bùi thu trang hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng ihd tại bệnh viện thanh nhàn

TỔNG QUAN

Tổng quan về lọc máu ngắt quãng

Bệnh thận mạn giai đoạn cuối là một trong những mối đe dọa lớn đối với sức khỏe cộng đồng Gánh nặng về kinh tế do bệnh thận mạn gây ra có những tác động đáng kể lên hệ thống chăm sóc sức khỏe quốc gia Đối với các bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, thận không thể thực hiện chức năng một cách đầy đủ, có thể gây tổn hại đến sức khỏe, thậm chí là tử vong Lọc máu, hay còn gọi là các liệu pháp thay thế thận là giải pháp giúp các bệnh nhân duy trì được cuộc sống Liệu pháp thay thế thận đã được phát triển trong một khoảng thời gian dài, bao gồm nhiều kĩ thuật khác nhau, có thể kể đến như thẩm tách máu ngắt quãng (intermittent hemodialysis), thẩm tách máu liên tục (continuous hemodialysis), siêu lọc máu chậm liên tục (slow continuous ultrafiltration) và một số kỹ thuật khác Trong đó thẩm tách máu ngắt quãng là liệu pháp thay thế thận ra đời đầu tiên và được sử dụng rộng rãi nhất [3],[42] Để thống nhất cách gọi giữa các tài liệu và cách gọi trên lâm sàng, ở phạm vi đề tài này, chúng tôi sử dụng thuật ngữ chung là lọc máu ngắt quãng

1.1.1 Nguyên lý lọc máu chung

Thông thường, các chất tan được loại bỏ trong quá trình lọc máu thông qua 4 cơ chế là khuếch tán, siêu lọc, đối lưu và hấp phụ [8]

Khuếch tán là cơ chế vận chuyển chất tan qua màng bán thấm từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp [8], [35] Các chất tan đi từ máu qua màng bán thấm và được đào thải theo dòng dịch thẩm tách [35] Nước và chất tan di chuyển qua các lỗ trên màng bán thấm để thiết lập trạng thái cân bằng [35] Tốc độ khuếch tán của một chất nhất định phụ thuộc vào trọng lượng phân tử chất đó [5], [35] Quá trình thải trừ các chất tan như ure, creatinin, ion được thực hiện chủ yếu theo cơ chế này [3], [4], [5]

Siêu lọc là hiện tượng nước trong huyết tương di chuyển qua màng bán thấm nhờ sự chênh lệch áp lực thủy tĩnh giữa khoang máu và khoang dịch thẩm tách [35] Khối lượng vận chuyển phụ thuộc vào hệ số thấm nước qua màng, diện tích màng lọc và áp lực xuyên màng [4] Đối lưu Đối lưu là quá trình vận chuyển các chất hòa tan qua màng bán thấm dưới tác dụng của dòng dịch siêu lọc [5], [8] Khả năng loại bỏ các chất hòa tan bằng cơ chế đối lưu phụ thuộc vào tốc độ dòng siêu lọc, nồng độ chất hòa tan trong máu và đặc tính lọc của màng [8]

Hấp phụ là hiện tượng các chất tan bị giữ lại trên bề mặt tiếp xúc khi dòng máu đi qua màng bán thấm Mức độ hấp phụ phụ thuộc vào cấu trúc và điện tích màng lọc [8]

Lọc máu ngắt quãng là quá trình loại bỏ lượng nước dư thừa, các chất hòa tan và các chất độc sau quá trình chuyển hóa ra khỏi cơ thể giúp đảm bảo cân bằng nội môi Quá trình này bao gồm 2 cơ chế cơ bản là khuếch tán và siêu lọc [4]

1.1.2 Chỉ định và chống chỉ định lọc máu ngắt quãng

1.1.2.1 Chỉ định lọc máu ngắt quãng chu kỳ

Lọc máu ngắt quãng chu kỳ (chạy thận nhân tạo) thường được chỉ định ở những bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối với mức lọc cầu thận < 15 mL/phút/1,73 m 2 Bệnh nhân có hội chứng ure máu cao với tình trạng tăng ure huyết > 30 mg/dL kèm theo một số biểu hiện lâm sàng đặc trưng như (buồn nôn, nôn, chán ăn, mệt mỏi, mê sảng) [3]

1.1.2.2 Chỉ định lọc máu ngắt quãng cấp cứu

Lọc máu ngắt quãng cấp cứu được chỉ định trong các trường hợp tổn thương thận cấp hoặc đợt cấp của suy thận mạn có các yếu tố sau: tăng kali máu > 6,5 mmol/L; tăng ure máu > 30 mmol/L; nhiễm toan với pH máu < 7,1; tình trạng quá tải dịch đe dọa phù phổi cấp không đáp ứng với lợi tiểu [3]

Lọc máu ngắt quãng cấp cứu cũng được chỉ định trong trường hợp nhiễm độc cấp một số chất như barbiturat hay kim loại nặng nhằm loại bỏ chất độc ra khỏi cơ thể bệnh nhân [3]

1.1.2.3 Chống chỉ định lọc máu ngắt quãng

Chống chỉ định lọc máu ngắt quãng trên các đối tượng bệnh nhân tim mạch nặng có nguy cơ cao rối loạn huyết động khi tiến hành lọc máu ngắt quãng; bệnh nhân trong tình trạng trụy tim mạch, sốc; bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp; rối loạn nhịp tim nặng; bệnh nhân có rối loạn đông máu không cho phép sử dụng heparin; các bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối và các bệnh nhân không có khả năng can thiệp cầu nối động – tĩnh mạch [3]

1.1.3 Quá trình lọc máu ngắt quãng

Lọc máu ngắt quãng là quá trình loại bỏ các chất độc ra khỏi máu qua một vòng tuần hoàn ngoài cơ thể Máu của bệnh nhân di chuyển ra khỏi động mạch với tốc độ 300 – 600 mL/phút trong ống polyethylen vô khuẩn thông qua một bơm cơ khí Sau đó, máu được chống đông bằng heparin và đi qua bộ lọc để làm sạch Kết thúc quá trình này, máu được bơm trả lại vào tĩnh mạch của bệnh nhân [15]

Dịch thẩm tách, bao gồm nước tinh khiết và các chất điện giải, được bơm qua quả lọc của hệ thống lọc máu, chảy song song ngược chiều với máu ở phía đối diện của màng bán thấm [3] Tốc độ dòng dịch thẩm tách khoảng 500 – 1000 mL/phút Trong trường hợp này, việc loại bỏ chất tan sẽ hiệu quả hơn so với dòng máu và dòng dịch thẩm tách chạy song song cùng chiều [3]

Hình 1.1 Quá trình lọc máu ngắt quãng (IHD) [78]

Trên các bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD), lọc máu ngắt quãng thường được chỉ định theo chu kỳ với tần suất thực hiện 3 lần/tuần Thời gian mỗi phiên lọc máu kéo dài 3 – 4 giờ Trong trường hợp lọc máu cấp cứu trên những bệnh nhân có tình trạng bệnh lý như sốc nhiễm khuẩn, thời gian lọc máu có thể cần yêu cầu dài hơn nhằm loại bỏ tối đa các chất độc hại ra khỏi cơ thể [7], [80] Một số thông số liên quan đến quá trình lọc máu ngắt quãng được trình bày tại Bảng 1.1

Bảng 1.1 Các thông số trong lọc máu ngắt quãng (IHD) [25]

Thông số Đặc điểm Nhận xét

Thời gian lọc máu 3 – 6 giờ Thời gian lọc máu dài có thể làm giảm nguy cơ mất ổn định huyết động

Tần suất lọc Tối thiểu 3 lần/tuần

Lọc máu tăng cường có thể được chỉ định với mục đích đảm bảo kiểm soát nồng độ các chất điện giải, cân bằng kiềm toan và cân bằng dịch của bệnh nhân

(Qb) 200 – 500 mL/phút Tốc độ này thường được giảm ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc hội chứng mất cân bằng lọc máu (DDS)*

Tốc độ dòng dịch thẩm tách (Qd) 500 – 800 mL/phút

Kích thước màng lọc 1,5 – 2,5 m 2 Các chất hòa tan dễ dàng khuếch tán qua màng lọc có kích thước lớn Tốc độ dịch siêu lọc

Cân nhắc sử dụng chế độ siêu lọc riêng biệt đối với chỉ định lọc máu do tình trạng quá tải dịch

Thông số Đặc điểm Nhận xét

Nồng độ Na + trong dịch thẩm tách cao hơn trong máu giúp hạn chế tình trạng mất ổn định huyết động

Nồng độ Ca ++ trong dịch thẩm tách cao hơn trong máu giúp hạn chế tình trạng mất ổn định huyết động

(*Hội chứng mất cân bằng lọc máu (DDS): bao gồm các triệu chứng thần kinh gây ra bởi loại bỏ ure nhanh chóng trong quá trình lọc máu)

Trong lọc máu ngắt quãng, có ba phương thức lấy máu được sử dụng bao gồm: cầu nối động mạch – tĩnh mạch (asteriovenous fistula, AVF), ghép động mạch – tĩnh mạch (ateriovenous graft) hoặc lấy máu qua catheter [7] Trong trường hợp cấp cứu, bệnh nhân cần lọc máu tạm thời, đường lấy máu được thực hiện bởi catheter 2 nòng đặt vào tĩnh mạch đùi, tĩnh mạch dưới đòn hoặc tĩnh mạch cảnh trong [7] Đối với bệnh nhân suy thận mạn, cầu nối động mạch – tĩnh mạch được phẫu thuật đặt giữa động mạch và tĩnh mạch trên cánh tay hoặc một số vị trí khác để thực hiện lọc máu [7].

