốt và ít tác dụng phụ, sinh khả dụng của thuốc qua đường uống xấp xỉ 100% [112], [113], [114] Tháng 4 năm 2000, linezolid được FDA phê duyệt trong lâm sàng cho điều trị các nhiễm trùng Gram dương, bao gồm cả Gram

dương đa kháng như S aureus kháng methicillin (MRSA), Enterococcus kháng

vancomycin (VRE) [109]

Linezolid là kháng sinh tổng hợp, có danh pháp IUPAC là 4-morpholinophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl)methyl) acetamide, công thức thực nghiệm là C16H20FN3O4, trọng lượng phân tử là 337,35 Xét về góc độ liên quan tới cấu trúc – tác dụng, nhóm N-aryl là nhóm chức bắt buộc phải có cho hoạt tính kháng khuẩn, đồng phân đối quang có cấu hình 5S và cấu trúc C-5 – acylamino methyl rất cần thiết cho hoạt tính này, nhóm thế fluoro nằm ở vị trí meta của vòng phenyl hút điện tử giúp tăng cường hoạt tính kháng khuẩn và vòng morpholino tăng đặc tính dược động học và độ hòa tan của linezolid trong nước [17], [62] Mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của linezolid được thể hiện trong hình 1.1

(S)-N-((3-(3-fluoro-Hình 1.1 Liên quan cấu trúc – tác dụng của kháng sinh linezolid

1.1.1 Đặc điểm dược lực học

1.1.1.1 Cơ chế tác dụng

Hầu hết các kháng sinh ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn đã được chứng minh là có một số tương tác trực tiếp với ribosom làm ngăn chặn quá trình khởi đầu, kéo dài hoặc kết thúc dịch mã của tế bào nhân sơ Linezolid là một trong những kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn thông qua ức chế tổng hợp protein Nó liên kết với vùng V của 23S rARN thuộc tiểu đơn vị 50S của ribosom, ngăn không cho tạo phức với tiểu đơn vị 30S, mARN, các yếu tố khởi đầu (IF1, IF2, IF3) và fMET-tARN để hình thành “phức hợp khởi đầu” – phức hợp khởi động chức năng tổng hợp protein do đó ngăn cản quá trình dịch mã xảy ra [62], [96] Cơ chế này có sự khác biệt so với các cơ chế đã được biết đến trước đó ở các kháng sinh như tetracyclin, aminosid, chloramphenicol, clindamycin, lincosamid Các kháng sinh này cho phép quá trình dịch mã xảy ra nhưng ức chế kéo dài chuỗi, ngược lại với linezolid Linezolid được phát hiện có khả năng ức chế tổng hợp 1 số protein như α-haemolysin, coagulase, protein A, những protein này

đóng vai trò là độc tố của các chủng Staphylococcus và Streptococcus [50] Cơ chế tác

dụng của linezolid được thể hiện trong hình 1.2

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của kháng sinh linezolid

1.1.1.2 Cơ chế kháng thuốc

Linezolid là kháng sinh tổng hợp hoàn toàn nên khả năng xảy ra kháng thuốc tự nhiên là rất thấp Cơ chế kháng thuốc được biết đến chủ yếu ở linezolid là đột biến đích 23S rARN, vị trí đầu tiên được tìm thấy là vị trí 2576 và cũng là vị trí xuất hiện phổ biến nhất Ngoài ra, một số đột biến điểm của gen 23S rARN ở các vị trí như G2247T, T2504C, T2500A, G2603T, G2215A, C2534T, G2766T đã được báo cáo có liên quan đến tình trạng kháng linezolid Tuy nhiên, cho đến nay chỉ có G2576T và T2500A được tìm thấy ở các chủng phân lập trên lâm sàng kháng linezolid [59] trong đó tần suất gặp

nhiều nhất là vị trí G2576T xuất hiện trên cả Staphylococci và Enterococci [64]

Ngoài sự thay đổi ở 23S rARN, đột biến còn xảy ra ở protein ribosom L3, L4 được mã hóa bởi gen rplC và rplD tương ứng [59] Đột biến L3 đã được biết đến từ năm 2003 liên quan đến tình trạng kháng pleuromutilins (vị trí gắn với oxazolidinon trong peptidyl transferase) như tiamulin, valnemulin và retapamulin Locke và cộng sự đã nghiên cứu trình tự DNA của gen rplC và tìm ra vị trí đột biến của protein L3, đặt tên là

Ser145 (xuất hiện ở chủng Staphylococcus aureus) và Ala157Arg (xuất hiện ở chủng

Staphylococcus epidermidis) [63] Trong một nghiên cứu của Wolter và cộng sự trên

chủng Streptococcus pneumoniae, người ta tìm thấy sự mất đoạn 6 nucleotid ở protein

mã hóa gen rplD (W65-R66 và K68-G69) có liên quan đến việc tăng giá trị MIC của linezolid [68]

Bên cạnh các cơ chế liên quan đến đề kháng trên, còn có các cơ chế khác liên quan đến gen cfr (chloramphenicol – florfenicol resistance) kháng thuốc qua trung gian plasmid, xúc tác cho quá trình gắn thêm một nhóm methyl vào nguyên tử C-8 ở vị trí A2503 của đích 23S rARN, vị trí gắn của linezolid, gây ra kiểu hình MDR ảnh hưởng tới tính nhạy cảm của cả phenicol, hợp chất lincosamid, oxazolidinon, pleuromutilin và streptogramin A (PhLOPSA) [68] Hơn nữa, gen cfr được mang bởi các plasmid có khả năng chuyển vị nên có thể dẫn đến sự lây lan kháng thuốc trong các chủng

Staphylococcus, gây bùng phát dịch bệnh [59] Ngoài ra, đột biến protein ribosom ở gen

L22 làm thay đổi cấu trúc không gian của peptidyl transferase cũng có thể gây ra tình trạng kháng linezolid

Gần đây, năm 2015, các nhà nghiên cứu Trung Quốc đã phát hiện ra gen kháng thuốc optrA8 - một chất vận chuyển liên kết triphosphat adenosin (ABC), vi khuẩn phát triển kháng thuốc bằng cách sử dụng chất vận chuyển ABC để bơm mạnh thuốc từ tế bào ra ngoài Gen optrA8 tồn tại trong cả plasmid và nhiễm sắc thể nhưng chủ yếu là

plasmid, ở các chủng Enterococcus và một số chủng Staphylococcus không sinh

coagulase, gen này không chỉ làm trung gian cho tình trạng kháng oxazolidinon (linezolid) mà còn làm trung gian cho tình trạng kháng phenylpropanol [59]

1.1.1.3 Phổ tác dụng

Linezolid là kháng sinh có phổ hẹp, tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn Gram

dương bao gồm Staphylococci (nhạy và kháng methicillin), Enterococci (nhạy và kháng vancomycin), Streptococci (nhạy và kháng penicillin) [68] Điểm gãy nhạy cảm theo giá

trị MIC của linezolid với một số chủng vi khuẩn cụ thể theo Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ 2023 (CLSI) [26] và Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh 2023 (EUCAST) [111] được thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.0.1 Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC (µg/mL) của linezolid với một số

vi khuẩn Tiêu chuẩn

Chú thích: S – Nhạy cảm, I – Đề kháng trung gian, R – Đề kháng

Ngoài ra, linezolid còn có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn Gram dương

kháng thuốc khác như S aureus kháng nhóm glycopeptid, S aureus không sinh coagulase kháng methicillin, Stretococcus spp kháng macrolid [106] Rybak và cộng sự đã tìm thấy linezolid có hoạt tính invitro trên 3 chủng S aureus kháng trung gian

vancomycin (VISA) với giá trị MIC 1 - 2 µg/mL [86]

Bên cạnh đó, linezolid còn thể hiện hoạt tính invitro trên một số chủng trực khuẩn Gram dương bao gồm: Corynebacterium spp., Clostridium perfringens,

Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species, Listeria monocytogenes

[112] Linezolid được phát hiện có tác dụng tốt trên Mycobacterium tuberculosis bao

gồm cả chủng đa kháng thuốc (MDR) và kháng thuốc rộng (XDR) ghi nhận giá trị MIC trong 0,125 – 0,5 µg/mL [107] Tuy nhiên, việc sử dụng linezolid trong điều trị bệnh lao kháng thuốc còn hạn chế do phản ứng có hại nghiêm trọng và giá thành thuốc cao

1.1.1.4 Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)

Linezolid là kháng sinh diệt khuẩn, có tác dụng hậu kháng sinh đã được báo cáo

trên Staphylococci, Enterococci, Pneumonococci là từ 1,8 – 3 giờ khi sử dụng chế độ

liều chuẩn 600 mg [62] Ở nồng độ 4 x MIC, linezolid có thời gian hậu kháng sinh với

chủng MRSA, S epidermidis nhạy với methicillin và E faecium kháng vancomycin lần

lượt là 0,6, 1,1 và 1,4 giờ [25] Trong một mô hình thử nghiệm trên chuột với hai chế độ

liều 20 và 80 mg/kg, tác dụng PAE đối với S pneumoniae nhạy với penicillin là 3,6 và

