Với mong muốn cung cấp thêm hiểu biết, giúp nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống cho các bệnh nhân ung thư tại khoa Phụ ung thư bệnh viện Phụ sản Trung ương, cụ thể trong v
TỔNG QUAN
Tổng quan về biến cố nôn và buồn nôn do hoá trị liệu
Biến cố nôn và buồn nôn do hoá trị liệu (CINV- chemotherapy-induced nausea and vomiting) là những tác dụng không mong muốn thường gặp trong quá trình điều trị bệnh ung thư bằng hoá chất [7]
Nôn là hiện tượng co thắt của các cơ bụng và cơ hoành nhằm đẩy các chất có trong dạ dày qua đường miệng [50] Buồn nôn được định nghĩa là cảm giác khó chịu ở dạ dày và/ hoặc ở cổ họng do cảm nhận chủ quan của người bệnh, muốn đưa các chất ra ngoài nhưng chưa hình thành phản xạ nôn Người bệnh có thể cảm thấy buồn nôn nhưng không nôn hoặc nôn đột ngột mà không cảm thấy buồn nôn So với triệu chứng nôn, cảm giác buồn nôn thường xuất hiện nhiều hơn trên những bệnh nhân sử dụng hoá chất điều trị ung thư [11], [50]
Buồn nôn và nôn là hai triệu chứng lâm sàng có thể liên quan đến những tình trạng khác nhau Bên cạnh hoá trị liệu, nguyên nhân gây nôn và buồn nôn trên bệnh nhân ung thư thường đa dạng, bao gồm xạ trị, tắc ruột bán phần hoặc toàn phần, rối loạn chức năng tiền đình, u não, rối loạn điện giải (tăng calci, tăng glucose hoặc giảm natri máu), tăng ure máu, sử dụng đồng thời opioid, khối u trên đường tiêu hoá, cổ trướng ác tính và tâm lí lo lắng trước dùng hoá chất [49]
Dựa trên đặc tính và thời gian xuất hiện nôn và buồn nôn do hoá trị liệu (CINV) thường được phân thành các loại: CINV cấp (acute), CINV muộn (delayed), CINV xảy ra trước điều trị (hay còn gọi là nôn và buồn nôn tâm lí – anticipatory), CINV bộc phát (breakthrough), CINV không đáp ứng với điều trị (refractory) [14], [49], [48]
CINV cấp là biến cố xuất hiện trong vòng vài phút hoặc vài giờ sau khi dùng một số hoá chất điều trị ung thư và thường hết sau 24 giờ Cường độ nôn/buồn nôn cấp tính đạt đỉnh điểm sau 5 đến 6 giờ và sau đó giảm dần [49]
CINV muộn thường xảy ra từ sau 24 giờ sau khi kết thúc dùng hoá chất điều trị ung thư [49] CINV muộn thường phổ biến, nghiêm trọng, khó điều trị hơn so với CINV cấp và thường xảy ra một số hoá chất như: cisplatin, carboplatin, cyclophosphamid hoặc anthracyclin Với cisplatin, hiện tượng nôn muộn đạt mức tối đa sau 48 đến 72 giờ có thể kéo dài từ 6 đến 7 ngày [49]
CINV xảy ra trước điều trị (hay còn gọi là nôn và buồn nôn tâm lý) là một phản xạ có điều kiện có thể xuất hiện ở những bệnh nhân đã từng có nôn và buồn nôn ở các chu kỳ hoá trị trước đó [49] Tỷ lệ gặp nôn và buồn nôn tâm lý dao động trong khoảng 18% đến 57% số bệnh nhân, triệu chứng buồn nôn thường gặp nhiều hơn nôn [48]
4 CINV bộc phát được định nghĩa là tình trạng nôn và/ hoặc buồn nôn vẫn xảy ra trong vòng 5 ngày sau hóa trị liệu, mặc dù bệnh nhân đã được dự phòng đầy đủ bằng thuốc chống nôn [49]
CINV không đáp ứng với điều trị được định nghĩa là nôn và/hoặc buồn nôn xuất hiện ở các chu kỳ hóa trị tiếp theo, mặc dù bệnh nhân đã được dự phòng phù hợp theo khuyến cáo và/ hoặc các liệu pháp điều trị kiểm soát nôn không đem lại hiệu quả ở các chu kỳ trước đó [48], [49]
Nôn và buồn nôn do hoá trị liệu là một tác dụng phụ thường gặp trên bệnh nhân hoá trị liệu ung thư [29] Khi không được điều trị, CINV ảnh hưởng tới 60% đến 80% bệnh nhân ung thư và có liên quan đến việc ngừng điều trị sớm, chất lượng cuộc sống giảm sút và các biến chứng liên quan [11], [48], [61]