Tổng quan về vancomycin

Vancomycin là kháng sinh đầu tiên của nhóm glycopeptid được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces orientalis (hay còn gọi là Amycolatopsis orientalis) từ giữa những năm 1950 bởi nhà hóa học R.C.Kornfeld [18], [54] Năm 1985, thuốc được đưa vào sử dụng trong điều trị các chủng tụ cầu vàng kháng penicillin Tuy nhiên, kháng sinh này sau đó không được sử dụng do có nguy cơ độc tính trên thận và thính giác, cùng với đó là cạnh tranh bởi sự ra đời của methicillin và các penicillin kháng tụ cầu khác Tuy nhiên, sự xuất hiện của tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) vào đầu những năm 90 của thế kỷ trước khiến vancomycin dần quay trở lại và tiếp tục được nghiên cứu rộng rãi hơn nhằm tối ưu hóa hiệu quả trên lâm sàng và hạn chế đề kháng [54], [62]

Vancomycin có cấu trúc gồm bảy chuỗi peptid tạo ra hệ ba vòng, gắn với disaccharide gồm vancosamin và glucose Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng

1450 dalton Cấu trúc phân tử của vancomycin được mô tả trong Hình 1.2

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của vancomycin [20]

1.2.1 Đặc điểm dược động học

Với trọng lượng phân tử lớn và cấu trúc thân nước, vancomycin hấp thu qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng rất thấp (< 5%) Thuốc không được khuyến cáo sử dụng đường tiêm bắp do gây đau và hấp thu không ổn định Vì vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân Vancomycin dạng uống chỉ được ưu tiên chỉ định trong trường hợp viêm đại tràng giả mạc do Clostidium difficile [20], [21], [68]

Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, dao động từ 10 – 50% tùy theo từng đối tượng và chủ yếu liên kết với albumin và IgA [10], [11] Mô hình dược động học phù hợp với vancomycin khi sử dụng qua đường tĩnh mạch thường được mô tả là mô hình 2 ngăn [47] Sự suy giảm nhanh chóng nồng độ thuốc trong huyết thanh xảy ra ngay sau khi truyền tĩnh mạch phản ánh sự phân bố thuốc từ ngăn trung tâm đến các ngăn ngoại vi [74], [75] Vancomycin có tính thân nước, do đó dễ dàng phân bố vào khắp các mô và dịch cơ thể Thể tích phân bố dao động từ 0,4 đến 1,0 L/kg ở trạng thái ổn định [59], [60] Khả năng thấm vào mô thay đổi rất nhiều và phụ thuộc vào mức độ viêm của mô [20]

Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 4 – 11 giờ và được thải trừ khoảng 75% - 90% qua nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường [20], [60]

Do đặc tính thải trừ chủ yếu qua thận, ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) có mức lọc cầu thận rất thấp (< 15 mL/phút/1,73 m 2 ), thời gian bán thải của vancomycin có thể tăng lên đáng kể, kéo dài từ 54 – 180 giờ [59]

1.2.2 Đặc điểm dược lực học

1.2.2.1 Cơ chế tác dụng của vancomycin

Vancomycin ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn ở giai đoạn muộn trong quá trình phân bào Thuốc gắn vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid hình thành trong chuỗi peptidoglycan, ức chế phản ứng transglycosylase, từ đó ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với các vi sinh vật đang phân chia Với vi khuẩn Gram âm, vancomycin khó có khả năng xâm nhập được qua vách tế bào để gây tác dụng do trọng lượng phân tử lớn Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [20]

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin

Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn kỵ khí và hiếu khí Gram (+) bao gồm: các cầu khuẩn (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các chủng liên cầu (Streptococcus pneumoniae kể cả các chủng đã kháng penicillin, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis), cầu khuẩn ruột (Enterococcus faecalis) Vancomycin cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn không điển hình khác như Listeria monocytogenes, các chủng Bacilus, Corynebacterium và Clostridium difficile Các vi khuẩn Mycobacterium spp và Gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin [16], [89]

1.2.3 Vai trò của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

Bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối cần lọc máu ngắt quãng là đối tượng có tình trạng suy giảm miễn dịch và cần có các thủ thuật can thiệp xâm lấn tạo đường vào mạch máu, do đó dễ mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn và có nguy cơ tử vong cao [27], [31] Nhiễm trùng ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng thường gặp nhất là nhiễm khuẩn huyết liên quan đến đường vào từ mạch máu [79] Bên cạnh đó, bệnh nhân cũng có thể mắc các nhiễm khuẩn bệnh viện khác như nhiễm khuẩn đường hô hấp, đặc biệt là viêm phổi [17]

Các nhiễm khuẩn liên quan đến đường vào mạch máu có thể là nhiễm khuẩn tại vị trí tiếp cận do đặt catheter, hoặc can thiệp tạo cầu nối động – tĩnh mạch (AVF) qua da được thực hiện lặp lại nhiều lần Nhiễm khuẩn đường vào mạch máu có thể dẫn tới nhiễm khuẩn huyết với các biến chứng nguy hiểm như viêm nội tâm mạc, viêm màng não và viêm tủy xương [9] Nguy cơ nhiễm khuẩn ở bệnh nhân sử dụng catheter được ghi nhận cao hơn so với bệnh nhân sử dụng cầu nối động tĩnh mạch hay ghép động tĩnh mạch [73], [36] Tuy nhiên, trên thực tế do tình trạng của bệnh nhân và can thiệp AVF cần thời gian dài để ổn định, việc đặt catheter thường được sử dụng thay thế, đặc biệt trong các trường hợp cấp cứu [53] Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về tình trạng nhiễm khuẩn liên quan đến đường vào mạch máu ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng Căn nguyên gây bệnh được phân lập phổ biến nhất trên các bệnh nhân này là vi khuẩn gram dương, chủ yếu là Staphylococcus aureus và Staphylococci không sinh coagulase [39], [63], [66] Năm 2017, nghiên cứu của Nguyen và cộng sự đã chỉ ra catheter lọc máu là nguyên nhân chính gây nhiễm khuẩn huyết tại các đơn vị lọc máu và Staphylococcus aureus là vi khuẩn được phân lập phổ biến nhất [67] Một nghiên cứu khác của Silvia và cộng sự (2014) cũng ghi nhận Staphylococcus aureus là tác nhân thường gặp nhất trong nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân lọc máu với 36,6%, trong đó tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) chiếm 72,7% [12]

Bên cạnh nhiễm khuẩn liên quan đến đường vào mạch máu, viêm phổi cũng là bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối đang lọc máu ngắt quãng [13], [22], [77] Theo Hiệp hội Thận Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong do viêm phổi ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu ngắt quãng cao gấp 14 – 16 lần so với quần thể bệnh nhân khác [77] Nghiên cứu của Kawasaki và cộng sự (2011) ghi nhận tác nhân gây viêm phổi phổ biến nhất trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng là

Staphylococcus aureus chiếm 37,7%, trong đó 73,1% là MRSA [48] Như vậy, bệnh nhân lọc máu ngắt quãng có nguy cơ nhiễm trùng MRSA rất cao, điều này đã dẫn đến vancomycin đóng vai trò như một kháng sinh tiêu chuẩn sử dụng cho các trường hợp nhiễm khuẩn trên nhóm đối tượng này [23], [44], [81].

Giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

1.3.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin trong lọc máu ngắt quãng

Dược động học của vancomycin trong lọc máu ngắt quãng có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố liên quan đến đặc điểm của thuốc (thể tích phân bố Vd, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương và trọng lượng phân tử) cũng như các yếu tố liên quan đến quá trình lọc máu (về thời gian lọc, đặc tính của màng lọc được sử dụng và các yếu tố liên quan khác) [24], [28] Đối với các yếu tố liên quan đến đặc điểm của thuốc, các thuốc có thể tích phân bố lớn (≥ 2 L/kg) sẽ được phân bố chủ yếu vào ngăn ngoại vi và các mô, trong khi đó thuốc có thể tích phân bố nhỏ (< 1 L/kg) chủ yếu tập trung trong tuần hoàn [64] Chính vì vậy, các thuốc có Vd nhỏ sẽ thải trừ nhiều qua quá trình lọc máu Vancomycin là thuốc có thể tích phân bố nhỏ (0,4 – 1 L/kg), bên cạnh đó nồng độ thuốc ở dạng tự do cao do tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp (50%), điều này có thể dẫn đến thuốc dễ dàng được loại bỏ thông qua quá trình lọc máu Trọng lượng phân tử của thuốc có ảnh hưởng rõ rệt đến thanh thải thuốc qua lọc, do cơ chế thải từ chất tan chính trong lọc máu ngắt quãng là cơ chế khuếch tán Các thuốc có trọng lượng phân tử càng nhỏ càng dễ dàng khuếch tán qua màng lọc Tuy nhiên, đặc tính của màng cũng đóng một vai trò quan trọng Cụ thể với màng lọc có tính thấm thấp, chủ yếu được làm bằng curophan hoặc cellulose acetat, các lỗ lọc có kích thước nhỏ chỉ thanh thải các chất tan có trọng lượng phân tử dưới 500 dalton [72] Thải trừ vancomycin được ghi nhận không đáng kể (17,6%) qua màng lọc này [28], [49] Ngược lại, với màng lọc có tính thấm cao, kích thước lỗ lọc lớn cho phép hầu hết các chất tan đi qua, có khả năng loại bỏ các chất có trọng lượng phân tử lên tới 20.000 dalton Vancomycin có trọng lượng phân tử trung bình khoảng 1450 dalton, do đó có thể dễ dàng khuếch tán qua màng lọc này [19], [30] Lọc máu ngắt quãng với màng lọc có tính thấm cao (high-flux) đã được chứng minh là loại bỏ khoảng 30 – 40% lượng vancomycin trong mỗi phiên lọc kéo dài từ 3 – 5 giờ [14], [71] Chính vì vậy, trong điều trị nhiễm khuẩn với vancomycin, có thể cần thiết phải bổ sung thuốc sau lọc để giảm thiểu nguy cơ nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị

Một số nghiên cứu dược động học của vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng với màng lọc có tính thấm cao thực hiện lấy mẫu sau khi kết thúc quá trình lọc đã chỉ ra rằng vancomycin có thể tái phân bố từ các mô trở lại máu sau khi kết thúc phiên lọc khoảng 3 – 6 giờ [51] Nồng độ vancomycin trong máu sau đó có thể tăng từ

20 – 40% so với nồng độ ngay tại thời điểm kết lọc [28] Chính vì vậy, việc lấy mẫu nồng độ thuốc ngay sau khi kết thúc lọc có thể cho kết quả tương đối thấp và không phản ánh chính xác nồng độ thuốc trong cơ thể ở trạng thái ổn định, cân bằng [28] Trên cơ sở đó, để xác định liều duy trì một cách chính xác dựa trên TDM, nồng độ vancomycin nên được đo sau ít nhất 6 giờ kể từ khi kết thúc lọc (tức là sau pha tái phân bố) [51] Tuy nhiên, điều này có thể dẫn tới nguy cơ nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị trong vài giờ và trì hoãn thời điểm hiệu chỉnh liều phù hợp cho bệnh nhân trong quá trình điều trị so với nồng độ thuốc được lấy tại thời điểm ngay trước khi bắt đầu phiên lọc [28], [51] Một số nghiên cứu cũng như hướng dẫn điều trị hiện nay khuyến cáo sử dụng thuốc sau khi kết thúc lọc và lấy mẫu TDM trước lọc có thể là phương pháp tối ưu hơn trong điều trị ở nhóm bệnh nhân này [76], [80]

Hình 1.4 Dược động học của vancomycin ở bệnh nhân IHD qua màng lọc high flux [51]

1.3.2 Các hướng dẫn TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

1.3.2.1 Mục tiêu PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng Ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng, việc tính toán giá trị AUC/MIC gặp nhiều khó khăn và không phù hợp khi áp dụng trên lâm sàng Trong khi đó, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ thuốc trước lọc có tương quan tốt với giá trị AUC trong vòng 24 giờ, đồng thời thuận tiện hơn để theo dõi trên lâm sàng [76] Về nồng độ mục tiêu, một số nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ vancomycin trước lọc máu từ 10 đến 20 mg/L cho kết quả giá trị AUC trung bình chỉ từ 250 đến 450 mg.h/L, thấp hơn so với mục tiêu AUC từ 400 – 600 mg.h/L được khuyến cáo trên các đối tượng khác [56], [92] Hiện nay dữ liệu về tương quan giữa mục tiêu AUC > 400 mg.h/L và hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn trên nhóm đối tượng này còn hạn chế Việc giám sát điều trị đa phần được khuyến cáo dựa trên nồng độ trước lọc trong khoảng mục tiêu từ 15 – 20 mg/L [76] Nghiên cứu của Fu và cộng sự (2018) cũng chỉ ra rằng nồng độ thuốc trước lọc ở ngưỡng 18,6 mg/L có tương quan với khả năng đáp ứng trên lâm sàng và hiệu quả điều trị cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA có can thiệp lọc máu ngắt quãng [38] Nhiều nghiên cứu hiện nay cũng áp dụng chiến lược TDM này và đưa ra các phương pháp hiệu chỉnh liều nhằm đảm bảo đạt được mục tiêu nồng độ khuyến cáo 15 – 20 mg/L

1.3.2.2 Chế độ liều ban đầu

Trên thế giới, một số hướng dẫn cũng như các nghiên cứu được triển khai trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng đã đề xuất chế độ liều vancomycin dựa trên cân nặng thực tế của người bệnh [76], [82] Theo đó, việc sử dụng vancomycin có thể được chỉ định một trong hai thời điểm là giai đoạn cuối phiên lọc hoặc sau khi kết thúc lọc [76] Điều này nhằm mục đích hướng tới bổ sung lại lượng thuốc bị thải trừ qua quá trình lọc máu cho bệnh nhân Theo hướng dẫn của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (ASHP- IDSA-PIDS-SIDP) năm 2020, chế độ liều vancomycin khi sử dụng vào giai đoạn cuối của phiên lọc được khuyến cáo cao hơn so với sử dụng thuốc sau khi kết thúc lọc [76] Đồng thời mức liều được khuyến cáo khi bệnh nhân sử dụng màng lọc có tính thấm cao cũng cao hơn so với màng lọc có tính thấm thấp Cụ thể với màng lọc có tính thấm cao, liều nạp được sử dụng cuối và sau phiên lọc lần lượt là 35 và 25 mg/kg, liều duy trì tương ứng là 10 – 15 và 10 mg/kg Với màng lọc có tính thấm thấp, chế độ liều giảm xuống với mức liều nạp cuối và sau phiên lọc lần lượt là 30 và 25 mg/kg, liều duy trì tương ứng là 7,5 – 10 và 7,5 mg/kg [85] Liều được sử dụng cuối phiên lọc cao hơn so với sau khi kết thúc lọc là do có tính đến khả năng mất thuốc nhiều hơn khi bệnh nhân còn can thiệp lọc máu Một số nghiên cứu cũng đề cập đến sự khác biệt này trong chế độ liều sử dụng cho bệnh nhân, chi tiết tại Bảng 1.2

Bảng 1.2 Các chiến lược liều vancomycin ban đầu trên bệnh nhân IHD

Tài liệu Chế độ liều Tỷ lệ đạt đích

Tính thấm cao Tính thấm thấp

Sử dụng sau khi kết thúc IHD

Liều nạp: 25 mg/kg Liều duy trì: 10 mg/kg

Liều nạp: 25 mg/kg Liều duy trì: 7,5 mg/kg

Sử dụng giai đoạn cuối IHD

Liều nạp: 35 mg/kg Liều duy trì:10 – 15 mg/kg

Liều nạp: 30 mg/kg Liều duy trì: 7,5 – 10 mg/kg

• 50 – 69 kg Liều nạp: 1500 mg Liều duy trì: 750 mg

• 70 – 89 kg Liều nạp 2000 mg Liều duy trì: 1000 mg

• 90 – 110 kg Liều nạp 2500 mg Liều duy trì: 1250 mg

• < 70 kg Liều nạp 1000 mg Liều duy trì: 500 mg

• 70 – 100 kg Liều nạp 1500 mg Liều duy trì 750 mg

• > 100 kg Liều nạp 2000 mg Liều duy trì: 1000 mg

Liều nạp: 30 mg/kg Liều duy trì: 10 mg/kg

Liều nạp: 20 mg/kg Liều duy trì: 750 mg

• < 75 kg Liều nạp 20 mg/kg Liều duy trì: 500 mg

• 75 – 104,9 kg Liều nạp 20 mg/kg Liều duy trì: 750 mg

• 105 - 130 kg Liều nạp: 20 mg/kg Liều duy trì: 1000 mg

• > 130 kg Liều nạp: 20 mg/kg Liều duy trì: 1250 mg

1.3.2.3 Chiến lược giám sát nồng độ thuốc

Giám sát nồng độ thuốc trong máu là một công cụ có giá trị để hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin trên người bệnh, với điều kiện nồng độ thuốc cần phải được phiên giải một cách chính xác Do khả năng tái phân bố từ mô trở lại máu sau khi kết thúc quá trình lọc, các hướng dẫn hiện nay không khuyến cáo lấy mẫu TDM trong vòng ít nhất 2 giờ kể từ thời điểm kết lọc [76] Bên cạnh đó, thời điểm sử dụng thuốc được khuyến cáo vào cuối hoặc sau khi kết thúc phiên lọc máu Do đó, việc lấy mẫu TDM nên được thực hiện ngay trước khi bắt đầu phiên lọc [71] Điều này không bị ảnh hưởng bởi quá trình tái phân bố của thuốc do nồng độ đã ổn định trong cơ thể

Trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, thời điểm TDM ban đầu được xác định ít nhất sau khoảng 72 giờ kể từ khi bắt đầu điều trị với vancomycin do thời gian bán thải của thuốc kéo dài [90] Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu nên được thực hiện thường xuyên và ít nhất 1 lần/tuần sau khi bệnh nhân đã đạt đích để có quyết định hiệu chỉnh liều khi cần thiết [76]

Hình 1.5 Sơ đồ lấy mẫu định lượng ở bệnh nhân IHD [41]

(Chú thích: vùng màu xám thể hiện thời gian lọc máu) TDM vancomycin ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại điểm D

(sau khi sử dụng 1 liều duy trì và ngay trước phiên lọc máu tiếp theo)

1.3.2.4 Phương pháp hiệu chỉnh liều

Dược động học của vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tương đối phức tạp, do đó chế độ liều vancomycin cần phải được hiệu chỉnh thường xuyên dựa trên kết quả giám sát nồng độ thuốc trong máu tại thời điểm trước lọc để duy trì trong khoảng mục tiêu từ 15 – 20 mg/L [43], [55], [65], [82] Với các bệnh nhân có tích lũy nồng độ thuốc cao (> 25 mg/L), cần thiết phải tạm ngừng truyền và khuyến cáo có thể lấy mẫu sau khi kết thúc phiên lọc tiếp theo khoảng 4 – 6 giờ nhằm xác định thời điểm sử dụng thuốc trở lại [43], [82] Chi tiết về các chiến lược hiệu chỉnh liều hiện nay được tóm tắt trong Bảng 1.3

Bảng 1.3 Các chiến lược hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân IHD

Tài liệu Liều hiệu chỉnh

Stanford (2023) [82] Sử dụng sau khi kết thúc lọc máu:

10 – 15 mg/L: 500 – 750 mg hoặc 7,5 – 10 mg/kg

15 – 20 mg/L: 250 – 500 mg hoặc 5 mg/kg

20 – 25 mg/L: ngừng truyền hoặc 250 mg hoặc 2,5 mg/kg

> 25: tạm ngừng truyền, đo lại nồng độ sau 4 – 6 giờ sau khi kết thúc phiên lọc Sử dụng lại nếu nồng độ