3,8 giờ, tác dụng PAE đối với MSSA là 3,9 và 3,7 giờ [11]

1.1.2.1 Hấp thu

Linezolid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường uống với sinh khả dụng đạt xấp xỉ 100% Điều này cho phép chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống ngay khi bệnh nhân ổn định về mặt lâm sàng mà không cần hiệu chỉnh liều, đồng thời là một lợi thế so với các kháng sinh chỉ dùng được dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch như quinupristin/dalfopristin [92] Nồng độ linezolid tối đa trong huyết tương thường đạt được từ 1 đến 2 giờ sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 15 - 27 mg/L Thức ăn và các thuốc kháng acid không ảnh hưởng tới hấp thu linezolid, trong đó thức ăn chỉ làm giảm thời gian đạt được nồng độ tối đa (Tmax) chứ không ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc [46], [54] Tuy nhiên, khi dùng cùng với bữa ăn giàu chất béo, nồng độ tối đa trong máu giảm 17% nhưng không làm thay đổi giá trị AUC [114] Sự hấp thu của linezolid dưới dạng hỗn dịch uống tương tự như của viên nén bao phim [51]

1.1.2.2 Phân bố

Tỷ lệ thuốc liên kết với protein trong huyết tương thấp, xấp xỉ 31% Thể tích phân bố ở người khỏe mạnh trung bình là 40 - 50 L và không phụ thuộc vào nồng độ thuốc Linezolid có khả năng phân bố tốt vào một số mô trong cơ thể Nhờ đặc tính liên kết với protein thấp và thể tích phân bố lớn, linezolid đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tủy ở những bệnh nhân cần kháng sinh điều trị nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do vi khuẩn Gram dương gây ra Nghiên cứu trên 18 bệnh nhân bị nhiễm trùng thần kinh trung ương được truyền tĩnh mạch liều 600 mg, kết quả sau 2 giờ cho thấy tỷ lệ phân bố của linezolid trong dịch não tủy/huyết tương và tỷ lệ phân bố của linezolid trong não/huyết tương lần lượt là 69,6% và 44,7% [97]

Linezolid thâm nhập vào trong dịch lót biểu mô phổi gần như 100% trong điều trị viêm phổi trên người khỏe mạnh và trên bệnh nhân bị bệnh nặng do viêm phổi liên quan tới thở máy [22], [53]

Nghiên cứu trên các đối tượng có vết phồng rộp ở da cho thấy linezolid thâm nhập tốt vào mô mềm và duy trì được nồng độ kéo dài Tỷ lệ linezolid xâm nhập qua da vào trong dịch viêm đạt 104% [43] Một nghiên cứu khác trên tình nguyện viên khỏe mạnh sau khi sử dụng nhiều liều, linezolid đạt trạng thái ổn định trong mô mềm (bao gồm mô mỡ và cơ xương) với tỷ lệ giữa AUC mô/huyết tương xấp xỉ 1 Ngược lại sau khi dùng đơn liều, nồng độ linezolid trong mô mềm cao hơn đáng kể với tỷ lệ AUC mô/huyết tương >1 [32] Nghiên cứu về nhiễm trùng bàn chân trong bệnh lý đái tháo đường cho thấy khả năng xâm nhập tốt của linezolid vào các mô bị nhiễm trùng ở bàn chân với tỷ lệ nồng độ ở mô/huyết tương trung bình là 101,7% và nồng độ trung bình là 9,6 mg/g [67] Bên cạnh đó, linezolid được phát hiện thâm nhập nhanh chóng vào xương,

mô mỡ và cơ của bệnh nhân sau phẫu thuật tạo hình khớp háng Linezolid nhanh chóng đạt được nồng độ vượt mức MIC đối với các vi khuẩn nhạy cảm (< 4 mg/L), nồng độ điều trị được duy trì trong dịch xung quanh vị trí phẫu thuật trong hơn 16 tiếng [65]

1.1.2.3 Chuyển hóa

Linezolid chuyển hóa tại gan bằng cách oxy hóa vòng morpholine của linezolid thành hai chất chuyển hóa không có hoạt tính là PNU-142586 (hydroxyethyl glycin) và PNU-142300 (aminoethoxyacetic acid) [90], [91] Sự chuyển hóa của linezolid không bị ảnh hưởng bởi hệ enzym cytochrom P450 tại gan Tuy nhiên, gần đây, người ta phát hiện ra hai enzym thuộc hệ P450 gồm CYP2J2, CYP4F2 có tham gia xúc tác quá trình 2-hydroxyl hóa và khử ethylen vòng morpholine Điều này góp phần cung cấp cái nhìn sâu sắc về tương tác thuốc – thuốc trên lâm sàng của linezolid [73]

1.1.2.4 Thải trừ

Thời gian bán hủy (T1/2) của linezolid là 5 – 7 giờ và khi dùng chế độ liều 2 lần/ngày sẽ đạt được nồng độ ổn định trong huyết tương Linezolid được đào thải qua hai con đường là qua thận và không qua thận, trong đó thải trừ không qua thận chiếm 65% tổng độ thanh thải Tỷ lệ thải trừ qua thận thấp hơn và chủ yếu dưới 2 dạng: 35% dạng nguyên vẹn và 50% dạng chuyển hóa không có hoạt tính [92] Tốc độ thanh thải trung bình (± SD) là 80 ± 29 ml/phút Tuy nhiên, dược động học có sự khác nhau trên các nhóm bệnh nhân Ở bệnh nhân cao tuổi hay bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình hoặc suy thận từ nhẹ đến nặng chưa cần lọc máu, nồng độ linezolid trong huyết tương tương đương với nồng độ đạt được ở người trẻ tuổi hoặc khỏe mạnh do vậy không cần hiệu chỉnh liều Ngược lại, trên những bệnh nhân suy thận nặng phải chạy thận nhân tạo hay bệnh thận giai đoạn cuối, linezolid có thể gây tích lũy chất chuyển hóa không có hoạt tính cao gấp 7 - 8 lần so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, và tính an toàn về các chất này chưa được làm rõ, vì vậy nên cần thận trọng khi sử dụng linezolid trên các đối tượng này Độ thanh thải linezolid được xác định ở trẻ em cao hơn so với người lớn, do đó liều lượng hàng ngày cần tính theo trọng lượng cơ thể trẻ [92]

1.1.3 Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)

Linezolid là kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ và thời gian, có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài, do đó tối ưu thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) bao gồm thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu (%T/MIC) và tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong 24 giờ (AUC) trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC0-24/MIC) [83] Để tối ưu hóa hiệu quả và ngăn chặn sự phát triển kháng thuốc, tỷ lệ AUC0-24/MIC cần đạt trong khoảng 80 - 120, phần trăm thời gian trên MIC ≥ 85% Bên cạnh đó, có mối quan hệ tuyến tính giữa Cmin và AUC0-24 nên nồng độ tối thiểu (Cmin) có thể được sử dụng như một yếu tố dự đoán mức độ phơi

nhiễm của thuốc [16] Một số nghiên cứu đã báo cáo nếu Cmin dưới 2 mg/L sẽ dẫn đến phơi nhiễm thuốc không đầy đủ với chế độ liều thông thường [85] Trong khi đó, Cmin

cao hơn 7,5 mg/L có liên quan đến sự xuất hiện các tác dụng phụ của linezolid, đặc biệt là độc tính về huyết học, bệnh lý thần kinh ngoại biên, bệnh lý thần kinh thị giác [72] Do đó, phạm vi điều trị mục tiêu của Cmin nằm trong khoảng từ 2 đến 7 mg/L sẽ đảm bảo đạt được hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương gây ra và hạn chế các tác dụng phụ [9], [75]

1.1.4 Tác dụng không mong muốn

Linezolid là kháng sinh có khả năng dung nạp tốt Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc thường có cường độ nhẹ đến trung bình và kéo dài trong thời gian giới hạn, bao gồm: tiêu chảy (8,4%), nhức đầu (6,5%), buồn nôn (6,3%) và nôn (4,0%) [112] Các tác dụng phụ nặng và nghiêm trọng hơn cũng được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và giai đoạn hậu mãi: ức chế tủy xương (có hồi phục), bệnh lý thần kinh ngoại biên, rối loạn thị giác và nhiễm toan lactic [69], [114]

