hoàng thị quỳnh trang phân tích kết quả hoạt động giám sát biến cố bất lợi của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại bệnh viện đa khoa tỉnh vĩnh phúc

HÀ NỘI 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ QUỲNH TRANG

PHÂN TÍCH KẾT QUẢ HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC LIÊN QUAN ĐẾN GIẢM TIỂU

CẦU THÔNG QUA BỘ CÔNG CỤ TÍN HIỆU REALTIME TẠI BỆNH VIỆN ĐA

KHOA TỈNH VĨNH PHÚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THỊ QUỲNH TRANG

Mã sinh viên : 1901718

PHÂN TÍCH KẾT QUẢ HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC LIÊN QUAN ĐẾN GIẢM TIỂU

CẦU THÔNG QUA BỘ CÔNG CỤ TÍN HIỆU REALTIME TẠI BỆNH VIỆN ĐA

KHOA TỈNH VĨNH PHÚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS TS Nguyễn Thành Hải 2 DSCK1 Nguyễn Việt Phú

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng 2 Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Vĩnh Phúc, Phòng

công nghệ thông tin, DSCK1 Nguyễn Việt Phú – trưởng khoa Dược, chị Nguyễn Thị Hương Giang - dược sĩ bệnh viện, cùng toàn thể các anh chị trong khoa Dược đã quan

tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt khoảng thời gian nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Trần Thị Loan – phó khoa dược Bệnh viện Đa khoa

Trung ương Thái Nguyên, chị đã luôn quan tâm và có những góp ý chân thành, định hướng tôi thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thị Hồng Hạnh, ThS Trần Thị Thu Trang – Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu

dắt tôi từ những bước đi đầu tiên và truyền cho tôi những bài học, kinh nghiệm quý báu trong quá trình nghiên cứu

Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt 5 năm học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong học tập và cuộc sống

Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2024

Sinh viên

Hoàng Thị Quỳnh Trang

MỤC LỤCDANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮTDANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu 3

1.1.1 Định nghĩa và phân loại giảm tiểu cầu 3

1.1.2 Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu 4

1.1.3 Phương pháp chẩn đoán, điều trị giảm tiểu cầu 5

1.1.4 Xử trí biến cố giảm tiểu cầu 6

1.2 Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu do thuốc 7

1.2.1 Dịch tễ học 7

1.2.2 Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu do thuốc 8

1.2.3 Cơ chế giảm tiểu cầu do thuốc 8

1.2.4 Các thuốc ghi nhận gây giảm tiểu cầu 10

1.2.5 Các phương pháp phát hiện biến cố bất lợi giảm tiểu cầu do thuốc 12

1.2.6 Các nghiên cứu về biến cố bất lợi giảm tiểu cầu liên quan đến thuốc 13

1.3 Vài nét về hoạt động dược lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc 16

1.3.1 Giới thiệu về Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc và các hoạt động Dược lâm sàng tại bệnh viện 16

1.3.2 Giới thiệu về hệ thống sàng lọc realtime trên phần mềm bệnh án điện tử tại bệnh viện 16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024 18

2.1.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện

Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024 19

2.2.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện 20

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 24

2.3.1 Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024 24

2.3.2 Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện 25

2.4 Các quy ước và đánh giá chỉ tiêu/ biến số trong nghiên cứu 26

2.5 Phân tích và xử lý số liệu 27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024 28

3.1.1 Tầm soát biến cố giảm tiểu cầu thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng 28

3.1.2 Đặc điểm chung của bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 29

3.1.3 Đặc điểm thuốc sử dụng trên bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu 30

3.1.4 Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu do thuốc 32

3.1.5 Biện pháp xử trí - kết quả sau xử trí 33

3.2 Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện 35

3.2.1 Kết quả hoạt động bước đầu triển khai giám sát biến cố bất lợi giảm tiểu cầu liên quan đến thuốc thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime 35

3.2.2 Đặc điểm mẫu nghiên cứu trong giai đoạn giám sát tích cực 36

3.2.3 Phân tích kết quả hoạt động giám sát biến cố bất lợi giảm tiểu cầu 38

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 42

4.1 Bàn luận về kết quả khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại

Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024 42

4.1.1 Về kết quả tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 42

4.1.2 Về đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 43

4.1.3 Về đặc điểm thuốc sử dụng trên bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 44

4.1.4 Về đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 45

4.1.5 Về biện pháp xử trí và kết quả sau xử trí 46

4.2 Bàn luận về kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện 46

4.2.1 Về kết quả hoạt động bước đầu triển khai giám sát tích cực biến cố giảm tiểu cầu 46

4.2.2 Về đặc điểm mẫu nghiên cứu trong giai đoạn triển khai giám sát tích cực biến cố giảm tiểu cầu 47

4.2.3 Về hoạt động xem xét và can thiệp của dược sĩ lâm sàng 49

4.3 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 49

4.3.1 Ưu điểm 49

4.3.2 Nhược điểm 50

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADE Adverse Drug Event Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ADR Adverse Drug Reactions Phản ứng có hại của thuốc

ASH American Society of Hematology Hội huyết học và truyền máu Hoa

Kì ATC The Anatomical Therapeutic

for Adverse Events

Thang đánh giá mức độ nặng của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ DDAbs Drug-dependent antibodies Kháng thể phụ thuộc thuốc DITP Drug-induced thrombocytopenia Giảm tiểu cầu do thuốc EMR Electronic Medical Record Bệnh án điện tử

HIS Hospital Information

Purpura

Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

NCI National Cancer Institute Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ

PLT Platelet Số lượng tiểu cầu PPV Positive Predictive Value Giá trị dự đoán dương tính

Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Một số thang phân loại mức độ giảm tiểu cầu 3

Bảng 1 2 Một số cơ chế giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc 10

Bảng 1 3 Các thuốc thường gặp gây giảm tiểu cầu 11

Bảng 1 4 Một số nghiên cứu có sử dụng bộ công cụ tín hiệu để phát hiện ADE 15

Bảng 2 1 Phân loại mức độ giảm tiểu cầu theo CTCAE 27

Bảng 3 1 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADE giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 29

Bảng 3 2 Các hoạt chất sử dụng nhiều nhất trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31

Bảng 3 3 Phân loại các thuốc theo đường dùng 31

Bảng 3 4 Phân loại các thuốc theo nhóm dược lý 32

Bảng 3 5 Thời điểm xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu 32

Bảng 3 6 Kết quả đánh giá mức độ nặng ADE giảm tiểu cầu theo CTCAE 33

Bảng 3 7 Thời gian hồi phục sau biến cố giảm tiểu cầu 33

Bảng 3 8 Kết quả xử trí biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến thuốc 34

Bảng 3 9 Các thuốc được ngừng sử dụng trên bệnh nhân gặp biến cố 34

Bảng 3 10 Kết quả hồi phục của bệnh nhân sau biến cố 35

Bảng 3 11 Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 36

Bảng 3 12 Các hoạt chất nghi ngờ gây biến cố giảm tiểu cầu trên bệnh nhân 37

Bảng 3 13 Phân loại các thuốc theo đường dùng 38

Bảng 3 14 Phân loại các thuốc theo nhóm dược lý 38

Bảng 3 16 Kết quả đánh giá mức độ nặng ADE giảm tiểu cầu theo CTCAE 39

Bảng 3 17 Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố theo thang phân loại WHO 40

Bảng 3 18 Tỷ lệ can thiệp và mức độ chấp nhận can thiệp của bác sĩ 40

Bảng 3 19 Biện pháp xử trí và kết quả sau xử trí của các bệnh nhân gặp ADR 41

Bảng 3 20 Các hoạt chất được can thiệp ngừng thuốc 41

Bảng 3 21 Kết quả hồi phục của bệnh nhân sau biến cố 41

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 1 Quy trình chẩn đoán bệnh nhân giảm tiểu cầu 5 Hình 1 2 Hướng dẫn điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch của ASH 7 Hình 1 3 Áp dụng bộ công cụ tín hiệu realtime trong sàng lọc biến cố giảm tiểu cầu do thuốc 17 Hình 2 1 Quy trình tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 20 Hình 2 2 Quy trình tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc qua bộ công cụ tín hiệu realtime 22 Hình 2 3 Quy trình phát hiện và báo cáo biến cố giảm tiểu cầu do thuốc thông qua công cụ tín hiệu realtime 24 Hình 3 1 Kết quả tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 28 Hình 3 2 Kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Giảm tiểu cầu do thuốc (Drug induced thrombocytopenia – DITP) là biến cố có hại, một vấn đề trong thực hành lâm sàng chưa thực sự được nhận biết rõ ràng [22], [51], [57], [64], [70] DITP có thể dẫn đến các biến chứng chảy máu đột ngột, nghiêm trọng, thậm chí là tử vong [36] Trên thế giới, tỷ lệ mắc tích lũy của DITP là 10 trường hợp trên một triệu dân số mỗi năm, tỷ lệ này dao động từ 2,3% đến 5,0% trên bệnh nhân nội trú và có thể lên tới 25% trên những bệnh nhân nguy kịch [28], [57] Hiện nay, đã có hơn 300 loại thuốc được báo cáo ghi nhận gây ra DITP, trong đó có nhiều thuốc được sử dụng phổ biến trên lâm sàng như kháng sinh, thuốc thần kinh và thuốc điều trị ung thư [66] Tuy nhiên biến cố giảm tiểu cầu do thuốc lại thường không được phát hiện vì giảm tiểu cầu có thể xảy ra do nhiều nguyên nhân khác và thường được quy cho nhiễm khuẩn hoặc nhầm lẫn với ban xuất huyết do giảm tiểu cầu miễn dịch Hơn nữa, ở bệnh nhân điều trị nội trú thường sử dụng nhiều loại thuốc và có nhiều bệnh mắc kèm nên việc quy kết quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố gặp nhiều thách thức [24]

