nguyễn thị thanh hiền phân tích thực trạng dự phòng và xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện phụ sản trung ương

cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, nghiên cứu “Phân tích thực trạng dự phòng và xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện Phụ sản

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HIỀN

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG DỰ PHÒNG VÀ XỬ TRÍ BIẾN CỐ GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH DO HÓA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ TẠI

BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH HIỀN

Mã sinh viên: 1901220

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG DỰ PHÒNG VÀ XỬ TRÍ BIẾN CỐ GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH DO HÓA TRỊ LIỆU TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ TẠI

BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 ThS Trần Thị Thu Trang 2 ThS Hoàng Thị Phương

Nơi thực hiện:

1 Khoa Dược lý - Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội 2 Khoa phụ ung thư, Bệnh viện Phụ

sản Trung Ương

HÀ NỘI - 2024

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến ThS Trần Thị Thu Trang – Bộ môn Dược Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp hướng

dẫn, chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn DSCKII ThS Nguyễn Thị Thảo – Bộ môn Dược

Lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo tận tình, khích lệ động viên và giúp đỡ tôi từ những bước đầu thực hiện khóa luận

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS DS Hoàng Thị Phương – Khoa Dược, Bệnh viện

Phụ sản Trung ương đã tận tình quan tâm, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Ban giám đốc Bệnh viện Phụ sản Trung ương, toàn thể các anh chị Khoa Dược, Khoa Phụ 3, Phòng Kế toán Tổng hợp – Bệnh viện Phụ sản Trung ương đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi thực hiện khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn bạn Vũ Thị Mai Quỳnh đã luôn đồng hành, giúp đỡ,

động viên tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, những bạn bè thân thiết đã luôn đồng hành, động viên, khuyến khích tôi vượt qua mọi khó khăn trong công việc và cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 02 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Nguyễn Thị Thanh Hiền

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮTDANH MỤC BẢNG

1.1.4 Yếu tố nguy cơ 4

1.2 Tổng quan về dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 4

1.2.1 Tổng quan về dự phòng sốt giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 41.2.2 Tổng quan về xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư 91.2.3 Các nghiên cứu liên quan tình hình sử dụng thuốc trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư 12

1.3 Tổng quan về biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư phụ khoa 12

1.3.1 Tổng quan về ung thư phụ khoa 12

1.3.2 Nguy cơ giảm BCTT của phác đồ hóa trị sử dụng cho bệnh nhân ung thư phụ khoa 13

1.3.3 Các nghiên cứu liên quan đến sử dụng thuốc trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư phụ khoa 13

1.4 Một vài nét về Bệnh viện Phụ sản Trung ương 15

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 17

2.2.3 Quy trình nghiên cứu 17

2.2.4 Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu 18

2.2.5 Các quy ước trong nghiên cứu 20

2.2.6 Xử lý số liệu 23

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 23

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu

trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 24

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

3.1.2 Đặc điểm về nguy cơ sốt giảm BCTT của bệnh nhân 26

3.1.3 Đặc điểm về nhu cầu sử dụng G-CSF dự phòng biến cố giảm BCTT trên mỗi chu kỳ hóa trị liệu 27

3.1.4 Thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT bằng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF) 28

3.2 Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 34

3.2.1 Đặc điểm biến cố giảm BCTT trong mẫu nghiên cứu 34

3.2.2 Đặc điểm chung về xử trí biến cố giảm BCTT 42

3.2.3 Đặc điểm xử trí giảm BCTT không kèm sốt bằng G-CSF 44

3.2.4 Đặc điểm xử trí giảm BCTT kèm sốt 45

Chương 4 BÀN LUẬN 46

4.1 Phân tích thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 46

4.1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 46

4.1.2 Thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT bằng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt 48

4.2 Phân tích thực trạng xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 53

4.2.1 Đặc điểm xảy ra biến cố giảm BCTT trong mẫu nghiên cứu 53

4.2.2 Đặc điểm chung về xử trí biến cố giảm BCTT 55

4.2.3 Đặc điểm xử trí giảm BCTT không kèm sốt bằng G-CSF 55

4.2.4 Đặc điểm xử trí giảm BCTT kèm sốt 56

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 58

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AC – 14 Phác đồ AC chu kỳ 14 ngày

AC - 12 Phác đồ AC chu kỳ 21 ngày

ADE Sự kiện bất lợi của thuốc (adverse drug event)

ADR Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reaction)

ANC Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (Absolute Neutrophil

BSA Diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area)

ClCr Độ thanh thải creatinin (Creatinin Clearance)

COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary

Disease)

CTCAE Tiêu chí chuyên môn phổ biến về các biến cố bất lợi (Common

Terminology Criteria for Adverse Events)

ECOG Nhóm ung thư miền đông Hoa Kỳ (Eastern Cooperative

Oncology Group)

EORTC Tổ chức Nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (European

Organisation for Research and Treament of Cancer)

ESMO Hiệp hội ung thư học châu Âu (European Society for Medical

GTN U nguyên bào nuôi thai kỳ (gestational trophoblastic neoplasia)

IDSA Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infectious Diseases

Society of America)

MASCC Hiệp hội đa quốc gia về Chăm sóc hỗ trợ Ung thư (Multinational

Association of Supportive Care in Cancer)

NCCN Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Comprehensive

Cancer Network)

NHL U lympho không Hodgkin (Non hodgkin lymphoma)

RDI Cường độ liều tương đối (Relative dose intensity)

UTBT Ung thư buồng trứng

WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Yếu tố nguy cơ giảm BCTT 4

Bảng 1.2: Các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân theo các khuyến cáo 5

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24

Bảng 3.2: Đặc điểm các phác đồ hoá chất 25

Bảng 3.3: Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể của bệnh nhân theo từng chu kỳ 27

Bảng 3.4: Đặc điểm các chu kỳ hóa trị liệu cần dự phòng 27

Bảng 3.5: Thời điểm sử dụng G-CSF trong dự phòng biến cố giảm BCTT 28

Bảng 3.6: Đánh giá tính phù hợp về dự phòng G-CSF tại các chu kỳ hoá trị liệu 31

Bảng 3.7: Đặc điểm dự phòng không phù hợp theo từng loại ung thư 32

Bảng 3.8: So sánh một số đặc điểm giữa nhóm dự phòng phù hợp và không phù hợp 33Bảng 3.9: Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tính phù hợp của việc dự phòng biến cố giảm BCTT 34

Bảng 3.10: Đặc điểm chung của biến cố giảm BCTT trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.11: Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến biến cố giảm BCTT 39

Bảng 3.12: Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến biến cố giảm BCTT 41

Bảng 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân được xử trí biến cố giảm BCTT 42

Bảng 3.14: Đặc điểm các biện pháp xử trí biến cố giảm BCTT 43

Bảng 3.15: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng G-CSF khi có giảm BCTT không kèm sốt 44

Bảng 3.16: Đặc điểm sử dụng filgrastim trong xử trí biến cố giảm BCTT ở bệnh nhân không kèm sốt 45

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Đánh giá dự phòng G-CSF trên bệnh nhân ung thư sử dụng phác đồ hóa trị liệu 7Hình 2.1: Lưu đồ đánh giá dự phòng sốt giảm BCTT bằng G-CSF 22Hình 3.1: Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT theo phác đồ 26Hình 3.2: Đặc điểm thời gian sử dụng filgrastim trong dự phòng biến cố giảm BCTT29Hình 3.3: Đánh giá tính phù hợp trong dự phòng dựa vào nhu cầu và thực trạng sử dụng G-CSF 30Hình 3.4: Đặc điểm xảy ra biến cố giảm BCTT giữa nhóm dự phòng phù hợp và không phù hợp 36Hình 3.5: Đặc điểm xảy ra biến cố giảm BCTT giữa các nhóm chu kỳ phân loại theo đặc điểm dự phòng G-CSF 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu năm 2022, ung thư là một vấn đề xã hội, sức khỏe cộng đồng và kinh tế lớn trong thế kỷ 21, đồng thời là nguyên nhân gây ra gần một phần sáu số ca tử vong (16,8%) và một phần tư số ca tử vong (22,8%) do các bệnh không lây nhiễm trên toàn thế giới [13] Theo thống kê này, tại Việt Nam năm 2022 có 180 480 ca mắc ung thư mới và 120 184 ca tử vong [13] Trong điều trị ung thư, mặc dù nhiều liệu pháp mới ra đời, nhưng hoá trị liệu vẫn có vai trò nền tảng, đóng góp quan trọng trong cải thiện tiên lượng bệnh [2] Tuy nhiên, phương pháp này gây ra nhiều biến cố bất lợi (ADE) nghiêm trọng, ảnh hưởng đến quá trình điều trị cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Trong đó, giảm bạch cầu trung tính (BCTT) là ADE liên quan đến huyết học thường gặp, và có thể gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng như tăng nguy cơ biến chứng sốt giảm BCTT/nhiễm khuẩn, giảm liều hoặc trì hoãn điều trị gây ảnh hưởng tới hiệu quả, kéo dài thời gian nằm viện, tăng nguy cơ tử vong và chi phí điều trị [18] Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong trong bệnh viện liên quan đến biến cố giảm BCTT dao động từ 2,6% đến 7,0% đối với người lớn có khối u rắn, với chi phí trung bình cho mỗi lần nhập viện ước tính là $40 000 [11]

Để quản lý biến cố giảm BCTT này, bệnh nhân thường được dự phòng sốt giảm BCTT bằng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF); đồng thời cân nhắc xử trí bằng G-CSF và kháng sinh khi biến cố giảm BCTT xảy ra Các khuyến cáo đều đồng thuận cần đánh giá nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể của bệnh nhân trước mỗi chu kỳ hóa trị Nguy cơ sốt giảm BCTT được đánh giá dựa trên nguy cơ của phác đồ hóa trị liệu, nguy cơ liên quan đến từng bệnh nhân, tiền sử sốt giảm BCTT và tiền sử dự phòng G-CSF chu kỳ trước đó [1], [5], [17], [45], [56] Tuy nhiên, các tiêu chí đánh giá nguy cơ sốt giảm BCTT giữa các khuyến cáo vẫn còn những điểm không tương đồng và chưa được chuẩn hóa, gây khó khăn trong thực hành lâm sàng Bên cạnh đó, khi bệnh nhân xuất hiện sốt giảm BCTT/nhiễm khuẩn, việc cân nhắc sử dụng G-CSF và kháng sinh cũng là một thách thức do tình trạng bệnh nhân thường nặng, đáp ứng kém và có nguy cơ mắc các chủng đa kháng