1.1.4.1 Biến cố ức chế tủy xương

Biến cố ức chế tủy xương là biến cố đã được ghi nhận trên các bệnh nhân sử dụng linezolid Biến cố này có thể hồi phục, độc tính phụ thuộc vào liều lượng bao gồm thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng của Gerson (2002) ghi nhận tỷ lệ biến cố thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính lần lượt là 6,6%, 2,9%, 3,3% [44]

Biến cố giảm tiểu cầu

Giảm tiểu cầu là biến cố được báo cáo nhiều nhất trong các thử nghiệm lâm sàng pha III [114], và được ghi nhận xuất hiện với tỷ lệ cao trong các nghiên cứu hậu mãi đánh giá tính an toàn của linezolid như nghiên cứu của Han (2022) tại Trung Quốc ghi nhận 22,8% (73/320 bệnh nhân) [48], nghiên cứu của Hanai (2016) ở Nhật Bản ghi nhận 40,8% (107/221 bệnh nhân) [49], nghiên cứu của Hirano (2014) ở Nhật Bản ghi nhận 38,6% (29/78 bệnh nhân) gặp biến cố [52] Các tỷ lệ này dao dộng do phụ thuộc vào cách định nghĩa giảm tiểu cầu, tiêu chuẩn loại trừ và yếu tố nguy cơ của bệnh nhân giữa các nghiên cứu khác nhau Các yếu tố nguy cơ liên quan đến giảm tiểu cầu do linezolid bao gồm: tuổi ≥ 65 tuổi, thời gian điều trị linezolid trên 10 ngày, số lượng tiểu cầu ban đầu thấp (PLT < 100 - 150 G/L), độ thanh thải thận ClCr dưới 30 ml/phút, nồng độ đáy linezolid > 8 mg/L [27], [29], [30] Thời gian khởi phát biến cố giảm tiểu cầu được ghi nhận trong nghiên cứu của Gerson (2002) có trung vị là 12 ngày [44] Nghiên cứu của Nukui (2013) tại Hàn Quốc ghi nhận thời gian khởi phát giảm tiểu cầu trung bình là 11 ngày [72] Do đó, việc theo dõi công thức máu toàn phần hàng tuần trên những bệnh nhân dùng linezolid là cần thiết, không phụ thuộc vào kết quả xét nghiệm máu ban đầu

[112] Có thể cân nhắc ngừng điều trị linezolid khi bệnh nhân tiến triển hoặc bị suy tủy nặng hơn [53]

Biến cố thiếu máu

Thiếu máu cũng là biến cố thường gặp nhất khi sử dụng linezolid trong điều trị bệnh lao Kết quả ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân điều trị linezolid gặp biến cố thiếu máu từ các nghiên cứu đời thực dao động từ 10,4% - 29% [49], [81] Yếu tố nguy cơ liên quan đến thiếu máu do linezolid bao gồm: tuổi ≥ 60; bilirubin toàn phần cao hơn 1,2 mg/dL; mức lọc cầu thận eGFR < 60 ml/phút/1,73m2; thời gian điều trị linezolid dài; nhập khoa Hồi sức tích cực [82] Hầu hết bệnh nhân gặp biến cố này có thể hồi phục bằng cách truyền máu [112]

Biến cố giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính

Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính là biến cố không phổ biến ở bệnh nhân dùng linezolid Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố này là 3,3% và tỷ lệ này tăng lên 4,7% khi bệnh nhân sử dụng linezolid kéo dài trên 2 tuần [44] Nghiên cứu của Dai và cộng sự (2021) hồi cứu 5 năm tại Trung Quốc ghi nhận 6,2% bệnh nhân gặp biến cố giảm bạch cầu nhưng không có yếu tố nguy cơ nào được xác định liên quan đến biến cố này [30]

1.1.4.2 Biến cố nhiễm toan lactic

Biến cố nhiễm toan lactic là phản ứng có hại nghiêm trọng, hiếm gặp nhưng có thể dẫn đến tử vong cao Các triệu chứng và dấu hiệu nhận diện biến cố này bao gồm: buồn nôn, nôn lặp đi lặp lại, nồng độ bicarbonat thấp, tăng thông khí [112] Nhiễm toan lactic do linezolid gây ra là nhiễm toan lactic typ B đặc trưng bởi sự tích tụ acid lactic trong máu, được xác định khi pH < 7,35 và nồng độ lactat máu > 5 mmol/l [31], [101] Theo báo cáo từ cơ sở dữ liệu về phản ứng có hại của Tổ chức Y tế Thế giới (VigiAcess) đã ghi nhận 577 trường hợp nhiễm toan lactic trong tổng số 31592 báo cáo phản ứng có hại liên quan đến linezolid tính đến hết ngày 05/05/2024 Các yếu tố nguy cơ gây ra biến cố này bao gồm: tuổi cao (> 60 tuổi), điều trị linezolid dài ngày, suy thận, nồng độ Glucose huyết > 8 mmol/L [31], [61] Trong quá trình sử dụng linezolid nếu xảy ra biến cố nhiễm toan lactic, lợi ích của việc tiếp tục sử dụng linezolid nên được cân nhắc với các rủi ro tiềm ẩn [112]

1.1.5 Tương tác thuốc

1.1.5.1 Tương tác dược động học

Linezolid không bị ảnh hưởng bởi hệ thống enzym CYP 450 ở gan do đó tương tác dược động học liên quan đến thuốc dường như khó xảy ra Tuy nhiên, một số trường hợp báo cáo có tương tác xảy ra giữa linezolid với rifampicin, clarithromycin, warfarin

có liên quan đến chuyển hóa qua bơm P-glycoprotein, một bơm đẩy thuốc phụ thuộc vào ATP Điều này dẫn đến làm tăng hoặc giảm nồng độ linezolid trong máu [38]

1.1.5.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học đáng chú ý của linezolid là tương tác gây ra hội chứng serotonin và tương tác gây ra cơn tăng huyết áp [38]

Tương tác gây hội chứng serotonin

Linezolid là chất ức chế enzym monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc, có thể hồi phục dẫn đến giảm phân hủy serotonin (thông qua ức chế đồng phân MAO-B) [38] Bên cạnh đó, linezolid có thể tương tác với các thuốc ức chế MAO khác, các thuốc cường adrenergic, cường serotoninergic gây ra hội chứng serotonin [112], [114] Hội chứng serotonin bao gồm các triệu chứng liên quan chủ yếu đến thần kinh trung ương như thay đổi về trạng thái tâm thần, mất điều hòa, bồn chồn, tăng phản xạ chi dưới hoặc toát mồ hôi, co giật co cứng - co giật toàn thể, sốc hoặc thậm chí hôn mê [38], [41] Trong các thử nghiệm lâm sàng không ghi nhận xuất hiện hội chứng này, tuy nhiên đã có những báo cáo về độc tính serotonin kể từ khi linezolid được phê duyệt vào trong sử dụng trên lâm sàng Một nghiên cứu tổng quan hệ thống của Elbarbry (2023) ghi nhận tỷ lệ nhiễm độc serotonin ở phác đồ đơn trị liệu linezolid là 0,005% và phác đồ phối hợp linezolid là 0,0134% Các trường hợp mắc độc tính serotonin đều hồi phục sau khi ngừng sử dụng linezolid và thuốc serotonergic, 75% trường hợp hồi phục độc tính serotonin trong vòng 24 – 48 giờ sau khi ngừng thuốc [39] Hiện tại, Hoa Kỳ và Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu đều khuyến cáo chống chỉ định linezolid phối hợp với các thuốc serotonergic [113], [114] Tuy nhiên, trong trường hợp bắt buộc phải sử dụng cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của độc tính serotonin để có thể xử trí kịp thời

Tương tác gây cơn tăng huyết áp

Linezolid là chất ức chế enzym MAO không chọn lọc nên nó cũng có thể ức chế đồng phân MAO-A, làm giảm phân hủy norephinephrine, dẫn đến tăng huyết áp quá mức Do đó, khuyến cáo trừ khi bệnh nhân được theo dõi huyết áp, không nên dùng linezolid cho bệnh nhân đang sử dụng bất kỳ loại thuốc nào sau bao gồm: thuốc vận mạch hoặc thuốc dopaminergic hoặc thuốc tác dụng trên giao cảm trực tiếp và gián tiếp [38]

1.1.6 Chỉ định, đường dùng, liều dùng và độ dài đợt điều trị

1.1.6.1 Chỉ định

Linezolid được FDA phê duyệt trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram

dương gây ra bao gồm: 1) Viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus nhạy hoặc kháng methicillin và Streptococcus pneumoniae; 2) Viêm phổi cộng đồng do

Streptococcus pneumoniae và MSSA; 3) Nhiễm khuẩn da – mô mềm có hoặc không có

biến chứng bao gồm cả nhiễm khuẩn bàn chân đái tháo đường, không có viêm tủy xương

do MSSA, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae; 4) Nhiễm Enterococcus

kháng vancomycin Linezolid không được chỉ định cho điều trị nhiễm khuẩn Gram âm [114]