Tài liệu Liều hiệu chỉnh

Lewis (2021) [55] Hiệu chỉnh theo quy tắc tam suất

(Nồng độ mục tiêu 15 – 20 mg/L)

Liều hiệu chỉnh = Liều hiện tại x 20

> 25 mg/L: tạm ngừng truyền Nebraska (2017) [65] < 15 mg/L: Tăng 250 mg so với liều hiện tại

> 20 mg/L: Giảm 250 mg so với liều hiện tại

Giới thiệu về Bệnh viện Thanh Nhàn

1.4.1 Vài nét về chương trình quản lý kháng sinh tại Bệnh viện Thanh Nhàn

Bệnh viện Thanh Nhàn là bệnh viện đa khoa hạng I, đảm nhiệm vai trò đầu ngành Hồi sức và Nội khoa của Sở Y tế Hà Nội Đặc điểm bệnh nhân điều trị tại bệnh viện rất đa dạng với nhiều bệnh lý thuộc các chuyên khoa khác nhau Trong đó, việc sử dụng kháng sinh luôn chiếm một tỷ trọng rất lớn trong chi phí sử dụng thuốc của bệnh viện Ngày 4/3/2016, Bộ Y tế đã ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” kèm theo Quyết định số 772/QĐ-BYT với mục đích nhằm tăng cường giám sát và sử dụng kháng sinh hợp lý, đồng thời giảm thiểu nguy cơ đề kháng kháng sinh [2] Hướng dẫn đã yêu cầu các bệnh viện phải thành lập Nhóm Quản lý sử dụng kháng sinh (QLSDKS) với thành phần chính là tiểu ban giám sát sử dụng kháng sinh và theo dõi sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh thường gặp Nhóm QLSDKS có trách nhiệm xây dựng kế hoạch thực hiện và kiểm tra, giám sát, báo cáo việc quản lý sử dụng kháng sinh.Thực hiện theo hướng dẫn này, Bệnh viện Thanh Nhàn đã ban hành quyết định thành lập Ban Quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện nhằm xây dựng kế hoạch và triển khai nhiều hoạt động nằm trong “Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh” Một số danh mục bao gồm “Danh mục kháng sinh cần hội chẩn khi kê đơn”, “Danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng” cùng với quy trình duyệt thuốc đã được ban hành Các danh mục và quy trình này sau đó đều được bổ sung và điều chỉnh phù hợp theo hướng dẫn mới nhất về QLSDKS của Bộ Y tế ban hành theo Quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 [1]

Hoạt động dược lâm sàng trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh của bệnh viện Thanh Nhàn đã bắt đầu thực hiện từ năm 2017 và ngày càng phát triển Tháng

12 năm 2022, bệnh viện ban hành Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu ở người bệnh trưởng thành Quy trình bắt đầu được triển khai từ tháng 04 năm 2023 đến nay đã ghi nhận 282 bệnh nhân được TDM và hiệu chỉnh liều với sự phối hợp đa ngành giữa bác sĩ điều trị, điều dưỡng và dược sĩ lâm sàng [6]

1.4.2 Vài nét về Khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện Thanh Nhàn

Khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện Thanh Nhàn được thành lập từ năm 1999 Qua

25 năm hình thành, xây dựng và phát triển, khoa đã tiến hành lọc máu cho gần 1.000.000 lượt bệnh nhân, đồng thời phối hợp với khoa Thận tiết niệu điều trị nội khoa cho hàng trăm nghìn lượt người bệnh

Trong năm 2023, Khoa Thận nhân tạo quản lý và lọc máu chu kì cho 376 bệnh nhân với 53 nghìn lượt lọc máu/năm, kèm theo đó là điều trị bệnh nhân cấp cứu từ các khoa phòng khác như Khoa Thận tiết niệu, Khoa Hồi sức tích cực khi yêu cầu chỉ định lọc máu ngắt quãng.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân người lớn nhập viện và điều trị Bệnh viện Thanh Nhàn trong khoảng thời gian từ tháng 07/2023 đến tháng 04/2024, thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu

- Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên

- Có chỉ định lọc máu ngắt quãng (IHD) là can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể đầu tiên trong quá trình điều trị vancomycin

- Được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng và có giám sát nồng độ thuốc trong máu

- Bệnh nhân sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng phẫu thuật

- Bệnh nhân có chỉ định can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể khác, bao gồm: PEX, ECMO, lọc máu liên tục (CRRT) trong quá trình sử dụng vancomycin.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu có sự phối hợp của nhóm nghiên cứu, dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị Bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin theo “Quy trình giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng”

Quy trình được thực hiện trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở đã được thông qua bởi Hội đồng đạo đức và Hội đồng khoa học, Bệnh viện Thanh Nhàn theo Quyết định số 581/QĐ-BVTN

2.2.1 Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

Sơ đồ triển khai Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện được mô tả tóm tắt trong

Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu

❖ Liều nạp Đối với bệnh nhân chưa sử dụng vancomycin trước khi can thiệp lọc máu ngắt quãng, liều nạp vancomycin sử dụng sau lọc máu được chỉ định theo Bảng 2.1 dựa trên cân nặng thực tế của người bệnh

Bảng 2.1 Liều nạp vancomycin tính theo cân nặng thực tế

Cân nặng (kg) Liều nạp (mg)

Sử dụng trong vòng 1 giờ sau khi kết thúc lọc máu, không sử dụng vào ngày bệnh nhân không lọc máu

• Trường hợp lọc máu ngắt quãng cách 48 giờ:

+ Đối với quả lọc có tính thấm thấp: 7,5 mg/kg

+ Đối với quả lọc có tính thấm cao: 10 mg/kg

• Trường hợp lọc máu ngắt quãng hàng ngày: 5 mg/kg

• Trường hợp lọc máu ngắt quãng cách 72 giờ: 12,5 – 15mg/kg

2.2.1.2 Định lượng nồng độ vancomycin trong máu

• Thời điểm định lượng: trong vòng 30 phút trước khi bắt đầu phiên lọc máu ngắt quãng

• Giá trị nồng độ mục tiêu: 15 – 20 mg/L (với MIC giả định là 1 mg/L)

• Hiệu chỉnh liều dựa trên kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu theo quy tắc tam suất, hoặc tham khảo chi tiết trong Bảng 2.2

Liều mới = Liều cũ x Nồng độ mục tiêu

Bảng 2.2 Liều hiệu chỉnh theo kết quả định lượng nồng độ vancomycin Nồng độ định lượng (mg/L) Liều hiệu chỉnh

> 25 Tham khảo ý kiến dược sĩ lâm sàng

2.2.1.4 Theo dõi và định lượng lại

• Trường hợp cần hiệu chỉnh liều, tiến hành định lượng lại nồng độ vancomycin sau khi sử dụng chế độ liều mới, lấy mẫu trong vòng 30 phút trước khi bắt đầu phiên lọc máu tiếp theo

• Trường hợp không hiệu chỉnh liều, tiến hành theo dõi và đánh giá đáp ứng lâm sàng Nếu đáp ứng lâm sàng kém, tiến hành lấy mẫu định lượng lại trong vòng 30 phút trước khi bắt đầu phiên lọc máu.

Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

2.3.1.1 Đặc điểm các bệnh nhân tuân thủ quy trình

❖ Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: Tuổi, giới tính, cân nặng (kg), chiều cao (cm), BMI (kg/m 2 ), phân bố bệnh nhân tại các khoa

- Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin:

+ Nồng độ creatinin nền của bệnh nhõn (àmol/L), tốc độ lọc cầu thận ước tớnh theo công thức CKD-EPI (mL/phút/1,73m 2 )

+ Tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương thận cấp được chỉ định lọc máu ngắt quãng

- Điểm Charlson, đặc điểm bệnh mắc kèm của bệnh nhân

- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn

- Đặc điểm vi sinh: Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định xét nghiệm nuôi cấy định danh vi khuẩn, tỷ lệ bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính, tỷ lệ các chủng vi khuẩn được phân lập, tỷ lệ MRSA trong số các chủng tụ cầu vàng được phân lập, kết quả giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các chủng tụ cầu vàng với vancomycin

- Đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận: kháng sinh nhóm aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B, thuốc lợi tiểu quai furosemid, NSAIDs, thuốc cản quang đường tĩnh mạch

- Thời gian nằm viện của bệnh nhân (ngày)

- Kết quả ra viện của bệnh nhân: Khỏi/Đỡ, Không thay đổi/Nặng hơn, Xin về/Tử vong

❖ Đặc điểm liên quan đến can thiệp lọc máu ngắt quãng

- Tỷ lệ các loại chu kỳ lọc được chỉ định trên bệnh nhân (chu kỳ lọc được xác định dựa trên số phiên lọc máu/tuần)

- Thời gian lọc máu mỗi phiên (giờ)

- Loại màng lọc được sử dụng

- Thể tích dịch thải (UF - mL), tốc độ dòng máu (Qb – mL/phút), tốc độ dòng dịch thẩm tách (Qd – mL/phút), hệ số siêu lọc (Kuf – mL/giờ/mmHg)

❖ Đặc điểm sử dụng vancomycin

- Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm và theo kết quả vi sinh

- Thời gian điều trị vancomycin (ngày), số liều duy trì vancomycin sử dụng

- Đặc điểm liều nạp: Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp Liều nạp tính theo cân nặng (mg/kg) Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được kê từng loại liều nạp (mg)

- Đặc điểm liều duy trì: Liều duy trì ban đầu được chỉ định trên các bệnh nhân tương ứng với từng chu kỳ lọc (mg/kg) Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được kê từng chế độ liều duy trì (mg) Thời gian sử dụng liều duy trì kể từ thời điểm kết thúc lọc máu

❖ Đặc điểm giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin

- Thời gian lấy mẫu trước thời điểm lọc máu (giờ)

- Thời điểm lấy mẫu định lượng đầu tiên (sau liều duy trì thứ bao nhiêu)