Tỷ lệ bệnh nhân mắc CINV cấp nằm trong khoảng từ 18% đến 57% và phổ biến hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi [48] Khi được dự phòng đúng cách, CINV cấp có thể được ngăn chặn ở 50% đến 90% bệnh nhân [60] Tỷ lệ buồn nôn và nôn muộn sau khi dự phòng bằng thuốc chống nôn là 20% đến 50% [29] Nôn và buồn nôn tâm lí ảnh hưởng từ 8% đến 14% bệnh nhân và tăng lên ở chu kỳ tiếp theo CINV bộc phát ảnh hưởng đến 44% bệnh nhân Tỷ lệ CINV không đáp ứng chưa được xác định [29]
Nghiên cứu của Vazin và cộng sự tại Iran cho thấy có 74,4% số bệnh nhân ung thư gặp phải biến cố nôn và buồn nôn, trong số đó, tỷ lệ gặp phải biến cố ở pha cấp là 44,8% và pha muộn là 29,6% [62] Về phân loại mức độ buồn nôn, có 25,6% số bệnh nhân buồn nôn ở mức độ nhẹ và trung bình, mức độ nặng có 19,2% số bệnh nhân và có 9,6% bệnh nhân có nôn [62]
1.1.4 Cơ chế gây nôn buồn nôn của hoá chất
Cơ chế chính xác gây nôn và buồn nôn của hóa trị chưa được biết rõ Một trong những cơ chế gây nôn và buồn nôn là kích hoạt thụ thể tiếp nhận hóa chất, các chất dẫn truyền thần kinh như: dopamin, serotonin, histamin, [2]
Sinh lý bệnh của CINV là một quá trình đa yếu tố phức tạp liên quan đến sự giao tiếp giữa một số chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể trong hệ thống thần kinh trung ương và đường tiêu hóa Chất dẫn truyền thần kinh serotonin (5-hydroxytryptamine) và thụ thể của nó (5-HT3), chất P và thụ thể neurokinin-1 (NK-1), dopamin và các thụ thể của nó đóng vai trò không thể thiếu trong việc kích thích nôn và là mục tiêu chính của hầu hết liệu pháp chống nôn hiện nay [7]
Phản ứng gây nôn đối với hóa trị liệu được cho là xảy ra thông qua hai cơ chế khác nhau: con đường ngoại vi và trung tâm Con đường ngoại vi liên quan đến thụ thể 5-HT3, bắt nguồn từ đường tiêu hóa, được kích hoạt trong 24 giờ đầu tiên sau khi dùng hóa trị liệu, và chủ yếu liên quan đến tình trạng nôn cấp tính Con đường trung tâm liên
Tổng quan về các nhóm thuốc dự phòng nôn và buồn nôn do hoá trị liệu
Các loại nôn và buồn nôn khác nhau được kiểm soát thông qua các con đường khác nhau và các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau Vì thế có rất nhiều những nhóm
10 thuốc chống nôn (kháng thụ thể dopamin, kháng cholinergic, kháng histamin, kháng thụ thể serotonin, ) Tuy nhiên, với nôn và buồn nôn do hoá trị liệu, thuốc dùng để dự phòng là các nhóm thuốc tác động vào những con đường gây nôn và buồn nôn do hoá chất dựa trên các cơ chế đã được trình bày ở phần trên [67], [68] Các nhóm thuốc đã được chứng minh hiệu quả điều trị trong việc quản lý nôn và buồn nôn do hoá chất đó là: thuốc đối kháng thụ thể serotonin (thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3), thuốc đối kháng thụ thể NK-
1, corticoid Ngoài ra, olanzapin và thuốc đối kháng thụ thể dopamin cũng đã được chứng minh hiệu quả [67]
1.2.1 Nhóm thuốc đối kháng thụ thể serotonin (5-HT3 RA)
Các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 hoạt động trên các thụ thể serotonin ở cả ngoại vi và trung tâm CTZ [11] Các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 có cấu trúc hoá học tương tự như serotonin và liên kết với cùng một vị trí trên thụ thể 5-HT3 từ đó ngăn chặn sự kích hoạt của chúng Vì serotonin là chất trung gian chính của CINV cấp tính nên nhóm thuốc này đóng vai trò không thể thiếu trong việc phòng ngừa nôn và buồn nôn cấp tính [48], [49] Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm: ondansetron, granisetron, dolasetron và palonosetron [48]