Trong những năm gần đây, phương pháp giám sát tích cực các biến cố bất lợi thông qua bộ công cụ tín hiệu với sự kết hợp giữa ứng dụng công nghệ thông tin để sàng lọc các tín hiệu, kết quả bất thường và hoạt động theo dõi, đánh giá bởi dược sĩ lâm sàng là phương pháp mới được áp dụng, đây được xem là giải pháp giúp phát hiện, xử lý, dự phòng biến cố giảm tiểu cầu do thuốc một cách hữu hiệu trong thực hành lâm sàng Trên thế giới, đã có một số nghiên cứu áp dụng phương pháp này như nghiên cứu Charlotte Quintens và các cộng sự năm 2019 tại Bỉ triển khai hoạt động “Kiểm tra tính phù hợp của thuốc” (Check of Medication Appropriatenes – CMA) tích hợp cảnh báo tín hiệu nguy cơ cao bao gồm cả các tín hiệu gây ra biến cố bất lợi do thuốc và yêu cầu dược sĩ hằng ngày cần kiểm tra theo các quy tắc lâm sàng (clinical rules), từ đó có biện pháp can thiệp sớm nhằm nâng cao hiệu quả hoạt động giám sát sử dụng thuốc [63] Nghiên cứu của Harinstein và các cộng sự tại Hoa Kì năm 2012 cũng sử dụng hệ thống cảnh báo kết hợp giữa thuốc - kết quả xét nghiệm bất thường nhằm phát hiện, cảnh báo biến cố DITP ở bệnh nhân khoa ICU [71] Tại Việt Nam, quyết định số 29/QĐ-BYT năm

2022 về việc ban hành “Hướng dẫn giám sát phản ứng có hại của thuốc tại các cơ sở khám chữa bệnh” cũng đề cập đến phương pháp phát hiện ADR thông qua giám sát tích

cực bằng bộ công cụ tín hiệu nhằm nâng cao hiệu quả việc phát hiện và dự phòng ADR [5] Phương pháp này cũng đã được áp dụng trong tầm soát biến cố giảm tiểu cầu, bạch cầu do linezolid và vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai [12], tầm soát tổn thương gan do thuốc năm 2015 hay tầm soát biến cố tăng kali máu năm 2018 tại Bệnh viện Hữu nghị [6], [14] Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu đều tiến hành hồi cứu dựa trên tầm

soát các giá trị xét nghiệm bất thường (kali, tiểu cầu, bạch cầu…) liên quan đến sử dụng thuốc Cho đến hiện tại, số lượng các nghiên cứu tiến cứu với sự can thiệp trực tiếp của dược sĩ lâm sàng khi có phát hiện tín hiệu ngay trong quá trình điều trị còn khá hạn chế Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc là bệnh viện hạng I, tuyến cuối trong tỉnh với quy mô 1200 giường bệnh Hiện tại Bệnh viện đã thành công xây dựng hệ thống sàng lọc realtime tích hợp trên phần mềm bệnh án điện tử có khả năng phát hiện các bất thường liên quan đến sử dụng thuốc và kết quả xét nghiệm của bệnh nhân trong quá trình điều trị, do đó có thể tiến hành giám sát tích cực realtime các biến cố bất lợi như khuyến cáo trong quyết định 29/2020/QĐ-BYT, từ đó nâng cao khả năng phát hiện, xử trí và dự phòng các ADR trong quá trình điều trị tại bệnh viện

Với mong muốn góp phần giảm thiểu nguy cơ và đưa ra cách xử lý kịp thời các DITP trong quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân điều trị nội trú, nhóm nghiên cứu thực hiện

đề tài: “Phân tích kết quả hoạt động giám sát biến cố bất lợi của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh

Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024

2 Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc

Ở người bình thường, số lượng tiểu cầu trong máu (PLT) dao động từ 150 - 450 G/L, nếu số lượng tiểu cầu trong máu giảm có thể dẫn đến xuất huyết Giảm tiểu cầu được định nghĩa là số lượng tiểu cầu thấp hơn so với mức trung bình chung của cộng đồng hoặc <150 G/L [25] Tuy nhiên, cho đến nay định nghĩa này vẫn chưa thực sự được thống nhất rõ ràng PLT dưới 150 G/L có thể xuất hiện ở 2,5% dân số và có thể xảy ra chỉ sau một chấn thương nhẹ, PLT trên 100 G/L thường không có biểu hiện lâm sàng và không gây xuất huyết [19], [65], [71], PLT trong khoảng 50 - 100 G/L chỉ gây kéo dài thời gian chảy máu hơn bình thường và chỉ gây xuất huyết trong các phẫu thuật nghiêm trọng Cho đến khi PLT dưới 50 G/L thì xuất huyết có thể xảy ra ngay ở cả các chấn thương nhẹ [76], PLT dưới 10 G/L chảy máu nghiêm trọng có thể diễn ra tự phát và ảnh hưởng tới tính mạng của người bệnh [38], [46] Người bệnh bị giảm tiểu cầu có nguy cơ chảy máu tương tự như ở người bệnh máu khó đông nhưng ở người giảm tiểu cầu việc chảy máu chủ yếu từ những tiểu tĩnh mạch và mao mạch, còn ở bệnh nhân máu khó đông, chảy máu chủ yếu từ các mạch máu lớn hơn [70]

Hiện nay, có một số thang phân loại mức độ giảm tiểu cầu thường được sử dụng là thang phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và thang CTCAE của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ (NCI) Chi tiết mức độ phân loại được thể hiện trong Bảng 1.1

Bảng 1 1 Một số thang phân loại mức độ giảm tiểu cầu

Nhẹ 75 – 99 75 – < 100 Trung bình 50 – 74 50 – < 75 Nặng 20 – 49 25 – < 50 Đe dọa tính mạng < 20 < 25

1.1.2 Nguyên nhân gây giảm tiểu cầu

Về mặt sinh lý, giảm tiểu cầu ở người thường do ba nguyên nhân chính là sự giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy xương, sự tăng phá hủy tiểu cầu ở ngoại vi và sự thay đổi vị trí phân bố tiểu cầu bất thường (tăng bắt giữ tiểu cầu ở lách) [11], [33] Các nguyên nhân này có thể xuất hiện đơn độc hoặc đồng thời trong các rối loạn sinh lý/bệnh lý khác nhau [33]

Về mặt bệnh lý, có nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến tình trạng số lượng tiểu cầu trong máu giảm [73] Trong đó điển hình là:

Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (Immune Thrombocytopenic Purpura- ITP)

là tình trạng tiểu cầu trong máu ngoại vi bị phá hủy ở hệ thống liên võng nội mô do sự có mặt của tự kháng thể kháng tiểu cầu [91] ITP có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, đặc biệt là ở trẻ em Căn nguyên của ITP chưa được nhận biết rõ ràng nhưng được cho là do sự thúc đẩy, tương tác của 3 yếu tố chính: hệ miễn dịch hoạt hoá quá mức, khởi nguyên (nhiễm trùng, nhiễm độc,…) và yếu tố di truyền ITP thường được phát hiện trong các hội chứng kháng phospholipid, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Evas, ITP sau ghép tế bào tạo máu, bệnh bạch cầu lympho mạn tính và các rối loạn tăng sinh bạch huyết [56]

Giảm tiểu cầu do bệnh gan mạn tính: nguyên nhân giảm tiểu cầu ở người mắc bệnh

gan mạn tính là do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, lách to, tăng miễn dịch và giảm sản xuất trompoetin Ngoài ra các tác nhân khác như sử dụng rượu trong thời gian dài, virus viêm gan C (HCV) ức chế tủy và tác dụng phụ của thuốc interferon điều trị viêm gan mạn

tính gây giảm tiểu cầu [43], [91] Sốt xuất huyết Dengue: giảm tiểu cầu thường xảy ra ở bệnh nhân mắc sốt xuất huyết

Trong một nghiên cứu đánh giá tình trạng giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sốt xuất huyết ở Ấn Độ, có tới 71% bệnh nhân giảm tiểu cầu dưới 100 G/L [50] Ở bệnh nhân mắc sốt xuất huyết, biểu hiện sốt thường kéo dài khoảng 5 - 7 ngày, trong đó bệnh nhân thường có số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 100 G/L kèm theo nốt xuất huyết dưới da, xuất

huyết niêm mạc và xuất huyết nội tạng từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 7 [1] Giảm tiểu cầu khi bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học: khi bệnh nhân mắc các bệnh lý

về huyết học như thiếu máu, bệnh bạch cầu, loạn sản tủy, nhiễm khuẩn huyết, rối loạn đông máu, … thì thường cả hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu của bệnh nhân đều sẽ suy giảm Theo một nghiên cứu tại Anh năm 2023, tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân mắc các

bệnh về huyết học lên tới 83,5%, Cl 95% (79,5–86,9%) [83] Giảm tiểu cầu do thuốc (Drug induced thrombocytopenia - DITP) là nguyên nhân

phổ biến gây giảm tiểu cầu cấp qua trung gian miễn dịch ở người lớn [49] DITP thường xảy ra đột ngột, trở nặng, gây chảy máu lớn và có nguy cơ dẫn đến tử vong ở người

bệnh Tuy nhiên, bệnh nhân DITP thường không có triệu chứng vào thời gian đầu và

thường bị chẩn đoán nhầm thành ITP nguyên phát dẫn đến thất bại điều trị [91]