- Tổng số mẫu định lượng đã được thực hiện Số mẫu định lượng trung bình trên

- Đặc điểm kết quả nồng độ vancomycin tại lần định lượng đầu tiên và tại các lần định lượng sau khi hiệu chỉnh liều theo hai nhóm bệnh nhân: nhóm mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) và nhóm không mắc (non-ESRD) Tỷ lệ Ctrough nằm trong khoảng < 15, 15 – 20, > 20 mg/L tại mỗi lần định lượng theo từng nhóm

- Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích

2.3.1.2 Đặc điểm các bệnh nhân không tuân thủ quy trình

- Trình bày dưới dạng ca lâm sàng mô tả các đặc điểm bao gồm:

+ Đặc điểm thông tin ban đầu của bệnh nhân: Tuổi, giới tính, cân nặng, khoa điều trị, đặc điểm nhiễm khuẩn, đặc điểm bệnh mắc kèm

+ Diễn tiến quá trình sử dụng và TDM vancomycin trên bệnh nhân: các thời điểm can thiệp lọc máu ngắt quãng, diễn tiến tình trạng creatinin máu, chế độ liều vancomycin được sử dụng, kết quả nồng độ vancomycin được định lượng

+ Lý do không tuân thủ quy trình

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại các lần định lượng

2.3.2.1 Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin ở lần định lượng đầu tiên trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) cần lọc máu ngắt quãng

Nghiên cứu tiến hành đánh giá, phân tích ảnh hưởng của một số yếu tố đến nồng độ vancomycin trong máu tại thời điểm trước khi bắt đầu phiên lọc máu ở lần định lượng đầu tiên, bao gồm:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: Tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, nồng độ creatinin huyết thanh nền, bệnh mắc kèm

- Đặc điểm sử dụng thuốc: Liều nạp, liều duy trì trước định lượng, khoảng thời gian giữa thời điểm định lượng và thời điểm truyền liều duy trì trước đó, bệnh nhân có sử dụng liều duy trì trong vòng 24 giờ sau khi truyền liều nạp

- Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều: Thời gian lấy mẫu trước thời điểm bắt đầu phiên lọc máu

2.3.2.2 Mô tả các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L tại các lần định lượng trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

• Số bệnh nhân ESRD, không mắc ESRD có nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L

• Tổng số mẫu định lượng có nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L

• Số mẫu định lượng có nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L ở các lần định lượng

• Nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L

2.3.2.3 Mô tả các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L tại các lần định lượng trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

• Số bệnh nhân ESRD, không mắc ESRD có nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L

• Tổng số mẫu định lượng có nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L

• Số mẫu định lượng có nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L ở các lần định lượng

• Nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L

Phương pháp thu thập và xử lý số liệu

2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu

Khai thác thông tin từ hồ sơ bệnh án và thu thập số liệu vào Phiếu giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn lọc máu ngắt quãng (Phụ lục 1) Tiến hành theo dõi bệnh nhân hàng ngày và thu thập dữ liệu trong quá trình bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa lâm sàng Việc thu thập dữ liệu được tiến hành kể từ khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng vancomycin và lọc máu ngắt quãng cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị và xuất viện

2.4.2 Phân tích và xử lý số liệu

Dữ liệu được lưu trữ, xử lý và phân tích bằng phương pháp thống kê y sinh học trên phần mềm Microsoft Excel 2016 và ngôn ngữ lập trình R phiên bản 4.2.3 Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov – Sminrov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng phép kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (sig.) lớn hơn 0,05 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %

Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin (Ctrough) trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng ở lần định lượng đầu tiên sử dụng phương pháp phân tích hồi quy tuyến tính (linear regression analysis) với phân tích đơn biến trên ngôn ngữ lập trình R phiên bản 4.2.3 Các kết quả phân tích được biểu diễn dưới dạng hệ số ước tính (β1), khoảng tin cậy 95% (95%CI) và giá trị p

Một số quy ước trong nghiên cứu

- Thang điểm Charlson đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân (Phụ lục 02)

- Công thức đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân suy thận mạn:

CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [46] eGFR (mL/phút/1,73m 2 ) = 142 x ( Scr(mg dL⁄ ) a ) b x 0,9938 tuổi x (1,012 nếu là nữ) Trong đó: o Với nữ:

Nếu Scr > 0,7 mg/dL; a = 0,7; b = -1,2 o Với nam:

Scr: nồng độ creatinin huyết thanh eGFR: mức lọc cầu thận ước tính

- Định nghĩa bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD): Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có mức lọc cầu thận < 15 mL/phút/1,73 m2 [50].

Một số quy ước trong nghiên cứu

3.1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

Trong giai đoạn từ tháng 07/2023 đến tháng 04/2024, nghiên cứu đã ghi nhận 45 bệnh nhân lọc máu ngắt quãng được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng Quá trình lựa chọn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được mô tả trong

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu

45 bệnh nhân lọc máu ngắt quãng có chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch

- 02 bệnh nhân chưa được định lượng

- 04 bệnh nhân chuyển từ lọc máu liên tục sang lọc máu ngắt quãng

39 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu

37 bệnh nhân tuân thủ quy trình

02 bệnh nhân không tuân thủ quy trình

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

Trong giai đoạn từ tháng 07/2023 đến tháng 04/2024, nghiên cứu đã ghi nhận 45 bệnh nhân lọc máu ngắt quãng được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng Quá trình lựa chọn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được mô tả trong

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu

45 bệnh nhân lọc máu ngắt quãng có chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch

- 02 bệnh nhân chưa được định lượng

- 04 bệnh nhân chuyển từ lọc máu liên tục sang lọc máu ngắt quãng

39 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu

37 bệnh nhân tuân thủ quy trình

02 bệnh nhân không tuân thủ quy trình

3.1.1 Mô tả đặc điểm các bệnh nhân tuân thủ quy trình

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.1 Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 37)

Phân bố bệnh nhân tại các khoa, n (%)

• Khoa Hồi sức tích cực

• Khoa khác: Ngoại thận tiết niệu, cấp cứu nội

Nồng độ creatinin huyết thanh nền (àmol/L) 604,2 ± 239,4 Mức lọc cầu thận ước tính nền (eGFR) (ml/phút/1,73m 2 ) 8,6 ± 4,6

Bệnh nhân tổn thương thận cấp (AKI), n (%) 3 (8,1) Điểm Charlson 3 [2,0 – 3,0]

2 (5,4) Đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, n (%)

Thời gian nằm viện (ngày) 22,1 ± 11,1

• Không thay đổi/Nặng hơn

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị [khoảng tứ phân vị]

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có độ tuổi tương đối cao với trung bình là 62,1 tuổi, tỷ lệ nam giới là 51,4% Nghiên cứu thu nhận bệnh nhân từ nhiều khoa khác nhau, trong đó phần lớn bệnh nhân được điều trị tại khoa Thận tiết niệu với tỷ lệ 75,8% Chức năng thận nền của bệnh nhân rất kém với trung vị tốc độ lọc cầu thận ước tính chỉ ở mức 8,6 mL/phỳt/1,73 m 2 và giỏ trị nồng độ creatinin huyết thanh nền rất cao (604,2 àmol/L) Trong đó có 3 trường hợp được ghi nhận tổn thương thận cấp tính (AKI) cần thiết phải chỉ định lọc máu ngắt quãng Điểm Charlson có trung vị là 3, đa phần các bệnh nhân đều có tiền sử mắc bệnh suy tim, tăng huyết áp (khoảng 60%), một số trường hợp ung thư và đái tháo đường Về các thuốc sử dụng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, furosemid (100%) và colistin (29,7%) là các thuốc được sử dụng nhiều nhất trong quá trình điều trị với vancomycin Thời gian nằm viện của bệnh nhân tương đối dài với trung vị 22 ngày, tuy nhiên đa số các bệnh nhân được điều trị với kết quả ra viện là khỏi hoặc đỡ (70,3%)

3.1.1.2 Đặc điểm nhiễm khuẩn và vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm nhiễm khuẩn và kết quả xét nghiệm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm nhiễm khuẩn và vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 37) Đặc điểm nhiễm khuẩn, n (%)

• Nhiễm khuẩn da mô mềm (chân catheter, cầu tay)

Bệnh nhân có chỉ định nuôi cấy vi sinh, n (%) 26 (70,3)

Bệnh nhân có kết quả dương tính, n (%) 11 (42,3)

Tỷ lệ vi khuẩn phân lập, n (%)

• Khác: Stenotrophomonas maltophia; Klebsiella oxytoca; Enterobacter cloacae

Phân bố MIC của MRSA đối với vancomycin, MIC = 1 4 (100)

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %)

Về đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn, nghiên cứu ghi nhận sepsis và/hoặc theo dõi sepsis là tình trạng phổ biến nhất trên các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu với tỷ lệ lên tới gần 90% Bên cạnh đó, nhiều trường hợp bệnh nhân có đồng nhiễm khuẩn da mô mềm tại vị trí catheter, cầu tay (43,2%) hoặc viêm phổi (29,3%)

Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm nuôi cấy vi sinh cao với 70,3% (26/37 bệnh nhân), tuy nhiên chỉ có 11/26 trường hợp có kết quả dương tính với vi khuẩn Trong đó có 4/11 trường hợp phân lập ra vi khuẩn Gram dương và tất cả đều được xác định là MRSA 100% các chủng MRSA đều có giá trị MIC đối với vancomycin là 1 mg/L

3.1.1.3 Đặc điểm liên quan đến can thiệp lọc máu ngắt quãng Đặc điểm liên quan đến quá trình lọc máu bao gồm chu kỳ lọc, thời gian lọc, tốc độ dòng máu, tốc độ dòng dịch thẩm tách và thể tích dịch thải của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm liên quan đến can thiệp lọc máu ngắt quãng