Bệnh viện Phụ sản Trung Ương là bệnh viện tuyến Trung ương có chức năng khám bệnh, cấp cứu, chữa bệnh chuyên ngành sản phụ khoa và sơ sinh tại Việt Nam Khoa Phụ ung thư của bệnh viện có vai trò quan trọng trong khám, chẩn đoán, sàng lọc và điều trị các bệnh ung thư phụ khoa như ung thư vú, ung thư buồng trứng và u nguyên bào nuôi, Trong những năm gần đây, hoạt động dược lâm sàng đã bắt đầu được triển khai tại khoa với các hoạt động như: kiểm soát liều của hóa chất, giám sát hoạt động thực hiện thuốc của điều dưỡng, Với mong muốn cung cấp thực trạng quản lý biến cố giảm BCTT do hóa trị ở những bệnh nhân ung thư đang điều trị tại bệnh viện để có căn

cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân, nghiên cứu “Phân tích thực trạng dự phòng và xử trí biến cố giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương” được thực hiện với hai mục tiêu:

Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về biến cố giảm bạch cầu trung tính (BCTT) do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư

1.1.1 Định nghĩa, phân loại mức độ

Điều trị hoá chất làm giảm sản xuất bạch cầu trung tính (BCTT), vì vậy, bệnh nhân ung thư sau hoá trị dễ bị nhiễm trùng Giảm BCTT là biến cố thường gặp trên bệnh nhân ung thư [14] Giảm BCTT làm giảm phản ứng viêm đối với các bệnh nhiễm trùng mới phát sinh, làm giảm các triệu chứng của nhiễm trùng Trong trường hợp này, sốt là dấu hiệu và triệu chứng duy nhất của nhiễm trùng Do đó, bệnh nhân bị sốt và giảm BCTT hoặc giảm BCTT do sốt cần điều trị tích cực vì nguy cơ tử vong do nhiễm trùng xảy ra rất nhanh [18]

Giảm BCTT được xếp vào nhóm biến cố huyết học trong bảng phân loại mức độ nặng của biến cố bất lợi theo Thang tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia thuộc Viện Sức khoẻ Quốc gia Hoa Kỳ (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) [27] Bệnh nhân được coi là giảm bạch cầu khi số lượng bạch cầu đa nhân trung tính (ANC) dưới 2 G/L và được phân thành 4 phân độ: Độ 1: ANC: 1,5 – 2 G/L, độ 2: ANC: 1 – 1,5 G/L, độ 3: ANC: 0,5 – 1 G/L, độ 4: ANC < 0,5 G/L [2], [27]

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học

Giảm BCTT là tác dụng phụ phổ biến của hóa trị liệu, thường phải nhập viện để điều trị các trường hợp nặng Trong nghiên cứu xác định dữ liệu xuất viện năm 1999 từ 7 tiểu bang, tỷ lệ nhập viện do giảm BCTT ảnh hưởng đến nhiều hơn 60 000 bệnh nhân ung thư mỗi năm ở Hoa Kỳ với tỷ lệ tử vong của bệnh nhân nội trú là 6,8% [14] Một nghiên cứu khác thực hiện trên 291 bệnh nhân ung thư phụ khoa tương ứng với 1614 chu kỳ hóa trị ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân gặp giảm BCTT độ 4 và tỷ lệ sốt giảm BCTT lần lượt là 50,5% và 6,9% Trong đó, có 2 trường hợp tử vong liên quan đến giảm BCTT [25] Nghiên cứu của Julius thực hiện trên bệnh nhân ung thư phụ khoa báo cáo 28,3% bệnh nhân trải qua giảm BCTT nặng, dẫn đến 13,1% bệnh nhân bị trì hoãn điều trị hoặc giảm liều liên quan đến giảm BCTT và 1,4% bệnh nhân nhập viện do sốt giảm BCTT [28]

1.1.3 Hậu quả

Giảm BCTT làm giảm phản ứng viêm đối với các bệnh nhiễm trùng mới phát sinh, cho phép vi khuẩn nhân lên và xâm nhập Do đó, giảm BCTT được coi là độc tính huyết học nghiêm trọng nhất, liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng gây đe dọa tính mạng, đồng thời là nguyên nhân dẫn đến thay đổi kế hoạch điều trị như: giảm liều hoặc trì hoãn điều trị, gây ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Các cuộc khảo sát gần đây chỉ ra rằng giảm

BCTT vẫn là một vấn đề phổ biến liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và gia tăng chi phí đáng kể trong điều trị [18]

1.1.4 Yếu tố nguy cơ

Yếu tố nguy cơ giảm BCTT chia thành 2 nhóm: yếu tố liên quan đến bệnh nhân (tuổi, bệnh lý mắc kèm, giai đoạn bệnh,…) và yếu tố liên quan đến phác đồ hóa trị (loại phác đồ, liều lượng, thời gian sử dụng,…) Các yếu tố nguy cơ liên quan đến gia tăng giảm BCTT được trình bày cụ thể trong bảng 1.1 [2]

Bảng 1.1: Yếu tố nguy cơ giảm BCTT Nguy cơ do Liên quan đến gia tăng yếu tố nguy cơ giảm bạch cầu

Bệnh nhân Tuổi ≥ 65

Thể trạng kém (ECOG ≥ 2) Tình trạng dinh dưỡng (ví dụ: albumin thấp, hemoglobin thấp < 12g/dL)

Tăng LDH Bệnh lý đi

kèm

Vết thương hở hoặc đang nhiễm trùng Bệnh lý đi kèm nghiêm trọng (ví dụ: COPD, tiểu đường, bênh lý gan, tim mạch, thận)

Loại ung thư Giảm BCTT do khối u gây ảnh hưởng tủy xương

Ung thư tiến triển Sốt giảm BCTT có từ trước Điều trị Chu kỳ trước hoặc tiền sử có sốt giảm BCTT nặng do phác đồ hóa chất

tương tự Loại hóa chất hoặc mức độ liều > 80% Kết hợp xạ trị

Điều trị trước đó bao gồm xạ trị diện rộng Hiện nay, các biện pháp chính trong quản lý biến cố giảm BCTT bao gồm: dự phòng bằng thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu hạt (G-CSF); sử dụng kháng sinh, G-CSF điều trị giảm BCTT kèm sốt/không sốt hoặc hiệu chỉnh phác đồ hóa trị liệu (thay đổi phác đồ, liều lượng) khi xảy ra sốt giảm BCTT, biến chứng nhiễm khuẩn

1.2 Tổng quan về dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư

1.2.1 Tổng quan về dự phòng sốt giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư

1.2.1.1 Đánh giá nguy cơ sốt giảm BCTT và quyết định dự phòng thuốc tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF)

Các hướng dẫn khuyến cáo về việc dự phòng sốt giảm BCTT bằng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF) bao gồm: “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng

cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” của Bộ Y Tế (2019) [1], “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu” của Bộ Y tế (2020) [2], “Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ” (ASCO, 2015) [56], “Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư y tế châu Âu” (ESMO, 2010) [17], “Hướng dẫn của tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu” (EORTC, 2011) [5] và “Hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN, 2024) [45] Các hướng dẫn đều đồng thuận cần đánh giá nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể của bệnh nhân trước mỗi chu kỳ hóa trị để cân nhắc sử dụng dự phòng G-CSF

 Đánh giá nguy cơ

Nguy cơ gây sốt giảm BCTT được đánh giá dựa trên 2 nhóm yếu tố nguy cơ: những yếu tố nguy cơ liên quan đến phác đồ hóa trị và yếu tố liên quan đến người bệnh Trong đó, phác đồ hoá trị liệu bệnh nhân sử dụng là yếu tố quan trọng nhất [75] Về phác đồ hóa trị, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu, Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm, NCCN và EORTC dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng để chia thành 3 loại: phác đồ có nguy cơ cao (>20%), nguy cơ trung bình (10% - 20%) và phác đồ hóa trị có nguy cơ thấp tương ứng <10% [1], [2], [5], [45] Đối với các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân, sự khác nhau giữa các hướng dẫn được trình bày trong bảng 1.2 Nhìn chung, các hướng dẫn khác nhau có đề cập đến các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân cụ thể khác nhau Tuy nhiên, các hướng dẫn đều quan tâm đến các khía cạnh về tuổi, bệnh lý mắc kèm, tiền sử sốt giảm BCTT trên bệnh nhân

Bảng 1.2: Các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân theo các khuyến cáo Bộ Y Tế, EORTC

[1], [5]

Bộ Y Tế, NCCN [2], [45]

Yếu tố khác (bằng chứng mức độ III & IV): thể chất/tình

Tuổi > 65 và nhận đủ cường độ liều hóa trị

Hóa trị hoặc xạ trị trước đó

Giảm BCTT kéo dài

Các khối u đặc di căn liên quan đến xương

Tuổi ≥ 65 Xạ trị làm giảm dự trữ tuỷ xương Nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch

Tuổi ≥ 65 Bệnh tiến triển Hóa trị và xạ trị trước đó

Giảm BCTT từ trước hoặc liên quan đến tủy xương với khối u Tình trạng nhiễm trùng

Vết thương hở hoặc phẫu thuật gần đây

trạng dinh dưỡng kém, giới nữ, Hemoglobin<12g/dL, bệnh lý gan/thận/tim mạch

Mới phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở

Rối loạn chức năng gan (bilirubin > 2.0 mg/dL)

Rối loạn chức năng thận (độ thanh thải creatinin <50 mL/phút)

Tình trạng hoạt động kém hoặc dinh dưỡng kém

Chức năng thận kém Rối loạn chức năng gan, đặc biệt là tăng bilirubin

Bệnh tim mạch Nhiều bệnh mắc kèm Nhiễm HIV

 Dự phòng bằng thuốc kích bạch cầu G-CSF

Việc đánh giá và ra quyết định dự phòng bằng G-CSF khác nhau phụ thuộc vào vị trí chu kỳ hoá trị liệu trên bệnh nhân: chu kỳ đầu tiên hay các chu kỳ sau đó Cụ thể như sau:

Với chu kỳ đầu tiên, ở những bệnh nhân ung thư sử dụng phác đồ hóa trị có nguy cơ cao (>20%), các khuyến cáo đều đồng thuận chỉ định dự phòng nguyên phát ngay tại chu kỳ đầu tiên Các hướng dẫn trước đây đã khuyến nghị mức nguy cơ có chỉ định dự phòng là 40% Sự thay đổi trong khuyến nghị được thúc đẩy bởi các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy điều trị dự phòng ban đầu có hiệu quả về mặt chi phí khi nguy cơ sốt giảm BCTT của phác đồ lớn hơn 20% [75] Đối với phác đồ hóa trị nguy cơ trung bình (10 – 20%), quyết định dự phòng G-CSF phụ thuộc yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân [1], [2], [5], [17], [45], [56] Tuy nhiên, các hướng dẫn ASCO, ESMO, EORTC và Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm của Bộ Y tế không khuyến cáo cụ thể về cách đánh giá nguy cơ với từng yếu tố [1], [5], [17], [56] Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu của Bộ Y tế và NCCN khuyến cáo cân nhắc dự phòng khi bệnh nhân có ≥ 1 yếu tố nguy cơ [2], [45] Nếu phác đồ hóa trị được đánh giá có nguy cơ thấp (<10%), các hướng dẫn đều đồng thuận không khuyến nghị sử dụng G-CSF [1], [2], [5], [17], [45], [56] Trong trường hợp này, NCCN cho rằng G-CSF có thể được xem xét cho bệnh nhân có 2 hay nhiều yếu tố nguy cơ liên quan, phụ thuộc vào đánh giá lâm sàng Sau chu kỳ 1, tiến hành đánh giá lặp lại tại các chu kỳ tiếp theo [45]

Khi đánh giá bệnh nhân tại các chu kỳ tiếp theo, ngoài các yếu tố nguy cơ như chu kỳ 1 đã xem xét, cần đánh giá thêm về yếu tố tiền sử sốt giảm BCTT và tiền sử dự phòng G-CSF Nếu bệnh nhân đã có sốt giảm bạch cầu hoặc có giảm BCTT làm giới hạn liều điều trị, và đã sử dụng dự phòng G-CSF trước đó, khuyến cáo cân nhắc giảm liều hóa chất hoặc thay đổi phác đồ điều trị Nếu bệnh nhân đã xảy ra biến chứng giảm BCTT,

chưa sử dụng G-CSF trước đó, bệnh nhân sẽ được dự phòng ở các chu kỳ tiếp theo (dự phòng thứ phát) [2], [45]

Nhìn chung, các hướng dẫn điều trị chưa hoàn toàn thống nhất về cách tiếp cận đánh giá yếu tố nguy cơ sốt giảm BCTT và cũng chưa đưa ra công cụ chuẩn hóa để đánh giá nguy cơ tổng thể nhằm hỗ trợ đưa ra quyết định dự phòng, dẫn đến những quan điểm đánh giá lâm sàng khác nhau Sau đây, chúng tôi sẽ tổng quan lại quy trình chung để đánh giá dự phòng G-CSF trên bệnh nhân ung thư sử dụng hóa trị liệu tại lưu đồ hình 1.1

Hình 1.1: Đánh giá dự phòng G-CSF trên bệnh nhân ung thư sử dụng phác đồ

hóa trị liệu

Ngoài ra, 1 số trường hợp đặc biệt cần cân nhắc sử dụng G-CSF Theo ASCO và EORTC, trong những trường hợp cần thiết phải sử dụng hóa chất với liều cao hoặc cường độ dày đặc, để đảm bảo lợi ích sống còn thì G-CSF dự phòng nên được sử dụng như một phương pháp hỗ trợ [5], [56] Với trường hợp sử dụng hóa trị, xạ trị đồng thời, NCCN khuyến cáo cần xem xét thận trọng khi sử dụng G-CSF dự phòng [45]

1.2.1.2 Sử dụng G-CSF trong dự phòng sốt giảm BCTT

 Cơ chế tác dụng

G-CSF ở người là một glycoprotein điều chỉnh quá trình sản xuất và giải phóng BCTT chức năng từ tủy xương Nó làm gia tăng rõ rệt số lượng BCTT trong máu ngoại vi trong vòng 24 giờ, cùng với sự gia tăng nhẹ về bạch cầu đơn nhân [73]

 Vai trò trong dự phòng

Các hướng dẫn đưa ra khuyến cáo sử dụng thuốc kích bạch cầu dự phòng sốt giảm BCTT dựa trên kết quả các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của G-CSF mang lại đối với bệnh nhân ung thư sử dụng hóa trị liệu Theo một số nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp, sử dụng G-CSF trong dự phòng sốt giảm BCTT làm giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, giảm nguy cơ sốt giảm BCTT, giảm thời gian nằm viện và cải thiện khả năng phục hồi BCTT [32], [38], [41] Cụ thể, dùng G-CSF dự phòng nguyên phát đóng vai trò quan trọng trong ngăn ngừa biến chứng giảm BCTT trong tất cả các chu kỳ hóa trị và duy trì phác đồ hóa trị liều cao hoặc cường độ dày đặc Mặt khác, có nghiên cứu cho rằng bệnh nhân có tiền sử sốt giảm BCTT ghi nhận tỷ lệ tái phát khoảng 50-60% tại các chu kỳ sau Khi đó, dự phòng G-CSF thứ phát giúp giảm một nửa nguy cơ tái phát này và cải thiện khả năng hồi phục sau giảm BCTT ở chu kỳ trước đó [75] Do đó, việc sử dụng G-CSF trong dự phòng đóng vai trò quan trọng trong quản lý biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư hóa trị

 Lựa chọn, liều lượng, cách dùng

Hiện nay, tại Việt Nam, “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu” – BYT khuyến cáo lựa chọn pegfilgrastim trong dự phòng sốt giảm BCTT [2] Trong khi đó, “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” - Bộ Y tế khuyến cáo dự phòng bằng 2 loại G-CSF là filgrastim tác dụng ngắn, sử dụng hàng ngày và pegfilgrastim tác dụng kéo dài [1] Các hướng dẫn khác của NCCN, EORTC và ASCO không có khuyến cáo ưu tiên, việc lựa chọn loại nào phụ thuộc vào sự thuận tiện, chi phí, đặc điểm lâm sàng bệnh nhân [5], [45] [56]

Filgrastim sử dụng tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch với liều hàng ngày là 5mcg/kg Để giảm chi phí, liều lượng thường được làm tròn đến kích thước lọ gần nhất NCCN và Bộ Y tế khuyến cáo filgrastim bắt đầu được chỉ định vào ngày hôm sau hoặc tối đa 3–4 ngày sau khi hoàn thành hóa trị liệu ức chế tủy và kéo dài điều trị đến khi số lượng BCTT trở về bình thường hoặc gần bình thường [1], [45] Pegfilgrastim tác dụng kéo dài nên chỉ sử dụng liều duy nhất tiêm dưới da 6mg Pegfilgrastim có thể được sử dụng vào ngày sau khi hóa trị liệu hoặc trong vòng 3-4 ngày sau hóa trị cũng hợp lý Lưu ý khi sử dụng pegfilgrastim, cần có ít nhất 12 ngày giữa liều pegfilgrastim và chu kỳ hóa trị tiếp theo [1], [2], [45]

 Tác dụng không mong muốn

Bên cạnh tác dụng kích thích tăng bạch cầu, G-CSF có một số tác dụng không mong muốn đáng quan tâm ADR rất thường gặp của nhóm thuốc này là đau xương từ nhẹ đến trung bình ở 10 – 30% bệnh nhân Bên cạnh đó, các trường hợp vỡ lách hiếm gặp đã được báo cáo khi sử dụng G-CSF, một số trường hợp đã gây tử vong [45] Ngoài ra, một số báo cáo cũng ghi nhận mắc sốc phản vệ, suy hô hấp cấp, xuất huyết phế nang và ho ra máu,…[73] Đây đều là những ADR nghiêm trọng cần được quản lý chặt chẽ

 Chi phí

Chi phí cũng là một trong những yếu tố cân nhắc khi kê đơn G-CSF cho bệnh nhân vì bệnh nhân có thể phải tự chi trả chi phí này Tuy nhiên, nếu nguy cơ sốt giảm BCTT > 20%, thì tổng chi phí điều trị sẽ giảm đáng kể khi điều trị dự phòng bằng G-CSF so với chi phí nhập viện và điều trị sốt giảm BCTT sau đó Ngoài ra, các chất tương tự sinh học có chi phí hợp lý hơn đã được chứng minh có sự khác biệt không đáng kể về hiệu quả và độ an toàn so với G-CSF [12], [45] Do đó, đánh giá toàn diện nguy cơ của bệnh nhân để cân bằng lợi ích và chi phí, cân nhắc sử dụng các chất tương tự sinh học cũng giúp giảm thiểu chi phí điều trị đáng kể, kết hợp giải thích cụ thể cho bệnh nhân cũng là những giải pháp để tối ưu hoá việc sử dụng G-CSF dự phòng sốt giảm BCTT

1.2.2 Tổng quan về xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư

Trong phần này, nhóm nghiên cứu tổng quan về 2 nhóm thuốc sử dụng trong xử trí biến cố giảm BCTT là thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF) và kháng sinh

1.2.2.1 Sử dụng G-CSF trên bệnh nhân có giảm BCTT

 Trên bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt

ASCO khuyến cáo không sử dụng G-CSF cho bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt [56] Các hướng dẫn còn lại không đề cập gì đến vấn đề này Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng được thực hiện trên 138 bệnh nhân không sốt, và giảm BCTT nghiêm trọng do hóa trị liệu So sánh kết quả giữa nhóm bệnh nhân sử dụng G-CSF và giả dược cho thấy: thời gian trung bình để đạt ANC >0,5 G/L ngắn hơn đáng kể đối với nhóm bệnh nhân dùng G –CSF (2 ngày so với 4 ngày) Tuy nhiên, không có ảnh hưởng nào đến tỷ lệ nhập viện, số ngày nằm viện, thời gian điều trị bằng kháng sinh đường tiêm hoặc số ca nhiễm khuẩn nuôi cấy dương tính Do đó, sử dụng G-CSF trong điều trị bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt có thể giảm thời gian giảm BCTT, nhưng không mang lại lợi ích lâm sàng [24]