Ngoài ra, cần chú ý hiện tượng giảm tiểu cầu giả do sự kết dính tiểu cầu thông qua các kháng thể hay do chất chống đông EDTA [91]

1.1.3 Phương pháp chẩn đoán, điều trị giảm tiểu cầu

Trên thực tế, có nhiều cách tiếp cận chẩn đoán khác nhau để chẩn đoán giảm tiểu cầu ở bệnh nhân Nhìn chung, bước đầu tiên là xác định số lượng tiểu cầu bệnh nhân thông qua kết quả cận lâm sàng Sau đó, khai thác tiền sử của bệnh nhân, đánh giá bệnh mắc kèm (dấu hiệu và triệu chứng khác ngoài chảy máu), tiền sử sử dụng thuốc và sự phơi nhiễm thuốc của bệnh nhân, để xác định nguyên nhân gây biến cố và đề xuất phương

pháp xử lý phù hợp [11], [76], [85] Dưới đây là quy trình được đề xuất theo “harrison's principles of internal medicine” [89] (Hình 1.1)

Hình 1 1 Quy trình chẩn đoán bệnh nhân giảm tiểu cầu [89]

1.1.4 Xử trí biến cố giảm tiểu cầu

Điều trị giảm tiểu cầu phụ thuộc vào nguyên nhân và mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân [41] Phương pháp điều trị chủ yếu là hướng tới điều trị nguyên nhân như: ngừng thuốc nghi ngờ, điều trị nhiễm trùng, [20], [41] Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp nguyên nhân gây giảm tiểu cầu có thể không rõ ràng và cần nhiều thời gian để xác định [44] Vì vậy, trước khi có chẩn đoán chính xác về nguyên nhân gây giảm tiểu cầu thì nguyên tắc chung để quản lý hầu hết tất cả bệnh nhân là:

Truyền khối tiểu cầu: được xem như một biện pháp tạm thời để xử lý khẩn cấp tình

trạng giảm tiểu cầu gây chảy máu nghiêm trọng đòi hỏi phải tăng số lượng tiểu cầu ngay lập tức, bất kể nguyên nhân Truyền khối tiểu cầu thường được chỉ định khi số lượng tiểu cầu <10 G/L hoặc cao hơn trong một số trường hợp chọn lọc có nguy cơ chảy máu đặc biệt cao [31], [44]

Hạn chế vận động: với những bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng (<50 G/L) khuyến cáo

không nên vận động và tham gia các môn thể thao tác động mạnh, nên hạn chế tối đa sự va đập [31]

Thuốc chống đông máu và thuốc kháng tiểu cầu: sử dụng thuốc chống huyết khối

trên bệnh nhân giảm tiểu cầu cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ Với bệnh nhân giảm tiểu cầu nhẹ đến trung bình (> 50 G/L) không nên ngừng sử dụng thuốc nếu được chỉ định, với những bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng hơn thì quyết định được đưa ra tùy vào từng trường hợp cụ thể [31], [45]

Các phẫu thuật xâm lấn: hầu hết ngưỡng tiểu cầu cho các phẫu thuật xâm lấn đều

dựa trên bằng chứng quan sát yếu, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tình trạng của bệnh nhân, mức độ nghiêm trọng của cuộc phẫu thuật,… và có sự linh hoạt trong từng trường hợp cụ thể Nhìn chung, mục tiêu số lượng tiểu cầu trên 50 G/L được khuyến nghị rộng rãi cho hầu hết các phẫu thuật [69], [77]

Điều trị nguyên nhân cơ bản: các triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân giảm tiểu cầu

thường tương tự nhau dù nguyên nhân khác nhau Vì vậy, nếu cần thiết, phương pháp điều trị sẽ hướng tới các nguyên nhân cơ bản thường gặp như: miễn dịch, nhiễm khuẩn, thuốc,…[31]

Khi xác định được nguyên nhân gây giảm tiểu cầu, sẽ có các phương pháp điều trị khác nhau theo từng thể bệnh để giải quyết tình trạng của bệnh nhân Mặc dù vậy, những khuyến cáo điều trị giảm tiểu cầu thường dựa trên ý kiến của các chuyên gia hơn là dựa trên những bằng chứng trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng [44] Hướng dẫn điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch được trình bày chi tiết trong

Hình 1.2

Hình 1 2 Hướng dẫn điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch của ASH [52] 1.2 Tổng quan về biến cố giảm tiểu cầu do thuốc

1.2.1 Dịch tễ học

Trên thế giới, tỷ lệ mắc giảm tiểu cầu do thuốc trong quần thể dân số chung là khoảng 10 ca trên 1.000.000 người mỗi năm Tỷ lệ này dao động từ 2,26 đến 4,99 % trên nhóm bệnh nhân nội trú và có thể lên tới 25% trên những bệnh nhân nguy kịch [28], [67], [80] Nghiên cứu của Kaufman và cộng sự năm 2013 cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân dùng cotrimoxazol là 38 ca trên 1.000.000 ca sử dụng trong khi nghiên cứu của Curtis

và các cộng sự năm 2014 cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu ở bệnh nhân sử dụng quinin hoặc quinidin là 26 ca trên 1.000.000 ca sử dụng [35], [51]

Tại Việt Nam thông tin về tác dụng không mong muốn (ADR) trên cơ quan tạo máu nói chung và ADR như giảm tiểu cầu nói riêng chưa có nhiều Hiện chưa có thống kê về tỷ lệ mắc trên quần thể dân số nói chung, chỉ có một số nghiên cứu trên các đối tượng nhất định Nghiên cứu của Trần Lê Vương Đại năm 2021 tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid và vancomycin lần lượt là 3,9% và 6,7% [12]

1.2.2 Đặc điểm biến cố giảm tiểu cầu do thuốc

DITP thường khởi phát một cách đột ngột với các triệu chứng như bệnh nhân xuất hiện các đốm xuất huyết và vết thâm tím đi kèm triệu chứng giả cúm (sốt, rét run, buồn nôn, nôn) Diễn biến có thể trở nên nghiêm trọng hơn khi số lượng tiểu cầu giảm thấp xuống dưới 20 G/L Trong một số trường hợp đã báo cáo, bệnh nhân có thể xuất huyết nặng và tử vong [22], [23] Trên bệnh nhân gặp biến cố DITP, tình trạng có thể bắt đầu cải thiện trong 1 đến 2 ngày và hoàn toàn hồi phục vòng một tuần sau khi ngừng đúng thuốc [23]

Tuy nhiên, DIPT thường không được xác định ngay từ ban đầu do trên những bệnh nhân nhập viện giảm tiểu cầu có thể được quy kết cho các biến chứng như sốc, nhiễm khuẩn huyết Tương tự như vậy, trên những bệnh nhân không có triệu chứng trước đó, DITP thường bị chẩn đoán nhầm là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch và được xử trí bằng các biện pháp như: truyền khối tiểu cầu, corticosteroid, Khi nghi ngờ DITP, bác sĩ có thể ngừng điều trị corticosteroid đột ngột sau khi số lượng tiểu cầu trở lại bình thường Nếu tình trạng giảm tiểu cầu tái diễn và chắc chắn bệnh nhân không dùng lại thuốc nghi ngờ thì chẩn đoán DITP sẽ bị loại trừ [23]

Mặt khác, kháng thể phụ thuộc thuốc (Drug dependent antibodies - DDAbs) có thể tồn tại trong máu nhiều năm vì vậy bệnh nhân phải được khuyên tránh dùng thuốc gây giảm tiểu cầu vô thời hạn Ví dụ, giảm tiểu cầu cấp tính do quinin có thể xảy ra ngay cả khi bệnh nhân không dùng quinin trong hơn 10 năm [36]

1.2.3 Cơ chế giảm tiểu cầu do thuốc

Cơ chế giảm tiểu cầu do thuốc rất phức tạp, các thuốc gây giảm tiểu cầu có thể do một hoặc có sự kết hợp của nhiều cơ chế khác nhau Nhìn chung, giảm tiểu cầu do thuốc được chia làm hai cơ chế chính đó là giảm tiểu cầu không qua miễn dịch và giảm tiểu cầu qua miễn dịch [23]

Giảm tiểu cầu do thuốc không qua miễn dịch: do tác dụng gây độc tế bào trực tiếp

của các phân tử thuốc lên tế bào tạo máu tủy xương và/hoặc tiểu cầu, dẫn đến rối loạn chức năng tạo tiểu cầu trong tủy xương cũng như tăng phá hủy tiểu cầu trong tuần hoàn

[24] Cơ chế này thường được mô tả ở các thuốc điều trị ung thư vì nhiều hóa chất là chất độc trực tiếp lên tế bào gốc tạo máu [55] Ngoài ra, một số kháng sinh như linezolid cũng có tác dụng phụ gây giảm tiểu cầu liên quan đến ức chế tủy xương [23]