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 37) Chu kì lọc

• Lọc chu kì 2 lần/tuần

• Lọc chu kì 3 lần/tuần

Thời gian lọc máu (giờ) 3,5 [3,0 – 3,5]

Loại màng lọc được sử dụng

• Tính thấm cao (High-flux)

• Tính thấm thấp (Low-flux)

Tốc độ dòng máu (Qb) (mL/phút) 150 [150 – 160]

Tốc độ dòng dịch thẩm tách (Qd) (mL/phút) 500

Thể tích dịch thải (UF) (mL) 1650 [1200 – 2300]

Hệ số siêu lọc (KUF) 19

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị [khoảng tứ phân vị]

Phần lớn các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được chỉ định lọc máu theo chu kì

3 lần/tuần (89,2%) Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng màng lọc có tính thấm cao (high-flux) (37/37) với thời gian lọc máu có trung vị là 3,5 giờ Tốc độ dòng máu (Qb) trong phiên lọc máu của các bệnh nhân tương đối đồng nhất với giá trị trung vị và khoảng tứ phân vị đều tập trung vào khoảng 150 mL/phút Tốc độ dịch thẩm tách (Qd) và hệ số siêu lọc (KUF) đều được áp dụng chung một hệ số trên tất cả các bệnh nhân, trong khi đó thể tích dịch thải có sự dao động tương đối lớn tùy theo từng cá thể với khoảng tứ phân vị từ 1200 đến 2300 mL

3.1.1.4 Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N = 37)

• Theo kết quả vi sinh

Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 11,2 ± 4,6

Số liều duy trì vancomycin (liều) 5 [4 – 5]

Bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%) 37 (100)

3 (8,1) Liều duy trì chỉ định ban đầu theo cân nặng (mg/kg)

Lọc hàng ngày Lọc chu kì 2 lần/tuần Lọc chu kì 3 lần/tuần

8,9 ± 1,8 12,9 ± 2,7 Chế độ liều duy trì ban đầu

(250mg q24h, 500mg q24h, 600mg q48h, 750mg q24h, 500/1000 mg)

Thời gian sử dụng liều duy trì sau khi kết thúc lọc máu (giờ) 1,5 [1,0 – 3,0]

Nhận xét: Đa số các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được chỉ định sử dụng vancomycin theo kinh nghiệm (91,8%) Thời gian sử dụng vancomycin được ghi nhận khoảng 11 ngày với số liều duy trì tương ứng sau mỗi phiên lọc máu có trung vị là 5 liều

Tất cả các bệnh nhân đều được chỉ định liều nạp với trung vị liều nạp theo cân nặng là 25 mg/kg, và đa phần mức liều nạp được chỉ định là 1500 mg (67,6%) Mức liều duy trì theo cân nặng sau mỗi phiên lọc máu cách nhau mỗi 24 giờ, 48 giờ, và 72 giờ có sự tăng dần với giá trị trung bình lần lượt là 7,7 mg/kg, 8,9 mg/kg và 12,9 mg/kg Chế độ liều duy trì ban đầu được sử dụng phổ biến nhất là 500/500/750 mg tương ứng với lọc chu kỳ 3 lần/tuần Thời gian sử dụng liều duy trì sau khi kết thúc phiên lọc máu tương đối dài với trung vị là 1,5 giờ

3.1.1.5 Đặc điểm giám sát nồng độ (TDM) và hiệu chỉnh liều vancomycin

Nghiên cứu ghi nhận có tổng cộng 70 mẫu định lượng, với trung bình 1,9 mẫu trên 1 bệnh nhân Đặc điểm giám sát nồng độ và hiệu chỉnh liều vancomycin trên các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng 3.5

Bảng 3.5 Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả

Thời gian lấy mẫu trước thời điểm lọc máu (giờ) 1,0 [0,75 – 1,0]

Thời điểm lấy mẫu định lượng lần đầu

1 (2,7) Kết quả định lượng lần 1 (n = 37) ESRD (n = 28) non-ESRD (n = 9) Nồng độ

4 (44,4) Kết quả định lượng lần 2 (n = 24) ESRD (n = 19) non-ESRD (n = 5) Nồng độ

2 (40) Kết quả định lượng lần 3 (n = 7) ESRD (n = 6) non-ESRD (n = 1) Nồng độ

0 (0) Kết quả định lượng lần 4 (n = 2) ESRD (n = 2) non-ESRD (n = 0) Nồng độ

- Bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích 15

Thời gian lấy mẫu trước thời điểm bắt đầu lọc máu của bệnh nhân có trung vị là

1 giờ Vancomycin chủ yếu được định lượng lần đầu sau khi sử dụng liều nạp và 1 liều duy trì (75,7%) Tỷ lệ đạt đích nồng độ đáy trước lọc trong khoảng 15 – 20 mg/L ở nhóm bệnh nhân ESRD cao hơn so với nhóm không mắc ESRD ở cả lần định lượng thứ nhất (62,7% so với 0%) và thứ hai (52,7% so với 0%) Trong cả 2 nhóm, nghiên cứu ghi nhận

22 bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích từ 15 – 20 mg/L, chiếm tỷ lệ 59,5%

Hình 3.2 biểu diễn phân bố nồng độ đáy Ctrough trước thời điểm bắt đầu vào phiên lọc máu tại tất cả các lần định lượng trên 2 nhóm bệnh nhân mắc và không mắc ESRD

Hình 3.2 Phân bố Ctrough ở 2 nhóm ESRD và nhóm không mắc ESRD

Nhìn chung, đặc điểm nồng độ đáy của cả 2 nhóm bệnh nhân mắc và không mắc ESRD đều có sự dao động, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân không mắc ESRD, sự dao động là rất lớn Trên nhóm bệnh nhân không mắc ESRD, tỷ lệ đạt đích được ghi nhận rất thấp, đa phần các bệnh nhân đều có nồng độ thấp (< 15 mg/L) và một số bệnh nhân có nồng độ cao (> 20 mg/L) Trung vị nồng độ đáy ở nhóm bệnh nhân ESRD cao hơn đáng kể so với nhóm không mắc ESRD (18,49 so với 12,79 mg/L) Đặc điểm phân bố nồng độ đáy Ctrough của bệnh nhân qua các lần định lượng được biểu diễn trong Hình 3.3 n = 29 n = 8

Hình 3.3 Phân bố Ctrough ở các lần định lượng

Trung vị nồng độ đáy Ctrough có xu hướng tăng dần qua các lần định lượng, và nằm trong khoảng mục tiêu từ 15 – 20 mg/L tại lần định lượng thứ nhất và thứ hai Tại lần định lượng thứ ba, đa phần các bệnh nhân đều có nồng độ đáy vượt ngưỡng mục tiêu (> 20 mg/L)

3.1.2 Đặc điểm các bệnh nhân không tuân thủ quy trình

❖ Đặc điểm thông tin ban đầu

Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại các lần định lượng

nhân lọc máu ngắt quãng tại các lần định lượng

3.2.1 Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin ở lần định lượng đầu tiên trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) cần lọc máu ngắt quãng

Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin trong máu tại lần định lượng đầu tiên với hệ số ước tính β (95% CI và giá trị p) được trình bày trong Bảng 3.6

Bảng 3.6 Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố liên quan đến nồng độ thuốc ở lần định lượng đầu tiên Yếu tố phân tích Hệ số β (95%CI) Giá trị p

Creatinin huyết thanh nền (àmol/L) -0,002 (-0,008 – 0,005) 0,60 Tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) -0,29 (-0,96 – 0,38) 0,39 Bệnh mắc kèm: tăng huyết áp 1,03 (-2,42 – 4,47) 0,55

Bệnh mắc kèm: suy tim 1,04 (-2,05 – 4,14) 0.49

Bệnh mắc kèm: đái tháo đường -0,69 (-4,35 – 2,97) 0,70

Liều duy trì trước định lượng (mg/kg) -0,10 (-0,55 – 0,34) 0,64

Sử dụng liều duy trì trong vòng 24 giờ sau khi truyền liều nạp -0,58 (-3,69 – 2,53) 0,71

Khoảng thời gian từ thời điểm bắt đầu truyền liều duy trì trước đó đến thời điểm định lượng (giờ)

Thời điểm lấy mẫu trước lọc (giờ) -0,14 (-2,56 – 2,28) 0,907

Trong phạm vi mẫu nghiên cứu, chưa phát hiện được bất kể yếu tố nào về đặc điểm chung của bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và đặc điểm TDM có mối liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu tại thời điểm trước khi bắt đầu phiên lọc ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

3.2.2 Mô tả các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L tại các lần định lượng trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

Bảng 3.7 Đặc điểm liên quan đến Ctrough ≤ 14 mg/L

Tổng số mẫu định lượng/tổng số bệnh nhân 10/8

Số mẫu định lượng lần 1 (n = 7) ESRD (n = 2) non-ESRD (n = 5) Nguyên nhân

• Không giải thích được nguyên nhân

(Biến thiên nồng độ thuốc) 1 -

• Chức năng thận cải thiện - 5

(Biến thiên nồng độ thuốc) 1 -

• Chức năng thận cải thiện - 2

Trong tất cả các mẫu có kết quả định lượng Ctrough ≤ 14 mg/L, chỉ có 1/10 mẫu có thể được giải thích với nguyên nhân thiếu liều so với khuyến cáo của quy trình, 7/10 được giải thích với nguyên nhân do chức năng thận cải thiện ở nhóm bệnh nhân không mắc ESRD, các mẫu còn lại hiện chưa xác định được nguyên nhân dẫn đến dưới ngưỡng mục tiêu

3.2.3 Mô tả các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L tại các lần định lượng trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

Bảng 3.8 Đặc điểm liên quan đến Ctrough ≥ 21 mg/L

Tổng số mẫu định lượng/tổng số bệnh nhân 18/13

(Biến thiên nồng độ thuốc, tích lũy thuốc) 5 1

Số mẫu định lượng lần 2 và 3 (n = 11) ESRD (n = 9) non-ESRD (n = 2) Nguyên nhân

(Biến thiên nồng độ thuốc, tích lũy thuốc) 8 1

Trong các mẫu định lượng có kết quả Ctrough ≥ 21 mg/L, phần lớn các mẫu chưa được xác định cụ thể nguyên nhân dẫn đến vượt ngưỡng nồng độ mục tiêu, trừ 1/7 mẫu ở lần định lượng đầu tiên và 2/11 mẫu ở lần định lượng thứ 2 có thể được giải thích do nguyên nhân thừa liều so với khuyến cáo của quy trình.