 Trên bệnh nhân giảm BCTT có kèm sốt

Các hướng dẫn chưa thống nhất quan điểm trong trường hợp này Theo Hướng dẫn

bệnh nhân hóa trị có giảm BCTT từ độ III, độ IV (số lượng BCTT <1G/L) [2] Do chi phí và các tác dụng phụ tiềm ẩn cũng như việc thiếu dữ liệu lâm sàng nhất quán chứng minh lợi ích, các hướng dẫn từ IDSA khuyến nghị không nên sử dụng G-CSF cho bệnh nhân bị sốt và giảm BCTT [21] ESMO không đề cập cụ thể đến vấn đề này [17] ASCO, EORTC, NCCN không khuyến cáo sử dụng thường quy G-CSF, cân nhắc sử dụng khi bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra nhiễm khuẩn và có các yếu tố tiên lượng xấu [5], [45], [56] Cụ thể theo NCCN như sau [45]:

- Với bệnh nhân có sốt giảm BCTT, đã sử dụng G-CSF dự phòng trước đó: Nếu bệnh nhân dùng filgrastim dự phòng hàng ngày thì tiếp tục G-CSF Nếu bệnh nhân được dự phòng lâu dài bằng pegfilgrastim thì không bổ sung G-CSF Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có giảm BCTT kéo dài có thể xem xét bổ sung G-CSF

- Với bệnh nhân có sốt giảm BCTT, chưa dự phòng G-CSF trước đó, có thể cân nhắc sử dụng thuốc kích bạch cầu cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đối với biến chứng liên quan đến nhiễm khuẩn hoặc kết quả lâm sàng kém bao gồm: tuổi > 65, giảm BCTT sâu (ANC <0,1 G/L), giảm BCTT dự kiến kéo dài (>10 ngày), nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi hoặc các nhiễm khuẩn khác, nhiễm nấm xâm lấn, có sốt trong khoảng thời gian nhập viện, trước đó đã có đợt sốt giảm BCTT

Về lựa chọn thuốc, thuốc kích bạch cầu được chỉ định là filgrastim (hoặc thuốc sinh học tương tự), tbo-filgrastim liều 5 mcg/kg dùng hàng ngày, hoặc sargramostim liều 250 mcg/m2 hàng ngày cho đến khi số lượng BCTT trở về bình thường Ngoài ra, không khuyến cáo G-CSF tác dụng kéo dài trong trường hợp này

1.2.2.2 Sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân có giảm BCTT

 Trên bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt/nhiễm khuẩn

Cần lưu ý dấu hiệu nhiễm khuẩn trên bệnh nhân giảm BCTT có thể bị che lấp do số lượng bạch cầu thấp dẫn đến khả năng đáp ứng viêm kém Trong một số trường hợp như sốc nhiễm khuẩn hoặc điều trị bằng corticoid, bệnh nhân có nhiễm khuẩn nhưng không sốt, thậm chí thân nhiệt lại giảm [1] Do đó, trước khi xem xét dự phòng kháng sinh, bệnh nhân được phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn ở 3 mức là thấp, trung bình và cao dựa trên bệnh lý nền, tình trạng bệnh, thời gian giảm bạch cầu trung tính, phác đồ hóa trị và cường độ phác đồ ức chế miễn dịch [1], [46] Cụ thể về cách phân loại sẽ được trình bày chi tiết trong Phụ lục 2.1 Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn trung bình và cao được khuyến cáo dự phòng đơn độc bằng phác đồ fluoroquinolon (levofloxacin hoặc ciprofloxacin) Ưu tiên levofloxacin trong trường hợp có nguy cơ nhiễm khuẩn niêm

mạc liên quan đến vi khuẩn nhóm Streptococcal viridans xâm lấn Nếu bệnh nhân không

dung nạp với fluoroceracil, có thể sử dụng cotrimoxazol Các bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn thấp không khuyến cáo dự phòng bằng kháng sinh [46] Tuy nhiên, theo EORTC, việc sử dụng kháng sinh dự phòng để giảm thiểu nguy cơ nhiễm khuẩn huyết

và biến chứng liên quan đến nhiễm khuẩn của bệnh nhân ung thư vẫn còn nhiều tranh cãi và chưa thống nhất [5]

Về thời gian điều trị và liều kháng sinh, các hướng dẫn không có khuyến cáo cụ thể

 Trên bệnh nhân giảm BCTT kèm sốt/nhiễm khuẩn

o Phác đồ kháng sinh

Các hướng dẫn đều đồng thuận trước khi điều trị bằng kháng sinh kinh nghiệm cần phân tầng nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn (Phụ lục 2.2) dựa trên thời điểm sốt, thời gian và mức độ giảm BCTT, điểm MASCC, chức năng gan, thận, bệnh lý cấp tính mắc kèm, phác đồ điều trị và tình trạng bệnh lý nền Sau khi đánh giá nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn, cân nhắc lựa chọn phác đồ khởi đầu theo kinh nghiệm, đường uống hay tiêm tĩnh mạch, điều trị ngoại trú hay nội trú và thời gian điều trị [1], [46] Ở tất cả các bệnh nhân ung thư bị sốt giảm bạch cầu, nên bắt đầu điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm càng sớm càng tốt (trong vòng 60 phút) [74] Hướng dẫn lựa chọn phác đồ cụ thể được trình bày trong Phụ lục 3 [1] Sau đó, điều chỉnh phác đồ kháng sinh theo vị trí nhiễm khuẩn, hình ảnh X quang và/hoặc kháng sinh đồ (nếu có) [1]

o Thời gian sử dụng kháng sinh

Khuyến cáo từ Bộ Y tế và IDSA đều đồng thuận về thời gian sử dụng kháng sinh như sau [1], [21]:

- Nếu xác định được ổ nhiễm trùng gây triệu chứng sốt, kháng sinh cần được dùng theo thời gian tương ứng với tác nhân gây bệnh cụ thể và vị trí nhiễm trùng (có thể kéo dài 7-10 ngày, thậm chí 14 ngày)

- Trong trường hợp không rõ nguồn gốc nhiễm trùng, thời điểm ngừng thuốc kháng sinh thường phụ thuộc vào tình trạng giảm sốt và giảm bạch cầu Nên ngừng thuốc kháng sinh nếu số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng đến > 500/µl và bệnh nhân hết sốt

- Đối với bệnh nhân không rõ ổ nhiễm trùng, đã hạ sốt nhưng vẫn trong tình trạng giảm bạch cầu, kéo dài điều trị tới 14 ngày đồng thời theo dõi sát sao khi ngừng kháng sinh

- Đối với bệnh nhân xác định được ổ nhiễm trùng và lâm sàng đáp ứng với điều trị kháng sinh, nên chuyển đổi đường dùng từ đường tiêm sang uống thích hợp để hoàn thành quá trình điều trị

1.2.3 Các nghiên cứu liên quan tình hình sử dụng thuốc trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư

Các hướng dẫn về dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên thế giới đã tương đối cụ thể Tuy nhiên, thực tế lâm sàng vẫn còn nhiều điểm chưa thống nhất với khuyến cáo Có những bệnh nhân có nguy cơ cao sốt giảm BCTT nhưng chưa được dự phòng G-CSF (dự phòng thiếu), trong khi có một số bệnh nhân vẫn sử dụng G-CSF mặc dù có nguy cơ thấp (dự phòng thừa) Bên cạnh đó, nhiều trường hợp sử dụng G-CSF điều trị giảm BCTT nhưng không tối ưu Các nghiên cứu về thực trạng sử dụng G-CSF sẽ được tóm tắt trong phụ lục 6 Các nghiên cứu trên thế giới thực hiện nhằm mục đích so sánh thực tế sử dụng G-CSF với khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị Tỷ lệ G-CSF sử dụng không phù hợp với hướng dẫn dao động trong khoảng lớn (30,7% - 96%), và có sự khác nhau giữa các nghiên cứu Điều này có thể giải thích do việc áp dụng các hướng dẫn khác nhau trong tiêu chí đánh giá (ASCO, NCCN hoặc phối hợp cả 2 hướng dẫn), đặc điểm phác đồ hóa trị khác nhau và đặc điểm bệnh nhân cũng khác nhau giữa các nghiên cứu

1.3 Tổng quan về biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư phụ khoa 1.3.1 Tổng quan về ung thư phụ khoa

Trong các loại ung thư, ung thư phụ khoa là nguyên nhân quan trọng gây bệnh và tử vong ở phụ nữ Năm 2020, ung thư phụ khoa chiếm 15,2% số ca ung thư và 15,2% số ca tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới [58], [71] Ung thư phụ khoa bao gồm bất kỳ khối u ác tính nào phát triển dọc theo đường phụ khoa, kéo dài từ buồng trứng đến âm hộ như; buồng trứng, ống dẫn trứng, tử cung, cổ tử cung, âm đạo và âm hộ [34], [71] Theo thống kê của tổ chức ung thư toàn cầu năm 2022, ung thư vú, ung thư cổ tử cung và ung thư tử cung là 3 loại ung thư phụ khoa phổ biến nhất trên toàn thế giới với số ca mắc mới lần lượt là 2 308 897, 661 021 và 420 242 [13] Tại Việt Nam, cũng ghi nhận 3 loại ung thư phụ khoa phổ biến nhất tương tự, số ca mắc mới tương ứng lần lượt là 24 563, 4 612 và 4 953 [13] Hiện nay, nhiều phương pháp điều trị ung thư như: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị đích, điều trị nội tiết, điều trị miễn dịch,… được xem xét lựa chọn nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị cho bệnh nhân [1] Mặc dù có nhiều phương pháp mới ra đời, nhưng hóa trị liệu vẫn đóng vai trò nền tảng, đóng góp quan trọng trong cải thiện tiên lượng bệnh Có nhiều loại phác đồ hóa trị khác nhau, nhưng đều hướng đến mục tiêu tiêu diệt nhanh chóng tế bào ung thư và giảm thiểu tác dụng không mong muốn trên tế bào lành Lựa chọn phác đồ nào phụ thuộc vào từng loại ung thư, thể trạng bệnh nhân và loại mô bệnh học [1]