Ngoài ra, linezolid còn được đề cập trong một số hướng dẫn điều trị cho các nhiễm khuẩn bởi các Hiệp hội chuyên môn trên thế giới như nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, viêm nội tâm mạc, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm tủy xương, Gần đây, linezolid được đề xuất là một trong những lựa chọn thay thế tiềm năng đầy hứa hẹn để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng thuốc (MDR-TB) hoặc bệnh lao kháng thuốc rộng (XDR-TB) [50]

1.1.6.2 Đường dùng, chế độ liều và độ dài đợt điều trị

Linezolid có thể dùng được cả đường truyền tĩnh mạch lẫn đường uống và không cần phải hiệu chỉnh liều khi chuyển từ đường tĩnh mạch sang đường uống

Chế độ liều tùy thuộc vào từng chỉ định nhiễm khuẩn và tình trạng bệnh lý Đa số các bệnh lý nhiễm khuẩn, chế độ liều được khuyến cáo là 600 mg mỗi 12 giờ Liều dùng trên đối tượng người lớn và trẻ trên 12 tuổi giống nhau trong đó, liều dùng trên trẻ dưới 12 tuổi tính theo kilogram cân nặng [112], [113], [114]

Thời gian điều trị linezolid cho các nhiễm khuẩn thường tối đa là 28 ngày nhằm hạn chế các tác dụng không mong muốn của thuốc Tuy nhiên, thời gian này có thể thay đổi, được xác định bởi bác sĩ điều trị dựa trên vị trí, mức độ nghiêm trọng của nhiễm

trùng và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân [77] 1.2 Vai trò của linezolid trong điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn

Trong nhiều năm qua, vancomycin luôn là “tiêu chuẩn vàng” trong lựa chọn cho điều trị nhiễm khuẩn MRSA và được khuyến cáo sử dụng theo hướng dẫn trên lâm sàng Tuy nhiên, lựa chọn vancomycin ngày càng gặp nhiều thách thức như tác dụng diệt khuẩn chậm, độc tính trên thận, giá trị MIC vancomycin ngày càng gia tăng hay hiện tượng “MIC creep” trên lâm sàng Điều này dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, thậm chí có thể gây thất bại trong điều trị và tăng khả năng sử dụng các kháng sinh khác thay thế cho vancomycin [79] Trong bối cảnh đó, linezolid là kháng sinh nhóm oxazolidinon đầu tiên được FDA phê duyệt sử dụng trong lâm sàng cho điều trị nhiễm khuẩn bởi Gram dương, bao gồm cả MRSA Linezolid có khả năng dung nạp tốt, ít tác dụng phụ và hiệu quả gần như tương đương với vancomycin Do vậy, linezolid được coi là một lựa chọn thay thế phù hợp cho vancomycin trong điều trị nhiễm trùng MRSA và có thể làm giảm áp lực sử dụng vancomycin [34]

Đối với viêm phổi bệnh viện/viêm phổi cộng đồng, một phân tích gộp và tổng quan hệ thống của Kalil (2013) trên 4026 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện ghi nhận

linezolid có hiệu quả tương đương với vancomycin, không có sự khác biệt về các tác dụng phụ như độc trên thận, giảm tiểu cầu, tử vong giữa 2 nhóm [55] Kết quả từ một tổng quan hệ thống khác của Kato (2021) trên tổng 7364 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng và tỷ lệ diệt trừ vi sinh tăng đáng kể ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng linezolid so với nhóm điều trị bằng vancomycin Không có sự khác biệt về tác dụng phụ giữa 2 nhóm [56] Do vậy, hiện nay linezolid được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện/viêm phổi cộng đồng ở mức độ khuyến cáo tương đương với vancomycin

Đối với nhiễm khuẩn da mô mềm, kết quả từ phân tích gộp năm 2021 trên 7804 bệnh nhân nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng ghi nhận linezolid vượt trội hơn vancomycin trong cải thiện kết quả lâm sàng (OR=1,46; 95%CI=1,07-1,99; p=0,02) và vi sinh (OR=1,89; 95%CI=1,24-2,86; p=0,003), không có sự khác biệt về tác dụng phụ giữa 2 kháng sinh [40] Đồng thời, điều trị bằng linezolid giúp làm giảm thời gian điều trị và thời gian nằm viện so với vancomycin [108] Do đó, linezolid được khuyến cáo ở mức độ tương đương với vancomycin trong trường hợp nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng [94]

Linezolid là lựa chọn đầu tay cho các nhiễm khuẩn gây ra bởi Enterococcus

kháng vancomycin [113] Trong một chương trình sử dụng thuốc nhân ái, linezolid được dùng chế độ liều 600 mg mỗi ngày cho người lớn hoặc 10 mg/kg cho trẻ em hoặc người lớn dưới 40 kg, đã được sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân nhiễm trùng do

Enterococcus faecium kháng vancomycin Tỷ lệ thành công về mặt lâm sàng đạt 81,4%,

tỷ lệ thành công về mặt vi sinh đạt 86,4% [21] Nghiên cứu thuần tập của Wingler và cộng sự (2021) đánh giá hiệu quả của nhóm sử dụng linezolid so với nhóm không sử dụng linezolid trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu do VRE gây ra, ghi nhận tỷ lệ thành công trên lâm sàng ở nhóm bệnh nhân sử dụng linezolid (74,1%) cao hơn nhóm không sử dụng linezolid (51,3%) và không bệnh nhân nào tái nhập viện hoặc tái phát nhiễm khuẩn sau 30 ngày [105]

Đối với nhiễm khuẩn huyết do MRSA, linezolid là lựa chọn thay thế tiềm năng cho vancomycin hoặc daptomycin trong trường hợp nhiễm khuẩn huyết dai dẳng và có chống chỉ định với vancomycin [60] Trong một phân tích gộp và tổng quan hệ thống của Kawasuji (2023), tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tỷ lệ tái phát và tái nhập viện sau 90 ngày giữa linezolid và vancomycin hoặc daptomycin không có sự khác biệt Nhóm tác giả gợi ý linezolid có thể là lựa chọn đầu tay cho nhiễm khuẩn huyết do MRSA cùng với vancomycin hoặc daptomycin [57]

Ngoài các chỉ định được đề cập trên nhãn thuốc, linezolid còn được khuyến cáo điều trị trong một số bệnh lý nhiễm khuẩn khác bởi các Hiệp hội chuyên môn trên thế

giới Linezolid được khuyến cáo sử dụng thay thế cho vancomycin trong điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định nhiễm MRSA: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn [33]; nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (viêm màng não, áp xe não ngoài màng cứng) [28], [98]; viêm tủy xương nhiễm khuẩn [20] Các trường hợp thay thế vancomycin bao gồm: 1) bệnh nhân dị ứng hoặc gặp độc tính của vancomycin; 2) bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng lâm sàng kém với vancomycin Trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng, linezolid được khuyến cáo lựa chọn đầu tay trong trường hợp xác định hoặc nghi ngờ

nhiễm VRE bao gồm bệnh nhân đã bị nhiễm Enterococci trước đó, bệnh nhân suy giảm

miễn dịch, bệnh nhân nằm ở ICU dài ngày hoặc đã từng phơi nhiễm vancomycin [88]

Với những ưu thế về dược động học và dược lực học, linezolid có xu hướng tiêu thụ ngày càng gia tăng và tỷ lệ tiêu thụ gia tăng này có liên quan đến nguy cơ xuất hiện các chủng kháng thuốc Nghiên cứu tại một bệnh viện ở Trung Quốc giai đoạn 2011 –

2015 cho thấy tần suất phát hiện E faecalis dương tính với optrA tương quan thuận với

lượng tiêu thụ cao linezolid trong viện [15] Nhiều nghiên cứu khác báo cáo tình trạng

Staphylococcus cholermidis kháng linezolid có liên quan chặt chẽ đến việc sử dụng

linezolid trên lâm sàng [37], [104] Hiện tại, chỉ có một số lượng ít kháng sinh được lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn Gram dương nên nhằm bảo tồn kháng sinh linezolid, hạn chế xuất hiện chủng đề kháng, duy trì hoạt tính kháng khuẩn của thuốc, bệnh viện cần có những biện pháp quản lý sử dụng linezolid hợp lý hơn

1.3 Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 1.3.1 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

Tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh là rất quan trọng để điều trị nhiễm trùng hiệu quả, bảo vệ bệnh nhân khỏi tác hại do sử dụng kháng sinh không cần thiết và chống lại tình trạng kháng kháng sinh Chương trình quản lý kháng sinh (AMS) ra đời giúp làm giảm việc sử dụng kháng sinh không phù hợp, cải thiện tình trạng lâm sàng cho bệnh nhân và giảm các biến cố bất lợi của việc sử dụng kháng sinh (bao gồm kháng kháng sinh, độc tính và chi phí không cần thiết) [80]