BÀN LUẬN

Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

4.1.1 Đặc điểm các bệnh nhân tuân thủ quy trình

4.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong giai đoạn từ tháng 07/2023 – 04/2024, nghiên cứu thu thập thông tin của

37 bệnh nhân tuân thủ quy trình thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ (Hình 3.1) Các bệnh nhân có độ tuổi khá cao với trung bình 62,1 tuổi và nam giới chiếm tỷ lệ 51,4% (Bảng 3.1) Nghiên cứu thu nhận bệnh nhân sử dụng vancomycin ở nhiều khoa khác nhau, trong đó tập trung chủ yếu ở khoa Thận tiết niệu (70%) và khoa Hồi sức tích cực (10,1%) Nguyên nhân do đây là các khoa có tập trung nhiều bệnh nhân nặng, có đặc điểm sinh lý bệnh thay đổi phức tạp hoặc mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) cần thiết phải triển khai can thiệp lọc máu chu kỳ (IHD) Thực tế nghiên cứu ghi nhận có 3 trường hợp tổn thương thận cấp tính (AKI) được chỉ định lọc IHD và số bệnh nhân ESRD phụ thuộc lọc máu là 29/37, chiếm 78,4% trong mẫu nghiên cứu Do vậy, chức năng thận nền của bệnh nhân rất kém với trung vị tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) chỉ ở mức 8,6 mL/phút và giá trị nồng độ creatinin huyết thanh nền rất cao (604,2 àmol/L) Sự suy giảm và/hoặc mất chức năng thận này dẫn đến giảm rất lớn độ thanh thải vancomycin qua thận, đa phần lượng thuốc sử dụng chỉ được thanh thải qua quá trình lọc máu Do đó, nguy cơ tích lũy thuốc và thừa liều trên đối tượng bệnh nhân này là rất lớn Điểm Charlson đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân có trung vị là 3,0 điểm (Bảng 3.1) Hơn 60% bệnh nhân có ít nhất 1 bệnh lý mắc kèm, trong đó hai bệnh lý phổ biến nhất là tăng huyết áp (62,2%) và suy tim (59,5%) Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Oda (2023) và El Nekidy (2019), khi trong hai nghiên cứu này ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân mắc các bệnh lý tim mạch lần lượt là 67,9% và 65,4% [32], [69] Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường lại thấp hơn so với các nghiên cứu khác, chỉ chiếm 16,1% Nghiên cứu của Dalrymple và cộng sự (2018) cũng chỉ ra bệnh nhân lọc máu ngắt quãng có tỷ lệ mắc các bệnh mắc kèm cao hơn so với các đối tượng khác, bao gồm suy tim, đái tháo đường [29] Điều này làm gia tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm khuẩn và biến chứng khác, từ đó dẫn đến tăng tỷ lệ nhập viện và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân

Tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tương đối nặng và phức tạp, trong đó tỷ lệ nhiễm khuẩn da mô mềm tại vị trí catheter, cầu tay và viêm phổi lần lượt là 43,2% và 29,3% Đáng chú ý, tỷ lệ bệnh nhân sepsis/theo dõi sepsis được ghi nhận rất cao, lên tới gần 90% trong mẫu nghiên cứu (Bảng 3.2) Đặc điểm này tương đồng với nghiên cứu của Freitas và cộng sự (2020), với tỷ lệ sepsis ghi nhận trên tổng số bệnh nhân can thiệp IHD là 81,48% [37] Việc đặt catheter vào các tĩnh mạch lớn là các thủ thuật không thể thiếu để tạo đường vào mạch máu dùng trong lọc máu Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận điều này có thể dẫn đến nguy cơ rất lớn nhiễm trùng đường vào mạch máu, đặc biệt là nhiễm khuẩn huyết (sepsis) [70] Trong số 37 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 1 trường hợp bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do tình trạng sepsis nặng đi kèm với hạ huyết áp không hồi phục sau truyền dịch, điều này có thể làm phức tạp thêm quá trình điều trị và gia tăng nguy cơ tử vong trên bệnh nhân Với tất cả các đặc điểm này, có thể thấy đối tượng bệnh nhân lọc máu ngắt quãng IHD là quần thể đặc biệt khó điều trị do những đặc điểm sinh lý bệnh phức tạp đi kèm với tình trạng nhiễm khuẩn nặng Cần thiết phải có chiến lược quản lý nhiễm trùng phù hợp và tối ưu hóa liều dùng kháng sinh sử dụng trên nhóm bệnh nhân này Điều này càng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc trong máu khi sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ biến chứng

Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 22 ngày, dài hơn so với các đối tượng bệnh nhân trong nghiên cứu khác (Bảng 3.1) Tuy nhiên, kết quả điều trị được ghi nhận tương đối khả quan, với 70,3% bệnh nhân xuất viện với tình trạng khỏi hoặc đỡ

4.1.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu

Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu (70,3%) đều được chỉ định xét nghiệm nuôi cấy bệnh phẩm nhằm định danh vi khuẩn gây bệnh Tuy nhiên, chỉ có 11/26 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính, trong đó tỷ lệ phân lập ra vi khuẩn Gram dương khá thấp, chỉ chiếm 4/11 bệnh nhân (Bảng 3.2) Điều này cho thấy vancomycin chủ yếu được điều trị theo kinh nghiệm Đáng chú ý, trong số 4 chủng vi khuẩn Gram dương phân lập được, tỷ lệ MRSA được ghi nhận là 100% Mặc dù số lượng các chủng được phân lập còn hạn chế, tuy nhiên kết quả này cũng phản ánh phần nào tình trạng đề kháng cao của các chủng tụ cầu vàng tại đơn vị Mặc dù vậy, kết quả nghiên cứu cũng cho thấy vancomycin vẫn có khả năng duy trì hiệu lực vi sinh tốt trên các chủng MRSA phân lập được, khi giá trị MIC được xác định đều ở mức 1 mg/L, nằm trong ngưỡng khuyến cáo của hướng dẫn đồng thuận về TDM vancomycin năm 2020 (MIC ≤ 1,5 mg/L) [76] Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nguy cơ thất bại điều trị có thể tăng lên khi MIC của vancomycin

≥ 1,5 mg/L Trong trường hợp này, có thể cần cân nhắc thay thế vancomycin bằng kháng sinh khác có hiệu quả hơn [76]

4.1.1.3 Đặc điểm liên quan đến can thiệp lọc máu ngắt quãng

Nghiên cứu ghi nhận hình thức lọc máu phổ biến nhất cho các bệnh nhân ESRD là lọc máu chu kỳ 3 lần/tuần (89,2%), với thời gian mỗi phiên lọc có trung vị 3,5 giờ (Bảng 3.3) Một số ít bệnh nhân có chỉ định lọc cấp cứu hàng ngày do tình trạng tổn thương thận cấp hoặc lọc 2 lần/tuần do thể trạng tốt hơn Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều sử dụng màng lọc có tính thấm cao (high-flux), điều này giúp loại bỏ hiệu quả các chất trung gian hóa học hoặc độc tố ra khỏi cơ thể, đồng thời tránh nguy cơ tích lũy vancomycin trên bệnh nhân Tuy nhiên trong trường hợp nồng độ thuốc trong máu trước phiên lọc của bệnh nhân thấp, khi sử dụng loại màng lọc này cần phải có chiến lược tăng liều bổ sung sau lọc máu phù hợp để tránh nguy cơ nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng

Ngoài loại màng lọc và thời gian lọc máu, độ thanh thải vancomycin trên bệnh nhân còn phụ thuộc vào các yếu tố liên quan đến tốc độ dòng máu (Qb) và tốc độ dòng dịch thẩm tách (Qd) Tuy nhiên hai thông số này được chỉ định tương đối đồng nhất trên tất cả các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu với lần lượt là 150 mL/phút và 500 mL/phút (Bảng 3.3) Kết quả này tương đồng so với nghiên cứu của Oda và cộng sự (2023) trên bệnh nhân người lớn có lọc máu ngắt quãng, tuy nhiên tốc độ dòng máu trong nghiên cứu này có phần cao hơn với trung vị 175 mL/phút [69] Sự khác biệt này có thể bắt nguồn từ thực tế thực hành tại mỗi cơ sở điều trị Bên cạnh đó, một lý do không đáng kể khác có thể xuất phát từ đặc điểm catheter/cầu tay của bệnh nhân Catheter/cầu tay mới tạo để thiết lập đường vào mạch máu trong lọc máu có thể chưa thích nghi hoàn toàn, dẫn đến cần điều chỉnh tốc độ dòng máu thấp hơn so với catheter/cầu tay đã tạo và can thiệp một thời gian dài Thể tích dịch thải được căn cứ dựa trên cân bằng dịch của bệnh nhân trong mỗi phiên lọc máu, do đó có sự dao động tương đối lớn từ 1200 đến 2300 mL

4.1.1.4 Đặc điểm sử dụng vancomycin Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu đều được chỉ định sử dụng vancomycin theo kinh nghiệm (91,8%) Mặc dù tỷ lệ bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính thấp, tuy nhiên hầu hết đều có dấu hiệu nhiễm trùng rõ rệt và được chẩn đoán xác định Trên các bệnh nhân lọc máu ngắt quãng, Staphylococcus aureus đã được ghi nhận là tác nhân gây bệnh hàng đầu chiếm từ 27% đến 39% trong tất cả các trường hợp nhiễm khuẩn huyết [86] Nguy cơ nhiễm trùng với S.aureus kháng methicillin (MRSA) xâm lấn cũng cao gấp 100 lần ở những bệnh nhân lọc máu ngắt quãng so với các quần thể bệnh nhân khác [23] Do đó, chỉ định sử dụng vancomycin trong nghiên cứu là tương đối phù hợp