1.3.2 Nguy cơ giảm BCTT của phác đồ hóa trị sử dụng cho bệnh nhân ung thư phụ khoa

NCCN, EORTC và Bộ Y tế có phân loại phác đồ sử dụng hóa trị cho bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng theo nguy cơ sốt giảm BCTT [1], [2], [5], [45] Cách phân tầng nguy cơ của các phác đồ hóa trị liệu ung thư của NCCN, Bộ Y tế và EORTC tương đối thống nhất [1], [2], [5], [45] Tuy nhiên, phác đồ topotecan sử dụng cho ung thư buồng trứng có sự khác biệt về phân loại NCCN và Bộ Y tế cho rằng phác đồ này có nguy cơ cao giảm BCTT, trong khi EORTC xếp phác đồ này vào nhóm nguy cơ trung bình Ngoài ra, không ghi nhận thông tin về cách phân loại nguy cơ của phác đồ hóa trị u nguyên bào nuôi trong bất kỳ hướng dẫn nào Chi tiết được trình bày tại Phụ lục 4.1

Mỗi phác đồ hóa trị trên bệnh nhân ung thư phụ khoa có nguy cơ sốt giảm BCTT khác nhau như đã trình bày ở trên Bên cạnh đó, các biến chứng khác liên quan giảm BCTT như giảm liều, trì hoãn điều trị,…cũng ảnh hưởng không nhỏ đến việc điều trị sau này Phụ lục 5 tổng quan một số nghiên cứu về tỷ lệ biến cố giảm BCTT và các biến chứng liên quan như sốt giảm BCTT, thay đổi trong phác đồ điều trị (trì hoãn điều trị, giảm liều và RDI – cường độ liều tương đối) ở bệnh nhân ung thư phụ khoa điều trị hóa chất Những nghiên cứu quan sát thực tế lâm sàng trên bệnh nhân ung thư phụ khoa này ghi nhận tỷ lệ sốt giảm BCTT dao động từ 1,4% đến 29,5%, tỷ lệ trì hoãn điều trị từ 0% đến 67,2% và tỷ lệ giảm liều dao động trong khoảng 0% đến 77,4% Kết quả báo cáo từ các nghiên cứu có sự khác nhau do sự khác nhau về phác đồ hóa trị bệnh nhân sử dụng, yếu tố nguy cơ thuộc về từng nhóm đối tượng bệnh nhân và thực trạng sử dụng dự phòng G-CSF tại khu vực khác nhau

1.3.3 Các nghiên cứu liên quan đến sử dụng thuốc trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư phụ khoa

Hướng dẫn về dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư phụ khoa nằm trong hướng dẫn của bệnh nhân ung thư hóa trị liệu nói chung Một số nghiên cứu trên thế giới được tiến hành hướng tới đối tượng cụ thể là bệnh nhân ung thư phụ khoa nhằm khảo sát thực trạng dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trong thực hành lâm sàng Phụ lục 7 trình bày cụ thể các kết quả của một số nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này

Nghiên cứu hồi cứu của Chan và cộng sự được thực hiện trên bệnh nhân ung thư vú châu Á đã điều trị bằng docetaxel và cyclophosphamid trong khoảng thời gian từ năm 2006 đến 2008 Trong chu kỳ hóa trị đầu tiên, 6,3% bệnh nhân dùng G-CSF gặp sốt giảm BCTT, trong khi 25% bệnh nhân không dùng G-CSF có sốt giảm BCTT Như vậy, việc dùng G-CSF dự phòng ban đầu giúp giảm 18,7% rủi ro tuyệt đối với các biến cố sốt giảm BCTT Liều hóa trị được duy trì trong suốt tất cả các chu kỳ [15]

Weycker và cộng sự thực hiện nghiên cứu hồi cứu dữ liệu yêu cầu chăm sóc sức khỏe của Hoa Kỳ trên đối tượng bệnh nhân ung thư vú, ung thư đại trực tràng, NHL, ung thư buồng trứng và ung thư phối Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng tỉ lệ sử dụng G-CSF tăng từ 52% trong quý 1 năm 2010 lên 58% trong quý 4 năm 2016, pegfilgrastim là thuốc được sử dụng phổ biến nhất (>96% trong các quý) Sử dụng G-CSF cũng ngày với hóa trị dao động từ 8 đến 11% cho đến quý 1 năm 2015 và tăng lên 64% vào quý 4 năm 2016 Tỷ lệ mắc sốt giảm BCTT trong chu kỳ hóa trị đầu tiên nằm trong khoảng 2,7% đến 3,7% đối với nhóm người không dùng G-CSF Đối với nhóm người dùng G-CSF, tỷ lệ này là 2,6% [64]

Một nghiên cứu hồi cứu khác thực hiện trên bệnh nhân ≥ 66 tuổi bắt đầu phác đồ hóa trị với HR (nguy cơ cao, >20%) /IR (nguy cơ trung bình, 10 – 20%) để điều trị ung thư vú, đại trực tràng, phổi hoặc buồng trứng hoặc NHL của Schenfeld và cộng sự Trong số 64 893 bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất gặp sốt giảm BCTT, 71% nhận được phác đồ HR và 29% IR Nhìn chung, tỷ lệ sử dụng G-CSF trong chu kỳ đầu tiên là 53% (HR: 74%; IR: 44%) và khác nhau giữa các bệnh ung thư Số lần sử dụng G-CSF (trung bình trên mỗi chu kỳ là 5,1 Trong đó, 5,4 đối với HR và 4,9 đối với IR [55]

Gawade đã thực hiện nghiên cứu để mô tả mô hình dự phòng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt cũng trên đối tượng ung thư vú, đại trực tràng, phổi, buồng trứng và NHL, trong đó, 36,8% nhận HR và 63,2% nhận IR Tỷ lệ bệnh nhân dùng G-CSF trong chu kỳ đầu tiên lần lượt là 76,1%, 28,2% và 26,4% Trong số những bệnh nhân ung thư vú được điều trị phác đồ HR và bắt đầu điều trị bằng pegfilgrastim, 60,4% bắt đầu điều trị bằng dụng cụ tiêm trên cơ thể (OBI) và 51,9% bắt đầu điều trị thông qua ống tiêm đã được sơ chế (PFS) [22]

Một nghiên cứu tiền cứu của Saleh và cộng sự trên 118 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu được hóa trị phác đồ AC (doxorubicin và cyclophosphamide) G-CSF dự phòng đã được dùng cho 20 bệnh nhân dùng liều cao và 10 bệnh nhân dùng phác đồ 3 tuần Ở những bệnh nhân không dùng G-CSF dự phòng, 57 bệnh nhân (65,5%) biểu hiện ít nhất một đợt biến chứng giảm BCTT, trong đó 9 trường hợp sốt giảm BCTT cần nhập viện Tỷ lệ biến chứng giảm BCTT trong nghiên cứu tiền cứu này cao hơn đáng kể so với báo cáo trước đây trong các nghiên cứu hồi cứu (26,4% so với 12%) Trong mô hình dự đoán cuối cùng, chỉ số khối cơ thể < 25 kg/m2 (HR: 2,36, 95%Cl: 1,16-4,78) và mức độ tăng glucose (HR: 1,56, 95%Cl: 1,14-2,14) có liên quan đáng kể đến biến chứng giảm BCTT Số lượng BCTT tuyệt đối ban đầu (ANC) là yếu tố bảo vệ [53]

Theo kết quả của một nghiên cứu trên bệnh nhân u nguyên bào nuôi (GTN) nguy cơ cao được nhận hóa trị đa tác nhân, 21 (84%) trong số 25 bệnh nhân GTN có nguy cơ cao được dùng G-CSF Trong đó 4 trường hợp dự phòng thứ cấp ở 23 bệnh nhân dùng EMA-CO và 17 trường hợp dự phòng ban đầu ở những bệnh nhân dùng phác đồ có chứa

bạch kim Chỉ 20 (7,6%) trong tổng số 264 chu kỳ hóa trị bị trì hoãn do giảm BCTT Giảm liều xuất hiện chỉ trong 2,3% chu kỳ hóa trị sốt giảm BCTT có liên quan đến 3% chu kỳ hóa trị Tám bệnh nhân (32%) có tác dụng phụ nhỏ do G-CSF Tỷ lệ sống chung là 88% [29]

Hiện nay tại Việt Nam, dữ liệu về sử dụng thuốc trong dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trên bệnh nhân ung thư phụ khoa còn tương đối hạn chế Một số nghiên cứu gần đây đã được thực hiện nhằm đánh giá thực trạng dự phòng và xử trí biến cố giảm BCTT trong thực hành lâm sàng

Một nghiên cứu của thạc sĩ Trần Thị Thu Trang được thực hiện trên bệnh nhân ung thư vú sử dụng phác đồ AC và u lympho sử dụng phác đồ (R)CHOP tại bệnh viện K, năm 2020 Kết quả phân tích trong 696 chu kỳ khảo sát, có 263 chu kỳ (37,8%) được dự phòng thuốc G-CSF Trong đó, 68,2% số chu kỳ dự phòng phù hợp, 31,8% số chu kỳ dự phòng không phù hợp so với khuyến cáo Đối với ung thư vú, 70,9% chu kỳ dự phòng phù hợp và 29,1% không phù hợp Tỷ lệ số chu kỳ gặp giảm BCTT bất kỳ mức độ nào, giảm BCTT nặng và biến chứng giảm BCTT ghi nhận trong nghiên cứu lần lượt là 22,8%, 7,2% và 6,8% Với riêng ung thư vú, 3 tỷ lệ này tương ứng lần lượt là 25,0%, 6,6% và 4,9% (có 1 chu kỳ bệnh nhân giảm BCTT kèm sốt) Trong số các chu kỳ ung thư vú gặp biến cố giảm BCTT, 58,3% số chu kỳ đã được xử trí bằng ít nhất một trong số các biện pháp: sử dụng G-CSF, sử dụng kháng sinh, thay đổi kế hoạch hóa trị (trì hoãn điều trị, giảm liều, thay đổi phác đồ) [4]