Các thuốc kháng thụ thể 5-HT3 thế hệ thứ nhất
Các thuốc kháng thụ thể 5-HT3 thế hệ thứ nhất bao gồm: ondansetron, granisetron, dolasetron Một phân tích tổng hợp cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả giữa các thuốc đối kháng 5-HT3 thế hệ đầu tiên [49] Ondansetron, granisetron và dolasetron có hiệu quả trong việc ngăn ngừa CINV cấp tính, nhưng dường kém hiệu quả hơn đối với nôn muộn Kết quả của một phân tích meta trên các thử nghiệm lâm sàng cho thấy việc thêm thuốc đối kháng 5-HT3 vào dexamethason không cải thiện tác dụng chống nôn của dexamethason trong việc ngăn ngừa CINV muộn [49] Các thuốc đường uống ra đời sau các thuốc đường tiêm cho thấy sự thuận tiện về cách dùng và hiệu quả tương đương Hiệu quả của chế độ liều dùng một lần/ngày không khác với chế độ liều nhiều lần trong ngày [27], [40], [56] Do đó, dùng một liều duy nhất trước khi truyền hoá chất có hiệu quả chống nôn tương đương với việc chia liều điều trị [37], [38]
Thuốc kháng thụ thể 5-HT3 thế hệ thứ hai
Palonosetron là thuốc thế hệ hai, có ái lực gắn với thụ thể 5-HT3 (thụ thể serotonin) cao hơn khoảng 100 lần so với các thuốc thế hệ thứ nhất Palonosetron có thời gian bán thải khoảng 40 giờ, dài hơn đáng kể các thuốc cùng nhóm do có liên quan đến sự ức chế kéo dài trên thụ thể 5-HT3 Thuốc này có khả năng ức chế chất P do ngăn cản đường dẫn truyền tín hiệu chéo giữa các thụ thể 5-HT3 và NK-1 [49] Một phân tích meta đã so sánh hiệu quả của palonosetron với các thuốc 5-HT3 RA thế hệ 1 và cho thấy hiệu quả vượt trội của palonosetron trong dự phòng cả nôn cấp và nôn muộn đối với phác đồ hoá chất nguy cơ gây nôn trung bình và cao [15]
Corticoid (corticosteroid hay glucocorticoid) lần đầu tiên được chứng minh là có hiệu quả đối với CINV vào những năm 1980, và hiện nay được coi là một trong những thuốc được sử dụng trong phác đồ chống nôn để ngăn ngừa nôn cấp tính và nôn muộn [51] Cơ chế tác dụng trong dự phòng nôn và buồn nôn chưa thực sự rõ ràng, có thể là do tương tác với chất dẫn truyền thần kinh serotonin và các protein thụ thể tachykinin NK1 và NK2, nó cũng có thể tác động trực tiếp vào vùng nhân đơn độc ở hành não có liên quan đến phản xạ nôn [49]
Dexamethason là corticoid thường được lựa chọn cho CINV và thường được sử dụng kết hợp với các thuốc khác để tăng hiệu quả chống nôn cấp và muộn [11] Mặc dù các glucocorticoid khác nhau có thể có hiệu quả như nhau khi dùng ở liều thích hợp, nhưng dexamethason được đánh giá và sử dụng rộng rãi nhất [69] Theo NCCN, liều của dexamethason có thể được cá nhân hoá, liều thấp hơn với tần suất thấp hơn hoặc thậm chí loại bỏ dexamethason vào những ngày tiếp theo có thể được chấp nhận dựa trên đặc điểm của bệnh nhân [49] Liều của dexamethason có thể được sửa đổi hoặc bỏ qua nếu chế độ điều trị ung thư đã bao gồm corticoid khác [65] Trường hợp bệnh nhân được dự phòng nôn/buồn nôn bằng các corticoid khác ngoài dexamethason, liều của các corticoid sẽ được quy đổi về liều tương đương của dexamethason 1 mg dexamethason
1.2.3 Nhóm thuốc đối kháng thụ thể neurokinin-1 (NK-1 RA)