Giảm tiểu cầu do thuốc qua miễn dịch (DITP): khác với giảm tiểu cầu không qua

trung gian miễn dịch, giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch được mô tả là do sự gia tăng phá hủy tiểu cầu (hiếm khi phá hủy tế bào tạo máu tủy xương) của các kháng thể phụ thuộc thuốc phản ứng với tiểu cầu Trong hầu hết các trường hợp, các kháng thể phụ thuộc thuốc kháng tiểu cầu liên kết không cộng hóa trị với các kháng nguyên đặc hiệu trên tiểu cầu thông qua vùng Fab [24], [58] Một số cơ chế được đưa ra là:

- Kháng thể phụ thuộc thuốc (Drug dependent antibodies - DDAbs) loại quinin: các DDAbs sớm nhất được biết đến có cơ chế gắn chặt vào tiểu cầu chỉ khi có mặt thuốc nhạy cảm và thường nhắm đích glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) hoặc glycoprotein Ib/IX (GPIb/IX) trên tiểu cầu Gần đây, đã có nghiên cứu cho thấy quinin liên kết trực tiếp với vùng giới hạn xác định (CDR) của kháng thể khiến chúng có tính đặc hiệu và tăng gắn với vị trí integrin trên tiểu cầu [23], [58]

- DDAbs phụ thuộc hapten: hapten là các phân tử trọng lượng thấp (<5000 Da, ví dụ: penicillin, cephalosporin,…) liên kết cộng hóa trị với một protein mang lớn hơn (phần lớn là GPIIb/IIIa của tiểu cầu) làm lộ ra vị trí đặc hiệu với kháng thể [23]

- DDAbs – thuốc kháng kết tập tiểu cầu loại fiban: kháng thể phát hiện ra phản ứng miễn dịch khi có sự thay đổi cấu trúc liên quan đến GPIIb/IIIa khi thuốc gắn với integrin trên tiểu cầu [23]

- DDAbs – thuốc gắn đặc hiệu GPIIIa: thường được phát hiện ở thuốc có thành phần từ động vật, như abciximab, một kháng thể đơn dòng chimeric lai DNA chuột – người [58] Cơ chế DITP này là do kháng thể đặc hiệu với thuốc nhận ra trình tự CDR3 của chuột [23]

- Cơ chế tự miễn: các kháng thể được tạo ra sau khi tiếp xúc với thuốc nhưng không phụ thuộc vào sự có mặt của liên kết thuốc với tiểu cầu [23]

- Các phức hợp miễn dịch: một số DDAbs tạo phức hợp miễn dịch với kháng nguyên của chúng, phức hợp này có thể kích hoạt tiểu cầu thông qua các thụ thể Fcγ [23], [58]

Các cơ chế trên được thể hiện chi tiết trong Bảng 1.2

Bảng 1 2 Một số cơ chế giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc [21]

Phụ thuộc thuốc

Thuốc liên kết với DDAbs và sau đó là integrin tiểu cầu

Quinin, sulfonamid, thuốc NSAID Phụ thuộc

Hapten

Thuốc liên kết cộng hóa trị với protein màng và tạo ra sự gắn kết đặc hiệu với thuốc bằng DDAbs

Penicillin, một số cephalosporin Fiban Thuốc phản ứng với glycoprotein IIb/IIIa và tạo

ra tân epitop cho DDAbs

Tirofiban, eptifibatid Đặc hiệu

thuốc

DDAbs nhận ra thành phần chuột của mảnh Fab tinh tinh đặc hiệu cho glycoprotein IIIa Abciximab Cảm ứng tự

kháng thể

Thuốc tạo ra kháng thể phản ứng với tiểu cầu tự thân khi không có thuốc

Muối vàng, procainamid Phức hợp

miễn dịch

Kháng thể hình thành phức hợp miễn dịch với kháng nguyên đích của chúng Heparin, protamin Ngoài ra, còn có giảm tiểu cầu do heparin (Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT) với 2 loại HIT1, HIT2 Trong đó, HIT loại 1 (không do miễn dịch) có thể xảy ra ở 10 - 30% bệnh nhân dùng heparin, cơ chế do liên kết trực tiếp của heparin với tiểu cầu dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu mức độ nhẹ [42] HIT loại 2 do miễn dịch xảy ra ở dưới 5% bệnh nhân dùng heparin, cơ chế do sau khi tiêm, heparin phản ứng với yếu tố tiểu cầu 4 (PF4) để sản xuất phức hợp sinh miễn dịch đặc hiệu cho PF4 trong phức hợp với heparin hoặc các đại phân tử polyanion [10], [11], [42]

1.2.4 Các thuốc ghi nhận gây giảm tiểu cầu

Có nhiều thuốc đã được ghi nhận có mối liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu Năm 1998, George và cộng sự đã công bố một nghiên cứu phân tích, gộp về 160 thuốc liên quan đến biến cố này, danh sách tiếp tục được cập nhật những thuốc mới và bản cập nhật mới nhất được công bố vào năm 2018 với hơn 300 loại thuốc có liên quan [16], [30], [54]

Các nhóm thuốc được biết đến là nguyên nhân gây giảm tiểu cầu bao gồm heparin, các thuốc kháng tiểu cầu, dẫn xuất alkaloid cinchona (quinin, quinidin), kháng sinh, thuốc giảm đau chống viêm không steroid, thuốc chống co giật, thuốc điều trị ung thư và các thuốc ức chế miễn dịch [59], [78] Trong đó tác dụng gây giảm tiểu cầu của các thuốc điều trị ung thư đã được xác định và được coi là hậu quả có thể lường trước được trong quá trình điều trị [34] Danh sách các thuốc gây giảm tiểu cầu thường gặp được

tổng hợp trong Bảng 1.3

Bảng 1 3 Các thuốc thường gặp gây giảm tiểu cầu [12], [28], [53]

ra

Thuốc gây ức chế hoặc làm suy yếu tế bào tủy xương

Ức chế tủy xương

Thuốc hóa trị 14,8% 1 tuần sau lần

hóa trị đầu tiên Kháng sinh nhóm betalactam

(penicillins, cephalosporins, flucloxacillin)

1-4 % 10- 14 ngày Linezolid 5,2% 10 ngày Vancomycin 7,7% 6-12 ngày Cotrimoxazol 38 ca/ 1 triệu ca

sử dụng 9 ngày Ganciclovir và valganciclovir 5- 41 % 10-20 ngày

Ngăn cản sự trưởng thành của tế bào tủy xương

Panobinostat 20% 15-30 ngày Epifibatid Chưa rõ 1-2 giờ Quinin Chưa rõ 5-10 ngày Ảnh hưởng

lên tế bào tủy xương

Phá hủy tế bào máu ngoại vi

Cơ chế dạng hapten

Kháng sinh (penicillin, cephalosporin); Chống động kinh (valproat, carbamazepin)

Rất hiếm 7 ngày

Dạng quinin Quinidin, quinin 26 ca/ 1 triệu ca

sử dụng 7- 10 ngày Ức chế

GPIIb/IIIa

Eptifibatid; Tirofiban; Abciximab

0,2- 0,5 %; 1%; 0,5- 1% 1-2 giờ Ức chế miễn

dịch

Mitomycin C, cycloporin, tarolimus; Thuốc hóa trị và thuốc ức chế miễn dịch Chưa rõ

21 ngày

Thuốc gây tự miễn

Theo cơ chế heparin

Muối vàng, procain, amid, penicilamin, Heparin

1-3 % (muối vàng); 5-6 %

(Heparin)

10- 20 tuần

1.2.5 Các phương pháp phát hiện biến cố bất lợi giảm tiểu cầu do thuốc

Có nhiều phương pháp dịch tễ được áp dụng trong Cảnh giác Dược để theo dõi và phát hiện biến cố bất lợi của thuốc Các phương pháp thường được áp dụng phổ biến bao gồm giám sát thụ động thông qua báo cáo tự nguyện, rà soát thông tin bệnh án và gần đây nhất là phát hiện các tín hiệu thông qua sàng lọc kết quả kết quả xét nghiệm từ cơ sở dữ liệu điện tử của bệnh viện [3] Trong số các phương pháp này, phương pháp báo cáo tự nguyện được áp dụng phổ biến nhất với ưu điểm như đơn giản, dễ thực hiện, chi phí thấp, có thể áp dụng rộng rãi trên lượng lớn bệnh nhân, tuy nhiên lại có nhược điểm là tỷ lệ báo cáo thấp hơn thực tế, sai số lớn, phụ thuộc lớn vào kiến thức, kinh nghiệm của người báo cáo Phương pháp rà soát hồ sơ bệnh án khắc phục được nhược điểm của báo cáo tự nguyện nhờ việc xem xét toàn diện hệ thống bệnh án nhưng lại tốn thời gian thực hiện và cần nhiều cán bộ y tế tham gia Ngoài ra những nghiên cứu hồi cứu áp dụng phương pháp này có thể đưa ra tỷ lệ biến cố gây ra do thuốc thiếu chính xác vì thông tin về biến cố xuất hiện và thuốc bệnh nhân sử dụng không được ghi chép đầy đủ [34], [62], [71], [29]