Mục tiêu của chương trình AMS thường đạt được bằng cách điều chỉnh lại lượng tiêu thụ kháng sinh tổng thể và dẫn tới việc giảm sử dụng các kháng sinh Theo dõi, báo cáo kết quả phân tích sử dụng kháng sinh là một trong các hoạt động nằm trong chương trình AMS Việc đo lường nhằm xác định các cải tiến và đánh giá hiệu quả của các can thiệp Việc đánh giá bao gồm: 1) Thu thập và giám sát các dữ liệu về chất lượng các chỉ số, cấu trúc tổng thể, quy trình, kết quả và các biện pháp cân bằng; 2) Giám sát việc sử dụng kháng sinh; 3) Điều chỉnh lại quá trình kê đơn Thông tin này sau đó sẽ được phản hồi cho người kê đơn nhằm thay đổi hành vi kê đơn, thông báo cho những người chịu

trách nhiệm về chương trình AMS về ảnh hưởng của các tác động AMS lên kết quả của bệnh nhân, sử dụng kháng sinh và các mô hình kháng thuốc [13]

Tại Việt Nam, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh được đưa vào thực hiện trên lâm sàng từ năm 2016 thông qua quyết định 772/QĐ-BYT của Bộ Y tế Hiện tại, quyết định này đã được thay thế và sửa đổi bằng quyết định 5631/QĐ-BYT ban hành vào ngày 31/12/2020 kèm tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” [3] Tài liệu đưa ra 6 nhiệm vụ cốt lõi của chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện, bao gồm:

- Thành lập Ban quản lý sử dụng kháng sinh của bệnh viện - Xây dựng các quy định về sử dụng kháng sinh tại bệnh viện như xây dựng hướng dẫn chung về sử dụng kháng sinh, xây dựng hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn thường gặp tại bệnh viện, xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh dự phòng phẫu thuật, xây dựng danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý và các quy định giám sát,

- Giám sát sử dụng kháng sinh và giám sát đề kháng kháng sinh tại bệnh viện - Triển khai các can thiệp nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong bệnh viện - Đào tạo, tập huấn cho nhân viên y tế trong bệnh viện

- Đánh giá thực hiện, báo cáo và phản hồi thông tin Bên cạnh đó, quyết định 5631/QĐ-BYT đã bổ sung và cập nhật những điểm mới so với quyết định 772/QĐ-BYT, bao gồm:

- Bổ sung quy định cụ thể về các chiến lược hoạt động nhằm quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện bao gồm: triển khai hoạt động phê duyệt đơn trước khi sử dụng, giám sát kê đơn và phản hồi, triển khai các can thiệp tại khoa lâm sàng (tối ưu chế độ liều, can thiệp xuống thang kháng sinh, can thiệp chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống)

- Ban hành danh mục kháng sinh cần ưu tiên quản lý (Nhóm 1) và kháng sinh cần theo dõi, giám sát trước khi sử dụng (Nhóm 2) Theo đó, các bệnh viện cần có lộ trình xây dựng, ban hành Hướng dẫn sử dụng đối với các kháng sinh nhóm 1

- Mở rộng thành phần của nhóm Quản lý sử dụng kháng sinh thành Ban quản lý sử dụng kháng sinh, trong đó lãnh đạo bệnh viện đóng vai trò trưởng ban

1.3.2 Vai trò của giám sát sử dụng kháng sinh

Giám sát sử dụng kháng sinh là một trong những nhiệm vụ quan trọng trước khi triển khai chương trình QLSDKS nhằm cung cấp các thông tin về mô hình kê đơn sử dụng kháng sinh trong bệnh viện cũng như trên các nhóm bệnh nhân/nhóm khoa phòng đặc thù khác nhau Kết quả giám sát sẽ giúp nhận diện được các nguy cơ tiềm tàng của việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, từ đó định hướng các hoạt động, chiến lược của chương trình QLSDKS phù hợp Các hình thức giám sát thực trạng sử dụng kháng sinh

bao gồm phân tích chi phí (ABC), phân tích tiêu thụ và phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh [3]

Phân tích tiêu thụ kháng sinh

Phân tích tiêu thụ kháng sinh là phương pháp đánh giá định lượng thực hiện tính toán lượng thuốc được sử dụng nhưng không đánh giá được chất lượng của việc sử dụng thuốc [66] Phân tích tiêu thụ kháng sinh có thể được đo lường thông qua liều giả định hàng ngày (DDD - Defined daily dose) hoặc thời gian sử dụng kháng sinh (LOT - Length of therapy hay DOT - Days of therapy) DOT là số ngày bệnh nhân sử dụng một kháng sinh còn LOT là tổng số ngày bệnh nhân sử dụng một kháng sinh Trong đó, phương pháp dựa trên DDD được tính bằng cách xác định tổng số gram kháng sinh được sử dụng trong một đợt điều trị [24] Hiện nay, DDD là thước đo tiêu chuẩn vàng để so sánh dữ liệu tiêu thụ thuốc giữa các khu vực và quốc gia khác nhau theo thời gian bao gồm: chi phí, số lượng đơn vị, số lượng đơn thuốc Tuy nhiên, phương pháp DDD còn tồn tại một số hạn chế nhất định như: DDD không có ý nghĩa trên đo lường sử dụng thuốc ở trẻ em [115] và không có một mức liều cụ thể cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận [24] Do đó, các khuyến cáo gần đây của IDSA/SHEA khuyến cáo theo dõi sử dụng kháng sinh theo DOT thay vì DDD [18] Để đánh giá sử dụng kháng sinh ngoại trú, WHO khuyến nghị tính toán số liệu dưới dạng số liều DDD trên mỗi người dân mỗi năm và đánh giá sử dụng kháng sinh trong bệnh viện nên sử dụng số liều DDD/100 ngày nằm viện [102] Nhằm đánh giá hiệu quả của chương trình quản lý kháng sinh, nhiều nghiên cứu đã thực hiện khảo sát tiêu thụ linezolid tại 2 thời điểm trước và sau can thiệp quản lý kháng sinh như nghiên cứu của Martinez (2016) ghi nhận mức độ tiêu thụ linezolid giảm từ 19,44 xuống 4,57 DDD/1000 ngày nằm viện sau triển khai can thiệp [42], nghiên cứu của Stocker (2020) ghi nhận mức độ tiêu thụ linezolid giảm từ 6,7 xuống 1,7 DDD/100 ngày nằm viện [95] Như vậy, có thể thấy, xu hướng tiêu thụ kháng sinh dự trữ linezolid có sự giảm đáng kể sau khi thực hiện các can thiệp trong sử dụng

Phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh

Phân tích chuyên sâu các vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh là phân tích các vấn đề trong sử dụng thuốc để hướng đến sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả bao gồm các tiêu chí: chỉ định, lựa chọn thuốc, chế độ liều, cách dùng, chuyển đổi tiêm – uống, xuống thang kháng sinh, biến cố bất lợi, thời gian sử dụng kháng sinh và đánh giá tính phù hợp của việc dùng thuốc trên phương diện chất lượng và tính cần thiết của sử dụng thuốc so với các tiêu chuẩn đã được xây dựng Phân tích có thể khu trú tại một số khoa, đơn vị lâm sàng sử dụng nhiều kháng sinh được quan tâm [3] Các nghiên cứu này được gọi là đánh giá sử dụng thuốc DUE (Drug utilization evaluation) Hoạt động đánh giá có thể thực hiện thông qua hồi cứu trên bệnh án của bệnh nhân hoặc tiến cứu đánh giá

tác động của can thiệp và phản hồi từ lâm sàng [80] Các kết quả từ giám sát thực trạng sử dụng kháng sinh sẽ là tiền đề cho Ban quản lý sử dụng kháng sinh tại viện định hướng và lên kế hoạch triển khai các chiến lược quản lý phù hợp

1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng linezolid tại Việt Nam và trên thế giới

Kể từ khi linezolid được đưa vào sử dụng trong lâm sàng, đã có rất nhiều nghiên cứu đánh giá sử dụng linezolid được tiến hành trên thế giới cũng như tại Việt Nam

Trên thế giới, nghiên cứu của Dentan và cộng sự (2017) đánh giá sử dụng linezolid tại ba bệnh viện ở Pháp dựa trên các tiêu chí được xây dựng từ hướng dẫn điều trị của Mỹ, Châu Âu, Pháp và tờ thông tin sản phẩm của linezolid Tỷ lệ chỉ định phù hợp tại 3 thời điểm bắt đầu điều trị, kết thúc điều trị và toàn bộ quá trình điều trị lần lượt là 48%, 41%, 35% Nhóm tác giả đã giải thích lý do chỉ định không phù hợp là có thể sử dụng các kháng sinh phổ hẹp hơn, linezolid nên được dự trữ cho điều trị các chủng vi khuẩn Gram dương kháng [35]