Một nghiên cứu khác năm 2020 của dược sĩ Lê Thái Vỹ Ly và cộng sự thực hiện trên bệnh nhân ung thư vú điều trị bằng phác đồ AC và TC tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội nhằm khảo sát thực trạng dự phòng sốt giảm BCTT Kết quả nghiên cứu ghi nhận tất cả 477 chu kỳ thu thập được đều sử dụng G-CSF dự phòng Trong đó, 99,4% chu kỳ dự phòng bằng filgrastim, còn lại 0,6% dự phòng bằng pegfilgrastim Xét tính phù hợp trong dự phòng so với khuyến cáo, tỷ lệ chu kỳ dự phòng nguyên phát, thứ phát phù hợp lần lượt là 66,7% và 100% Ngoài ra, tất cả 477 chu kỳ không được chỉ định dự phòng bằng kháng sinh là phù hợp Về hiệu quả dự phòng sốt giảm BCTT trên mẫu nghiên cứu, tỷ lệ số chu kỳ giảm BCTT bất kỳ mức độ, tỷ lệ giảm BCTT nặng và tỷ lệ trì hoãn điều trị lần lượt là 22,8%, 11,1% và 1,3% [3]

1.4 Một vài nét về Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Bệnh viện Phụ sản Trung ương chính thức thành lập từ ngày 19/7/1955 Hiện nay, bệnh viện Phụ sản Trung ương đã trở thành bệnh viện hàng đầu trong khám chữa bệnh chuyên ngành sản phụ khoa và sơ sinh, với đội ngũ cán bộ y tế có trình độ chuyên môn cao, trang thiết bị hiện đại, với quy mô 1000 giường bệnh nội trú, 08 phòng chức năng, 14 khoa lâm sàng, 09 khoa cận lâm sàng, 07 trung tâm

Trong các khoa lâm sàng, khoa Phụ ung thư của bệnh viện có vai trò quan trọng trong khám, chẩn đoán, sàng lọc và điều trị các bệnh ung thư phụ khoa như: ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư niêm mạc tử cung và u nguyên bào nuôi, Trong đó, theo số liệu tổng kết sơ bộ tại bệnh viện, ung thư buồng trứng và u nguyên bào nuôi là 2 loại ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất

Những bệnh nhân ung thư được điều trị nội trú tại viện bằng các phương pháp nội khoa như: các phác đồ hóa chất tân bổ trợ, bổ trợ cho các bệnh nhân trước và sau phẫu thuật, kết hợp liệu pháp điều trị trúng đích, nội tiết Trong đó, hóa trị liệu đóng vai trò quan trọng trong điều trị Để tối ưu hóa hiệu quả điều trị bằng hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư, một số hoạt động dược lâm sàng đã được triển khai tại khoa như: kiểm soát liều của hóa chất, giám sát hoạt động thực hiện thuốc của điều dưỡng, pha chế thuốc và hội chẩn khi có yêu cầu Hiện nay, tại khoa Phụ Ung thư chưa có các hướng dẫn giám sát, dự phòng và xử trí biến cố bất lợi của hoá chất; hoạt động của dược lâm sàng trên vấn đề này còn hạn chế Cụ thể về tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến huyết học là giảm BCTT, việc kiểm soát chưa được thực hiện một cách đồng bộ Các thuốc tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF) và kháng sinh được sử dụng theo kinh nghiệm nên chưa có sự thống nhất Quản lý tốt biến cố giảm BCTT đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo thực hiện phác đồ theo kế hoạch, tối ưu hóa hiệu quả điều trị, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và giảm thiểu nguy cơ tử vong do biến chứng giảm BCTT

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư được sử dụng hóa chất tại khoa Phụ ung thư bệnh viện Phụ sản Trung ương có thời gian nằm viện từ ngày 01/12/2023 đến 29/2/2024 Nghiên cứu loại trừ các bệnh nhân có bệnh án không tiếp cận được tại khoa điều trị hoặc phòng lưu trữ bệnh án

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc kết hợp hồi cứu và tiến cứu sử dụng dữ liệu lưu trữ trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

Nghiên cứu không tính cỡ mẫu, lấy toàn bộ các bệnh nhân thoả mãn tiêu chí lựa chọn và loại trừ

2.2.3 Quy trình nghiên cứu

 Sàng lọc bệnh nhân

Trong khoảng thời gian từ ngày 01/12/2023 đến 29/02/2024, hàng ngày (trừ thứ 7, chủ nhật), vào khoảng thời gian cố định, nhóm nghiên cứu có mặt tại khoa Phụ ung thư ghi nhận danh sách bệnh nhân điều trị tại khoa, đối chiếu với danh sách sử dụng thuốc của bệnh nhân trên hệ thống kê đơn để tránh bỏ sót bệnh nhân Tiến hành thu thập thông tin của tất cả bệnh nhân ung thư được chỉ định hóa trị liệu Một bệnh nhân có thể được thu thập nhiều lần, do trong thời gian nghiên cứu bệnh nhân quay lại viện để hóa trị các chu kỳ tiếp theo

 Ghi nhận thông tin từ hồ sơ bệnh án

Các thông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án được điền theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1)

+ Với bệnh nhân mới (lần đầu thu thập thông tin):

 Nếu bệnh nhân điều trị hóa chất ở chu kỳ 1: thu thập thông tin của chu kỳ 1

 Nếu bệnh nhân đang điều trị hóa chất từ chu kỳ 2 trở đi: hồi cứu thu thập thông tin của tất cả các chu kỳ trước đó, đồng thời thu thập thông tin của chu kỳ hiện tại

+ Với bệnh nhân cũ (đã từng thu thập thông tin trước đó): tiến hành thu thập tiếp

thông tin của chu kỳ hiện tại

2.2.4 Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.4.1 Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, loại ung thư, bệnh mắc kèm, tiền sử điều trị (phẫu thuật/xạ trị trước đó), tổng số chu kỳ hóa trị liệu, vị trí chu kỳ và đặc điểm phác đồ hóa chất sử dụng

 Đặc điểm về nguy cơ sốt giảm BCTT của bệnh nhân:

- Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT theo phác đồ hoá trị liệu: phác đồ nguy cơ cao, nguy cơ trung bình và nguy cơ thấp

- Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể của bệnh nhân tại mỗi chu kỳ hoá trị liệu: tỷ lệ số chu kỳ có nguy cơ cao (phác đồ nguy cơ cao hoặc phác đồ nguy cơ trung bình kèm yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân), nguy cơ trung bình (phác đồ nguy cơ trung bình không kèm yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân), nguy cơ thấp

 Đặc điểm về nhu cầu sử dụng G-CSF dự phòng biến cố giảm BCTT tại mỗi chu kỳ hóa trị liệu:

- Tỷ lệ chu kỳ cần dự phòng sốt giảm BCTT - Đặc điểm của các chu kỳ cần dự phòng: chu kỳ 1/chu kỳ sau, phác đồ nguy cơ cao/nguy cơ trung bình kèm yếu tố nguy cơ, có/không có tiền sử biến chứng

 Thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT bằng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF)

Phân tích đặc điểm sử dụng G-CSF trong dự phòng:

- Tỷ lệ chu kỳ được dự phòng sốt giảm BCTT bằng G-CSF - Đặc điểm sử dụng của G-CSF trong dự phòng sốt giảm BCTT: lựa chọn, liều dùng, thời điểm dùng, thời gian sử dụng

Phân tích tính phù hợp trong dự phòng:

- Tỷ lệ số chu kỳ được dự phòng phù hợp, không phù hợp - Đặc điểm các chu kỳ dự phòng không phù hợp: chu kỳ 1/chu kỳ sau, nguy cơ cao/nguy cơ trung bình/thấp, có biến chứng giảm BCTT trước đó/không, có dự phòng G-CSF trước đó/chưa

- Phân tích các yếu tố liên quan đến sự phù hợp trong dự phòng sốt giảm BCTT  So sánh một số đặc điểm giữa nhóm dự phòng phù hợp và không phù hợp:

loại ung thư, chu kỳ 1/sau, phác đồ nguy cơ cao/trung bình/thấp  Tìm hiểu các yếu tố liên quan đến tỷ lệ dự phòng phù hợp bao gồm tuổi,

tiền sử phẫu thuật, tiền sử biến chứng giảm BCTT, loại ung thư, chu kỳ, phác đồ, RDI

2.2.4.2 Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng xử trí biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

 Đặc điểm biến cố giảm BCTT trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của biến cố giảm BCTT: tỷ lệ bệnh nhân/chu kỳ có đợt giảm

BCTT ở bất kỳ mức độ nào, giảm BCTT nặng và có biến chứng giảm BCTT

Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố giảm BCTT:

- So sánh tỷ lệ biến cố giảm BCTT giữa nhóm dự phòng phù hợp và dự phòng không phù hợp

- Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến biến cố giảm BCTT bao gồm tuổi, tiền sử phẫu thuật, tiền sử biến chứng giảm BCTT trước đó, loại ung thư, chu kỳ hoá trị liệu, phác đồ hóa trị, RDI và đặc điểm dự phòng G-CSF

 Đặc điểm chung về xử trí biến cố giảm BCTT: - Tỷ lệ bệnh nhân được xử trí theo từng loại ung thư, mức độ giảm BCTT, chu kỳ bệnh nhân giảm BCTT, có kèm sốt/không

- Đặc điểm các biện pháp xử trí biến cố giảm BCTT: tỷ lệ số chu kỳ xử trí bằng kháng sinh, G-CSF, trì hoãn điều trị, giảm liều, thay đổi phác đồ hóa trị trên nhóm giảm

BCTT kèm sốt và không kèm sốt  Đặc điểm xử trí giảm BCTT không kèm sốt

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh thay thế: lựa chọn, liều dùng, đường dùng, thời gian sử dụng và lý do thay đổi phác đồ

2.2.5 Các quy ước trong nghiên cứu

2.2.5.1 Các quy ước chung

- Độ thanh thải creatinin  Với bệnh nhân ≥ 18 tuổi, tính bằng công thức Cockcroft-Gault:

2.2.5.2 Biến cố giảm BCTT và biến chứng liên quan

 Giảm BCTT [2]