Gần đây các nghiên cứu về giám sát biến cố bất lợi của thuốc trên thế giới và Việt Nam có xu hướng tiếp cận, giám sát thông qua bộ công cụ phát hiện tín hiệu realtime biến cố bất lợi của thuốc Mỗi công cụ là tập hợp một số lượng hữu hạn các tín hiệu phát hiện các loại biến cố bất lợi thường gặp nhất hoặc những biến cố thường gây ra các tổn

thương nghiêm trọng Theo Quyết định 29/2022 của Bộ Y Tế về việc ban hành “Hướng dẫn giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR) tại các cơ sở khám chữa bệnh” có 3 loại

tín hiệu được đề xuất bao gồm: Sử dụng một thuốc giải độc (antidote) đặc hiệu để xử trí biến cố bất lợi của thuốc (ví dụ: sử dụng vitamin K để điều trị quá liều chống đông kháng vitamin K,…); kết quả từ các xét nghiệm có thể chỉ ra một biến cố bất lợi do thuốc (ví dụ: xét nghiệm đánh giá chức năng gan (AST, ALT, ALP, bilirubin), xét nghiệm số lượng tiểu cầu, ) và các biểu hiện lâm sàng gợi ý có thể liên quan đến biến cố bất lợi do thuốc [5] Trong đó sử dụng tín hiệu tầm soát từ kết quả xét nghiệm cận lâm sàng cho phép sàng lọc tất cả các bệnh nhân, tránh bỏ sót những trường hợp gặp biến cố mà không được báo cáo Phương pháp này cần có sự hỗ trợ của máy tính liên kết với hồ sơ dữ liệu điện tử của bệnh nhân, điều này rất phù hợp trong bối cảnh gần 100% các cơ sở y tế của Việt Nam đang sử dụng phần mềm quản lý bệnh viện (Hospital Information Management System - HIS) hoặc bệnh án điện tử (Electronic Medical Record - EMR) để kê đơn và ghi chép các thông tin bệnh nhân trong quá trình điều trị, do đó thuận tiện cho việc quản lý, giám sát và nâng cao chất lượng

1.2.6 Các nghiên cứu về biến cố bất lợi giảm tiểu cầu liên quan đến thuốc

1.2.6.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Trên thế giới, phương pháp giám tích cực thông qua bộ công cụ tín hiệu đã được áp dụng để tầm soát biến cố giảm tiểu cầu do thuốc ở nhiều nước trên thế giới như Nhật Bản, Hà Lan, Mỹ, …

Nghiên cứu của Maarten J ten Berg và các cộng sự tại Hà Lan năm 2006 nhằm mục đích xác định nguy cơ giảm tiểu cầu của các thuốc thường được báo cáo gây giảm tiểu cầu trong cộng đồng như beta - lactam, DMARD và cotrimoxazol,… [71] Nghiên cứu thực hiện hồi cứu dữ liệu từ bệnh án điện tử của bệnh nhân trong khoảng thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 1990 đến ngày 31 tháng 12 năm 2002 thu được 3463 bệnh nhân, chia làm 2 nhóm bao gồm: nhóm phơi nhiễm (705 bệnh nhân có tiếp xúc với thuốc nghi ngờ) và nhóm chứng (2658 bệnh nhân không tiếp xúc với thuốc nghi ngờ, các bệnh nhân tương tự nhau về độ tuổi, giới tính và khu vực địa lý) Sau đó, xác định tỷ lệ chệnh lệch giữa việc xuất hiện biến cố ở nhóm phơi nhiễm và nhóm chứng để ước tính nguy cơ rủi ro Kết quả cho thấy việc sử dụng kháng sinh beta - lactam có liên quan đến việc tăng nguy cơ gây giảm tiểu cầu; DMARD và cotrimoxazol, sulfonamid có gia tăng nguy cơ không đáng kể và không thấy nguy cơ gia tăng đối với thuốc chống co giật, alkaloid cinchona, thuốc lợi tiểu, NSAID hoặc thuốc chống lao [71]

Nghiên cứu của Xiaolu Nie các cộng sự tại Bệnh viện Nhi Bắc Kinh từ năm 2009 đến năm 2020 nhằm mục đích phát hiện dấu hiệu giảm tiểu cầu do thuốc ở trẻ em bằng cách sử dụng dữ liệu hồ sơ y tế điện tử nhi khoa (EMR) [57] Nghiên cứu được thực hiện trên 2 giai đoạn: giai đoạn 1 hồi cứu dữ liệu nhằm tính tỷ lệ mắc thô các trường hợp giảm tiểu cầu để chọn ra các loại thuốc nghi ngờ tiềm năng, giai đoạn 2 phân tích trên các bệnh nhân hồi cứu phù hợp với đặc điểm của các loại thuốc được sàng lọc ở giai đoạn đầu (1 bệnh nhân phơi nhiễm so sánh với 4 bệnh nhân nhóm chứng tương tự về tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm) và tính tỷ lệ xuất hiện biến cố chênh lệch giữa hai nhóm để xác định nguy cơ của từng thuốc Kết quả giai đoạn 1 phát hiên 21 thuốc nghi ngờ tiềm năng, giai đoạn 2 xác định được 18/21 thuốc làm gia tăng đáng kể nguy cơ DITP ở trẻ em, trong đó 6 thuốc mới chưa từng ghi nhận và 12 thuốc đã từng được ghi nhận trong các y văn trước đó

Nghiên cứu của Yuki Asai và các cộng sự tại Nhật Bản năm 2021 nhằm mục đích đánh giá các đặc điểm của biến cố giảm tiểu cầu do kháng sinh Nghiên cứu thực hiện

hồi cứu dữ liệu từ hồ sơ bệnh án điện tử của bệnh nhân trên cơ sở dữ liệu “Báo cáo tác dụng phụ của thuốc ở Nhật Bản” (Japanese Adverse Drug Event Report - JADER) từ

tháng 4/2004 đến tháng 1/2021, lựa chọn các hồ sơ ghi nhận bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu và có sử dụng kháng sinh để trích xuất các dữ liệu của về nhân khẩu học của

bệnh nhân (tuổi, giới, cân nặng), tiền sử bệnh lý, tiền sử sử dụng thuốc,… Sau đó quy kết mối quan hệ nhân quả giữ thuốc – biến cố và tiến hành phân tích để xác định các đặc điểm, yếu tố có liên quan đáng kể tới DITP Kết quả từ 1.048.576 báo cáo xác định được 12/60 loại kháng sinh có dấu hiệu DITP và xác định được thời gian khởi phát DITP trung bình của từng loại kháng sinh đó [21]

Nghiên cứu của Lisa M Harinstein PharmD và các cộng sự tại Hoa Kì năm 2010 nhằm mục đích đánh giá hiệu quả của cảnh báo từ hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) trong việc phát hiện tình trạng giảm tiểu cầu do thuốc trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân nguy kịch [39] Nghiên cứu tiến hành tiến cứu trong khoảng thời gian 8 tuần từ ngày 25/1/2010 đến 31/3/2010, lựa chọn tất cả bệnh nhân trên 18 tuổi nhập khoa MICU, ICU có ít nhất 1 xét nghiệm tiểu cầu (PLT) Cảnh báo được tạo ra khi bệnh nhân có một trong 3 tín hiệu: xét nghiệm PLT nhỏ hơn 100 G/L, số lượng tiểu cầu giảm ít nhất 50% giữa hai lần liên tiếp hoặc hai lần giảm tiểu cầu liên tiếp không quá 50% nhưng chênh lệch giữa lần thứ nhất và lần thứ ba lớn hơn 25% Sau đó dược sĩ lâm sàng tiến hành đánh giá lại các cảnh báo, quy kết mối quan hệ nhân quả giữa thuốc - biến cố và ghi nhận các trường hợp là phản ứng có hại của thuốc (ADR) Kết quả nghiên cứu: hệ thống đưa ra 350 cảnh báo/64 bệnh nhân, 137 ADR/350 cảnh báo với heparin, vancomycin và famotidin là 3 hoạt chất được báo cáo nhiều nhất Qua kết quả, nghiên cứu đánh giá việc sử dụng công nghệ và cảnh báo lâm sàng có thể giúp cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân và có khả năng giảm thiểu ADR

Hầu hết các nghiên cứu trên đều thực hiện trên bệnh án điện tử, sàng lọc dựa trên cỡ mẫu lớn nhằm phát hiện ra biến cố Tuy nhiên các nghiên cứu trên chủ yếu tập trung vào một số đối tượng bệnh nhân nhất định như bệnh nhân ở khoa hồi sức cấp cứu, bệnh nhân là trẻ em,… hoặc tập trung vào một số nhóm thuốc nhất định như nhóm kháng sinh, mà có ít nghiên cứu đánh giá đầy đủ các thuốc có ghi nhận liên quan giảm tiểu cầu trên tất cả các đối tượng bệnh nhân Các nghiên cứu chủ yếu hồi cứu bệnh chứng dựa trên dữ liệu bệnh án điện tử và không đề cập đến hướng xử trí biến cố, tỷ lệ hồi phục tiểu cầu của bệnh nhân sau biến cố, đặc điểm về thời gian hồi phục của từng thuốc cụ thể

1.2.6.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

Tại Việt Nam, số lượng nghiên cứu riêng về biến cố giảm tiểu cầu do thuốc còn hạn chế Theo rà soát các công bố và y văn tại Việt Nam liên quan đến biến cố giảm tiểu do thuốc thì nghiên cứu của Trần Lê Vương Đại năm 2021 tại Bệnh viện Bạch Mai về “Phân tích thực trạng giám sát phản ứng có hại của thuốc và thử nghiệm tăng cường hoạt động báo cáo thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai” có áp dụng kết quả cận lâm sàng để sàng lọc hồi cứu biến cố giảm tiểu cầu do thuốc nhưng chỉ khu trú trên kháng sinh linezolid và vancomycin [12] Ngoài ra, nếu

xét theo các nghiên cứu sử dụng bộ công cụ tín hiệu để xác định biến cố bất lợi của thuốc thì đã có một số lượng nghiên cứu công bố được tổng hợp trong Bảng 1.4