Nghiên cứu của Thirot và cộng sự (2018) đánh giá sử dụng linezolid tại bệnh viện ở Bỉ dựa trên tiêu chí được xây dựng từ tờ thông tin sản phẩm Zyvox ở Châu Âu, Hoa Kỳ Kết quả ghi nhận chỉ 19,7% chỉ định phù hợp với nhãn thuốc [100]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đoàn Thị Phương và cộng sự (2016) tại bệnh viện Bạch Mai đánh giá chỉ định dựa trên các tiêu chí là chỉ định được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm tại Hoa Kỳ và Anh Kết quả ghi nhận 76,2% các trường hợp sử dụng linezolid không phù hợp với chỉ định trong nhãn thuốc hoặc không có lý do lựa chọn linezolid một cách phù hợp Trong đó, chỉ định ngoài nhãn phổ biến nhất là điều trị và dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính, hầu hết các trường hợp này điều trị dựa trên kinh nghiệm, tuy nhiên theo hướng dẫn điều trị của IDSA, linezolid nên được sử dụng khi đã xác định căn nguyên gây bệnh hoặc kinh nghiệm trên bệnh nhân có tiền sử nhiễm VRE [7]

Sau 5 năm, nghiên cứu của Bùi Thị Ngọc Thực (2021) tiến hành đánh giá sử dụng linezolid một lần nữa tại bệnh viện Bạch Mai dựa trên bộ tiêu chí được xây dựng từ tờ thông tin sản phẩm tại Anh, Mỹ, tại bệnh viện và các hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn từ các Hiệp hội chuyên môn trên thế giới Kết quả ghi nhận 68% chỉ định không phù hợp trong đó nguyên nhân chủ yếu là chỉ định không được khuyến cáo trong bộ tiêu chí, phần lớn là dùng linezolid cho dự phòng phẫu thuật/can thiệp tim mạch [8]

Nghiên cứu của Đặng Thị Lan Anh (2021) tại bệnh viện Thanh Nhàn xây dựng bộ tiêu chí từ thông tin ở các tờ thông tin sản phẩm, hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn của các Hiệp hội chuyên môn trên thế giới và các tài liệu khác Kết quả cho thấy 25,7% chỉ định không phù hợp Nhóm tác giả chỉ ra nguyên nhân chỉ định không phù

hợp là do không thỏa mãn các trường hợp sử dụng linezolid thay thế kháng sinh glycopeptid [1]

Như vậy, từ các kết quả trên, chúng ta có thể thấy việc đánh giá DUE giúp phát hiện ra các vấn đề trong sử dụng thuốc Đây sẽ là cơ sở để các bệnh viện đề xuất và triển khai biện pháp can thiệp quản lý nhằm hướng tới sử dụng hợp lý kháng sinh dự trữ này

1.4 Vài nét về Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại viện

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là bệnh viện hạng đặc biệt, đa khoa, chuyên sâu tuyến cuối toàn quân nơi các bệnh nhân đến bệnh viện đa số trong bệnh cảnh lâm sàng nặng có thể đã được điều trị ở tuyến dưới Với quy mô hơn 2000 giường bệnh, mô hình nhiễm khuẩn phức tạp do đó lượng tiêu thụ thuốc ở bệnh viện rất lớn Sự gia tăng nhiễm khuẩn trong bệnh viện kèm theo sự phát triển của các vi khuẩn Gram dương, Gram âm đa kháng đang là thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng Báo cáo tình hình đề

kháng kháng sinh của bệnh viện năm 2023 ghi nhận Staphylococcus aureus kháng methicillin cao (66,7% - 70,4%), Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (20% -

40%) [2] Nhằm nâng cao chất lượng điều trị, tối ưu hóa việc sử dụng thuốc, giảm chi phí và giảm đề kháng kháng sinh trong bệnh viện, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh là một trong những nhiệm vụ quan trọng được Hội đồng Thuốc & Điều trị bệnh viện đặt ra Tuân theo nhiệm vụ trên, bệnh viện đã ban hành nhiều quy trình liên quan đến sử dụng kháng sinh bao gồm: “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh dự phòng trong phẫu thuật” (2020); “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn” (2021); “Xây dựng quy trình thực hành chuẩn sử dụng colistin tại Bệnh viện TWQĐ 108” (2022) Bên cạnh đó, bệnh viện còn triển khai nhiều nghiên cứu như phân tích tiêu thụ kháng sinh, đánh giá việc thực hiện các quy trình kháng sinh đã ban hành, khảo sát sử dụng kháng sinh khu trú ở một số đơn vị như khoa Hồi sức tích cực, Viện chấn thương chỉnh hình Linezolid là một trong 18 kháng sinh cần ưu tiên quản lý (nhóm 1) theo quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 về “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” với yêu cầu cần phải xây dựng hướng dẫn sử dụng và ban hành tại đơn vị Do đó, chúng tôi tiến hành

thực hiện nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh linezolid tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” Kết quả của nghiên cứu sẽ là tiền đề để xây

dựng quy trình hướng dẫn sử dụng kháng sinh linezolid trong bệnh viện với mục tiêu là nâng cao chất lượng kê đơn, giám sát sử dụng, giảm đề kháng kháng sinh

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1

Cơ sở dữ liệu về số lượng kháng sinh tiêu thụ trong đó có linezolid và số ngày nằm viện của bệnh nhân giai đoạn 2019 – 2023

- Tiêu chí loại trừ: Số lượng kháng sinh sử dụng và số ngày nằm viện của bệnh nhân ở khoa Nhi và khoa Sản

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được điều trị nội trú bằng linezolid tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, giai đoạn 04/2022 – 04/2023

- Tiêu chí loại trừ: + Bệnh án kê đơn linezolid dưới 3 ngày + Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi + Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1

❖ Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu kết hợp phân tích định lượng theo chỉ số DDD/100 ngày nằm viện của các kháng sinh tại các khoa và toàn viện trong giai đoạn 2019 - 2023

❖ Phương pháp thu thập số liệu

Số liệu tiêu thụ thuốc kháng sinh tại viện giai đoạn 2019 – 2023 được trích xuất từng tháng từ phần mềm quản lý dược của bệnh viện

Dữ liệu thống kê về số ngày nằm viện của bệnh nhân điều trị nội trú được trích xuất từ Phòng Kế hoạch - Tổng hợp

❖ Chỉ tiêu nghiên cứu

- Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện giai đoạn 2019 – 2023 - Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid giai đoạn

2019 – 2023 - Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại các khoa lâm sàng giai

đoạn 2019 - 2023

❖ Cách thức đánh giá

Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng và từng năm được sử dụng để đánh giá các mức độ tiêu thụ kháng sinh linezolid tại các khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn 2019 - 2023 Trong đó, số liều DDD/100 ngày nằm viện được tính như sau:

DDD/100 ngày nằm viện =Tổng số gram sử dụng x 100

số DDD x số ngày giường

Giá trị DDD của các kháng sinh được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê Dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) Giá trị DDD sử dụng trong nghiên cứu với thuốc linezolid: 1,2 g

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2

❖ Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, cắt ngang tại một thời điểm dựa trên dữ liệu hồi cứu của hồ sơ bệnh án nội trú thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

❖ Phương pháp thu số liệu

Từ hệ thống phần mềm quản lý dược của bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân được kê đơn kháng sinh linezolid trong khoảng thời gian nghiên cứu Sau đó, từ mã hồ sơ bệnh án và khoa lâm sàng, tiến hành tìm kiếm bệnh án Thông tin trong bệnh án sẽ được lấy theo mẫu thu thập thông tin bệnh án để khảo sát các tiêu chí đã xác định trước đó (Phụ lục 01) Các bệnh án không tiếp cận được sẽ bị loại trừ

❖ Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân:

+ Đặc điểm chung: tuổi, giới tính + Đối tượng: chuyển tuyến, nhập thẳng + Tỷ lệ các khoa phòng kê đơn linezolid + Mức độ bệnh lý mắc kèm đánh giá thông qua thang điểm Charlson tại thời điểm

bệnh nhân nhập khoa điều trị + Tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp: thở máy qua nội khí quản, đặt catheter tĩnh mạch

trung tâm, lọc máu chu kỳ, lọc máu liên tục trước và trong quá trình điều trị linezolid