Nhóm thuốc đối kháng thụ thể NK-1 hoạt động ngoại vi và trung tâm bằng cách ngăn cản sự gắn của chất P tại thụ thể NK-1 [11]
Nhóm thuốc này gồm các thuốc: aprepitant, fosaprepitant, rolapitant, netupitant và fosnetupitant Đây là nhóm thuốc chống nôn mới, aprepitant là thuốc đầu tiên trong nhóm được FDA chấp chấp thuận năm 2003 [51] Aprepitant đã được chứng minh là làm tăng tác dụng chống nôn của thuốc kháng thụ thể 5-HT3 và dexamethason để ngăn chặn cả tình trạng nôn cấp và nôn muộn do cisplatin gây ra Một phân tích tổng hợp lớn đã đánh giá kết quả của liệu pháp chống nôn điểm hình có hoặc không có aprepitant đường uống ở những bệnh nhân dùng phác đồ hoá chất nguy cơ gây nôn cao hoặc trung bình đã cho thấy aprepitant cải thiện đáng kể tình trạng nôn và dùng thuốc điều trị nôn [49] Rolapitant là thuốc đối kháng chọn lọc thụ thể NK-1, có thời gian bán huỷ dài hơn so với aprepitant Netupitant kết hợp với palonosetron (Netupitant plus palonosetron - NEPA) là một dạng phối hợp cố định liều mới, dạng uống chứa 300mg netupitant và 0,5mg palonosetron [69] Hội đồng NCCN khuyến nghị sử dụng fosaprepitant kết hợp với dexamethason và 5-HT3 RA để ngăn ngừa nôn cấp và nôn muộn đối với phác đồ hoá chất có nguy cơ gây nôn cao và trung bình [49]
12 Hiện nay, tại Việt Nam, có 2 thuốc đã được phê duyệt và cấp số đăng ký là aprepitant và netupitant Nhóm thuốc NK1-RA đã được đưa và phác đồ dự phòng CINV của Bộ Y tế trong Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho Dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm năm 2019 [2] Tuy nhiên, hiện nay nhóm thuốc này chưa phổ biến tại các bệnh viện
Là thuốc chống loạn thần không điển hình có hoạt tính đối kháng thụ thể adrenergic, thụ thể muscarinic, thụ thể dopamin và serotonin Một số thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng olanzapin ngăn ngừa một cách an toàn và hiệu quả CINV cấp , CINV muộn và CINV dai dẳng khi kết hợp với các thuốc chống nôn khác ở những bệnh nhân sử dụng thuốc có nguy cơ gây nôn mức độ trung bình và cao [51] Olanzapin hiện vẫn nằm trong khuyến cáo dự phòng CINV của NCCN 2024 [49], Bộ Y tế 2019 [2], ASCO
1.2.5 Thuốc đối kháng thụ thể dopamin
Trước khi nhóm thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3 được phê duyệt, thuốc đối kháng thụ thể dopamin là thuốc chống nôn chính được sử dụng CINV Với sự sẵn có hiện tại của các thuốc dự phòng hiệu quả hơn, thuốc đối kháng thụ thể dopamin hiện tại ít được ưu tiên sử dụng [51]
Các chất đối kháng dopamin được chia thành phenothiazin (ví dụ: prochlorperazin) butyrophenon (ví dụ: haloperidol, droperidol) và benzamid thay thế (ví dụ metoclopramid) Các chất này đối kháng với thụ thể dopamin trong vùng kích thích thụ thể hoá học Metoclopramid đối kháng dopamin, nhưng ở liều cao nó cũng đối kháng thụ thể 5-HT3 [51] Với sự ra đời của các thuốc mới, nhóm thuốc này thường sử dụng khi CINV không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác có nguy cơ gây nôn thấp [48].
Tổng quan chiến lược dự phòng nôn và buồn nôn do hoá trị liệu
1.3.1 Đánh giá nguy cơ nôn và buồn nôn do hóa trị liệu
Yếu tố quan trọng nhất quyết định khả năng xảy ra tình trạng nôn cấp hoặc nôn muộn chính là nguy cơ gây nôn của hoá chất [69]
Nguy cơ gây nôn của hoá chất được chia thành 4 nhóm: cao (nguy cơ gây nôn
>90%), trung bình (nguy cơ gây nôn >30-90%), thấp (nguy cơ gây nôn 10-30%) và rất thấp (nguy cơ gây nôn