Bảng 1 4 Một số nghiên cứu có sử dụng bộ công cụ tín hiệu để phát hiện ADE Tác giả, năm

[TLTK]

Địa điểm nghiên cứu Kết quả nghiên cứu

Nguyễn Đức Hòa (2022), Luận văn thạc sĩ Dược học [7]

Bệnh viện đa khoa huyện Gia Lâm

Triển khai hoạt động nhằm phòng tránh các biến cố bất lợi liên quan đến dị ứng thuốc trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa huyện Gia Lâm

Trần Lê Vương Đại (2021), Luận văn thạc sỹ Dược học [12]

Bệnh viện Bạch Mai

Phân tích thực trạng giám sát phản ứng có hại của thuốc và thử nghiệm tăng cường hoạt động báo cáo thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai

Trần Ngân Hà (2019) Luận văn thạc sỹ Dược học [13]

Bệnh viện Bạch Mai

Giám sát tích cực phản ứng có hại của thuốc thông qua bộ công cụ phát hiện tín hiệu tại phòng C2 - Viện tim mạch Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai

Nguyễn Quang Trung (2019), Luận văn thạc sĩ Dược học [8]

Bệnh viện đa khoa tỉnh Sơn La

Áp dụng bộ công cụ “ IHI Trigger Tool” sửa đổi để phát hiện biến cố bất lợi của thuốc tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Sơn La Vũ Thanh Lam (2019),

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ [15]

Bệnh viện Hữu Nghị

Áp dụng bộ công cụ phát hiện biến cố bất lợi của thuốc (ADE Trigger Tool) bằng phương pháp giám sát lâm sàng tại Bệnh viện Hữu Nghị

Phan Thị Thúy Hằng (2019), Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ [9]

Bệnh viện Bạch Mai

Tầm soát biến cố hạ kali máu liên quan đến thuốc thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại viện tim mạch Việt Nam, bệnh viện Bạch Mai

Nguyễn Đỗ Quang Trung (2017), Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ [6]

Bệnh viện Hữu Nghị

Tầm soát biến cố tăng kali máu thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại bệnh viện Hữu Nghị

Trần Thị Ngọc (2016), Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ [14]

Bệnh viện Hữu Nghị

Tầm soát tổn thương gan do thuốc thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng tại bệnh viện Hữu Nghị

1.3 Vài nét về hoạt động dược lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc 1.3.1 Giới thiệu về Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc và các hoạt động Dược lâm sàng tại bệnh viện

Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc là bệnh viện hạng I, tuyến cuối trong tỉnh có quy mô 1200 giường bệnh, viện có 44 khoa, phòng, trung tâm với hơn 1000 cán bộ thầy thuốc, nhân viên y tế, người lao động Trung bình mỗi ngày, bệnh viện thực hiện tiếp đón, khám bệnh cho 1100 - 1300 lượt người bệnh, thu dung điều trị 1200 lượt người bệnh

Hiện tại khoa Dược của bệnh viện đang có 46 cán bộ dược sĩ Trong đó, có 23 dược sỹ đại học và 4 dược sỹ sau đại học (2 thạc sĩ dược học và 2 dược sĩ CKI) Bệnh viện đã thành lập Tổ Dược lâm sàng và có 1 dược sĩ chuyên trách công tác Dược lâm sàng của Bệnh viện

1.3.2 Giới thiệu về hệ thống sàng lọc realtime trên phần mềm bệnh án điện tử tại bệnh viện

Từ năm 4/2023 trở lại đây, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc đã triển khai thành công hệ thống bệnh án điện tử và tích hợp bộ công cụ sàng lọc realtime nhằm phát hiện các tín hiệu bất thường liên quan đến sử dụng thuốc Bộ công cụ tín hiệu realtime cho phép sàng lọc nhanh thông qua kết hợp các tiêu chí về cận lâm sàng như kết quả xét nghiệm của bệnh nhân (PLT, K+, WBC,…) và các tiêu chí liên quan đến tuổi, bệnh lý chính, khoa lâm sàng và các thuốc sử dụng,… để đưa ra danh sách các bệnh nhân có nguy cơ cao gặp các vấn đề liên quan đến thuốc (DRP)

Về việc áp dụng bộ công cụ realtime vào sàng lọc biến cố giảm tiểu cầu do thuốc nói riêng, các tín hiệu được tích hợp để sàng lọc giám sát bao gồm:

- Xét nghiệm PLT < 50 G/L - Danh sách các hoạt chất đang lưu hành tại viện và có nguy cơ gây giảm tiểu cầu

đã được ghi nhận trong y văn (Phụ lục 3) Danh sách được xây dựng dựa trên dữ

liệu từ “Tổng quan hệ thống các báo cáo về giảm tiểu cầu do thuốc” của tác giả

James N George (được cập nhật đến năm 2018 tại trang web “Platelets on the Web”) [37], cơ sở dữ liệu SIDER Side Effect Resource [18] và danh mục các

thuốc đang lưu hành tại Bệnh viện

- Tuổi trên 18 tuổi - Bệnh lý chính không bao gồm các bệnh lý huyết học, sốt xuất huyết, bệnh tự

miễn và ung thư

Sau khi có tín hiệu dương tính từ bộ công cụ, dược sĩ lâm sàng sẽ kết hợp xem xét các thông tin từ hồ sơ bệnh án điện tử của bệnh nhân, sau đó tiến hành giám sát tích cực quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân trong suốt khoảng thời gian điều trị tiếp theo Từ đó giúp kịp thời phát hiện biến cố, nâng cao hiệu quả phòng tránh và xử trí các ADR

Hình 1 3 Áp dụng bộ công cụ tín hiệu realtime trong sàng lọc biến cố giảm tiểu

cầu do thuốc

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024

❖ Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Tất cả các xét nghiệm số lượng tiểu cầu của bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ ngày 01/8/2023 đến 29/02/2024

- Bệnh án của những bệnh nhân có ít nhất 1 kết quả xét nghiệm PLT dưới 50 G/L [57], [39]

❖ Tiêu chuẩn loại trừ: - Bệnh nhân đang có bệnh lý huyết học, ung thư, bệnh tự miễn, sốt xuất huyết và trẻ

em dưới 18 tuổi [5], [34], [62]

- Bệnh nhân giảm tiểu cầu giả, giảm tiểu cầu ngay khi nhập viện hoặc chưa sử dụng

thuốc/không hồi cứu được tiền sử sử dụng thuốc trước thời điểm biến cố xảy ra

2.1.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện

❖ Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân đang được điều trị nội trú tại bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ 1/3/2024 đến 15/5/2024 thỏa mãn các điều kiện tích hợp trong bộ công cụ tín hiệu realtime:

+ Trên 18 tuổi + Đang điều trị có xét nghiệm PLT< 50 G/L

+ Bệnh nhân có điều trị ít nhất 1 thuốc chứa hoạt chất thuộc “Danh sách các

hoạt chất có ghi nhận gây ADR giảm tiểu cầu” (phụ lục 3)

+ Bệnh nhân nhập viện có bệnh lý chính không bao gồm các bệnh lý huyết học,

sốt xuất huyết, bệnh tự miễn và ung thư

❖ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân giảm tiểu cầu giả

- Bệnh nhân giảm tiểu cầu ngay từ lúc nhập viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024

❖ Thiết kế nghiên cứu: Nguyên cứu mô tả hồi cứu ❖ Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu: Nghiên cứu thu thập toàn bộ dữ liệu về xét

nghiệm tiểu cầu của bệnh nhân đã điều trị nội trú tại bệnh viện trong khoảng thời gian từ 1/8/2023 đến 29/2/2024 và sàng lọc bệnh nhân theo các tiêu chí nghiên cứu ở mục tiêu 1

❖ Quy trình nghiên cứu: Quy trình sàng lọc bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu

nghi ngờ do thuốc được trình bày cụ thể như sau:

Tại phòng công nghệ thông tin:

- Thông tin về xét nghiệm tiểu cầu của bệnh nhân nội trú từ ngày 01/08/2023 đến ngày 29/02/2024 được trích xuất từ phần mềm lưu trữ của bệnh viện

- Sàng lọc ra danh sách các bệnh có ít nhất một xét nghiệm PLT thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn (PLT < 50 G/L) Đồng thời loại trừ các bệnh nhân đang có bệnh lý huyết học, bệnh nhân ung thư, bệnh nhân mắc bệnh các bệnh tự miễn, bệnh nhân sốt xuất huyết và trẻ em dưới 18 tuổi

Tại Khoa Dược:

- Sau khi tổng hợp được danh sách những bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn Tại khoa Dược, nghiên cứu viên tiến hành thu thập thông tin của các bệnh nhân trên hồ sơ bệnh án điện tử về thời điểm xảy ra biến cố và thông tin về các thuốc bệnh nhân sử dụng tại thời điểm trước khi biến cố xảy ra

- Những bệnh nhân giảm tiểu cầu giả (được bác sĩ ghi chú lại trong hồ sơ bệnh án), giảm tiểu cầu ngay từ lúc nhập viện (trong vòng 24 giờ) hoặc chưa sử dụng thuốc/không hồi cứu được tiền sử sử dụng thuốc trong vòng 30 ngày trước thời điểm biến cố xảy ra được loại trừ khỏi nghiên cứu

- Sau khi tổng hợp được danh sách các bệnh nhân thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn, nghiên cứu viên tiến hành thu thập thêm thông tin của bệnh nhân theo mẫu đã chuẩn bị