+ Thời gian bệnh nhân nằm viện + Tình trạng ra viện: khỏi/đỡ giảm, không đỡ/nặng hơn, tử vong/xin về + Đặc điểm chức năng thận thông qua độ thanh thải creatinin của bệnh nhân tại

thời điểm gần thời điểm sử dụng linezolid nhất theo công thức Cockcroft & Gault

+ Tỷ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn có chỉ định kê đơn linezolid trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm vi sinh:

+ Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định nuôi cấy vi sinh + Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả dương tính với vi khuẩn

+ Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả dương tính với vi khuẩn Gram dương + Tỷ lệ các loại bệnh phẩm nuôi cấy dương tính với vi khuẩn + Tỷ lệ các loại vi khuẩn được phân lập trong toàn thời gian bệnh nhân nằm viện

bao gồm vi khuẩn Gram dương và Gram âm + Tỷ lệ các vi khuẩn Gram dương phân lập trong thời gian sử dụng linezolid + Tỷ lệ các vi khuẩn Gram dương có kết quả kháng sinh đồ trong thời gian sử

dụng linezolid + Mức độ nhạy cảm của một số chủng vi khuẩn Gram dương với kháng sinh

linezolid và vancomycin xác định thông qua kháng sinh đồ và giá trị MIC (Vitek)

- Phân tích thực trạng sử dụng linezolid:

+ Đặc điểm về chỉ định: • Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm và chỉ

định chưa được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm (off-label) • Loại chỉ định: tỷ lệ chỉ định điều trị kinh nghiệm và điều trị theo đích vi

khuẩn • Vị trí linezolid trong phác đồ: tỷ lệ phác đồ ban đầu, phác đồ thay thế

vancomycin/teicoplanin và phác đồ thay thế kháng sinh khác + Đánh giá tính phù hợp về chỉ định:

• Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định linezolid phù hợp và không phù hợp sau 24 giờ và sau 72 giờ sử dụng

• Tỷ lệ phù hợp trong các loại chỉ định: điều trị theo kinh nghiệm và điều trị theo đích

• Lý do chỉ định không phù hợp + Đặc điểm về đường dùng, thời gian dùng, chế độ liều và các phác đồ:

• Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng linezolid dưới dạng: đường tiêm, đường uống, đường tiêm chuyển sang uống

• Thời gian dùng và chế độ liều linezolid • Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ: phác đồ đơn độc và phác đồ phối hợp với

các kháng sinh khác • Tỷ lệ các nhóm kháng sinh được dùng phối hợp với linezolid • Tỷ lệ các loại phác đồ phối hợp linezolid với kháng sinh khác: phác đồ 2

thuốc, phác đồ 3 thuốc, phác đồ 4 thuốc

- Đặc điểm về biến cố bất lợi:

+ Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố ghi nhận trên huyết học bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

+ Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố nhiễm toan lactic

- Đặc điểm về tương tác thuốc chống chỉ định:

+ Số lượng bệnh nhân gặp tương tác thuốc chống chỉ định + Số lượng các cặp tương tác thuốc chống chỉ định phát hiện được + Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc chống chỉ định có điều kiện/tuyệt đối được ghi

nhận

2.3 Một số quy ước trong nghiên cứu

- Ngày bắt đầu sử dụng linezolid là ngày 0 - Khoa điều trị: khoa đầu tiên kê đơn linezolid - Thời điểm trước điều trị được đề cập để đánh giá bệnh nhân có các can thiệp thủ

thuật y khoa; đánh giá biến cố bất lợi; đánh giá kết quả vi sinh trong thời gian dùng linezolid là từ ngày -7 đến ngày 0

- Chức năng thận được đánh giá qua độ thanh thải creatinin (ClCr) tính theo công thức Cockcroft Gault:

72 x Nồng độ Creatinin huyết thanh (µmol/L)

- Mức độ nhạy cảm của kháng sinh với các vi khuẩn phân lập được định nghĩa là nồng độ tối thiểu có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn, được xác định dựa trên kết quả kháng sinh đồ Kết quả được biện giải dựa trên tiêu chí của Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) bằng phương pháp khoanh giấy trên thạch [26] Hiện nay, tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, việc xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh được thực hiện trên hệ thống tự động và việc xác định MIC thực hiện bằng phương pháp Vitek

Các chủng vi khuẩn được xác định mức độ nhạy cảm với kháng sinh linezolid, vancomycin được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Độ nhạy cảm theo giá trị MIC của một số vi khuẩn Gram dương với

linezolid và vancomycin Chủng vi

- Quy ước về chỉ định trong nhãn và ngoài nhãn của linezolid

+ Bệnh nhân được kê đơn với chỉ định được đề cập trên tờ thông tin sản phẩm được xác định khi bệnh nhân có ít nhất một trong những nhiễm khuẩn quy ước trình bày trong bảng 2.2 Nhiễm khuẩn chưa được đề cập trên tờ thông tin sản phẩm (off-label) được xác định khi bệnh nhân không có nhiễm khuẩn được quy ước trong bảng 2.2

Bảng 2.0.2 Chỉ định linezolid được cấp phép lưu hành trên tờ thông tin

sản phẩm

Chỉ định được đề cập trên tờ thông tin

sản phẩm

- Viêm phổi bệnh viện - Viêm phổi cộng đồng, bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết

đồng thời - Nhiễm trùng da và mô mềm có hay không biến chứng bao

gồm nhiễm trùng bàn chân do tiểu đường, không kèm theo viêm tủy xương

- Nhiễm trùng do Enterococcus kháng vancomycin, bao

gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời

- Quy ước về đánh giá tính phù hợp của chỉ định

Chúng tôi tiến hành đánh giá tính phù hợp về chỉ định của linezolid tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 dựa trên bộ tiêu chí được trình bày chi tiết tại Phụ lục 04 Bộ tiêu chí được xây dựng dựa trên các tài liệu bao gồm tờ thông tin sản phẩm của linezolid tham chiếu tại các quốc gia Anh, Mỹ, Việt Nam; các hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn và tài liệu “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2022” được liệt kê trong

bảng 2.3 Tính phù hợp về chỉ định được đánh giá tại 2 thời điểm là sau 24 giờ và 72

giờ nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc là hợp lý và hiệu quả

Trường hợp chỉ định linezolid được đề cập trong tờ thông tin sản phẩm và/hoặc

các hướng dẫn điều trị được khuyến cáo tương đương với vancomycin, chúng tôi xét

vào nhóm “Lựa chọn linezolid hoặc vancomycin” Các chỉ định này bao gồm: viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy, viêm phổi cộng đồng, nhiễm khuẩn da mô mềm có biến chứng

Với trường hợp chỉ định linezolid có/không có đề cập trong tờ thông tin sản phẩm

nhưng được đề cập trong các hướng dẫn điều trị với khuyến cáo thay thế cho

vancomycin, chúng tôi xét vào nhóm “Lựa chọn linezolid thay thế cho vancomycin” Các chỉ định này bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màng não, áp xe não, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn ổ bụng,

Các chỉ định không được đề cập trong các hướng dẫn điều trị sẽ không được đưa vào bộ tiêu chí đánh giá

Cách thức đánh giá:

+ Chỉ định được đánh giá là phù hợp nếu bệnh nhân có ít nhất 1 trong các bệnh lý nhiễm khuẩn thỏa mãn tiêu chí lựa chọn linezolid trong bộ tiêu chí đánh giá đã xây dựng (Phụ lục 04)

Bảng 2.0.3 Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí đánh giá

Chỉ định được cấp phép lưu

tiêm truyền tại bệnh viện Hướng

dẫn điều trị

1 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2022 2 Các hướng dẫn điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn theo các hiệp hội chuyên

môn trên thế giới (Phụ lục 03)

- Quy ước loại chỉ định linezolid + Chỉ định điều trị theo kinh nghiệm là chỉ định linezolid trong trường hợp người

bệnh chưa được làm xét nghiệm nuôi cấy vi sinh hoặc đang trong thời gian chờ kết quả hoặc có kết quả nuôi cấy vi sinh âm tính hoặc bệnh nhân có kết quả dương tính với tác nhân là vi khuẩn Gram âm đã được điều trị kháng sinh trước đó nhưng không có cải thiện lâm sàng

+ Chỉ định điều trị theo đích bao gồm các bệnh nhân sau khi có kết quả nuôi cấy

vi sinh dương tính với tác nhân là vi khuẩn Gram dương đã có kết quả kháng sinh đồ

- Quy ước về đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid

+ Phác đồ ban đầu được xác định khi linezolid được chỉ định trong phác đồ kháng sinh đầu tiên Phác đồ thay thế được xác định khi linezolid được dùng để thay thế hoàn toàn cho một số kháng sinh hoặc được bổ sung thêm vào phác đồ kháng sinh trước đó

+ Phác đồ đơn độc là phác đồ sử dụng linezolid đơn độc ít nhất 1 ngày Phác đồ phối hợp là phác đồ kết hợp linezolid cùng với các kháng sinh khác trong ít nhất 2 ngày [103]