- Giảm BCTT được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính dưới 2 G/L - Phân loại mức độ giảm số lượng BCTT gồm: Độ 1: 1,5 ≤ANC< 2 G/L, độ 2: 1 ≤ ANC< 1,5 G/L, độ 3: ANC: 0,5 ≤ANC< 1 G/L, độ 4: ANC<0,5 G/L

- Giảm BCTT mức độ nặng (độ 3, độ 4) khi số lượng BCTT thấp dưới 1 G/L

 Biến chứng giảm BCTT

Biến chứng giảm BCTT bao gồm: sốt giảm BCTT, trì hoãn điều trị, giảm liều, thay đổi phác đồ hóa trị có liên quan đến biến cố giảm BCTT xác định dựa trên thông tin từ hồ sơ bệnh án và xin ý kiến đồng thuận từ các bác sĩ điều trị cho bệnh nhân

- Sốt giảm BCTT: là tình trạng giảm bạch cầu trung tính (ANC < 0,5G/l hoặc ANC < 1G/l và dự đoán ≤ 0,5G/l trong vòng 48 giờ tới) kèm theo biểu hiện sốt (nhiệt độ ở miệng ≥38,3oC hoặc ≥38,0oC trong hơn 1 giờ) được quan sát bởi nhân viên y tế [2], [45] - Trì hoãn điều trị được xác định nếu bệnh nhân bị trì hoãn ≥ 3 ngày với bất kỳ thuốc hóa trị nào so với lịch trình dự kiến của phác đồ ban đầu [4]

- Giảm liều được xác định khi bệnh nhân nhận được liều hóa trị giảm ≥ 15% trên ít nhất một tác nhân trong phác đồ so với chế độ liều dự kiến ban đầu [4], [37]

- Thay đổi phác đồ được định nghĩa là có sự thay đổi ít nhất một thuốc hóa trị so với phác đồ ban đầu đã lên kế hoạch [4], [37], [44]

2.2.5.3 Đánh giá nguy cơ sốt giảm BCTT

- Nguy cơ sốt giảm BCTT theo phác đồ hoá trị liệu: nhóm nghiên cứu tổng hợp các phác đồ hóa trị sử dụng điều trị các loại ung thư tại bệnh viện và phân tầng nguy cơ sốt giảm BCTT tương ứng (Phụ lục 4.2) Nguyên tắc phân loại dựa trên phân tầng nguy cơ sốt giảm BCTT trong các hướng dẫn điều trị gồm: Hướng dẫn thực hành dược lâm

sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu, EORTC, Hướng dẫn của NCCN về các yếu tố tăng trưởng tạo máu (2024) và Hướng dẫn của NCCN về U nguyên bào nuôi (2024) [1], [2], [5], [45], [47] Theo đó:

 Với phác đồ được phân loại nguy cơ cụ thể theo các hướng dẫn: áp dụng phân loại theo các khuyến cáo

 Với phác đồ không được phân loại theo các hướng dẫn: nhóm nghiên cứu tiến hành tra cứu thông tin từ các nghiên cứu khác trên phác đồ tương ứng, cùng liều lượng, cùng đối tượng ung thư (nếu có thể)

+ Phác đồ nguy cơ cao khi tỷ lệ sốt giảm BCTT >20% + Phác đồ nguy cơ trung bình khi tỷ lệ sốt giảm BCTT 10-20% + Phác đồ nguy cơ thấp khi tỷ lệ sốt giảm BCTT <10%

- Các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân: các yếu tố thuộc về bệnh nhân làm tăng nguy cơ sốt giảm BCTT cần xem xét tại mỗi chu kỳ bao gồm [30], [45], [66]:

 Tuổi >65 và nhận đủ cường độ liều hóa trị (RDI > 85%)  Các khối u đặc di căn liên quan đến xương

 Xạ trị trước đó: bệnh nhân có xạ trị trước chu kỳ hoá trị liệu ≤ 6 tháng  Mới phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở: bệnh nhân có phẫu thuật trước

chu kỳ hoá trị liệu ≤ 1 tháng  Rối loạn chức năng gan: bilirubin >2,0 mg/dL  Rối loạn chức năng thận: độ thanh thải creatinin <50 mL/phút - Nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thế của bệnh nhân tại mỗi chu kỳ:

 Nguy cơ cao: nếu bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm BCTT cao hoặc sử dụng phác đồ hóa trị nguy cơ trung bình kèm theo ít nhất 1 yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân

 Nguy cơ trung bình: nếu bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình và không kèm theo bất kỳ yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân nào

 Nguy cơ thấp: nếu bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa trị có nguy cơ sốt giảm BCTT thấp

2.2.5.4 Đánh giá tính phù hợp của việc dự phòng G-CSF

Áp dụng các hướng dẫn để đánh giá nhu cầu dự phòng biến cố giảm BCTT tại mỗi chu kỳ hoá trị liệu: Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu, EORTC và NCCN 2024, như sau [1], [2], [5], [45] Các tiêu chí đánh giá dự phòng phù hợp và không phù hợp được trình bày trong hình 2.1 Theo đó, tính phù hợp của việc dự phòng

G-CSF được phân thành 4 nhóm: dự phòng phù hợp (nhóm 1, nhóm 2), dự phòng không phù hợp (nhóm 3, nhóm 4)

Hình 2.1: Lưu đồ đánh giá dự phòng sốt giảm BCTT bằng G-CSF

*Nguy cơ sốt giảm BCTT cao: bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa trị nguy cơ cao hoặc bệnh nhân

sử dụng phác đồ hóa trị nguy cơ trung bình và có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ: tuổi > 65 và nhận đủ cường độ liều hóa trị, bilirubin > 2.0 mg/dL, độ thanh thải creatinine <50 mL/phút, các khối u đặc di căn liên quan đến xương, xạ trị trước đó, mới phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở **Nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình: bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa trị nguy cơ trung bình và không kèm bất

kỳ yếu tố nguy cơ nào ***Nguy cơ sốt giảm BCTT thấp: bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ thấp

$Biến chứng giảm BCTT: sốt giảm BCTT, trì hoãn điều trị, giảm liều, thay đổi phác đồ hóa trị

2.2.5.5 Xử trí biến cố giảm BCTT

 Các biện pháp xử trí biến cố giảm BCTT

Các biện pháp xử trí biến cố giảm BCTT được ghi nhận trong nghiên cứu bao gồm: sử dụng G-CSF, sử dụng kháng sinh, giảm liều, trì hoãn điều trị, thay đổi phác đồ

- Xử trí bằng G-CSF/kháng sinh: bệnh nhân được sử dụng G-CSF/kháng sinh khi

có đợt giảm BCTT hoặc được chẩn đoán sốt giảm BCTT/ nhiễm khuẩn, trước khi bắt đầu chu kỳ hóa trị tiếp theo

- Các biện pháp khác gồm trì hoãn điều trị, giảm liều, thay đổi phác đồ hóa trị được quy ước như phần 2.2.5.2

 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân giảm BCTT không kèm sốt:

- Phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn dựa trên các tiêu chí đã trình bày cụ thể tại phụ lục 2.1 theo NCCN [46]

 Đặc điểm sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân giảm BCTT kèm sốt:

- Phân tầng nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn dựa trên các tiêu chí đã trình bày cụ thể tại phụ lục 2.2 theo Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm và NCCN [1], [45]

- Phác đồ khởi đầu được coi là phác đồ đầu tiên sử dụng ngay sau khi có chẩn đoán sốt giảm BCTT Các phác đồ kháng sinh tiếp theo sau đó được coi là phác đồ thay thế (kể cả việc thêm/bớt một hoặc nhiều hoạt chất vì bất kỳ lý do nào)

- Các phác đồ kháng sinh điều trị khới đầu được Bộ Y tế khuyến cáo sử dụng tương ứng với từng nhóm nguy cơ, đặc điểm bệnh nhân và vị trí nhiễm khuẩn được trình bày cụ thể trong phụ lục 3 [1]

Các test kiểm định: Các biến liên tục có phân phối chuẩn được so sánh bằng T-test cho 2 mẫu độc lập, các biến liên tục có phân phối không chuẩn được so sánh bằng kiểm định phi tham số Mann – Whitney Kiểm định Chi-squared test được sử dụng để so sánh tỷ lệ của các biến định tính cho 2 mẫu độc lập Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi giá trị p < 0,05

Phân tích hồi quy đơn biến và hồi quy logistic đa biến được sử dụng để xác định các yếu tố ảnh hưởng tới đặc điểm xảy ra biến cố giảm BCTT, tính ra tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy 95% (95% CI) Giá trị p< 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu được thông qua Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học, Bệnh viện Phụ sản Trung ương ngày 6 tháng 12 năm 2023 (Phụ lục 8) Nghiên cứu không can thiệp, thực hiện thu thập dữ liệu lưu trữ trong bệnh án, hạn chế ở mức tối thiểu các ảnh hưởng có thể có đến quá trình chăm sóc, điều trị bệnh nhân

Thông tin thu thập được của bệnh nhân sẽ được bảo mật và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc y tế Dữ liệu công bố trong nghiên cứu là quần thể, không chỉ đích danh bệnh nhân

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT do hóa trị liệu trên bệnh nhân ung thư tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu thu thập được 127 bệnh nhân, trong đó có 73 bệnh nhân ung thư buồng trứng (UT buồng trứng), 46 bệnh nhân u nguyên bào nuôi (U NBN) và 8 bệnh nhân ung thư phụ khoa khác (UT khác, bao gồm ung thư vú, ung thư vòi tử cung, ung thư cổ tử cung và ung thư niêm mạc tử cung) Tổng cộng có 609 chu kỳ hóa trị được đưa vào nghiên cứu

Đặc điểm chung của bệnh nhân liên quan nhân khẩu học, số chu kỳ, đặc điểm các loại ung thư và tiền sử điều trị được thể hiện trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Loại ung thư

liệu Trong đó, 25,0% ứng với 152 chu kỳ là chu kỳ 1, còn lại 75,0% là chu kỳ sau Số chu kỳ hóa trị trung bình trên mỗi bệnh nhân là khoảng 5 chu kỳ

Đặc điểm của các phác đồ hóa trị bênh nhân sử dụng được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2: Đặc điểm các phác đồ hoá chất Loại ung thư/