Hình 2 1 Quy trình tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc 2.2.2 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện

❖ Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu ❖ Cỡ mẫu và phương pháp lấy mẫu: Nghiên cứu thu thập toàn bộ các tín hiệu giảm

tiểu cầu do thuốc trên các bệnh nhân đang được điều tại bệnh viện trong khoảng thời gian từ 1/3/2024 đến 15/5/2024 và phân tích dữ liệu theo các tiêu chí nghiên cứu ở mục tiêu 2

❖ Quy trình nghiên cứu: Quy trình phát hiện và báo cáo các biến cố giảm tiểu cầu

do thuốc thông qua công cụ tín hiệu realtime trên phần mềm bệnh án điện tử của Bệnh viện được mô tả chi tiết theo các bước sau đây:

Bước 1: Tầm soát biến cố bất giảm tiểu cầu do thuốc thông qua bộ công cụ tín hiệu

realtime

Mỗi ngày bắt đầu vào buổi sáng, nghiên cứu viên và dược sỹ lâm sàng thực hiện phát hiện các biến cố bằng giám sát tích cực có chủ đích trên hệ thống sàng lọc sử dụng thuốc

của bệnh nhân từ bộ công cụ tín hiệu realtime, cụ thể tuần tự như sau:

- Mở phần mềm “báo cáo” có tích hợp bộ công cụ realtime của bệnh viện - Vào mục “ Dược, Vật tư”, vào phần “Báo cáo xem xét sử dụng thuốc - báo cáo thống kê”

- Lựa chọn thời gian: chọn thời gian sử dụng thuốc trong ngày (kể từ ngày đầu tiên bắt đầu nghiên cứu, liên tục cho đến ngày kết thúc)

- Lựa chọn đối tượng: bệnh nhân đang điều trị, bệnh nhân lớn hơn 18 tuổi

- Lựa chọn thuốc điều trị: chọn các thuốc chứa hoạt chất thuộc “Danh sách các hoạt chất có ghi nhận gây ADR giảm tiểu cầu” (phụ lục 3)

- Lựa chọn xét nghiệm cận lâm sàng: xét nghiệm số lượng tiểu cầu (PLT) và khoảng giá trị xét nghiệm PLT < 50 G/L

- Lựa chọn bệnh chính: chọn tất cả các bệnh chính loại trừ các bệnh lý về huyết học (thiếu máu, xuất huyết tiêu hóa, bệnh lý bạch cầu, ), bệnh tự miễn (vảy nến, lupus ban đỏ, leukemia,…), sốt xuất huyết, bệnh ung ung bướu,…

Kết quả tìm kiếm được danh sách các bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu và đang điều trị với các thuốc có nguy cơ cao gây biến cố đã được báo cáo (phụ lục 3) Các bệnh nhân này được đưa vào thu thập thông tin và đánh giá

Mô tả các bước tiến hành tầm soát biến cố giảm tiểu cầu do thuốc thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime được thể hiện trong Hình 2.2

Hình 2 2 Quy trình tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc qua bộ

công cụ tín hiệu realtime (theo thứ tự từ 1 – 4)

Bước 2: Thu thập thông tin các bệnh nhân gặp biến cố, tiến hành giám sát tích cực

quá trình dùng thuốc bệnh nhân

Sau khi có danh sách bệnh nhân nghi ngờ có biến cố, nghiên cứu viên, dược sĩ lâm sàng tiến hành mở phần mềm nội trú kiểm tra chi tiết thông tin cụ thể trên bệnh án điện

tử bệnh nhân về:

- Thông tin của bệnh nhân: họ và tên, giới tính, ngày tháng năm sinh, mã bệnh nhân,

ngày vào viện, lý do nhập viện và chẩn đoán điều trị, các thuốc sử dụng trong đợt điều

trị và các kết quả cận lâm sàng,…

- Thông tin về biến cố: thời điểm xuất hiện biến cố, biểu hiện ADE (dấu hiệu, triệu

chứng cụ thể xuất hiện trên người bệnh, diễn biến lâm sàng của triệu chứng này đặc biệt là khi giảm liều, ngừng hay tái sử dụng thuốc, )

- Thông tin về thuốc nghi ngờ gây biến cố bất lợi: tên thuốc, hoạt chất, liều dùng,

đường dùng, ngày bắt đầu sử dụng và thời gian kết thúc dùng thuốc

- Thông tin về xử trí biến cố bất lợi: rà soát xem bệnh nhân đã được can thiệp xử trí

chưa?

Bước 3 Bước 4

Các thông tin trên được cập nhật và theo dõi hằng ngày, trong quá trình thu thập các thông tin, nghiên cứu viên trao đổi thông tin với dược sĩ bệnh viện sau đó thảo luận, bổ sung và thống nhất

Bước 3: Trao đổi thông tin với bác sĩ điều trị

Sau khi thống nhất thông tin, dược sĩ lâm sàng có thể gọi xuống khoa lâm sàng hoặc trực tiếp xuống khoa lâm sàng để trao đổi với bác sĩ điều trị đảm bảo loại trừ các nguyên nhân gây ra biến cố bất lợi không phải do thuốc và nếu bệnh nhân chưa được xử trí biến cố thì dược sĩ trực tiếp trao đổi với bác sĩ để có biện pháp can thiệp xử lý phù hợp sau đó tiến hành ghi chép thông tin về biến cố vào mẫu phiếu

Bước 4: Đánh giá mức độ nặng của biến cố và quy kết mối quan hệ nhân quả giữa

thuốc – biến cố Đánh giá mức độ nặng của biến cố: biến cố bất lợi giảm tiểu cầu sau khi được ghi nhận được phân loại mức độ nặng dựa trên “Thang đánh giá mức độ nặng của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kì (CTCAE)” [40]

Đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và ADE: dược sĩ lâm sàng tiến hành đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa biến cố bất lợi và thuốc nghi ngờ, việc đánh giá do

nghiên cứu viên và 1 dược sĩ lâm sàng tại bệnh viện thực hiện như sau: + Tra cứu thông tin về ADR của thuốc tại các nguồn tài liệu: Dược thư quốc gia Việt Nam năm 2022, tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại bệnh viện, tờ thông tin sản phẩm lưu

hành tại Mỹ, Anh, cơ sở dữ liệu SIDER Side Effect Resource [18]

+ Dược sĩ lâm sàng cùng nghiên cứu viên đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và ADE theo thang WHO gồm 6 mức độ: chắc chắn, có khả năng, có thể, không chắc chắn, chưa phân loại được, không thể phân loại (phụ lục 2) Việc đánh giá được thực hiện độc lập và kết quả đánh giá của nghiên cứu viên và 1 dược sĩ sẽ được đồng thuận để đưa ra một mức đánh giá thống nhất

+ Các cặp thuốc - ADE được đánh giá ở một trong các mức độ: chắc chắn, có thể,

có khả năng, có thể xác định là ADR - ADE có liên quan thuốc Các thuốc xử trí biến

cố và các thuốc tiếp tục sử dụng sau khi ngừng thuốc xử trí biến cố được loại trừ khỏi quá trình đánh giá mối liên quan giữa thuốc và biến cố

Các bước trong quy trình được tóm tắt qua Hình 2.3

Hình 2 3 Quy trình phát hiện và báo cáo biến cố giảm tiểu cầu do thuốc thông

qua công cụ tín hiệu realtime 2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024

- Tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc

+ Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được xác định gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi

ngờ do thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ - Đặc điểm của mẫu bệnh nhân:

+ Tuổi, giới, khoa phòng điều trị + Chẩn đoán bệnh chính (được phân loại theo mã ICD-10 của WHO [2]) + Số lượng bệnh mắc kèm

+ Thời gian nhập viện trung bình của bệnh nhân

- Đặc điểm về biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc:

+ Phân loại mức độ nặng biến cố giảm tiểu cầu theo CTCAE + Thời điểm xuất hiện biến cố

+ Thời gian hồi phục của bệnh nhân sau biến cố + Các phương pháp, tỷ lệ áp dụng của các phương pháp xử lý biến cố + Kết quả sau xử lý biến cố

2.3.2 Phân tích kết quả bước đầu của hoạt động giám sát các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến giảm tiểu cầu thông qua bộ công cụ tín hiệu realtime tại Bệnh viện

- Đặc điểm bệnh nhân được giám sát tích cực:

+ Tuổi, giới, khoa phòng điều trị + Chẩn đoán bệnh chính (được phân loại theo mã ICD-10 của WHO [2]) + Số lượng bệnh mắc kèm

+ Thời gian nhập viện trung bình của bệnh nhân

- Đặc điểm các thuốc nghi ngờ gây biến cố giảm tiểu cầu:

+ Số lượng và tỷ lệ các thuốc nghi ngờ có liên quan đến biến cố giảm tiểu

cầu

+ Phân loại thuốc theo đường dùng + Phân loại thuốc theo nhóm dược lý dựa trên mã ATC của thuốc [4] [60]

- Phân tích kết quả hoạt động giám sát biến cố bất lợi giảm tiểu cầu

➢ Khả năng phát hiện ADE từ bộ công cụ tín hiệu realtime

+ Tổng số tín hiệu được phát hiện + Tổng số tín hiệu dương tính + Chỉ số hiệu lực của bộ công cụ phát hiện ADR giảm tiểu cầu thông qua

giá trị dự đoán dương tính tính theo công thức sau: Giá trị dự đoán dương tính (PPV) =