- Quy ước về biến cố bất lợi:

+ Biến cố huyết học: • Việc ghi nhận biến cố thiếu máu (giảm hemoglobin - HGB), giảm bạch cầu (WBC) được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân ở mục tiêu 2, ngoại trừ bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học, bệnh nhân có biến chứng xuất huyết, bệnh nhân thiếu dữ liệu về xét nghiệm công thức máu trước và trong quá trình điều trị [82]

• Việc ghi nhận biến cố giảm tiểu cầu được thực hiện trên tất cả bệnh nhân thuộc mục tiêu 2, ngoại trừ bệnh nhân có giá trị tiểu cầu bất thường (PLT < 100 G/L) trong vòng 1 tuần trước điều trị, mắc bệnh lý huyết học, nhiễm virus và bệnh nhân thiếu dữ liệu về xét nghiệm công thức máu trước và trong khi điều trị [27], [29], [48]

Định nghĩa các biến cố huyết học

Giá trị huyết học bất thường bao gồm: số lượng huyết sắc tố (HGB) và tiểu cầu (PLT) giảm dưới 75%, bạch cầu (WBC) giảm dưới 50% giới hạn bình thường dưới của khoảng giá trị tham chiếu (đối với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm công thức máu bình thường trước khi sử dụng linezolid) hoặc HGB, PLT dưới 75%, WBC dưới 50% so với giá trị tại thời điểm trước khi điều trị (đối với bệnh nhân có kết quả xét nghiệm công thức máu bất thường trước điều trị) [44], [48], [49]

Khoảng giá trị tham chiếu của các chỉ số huyết học tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là: HGB (130 – 170 g/L) hoặc (140 – 180 g/L), WBC (4 – 10 G/L) và PLT (140 – 350 G/L)

+ Biến cố nhiễm toan lactic: Việc ghi nhận biến cố nhiễm toan lactic được thực hiện trên tất cả các bệnh nhân ở mục tiêu 2, ngoại trừ các bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm toan lactic trước khi điều trị

Nhiễm toan lactic được định nghĩa khi pH huyết thanh dưới 7,35, nồng độ lactat trong máu trên 5 mmol/L [31] Chúng tôi chỉ ghi nhận biến cố nhiễm toan lactic khi có chẩn đoán xác định của bác sĩ

- Tương tác thuốc chống chỉ định:

Các cặp tương tác thuốc chống chỉ định được tra cứu trong quyết định BYT của Bộ Y tế ban hành ngày 31/12/2021 kèm theo tài liệu “Ban hành danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh”

5948/QĐ-2.4 Phương pháp xử lý số liệu ❖ Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu 1

Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365 và R 4.3.1 Sử dụng kiểm định Mann – Kendall để phân tích xu hướng tiêu thụ của kháng sinh linezolid tại các khoa lâm sàng và toàn viện Xu hướng được kết luận tăng nếu các

chỉ số phân tích S > 0 và p < 0,05; xu hướng được kết luận giảm nếu S < 0 và p < 0,05 Các trường hợp cho kết quả phân tích có p > 0,05 được kết luận không có xu hướng

❖ Phương pháp xử lý số liệu mục tiêu 2

Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 365, IBM SPSS Statistic 20.0 và R 4.3.1

- Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov - Sminrov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05

- Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng giá trị trung vị ± khoảng tứ phân vị

- Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ phần trăm (%) - Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi của linezolid được đánh giá qua phương pháp

Kaplan - Meier

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1 Phân tích tình hình sử dụng linezolid thông qua mức độ và xu hướng tiêu thụ các kháng sinh tại bệnh viện giai đoạn 2019 – 2023

3.1.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện giai đoạn 2019 – 2023, trong đó có kháng sinh linezolid

Tình hình tiêu thụ kháng sinh toàn viện, trong đó có kháng sinh linezolid, theo từng năm thông qua số liều DDD/100 ngày giường được thể hiện trong hình 3.1

Hình 3.1 Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong toàn viện giai đoạn

2019 – 2023

Lượng kháng sinh tiêu thụ trung bình của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 giai đoạn 2019 - 2023 là 59,6 DDD/100 ngày giường Mức độ tiêu thụ kháng sinh toàn viện có xu hướng tăng dần từ 54,2 DDD/100 ngày giường (2019) đến 62,3 DDD/100 ngày giường (2023) Các nhóm kháng sinh có mức độ tiêu thụ nhiều là fluoroquinolon, cephalosporin, penicillin và aminosid Linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid (vancomycin, teicoplanin), có phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram dương, có tổng lượng tiêu thụ chiếm một tỷ lệ nhỏ so với tổng tiêu thụ kháng sinh trong toàn viện, dưới 3% (1,0% - 2,8%)

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid và kháng sinh nhóm glycopeptid giai đoạn 2019 – 2023

Đánh giá mức độ tiêu thụ linezolid, vancomycin và teicoplanin của toàn viện theo từng năm, thông qua DDD/100 ngày giường được biểu diễn trong hình 3.2

Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ của linezolid, vancomycin, teicoplanin trong

toàn viện giai đoạn 2019 - 2023

Tổng tiêu thụ của 3 kháng sinh điều trị vi khuẩn Gram dương có xu hướng tăng lên trong giai đoạn 5 năm, từ 0,5 DDD/100 ngày giường (2019) đến 1,7 DDD/100 ngày giường (2023) Trong đó, vancomycin là kháng sinh có tỷ trọng tiêu thụ cao nhất, với 83,1% (2019) Mức độ tiêu thụ linezolid có xu hướng tăng trong giai đoạn 2019 – 2020, từ 0,1 đến 0,4 DDD/100 ngày giường, sau đó duy trì ổn định trong giai đoạn 2021 – 2023 với 0,6 DDD/100 ngày giường Đáng chú ý, trong giai đoạn 2021 – 2022, mức độ tiêu thụ linezolid lại gần như xấp xỉ tương đương với mức độ tiêu thụ vancomycin, với kết quả dao động từ 0,5 – 0,6 DDD/100 ngày giường

Xu hướng tiêu thụ linezolid, vancomycin và teicoplanin của toàn viện theo từng tháng đánh giá thông qua kiểm định Mann - Kendall được biểu diễn trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Xu hướng tiêu thụ của linezolid, vancomycin, teicoplanin trong

toàn viện giai đoạn 2019 – 2023

(S = 1044, p < 0,001) và vancomycin (S = 638, p < 0,001) trong khi đó, mức độ tiêu thụ

của teicoplanin không thể hiện xu hướng ở giai đoạn này (S = 119, p > 0,05) 3.1.3 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại các khoa lâm sàng giai đoạn 2019 – 2023

Linezolid được sử dụng tại 44 khoa trên tổng số 58 khoa của bệnh viện (Phụ lục 05) Số liều DDD/100 ngày giường trung bình và xu hướng tiêu thụ của 10 khoa lâm

sàng sử dụng nhiều nhất được biểu diễn trong bảng 3.2 Bảng 3.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ linezolid của toàn viện và tại 10 khoa lâm

sàng giai đoạn 2019 - 2023 Khoa bệnh DDD/100 ngày

Khoa bệnh lây qua

Khoa Hồi sức truyền

Khoa bệnh lây qua

Khoa Hồi sức tim

đó, mức độ tiêu thụ trung bình của khoa Hồi sức Nội đạt cao nhất với 8,4 DDD/100 ngày giường, cao gấp 18,7 lần so với mức độ tiêu thụ linezolid toàn viện Chúng tôi tiến hành đánh giá xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và 4 khoa có mức độ tiêu thụ cao

nhất theo từng quý trong giai đoạn 5 năm Kết quả được thể hiện trong hình 3.4

Hình 3.3 Xu hướng tiêu thụ linezolid toàn viện và tại 4 khoa có mức độ tiêu thụ cao nhất theo từng quý giai đoạn 2019 – 2023

Theo kết quả của kiểm định Mann - Kendall, tất cả đều thể hiện xu hướng tăng có ý nghĩa thống kê Đáng chú ý, khoa Hồi sức Nội và khoa Hồi sức Truyền nhiễm là 2 khoa có mức độ tiêu thụ linezolid vượt bậc tương ứng tại 2 thời điểm là quý 4 năm 2020 và quý 4 năm 2023 Theo chúng tôi được biết, tại thời điểm này, 2 khoa có sự thay đổi về cơ cấu tổ chức do đó số liệu thống kê về tiêu thụ thuốc ở khoa tại thời điểm này chưa ổn định

0510152025

Hồi sức Nội (S=617, p<0,001)

Bệnh lây qua đường hô hấp(S=373, p<0,05)

Hồi sức Truyền nhiễm(S=117, p<0,05)

Toàn viện (S=1044, p<0,001)