3.1.2 Đặc điểm về nguy cơ sốt giảm BCTT của bệnh nhân

Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT theo phác đồ hoá trị liệu bệnh nhân sử dụng tại mỗi chu kỳ được trình bày tại hình 3.1

Hình 3.1: Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT theo phác đồ Nhận xét: Chủ yếu các chu kỳ bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng phác đồ có

nguy cơ sốt giảm BCTT thấp (88,3%); tỷ lệ này lần lượt với ung thư buồng trứng, u nguyên bào nuôi và ung thư khác là 91,8%, 93,0% và 22,9% 6,2% số chu kỳ được sử dụng phác đồ nguy cơ cao, và cao nhất trên nhóm bệnh nhân ung thư khác (54,3% so với 0,6% và 7,0%) Phác đồ nguy cơ trung bình chiếm tỉ lệ 5,4% và được sử dụng trên nhóm bênh nhân ung thư khác, ung thư buồng trứng với tỉ lệ lần lượt là 22,9% và 7,6% Đánh giá trên từng chu kỳ hóa trị liệu của bệnh nhân, phân tầng nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể căn cứ vào phác đồ hóa trị và các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân Đặc điểm chi tiết được trình bày tại bảng 3.3

Nhận xét: Trong mẫu nghiên cứu, tỷ lệ chu kỳ có nguy cơ sốt giảm BCTT thấp

chiếm tỷ lệ cao nhất là 88,3% 4,3% chu kỳ có nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình (bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình không kèm yếu tố nguy cơ nào) 7,4% số chu kỳ có nguy cơ sốt giảm BCTT cao (trong đó 6,2% là chu kỳ sử dụng phác đồ nguy cơ cao và 1,1% số chu kỳ sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình kèm yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân)

Phân tích về các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân ở nhóm sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình Nghiên cứu chỉ ghi nhận 1 yếu tố nguy cơ duy nhất thuộc về bệnh nhân khi sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình, đó là yếu tố mới phẫu thuật hoặc có vết thương hở gần đây (7 chu kỳ)

Phác đồ NC cao (n=38) Phác đồ NC trung bình

(n=33)

Phác đồ NC thấp (n=538)

Bảng 3.3: Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể của bệnh nhân theo từng

chu kỳ Đặc điểm nguy cơ sốt giảm BCTT tổng thể tại mỗi chu kỳ Kết quả (N=609),

n (%)

BN sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình kèm yếu tố nguy cơ * 7 (1,1)

Tuổi > 65 và nhận đủ cường độ liều hóa trị 0 (0)

Mới phẫu thuật hoặc có vết thương hở gần đây 7 (100,0)

Chú thích: *Bệnh nhân có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân, tỷ lệ mỗi yếu tố nguy cơ được tính theo số chu kỳ sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình; **Bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ trung bình không kèm yếu tố nguy cơ nào

3.1.3 Đặc điểm về nhu cầu sử dụng G-CSF dự phòng biến cố giảm BCTT trên mỗi chu kỳ hóa trị liệu

Đánh giá trên từng chu kỳ hóa trị liệu, đặc điểm về nhu cầu dự phòng sốt giảm BCTT được trình bày chi tiết tại bảng 3.4

Bảng 3.4: Đặc điểm các chu kỳ hóa trị liệu cần dự phòng Số lượng, tỷ lệ các chu kỳ hóa trị Kết quả,

n (%) Tổng số chu kỳ cần dự phòng/tổng số chu kỳ hóa trị (%) 44/609 (7,2)

Phác đồ nguy cơ trung bình kèm yếu tố nguy cơ 7 (4,6)

CSF

4 (0,9)

Nhận xét:

Tổng số chu kỳ cần dự phòng là 44, chiếm 7,2% và có sự khác nhau giữa chu kỳ 1 và các chu kỳ sau Đối với chu kỳ 1, tỷ lệ cần dự phòng là 11,2% Trong số các chu kỳ 1 cần dự phòng, tỉ lệ phác đồ nguy cơ cao và phác đồ nguy cơ trung bình kém yếu tố nguy cơ lần lượt là 6,6%, 4,6% Đối với chu kỳ sau, tỷ lệ số chu kỳ cần dự phòng thấp hơn chu kỳ 1 (5,9% so với 11,2%) Trong đó, chủ yếu các bệnh nhân không có biến chứng giảm BCTT trước đó và sử dụng phác đồ nguy cơ cao, chiếm tỷ lệ 5,0% Còn lại, các chu kỳ sau cần dự phòng do đã có biến chứng giảm BCTT trước đó (chiếm 0,9%)

3.1.4 Thực trạng dự phòng biến cố giảm BCTT bằng thuốc kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt (G-CSF)

3.1.4.1 Đặc điểm sử dụng G-CSF trong dự phòng

Trong số 609 chu kỳ hóa trị liệu, có 433 chu kỳ (71,1%) được dự phòng biến cố giảm BCTT bằng G-CSF Nghiên cứu ghi nhận toàn bộ bệnh nhân đều được sử dụng G-CSF là filgrastim đường tiêm dưới da với liều 300 mcg/lần trong dự phòng sốt giảm BCTT

Thời điểm sử dụng G-CSF trong dự phòng biến cố giảm BCTT được thể hiện trong bảng 3.5 Thời điểm bắt đầu sử dụng G-CSF sẽ được tính bắt đầu từ sau ngày kết thúc hoá trị liệu (ngày 0)

Bảng 3.5: Thời điểm sử dụng G-CSF trong dự phòng biến cố giảm BCTT

Thời điểm sử dụng (so với ngày kết thúc hóa trị liệu)*

Kết quả (N=433), n (%)

Nhận xét: Về thời điểm sử dụng, 91,5% số chu kỳ bắt đầu dự phòng filgrastim tại

thời điểm sau kết thúc truyền hóa chất 1 – 4 ngày Trong đó, thời điểm sử dụng nhiều nhất là sau kết thúc hóa trị 3 ngày (chiếm 43,2%) Chỉ có 9 chu kỳ sử dụng filgrastim sau 5 ngày kết thúc hóa trị (2,1%) và 1 chu kỳ dùng sau kết thúc hóa trị 6 ngày Ngoài ra, 27 chu kỳ (6,2%) không rõ thông tin filgrastim được dự phòng khi nào

Đặc điểm về thời gian sử dụng filgrastim tại mỗi chu kỳ trong dự phòng biến cố giảm BCTT được thể hiện trong hình 3.2

Hình 3.2: Đặc điểm thời gian sử dụng filgrastim trong dự phòng biến cố giảm

BCTT Nhận xét: Thời gian sử dụng filgrastim trong từng chu kỳ trung vị là 2 ngày (min-

max, 1-4), chủ yếu là 2 ngày, chiếm tỷ lệ 56,1% Thời gian dự phòng 1 ngày, 3 ngày, 4 ngày chiếm tỷ lệ lần lượt là 26,6%, 8,5% và 8,8%

Hình 3.3: Đánh giá tính phù hợp trong dự phòng dựa vào nhu cầu và thực trạng sử dụng G-CSF

Chú thích: (A) Chu kỳ 1, bệnh nhân có nguy cơ sốt giảm BCTT cao, (B): Chu kỳ sau, bệnh nhân xảy ra biến chứng giảm BCTT và chưa được dự phòng G-CSF trước

đó, (C): Chu kỳ sau, bệnh nhân không xảy ra biến chứng và có nguy cơ sốt giảm BCTT cao, (D): Chu kỳ 1, bệnh nhân có nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình hoặc thấp, (E): Chu kỳ sau, bệnh nhân xảy ra biến chứng giảm BCTT và đã dự phòng G-CSF trước đó, (F): Chu kỳ sau, bệnh nhân không xảy ra biến chứng giảm BCTT

và nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình hoặc thấp

Tỷ lệ số chu kỳ được dự phòng phù hợp, không phù hợp

Phân tích tính phù hợp về đặc điểm dự phòng G-CSF tại mỗi chu kỳ hoá trị liệu của bệnh nhân theo tiêu chí đã xây dựng dựa trên các khuyến cáo Kết quả được trình bày cụ thể trong bảng 3.6

Bảng 3.6: Đánh giá tính phù hợp về dự phòng G-CSF tại các chu kỳ hoá trị liệu

Đặc điểm các chu kỳ dự phòng không phù hợp

Phân tích đặc điểm dự phòng không phù hợp (dự phòng thừa, dự phòng thiếu) theo từng loại ung thư được trình bày trong bảng 3.7

Nhận xét:

Tỷ lệ dự phòng thiếu xảy ra ở chu kỳ 1 và chu kỳ sau lần lượt là 2,6% và 2,4%, tỷ lệ xảy ra cao hơn ở bệnh nhân mắc ung thư phụ khoa khác Tỷ lệ dự phòng thừa xảy ra ở chu kỳ sau cao hơn chu kỳ 1 (68,3% so với 60,5%) và chủ yếu trên bệnh nhân ung thư buồng trứng

Tại chu kỳ 1, tỷ lệ chu kỳ dự phòng thiếu cao nhất ở bệnh nhân ung thư khác, 25,0% Tất cả bệnh nhân dự phòng thiếu đều sử dụng phác đồ nguy cơ cao Tỷ lệ dự phòng thừa cao nhất ở bệnh nhân ung thư buồng trứng (86,1%) Tỷ lệ dự phòng thừa ở bệnh nhân u nguyên bào nuôi và ung thư khác lần lượt là 32,3% và 37,5%

Đối với các chu kỳ sau, tỷ lệ dự phòng thiếu là 2,4% Tỷ lệ dự phòng thiếu cao nhất ở bệnh nhân ung thư khác với 14,8% Tỷ lệ chu kỳ dự phòng thừa trên ung thư buồng trứng cao nhất với 97,2% Trong đó, nguyên nhân chủ yếu là dự phòng G-CSF khi các chu kỳ trước không xảy ra biến chứng giảm BCTT và bệnh nhân sử dụng phác đồ nguy cơ sốt giảm BCTT thấp (60,4%) Tỷ lệ số chu kỳ vẫn được dự phòng dù chưa có biến chứng giảm BCTT và nguy cơ sốt giảm BCTT trung bình là 5,3% 2,6% số chu