➢ Can thiệp của dược sĩ lâm sàng

+ Kết quả đánh giá mức độ ADE giảm tiểu cầu theo hệ thống phân loại

WHO

+ Kết quả đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và ADE giảm

tiểu cầu xảy ra trên người bệnh theo thang WHO

+ Số can thiệp của dược sĩ lâm sàng + Kết quả xử trí biến cố bất lợi của bệnh nhân 2.4 Các quy ước và đánh giá chỉ tiêu/ biến số trong nghiên cứu

❖ Về tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân giảm tiểu cầu giả: được quy ước là bệnh nhân có xét nghiệm tiểu cầu

giảm dưới 50 G/L do sai sót trong quá trình xét nghiệm Thông tin này được bác sĩ điều trị ghi chú trong hồ sơ bệnh án

Bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học, tự miễn: được quy ước là bệnh nhân mắc một

trong các bệnh lý được liệt kê trong phụ lục 4

Bệnh nhân giảm tiểu cầu ngay từ lúc nhập viện: được quy ước là những bệnh nhân

giảm tiểu cầu trong vòng 24 giờ kể từ lúc nhập viện

Bệnh nhân không hồi cứu được tiền sử sử dụng thuốc: được xác định là các bệnh

nhân không thu thập được thông tin sử dụng thuốc trong vòng 30 ngày trước khi ghi nhận biến cố giảm tiểu cầu Theo y văn, phần lớn các thuốc thường gây giảm tiểu cầu trong vòng 2 tuần sau khi sử dụng [24], [37], [75] Tuy nhiên, thời gian tiềm tàng của một số nhóm thuốc chưa được thực sự rõ ràng Do đó, để ghi nhận được đầy đủ nhất có thể các trường hợp giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc, thông tin về các thuốc sử dụng trên bệnh nhân được thu thập từ thời điểm 30 ngày trước khi ghi nhận biến cố

Danh sách các hoạt chất có ghi nhận gây ADR giảm tiểu cầu (phụ lục 3): danh sách

được nghiên cứu viên và dược sĩ lâm sàng xây dựng theo các bước sau: Bước 1: Tổng hợp tất cả các hoạt chất đã được báo cáo gây ADR giảm tiểu cầu trên

cơ sở dữ liệu “Tổng quan hệ thống các báo cáo về giảm tiểu cầu do thuốc” của tác giả

James N George (cập nhật năm 2018 tại trang web “Platelets on the Web”) [37]

Số tín hiệu phát hiện có ADR Tổng số tín hiệu

Bước 2: Tra cứu từng hoạt chất được tổng hợp trên cơ sở dữ liệu SIDER Side Effect Resource [18] và loại bỏ đi các hoạt chất không được ghi nhận có tác dụng phụ gây giảm tiểu cầu

Bước 3: Đối chiếu các hoạt chất được tổng hợp trên với danh sách các hoạt chất đang

lưu hành tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc thu được “Danh sách các hoạt chất có ghi nhận gây ADR giảm tiểu cầu” (phụ lục 3)

❖ Về các tiêu chuẩn trong nghiên cứu

Đánh giá mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu: đánh giá theo thang phân loại của

CTCAE Với các bệnh nhân có nhiều giá trị PLT dưới 50 G/L, giá trị PLT bé nhất sẽ

được sử dụng để phân loại mức độ nặng của biến cố

Bảng 2 1 Phân loại mức độ giảm tiểu cầu theo CTCAE [40]

1 Nhẹ 75.000 – <100.000 2 Trung Bình 50.000 – <75.000 3 Nặng 25.000 – <50.000 4 Đe dọa tính mạng <25.000

Thời gian tiềm tàng: thời gian tiềm tàng là khoảng thời gian từ khi bắt đầu sử dụng

thuốc đến khi xuất hiện biến cố [14]

Thời gian hồi phục: là khoảng thời gian từ khi giá trị PLT chạm đáy đến khi trở về

giá trị bình thường (PLT> 150 G/L) [14]

Xử trí biến cố: bệnh nhân được coi là đã được xử trí biến cố nếu bác sĩ ghi nhận biến

cố trong bệnh án và sử dụng ít nhất một trong những biện pháp xử trí sau: - Truyền khối tiểu cầu

- Tiêm/truyền IgG hoặc corticosteroid đường tĩnh mạch - Ngừng thuốc (các thuốc được ngừng sử dụng sau thời điểm biến cố xảy ra trong

vòng 24 giờ)

Kết quả xử trí biến cố: bệnh nhân được ghi nhận là hồi phục nếu giá trị PLT bệnh

nhân hồi phục đạt ngưỡng > 150 G/L sau thời điểm biến cố xảy ra

2.5 Phân tích và xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm excel và SPSS trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Khảo sát đặc điểm biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc thông qua sàng lọc kết quả xét nghiệm giảm tiểu cầu tại Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ tháng 8/2023 đến 2/2024

3.1.1 Tầm soát biến cố giảm tiểu cầu thông qua kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Kết quả quá trình tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc của bệnh nhân tại bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc từ ngày 1/8/2023 đến 29/2/2024 được thể hiện trong Hình 3.1

Hình 3 1 Kết quả tầm soát biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc

Trong khoảng thời gian 7 tháng từ 1/8/2023 đến 29/2/2024, có tổng số 63432 xét nghiệm tiểu cầu của bệnh nhân nội trú đã được sàng lọc, tương ứng với 19747 bệnh nhân nội trú tại bệnh viện Đa khoa Tỉnh Vĩnh Phúc

Theo quy ước về biến cố giảm tiểu cầu, nhóm nghiên cứu đã lọc ra được 1734 xét nghiệm (2,73%) có giá trị PLT < 50 G/L, tương ứng với 572 bệnh nhân

Những bệnh nhân này được tầm soát tiếp theo theo tiêu chuẩn loại trừ Có 119 bệnh nhân có các bệnh lý về huyết học, 29 bệnh nhân mắc ung thư, 3 bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn (lupus ban đỏ, vảy nến), 260 bệnh nhân sốt xuất huyết và 19 bệnh nhân dưới 18 tuổi Còn 142 bệnh nhân được đưa vào rà soát thông tin về thời điểm xảy ra biến cố, tiền sử dùng thuốc trong đó có 81 bệnh nhân giảm tiểu cầu ngay khi nhập viện hoặc chưa sử dụng thuốc/không hồi cứu được tiền sử sử dụng thuốc trước thời điểm biến cố xảy ra, 0 bệnh nhân giảm tiểu cầu giả Do đó, còn lại 61 bệnh nhân thỏa mãn được đưa vào nghiên cứu để khảo sát các đặc điểm

3.1.2 Đặc điểm chung của bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc

Đặc điểm của 61 bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc bao gồm: tuổi, giới tính, khoa phòng điều trị, bệnh chính (phân loại theo mã ICD 10 của WHO) và tình trạng bệnh mắc kèm được mô tả trong Bảng 3.1

Bảng 3 1 Đặc điểm bệnh nhân gặp ADE giảm tiểu cầu nghi ngờ do thuốc

Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Số lượng bệnh nhân

Khoa Ngoại Tiết Niệu 1 1,64

Thời gian nằm viện trung bình ± độ lệch chuẩn (ngày) [giá trị nhỏ nhất- giá trị lớn nhất]

12,84 ± 5,339 [5- 32]

Bệnh lý chính

Bệnh hệ hô hấp (J00-J99) 22 36,07 Bệnh hệ tiêu hóa (K0-K93) 10 16,39 Bệnh nhiễm trùng và ký sinh trùng (A00-B99) 9 14,75 Bệnh hệ tuần hoàn (I00-I99) 3 4,92

Trong các khoa phòng điều trị được ghi nhận bệnh nhân gặp biến cố bất lợi giảm tiểu cầu nghi ngờ liên quan đến thuốc khoa Hồi sức tích cực & Chống độc là khoa có lượng bệnh nhân nhiều nhất, chiếm đến hơn một nửa số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu (65,57%), tiếp đến là khoa Cấp cứu (13,12%) và các khoa Nội A (6,55%), Nội tổng hợp (4,92%),…

Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu chủ yếu gặp tình trạng bệnh lý chính là bệnh hệ hô hấp (36,07%), tiếp đến là bệnh hệ tiêu hóa (16,39%) và bệnh nhiễm trùng và ký sinh trùng (14,75%) Trong bệnh về hô hấp, viêm phổi là bệnh lý phổ biến nhất (63,63%), sau đó là tình trạng suy hô hấp, viêm phế quản…

Khi thống kê tình trạng bệnh mắc kèm ở mẫu nghiên cứu cho thấy hầu hết bệnh nhân mắc trên 2 bệnh lý mắc kèm Trong số 61 trường hợp giảm tiểu cầu, có 36 bệnh nhân có nhiều hơn 2 bệnh mắc kèm (59,02%), 15 bệnh nhân có 2 bệnh mắc kèm (24,59%), 10 bệnh nhân có 1 bệnh mắc kèm (16,39%) và không có bệnh nhân nào không có bệnh lý khác kèm theo

3.1.3 Đặc điểm thuốc sử dụng trên bệnh nhân gặp biến cố giảm tiểu cầu

Tổng số 260 thuốc được sử dụng trên 61 bệnh nhân bao gồm các thuốc được kê tại thời điểm trước khi biến cố xảy ra và ngừng sử dụng trước khi biến cố hồi phục (trung bình 4,26 thuốc/bệnh nhân) Danh sách 20 hoạt chất thường sử dụng được tổng hợp trong Bảng 3.2