Chế độ liều vancomycin cần phải được xem xét dựa trên cân nặng do sự khác biệt về đặc điểm phân bố ở bệnh nhân lọc máu, các yếu tố liên quan đến lọc máu và thời điểm dùng thuốc so với quá trình lọc nhằm tối ưu hóa khả năng đạt đích PK/PD cho bệnh nhân [88] Đối với liều nạp, hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ IDSA-ASHP-PIDS-SIDP đưa ra mức liều nạp cần sử dụng là

25 mg/kg sau khi kết thúc lọc máu Tuy nhiên nếu sử dụng thuốc trong giai đoạn cuối của phiên lọc máu, mức liều có thể lên tới 30 mg/kg [76] Quy trình TDM vancomycin tại Bệnh viện cũng đề xuất mức liều nạp được sử dụng sau khi kết thúc phiên lọc tương ứng với 25 mg/kg, phù hợp với khuyến cáo này Trên thực tế, tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được sử dụng liều nạp, với mức liều có trung vị là 25,0 mg/kg, khoảng tứ phân vị dao động từ 24,0 – 28,1 mg/kg Mức liều nạp được sử dụng nhiều nhất là 1,5g (67,6%), tương ứng theo giá trị trung vị cân nặng của bệnh nhân là 55 kg (Bảng 3.4)

Về liều duy trì trên bệnh nhân IHD có sử dụng vancomycin, các hướng dẫn về TDM hiện nay đều khuyến cáo chỉ định mức liều duy trì theo cân nặng, tính thấm của màng lọc, và khoảng cách giữa các phiên lọc máu [88],[76] Đa số các bệnh nhân ESRD đều không còn chức năng thận tồn dư dẫn đến cần can thiệp lọc máu cũng như các liệu pháp lợi tiểu, bù dịch khác Vancomycin có tính thân nước, do đó ở những bệnh nhân có tình trạng quá tải dịch, liều lượng nên được tính toán dựa trên cân nặng thực tế của người bệnh thay vì cân nặng hiệu chỉnh Theo hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-PIDS-SIDP), mức liều duy trì với chu kì lọc 3 lần/tuần được khuyến cáo đối với sử dụng thuốc sau khi kết thúc lọc là 7,5 mg/kg (màng lọc có tính thấm thấp) và 10 mg/kg (màng lọc có tính thấm cao) [76] Trường hợp sử dụng thuốc trong giai đoạn cuối của phiên lọc máu, chế độ liều cần nâng lên mức 7,5 – 10 mg/kg (màng lọc tính thấm thấp) và 10 – 15 mg/kg (màng lọc tính thấm cao) [76] Bên cạnh đó trên bệnh nhân có chu kỳ lọc 3 lần/tuần, việc tăng liều 25% là cần thiết với các phiên lọc máu có thời điểm cách nhau 3 ngày (chẳng hạn từ thứ 6 đến thứ 2 hoặc thứ 7 đến thứ 3) [76] Quy trình TDM vancomycin tại Bệnh viện cũng đề xuất mức liều duy trì sử dụng sau khi kết thúc lọc căn cứ dựa trên hướng dẫn này Theo đó, kết quả mức liều duy trì chỉ định sau mỗi phiên lọc máu trong nghiên cứu được ghi nhận với giá trị trung bình lần lượt là 7,7; 8,9 và 12,9 mg/kg, tương ứng với các thời điểm lọc cách nhau mỗi 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ (Bảng 3.4) Chế độ liều duy trì ban đầu được sử dụng phổ biến nhất là 500/500/750 mg tương ứng với chu kì lọc 3 lần/tuần, tuân thủ việc tăng liều vào khoảng thời gian dài cuối tuần

Các hướng dẫn đều đưa ra khuyến cáo nên sử dụng thuốc ngay sau khi kết thúc lọc hoặc trong vòng 30 phút – 1 giờ trước khi kết thúc lọc [40], [84] Tuy nhiên, trong bối cảnh các đơn vị điều trị tại Việt Nam, gánh nặng chăm sóc bệnh nhân đối với các nhân viên y tế đặc biệt với điều dưỡng là rất lớn, việc không sử dụng thuốc ngay sau khi kết thúc lọc là điều khó tránh khỏi Do đó, thời gian sử dụng liều duy trì sau khi kết thúc lọc trong nghiên cứu được ghi nhận tương đối dài với trung vị 1,5 giờ, khoảng tứ phân vị dao động từ 1,0 đến 3,0 giờ Sau 1 phiên lọc máu ngắt quãng, vancomycin có thể bị loại bỏ đáng kể qua quá trình lọc, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu sau lọc có thể giảm xuống dưới ngưỡng nồng độ tác dụng [37] Việc kéo dài thời gian sử dụng thuốc sau lọc có thể tạo điều kiện cho sự phát triển của vi khuẩn đề kháng thuốc Do đó, yếu tố này cần phải được lưu tâm trong quá trình điều trị để đảm bảo nâng cao hiệu quả trên nhóm bệnh nhân này

4.1.1.5 Đặc điểm giám sát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin

Nghiên cứu tổng kết toàn bộ quá trình TDM trên các bệnh nhân, bao gồm lần định lượng đầu tiên, các lần định lượng tiếp theo trong quá trình giám sát điều trị với tổng cộng 70 mẫu định lượng Hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ đưa ra khuyến cáo việc theo dõi nồng độ thuốc nên được thực hiện trước khi bắt đầu lọc máu, điều này phù hợp với các nghiên cứu về đặc điểm dược động học của vancomycin trên nhóm đối tượng này [76] Đồng thời hướng dẫn cũng khuyến cáo sử dụng kết quả nồng độ thuốc trước lọc làm căn cứ hỗ trợ cho các quyết định điều chỉnh liều Việc lấy mẫu nồng độ trong hoặc sau khi kết thúc lọc ít nhất 2 giờ (sau khi bệnh nhân sử dụng thuốc) có thể không phù hợp, do kết quả này không phản ánh chính xác lượng vancomycin được nạp vào cơ thể [28], [51] Nồng độ vancomycin có thể ở ngưỡng thấp sau khi kết thúc lọc, tuy nhiên sẽ tăng lên sau đó do hiện tượng tái phân bố thuốc từ các mô trở lại máu [28], [51] Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân đều được lấy mẫu trước thời điểm bắt đầu lọc máu với trung vị là 1 giờ, điều này là tương đối phù hợp (Bảng 3.5) Tuy nhiên, theo quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện, mẫu máu được khuyến cáo nên lấy trong vòng 30 phút trước khi bắt đầu phiên lọc Sự chênh lệch này có thể bắt nguồn từ nguyên nhân trên thực tế bệnh nhân cần di chuyển từ khu vực điều trị nội trú đến khu vực triển khai can thiệp lọc máu, dẫn đến thời gian lấy mẫu thường vượt quá 30 phút Nghiên cứu ghi nhận hầu hết các bệnh nhân được tiến hành TDM sau khi sử dụng liều nạp và một liều duy trì vancomycin đầu tiên (75,7%), tương ứng trước phiên lọc máu thứ 2 – 3 kể từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin Đặc điểm này tương tự với các nghiên cứu trên thế giới, như nghiên cứu của Sun (2019) và Lewis (2021) [55], [83] Đối tượng bệnh nhân lọc máu ngắt quãng là đối tượng có đặc điểm dược động học phức tạp và biến thiên khó dự đoán, do đó tiến hành TDM sớm sẽ góp phần giúp điều chỉnh kịp thời chế độ liều, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ tích lũy thuốc trên người bệnh

Nghiên cứu tiến hành đánh giá tỷ lệ bệnh nhân đạt đích nồng độ mục tiêu (15 –

20 mg/L) tại lần định lượng đầu tiên và các lần định lượng sau khi hiệu chỉnh liều hoặc giám sát điều trị vancomycin ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng Các bệnh nhân được chia thành hai nhóm: bệnh nhân ESRD phụ thuộc lọc máu và bệnh nhân không mắc ESRD Theo đó, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích ở nhóm ESRD cao hơn đáng kể so với nhóm còn lại (62,7% so với 0% ở lần định lượng thứ nhất, và 52,7% so với 0% ở lần định lượng thứ hai) (Bảng 3.5, Hình 3.2) Đáng chú ý, ở nhóm bệnh nhân không mắc ESRD, kết quả nồng độ thuốc ghi nhận có sự biến thiên rộng với > 50% số bệnh nhân có nồng độ thấp dưới ngưỡng 15 mg/L và một số bệnh nhân có nồng độ cao vượt ngưỡng 20 mg/L

Bên cạnh đó, khi quan sát theo các lần định lượng, trên nhóm bệnh nhân ESRD, kết quả định lượng lần đầu tiên được ghi nhận có giá trị trung bình 18,2 mg/L, đồng thời tỷ lệ bệnh nhân đạt đích 15 – 20 mg/L tương đối cao là 60,7% (Bảng 3.5) Kết quả này cao hơn so với nghiên cứu của Sun và cộng sự (2019) tiến hành trên cùng nhóm bệnh nhân, với tỷ lệ đạt đích được ghi nhận là 44,4% và trung vị nồng độ ở mức 13,6 mg/L [83] Mặc dù trong nghiên cứu này, các tác giả cũng áp dụng chế độ liều dựa trên cân nặng cho bệnh nhân với các mức lần lượt là 500, 750 và 1000mg cho các nhóm < 70,

70 – 100 và > 100 kg, tương tự so với nghiên cứu của chúng tôi [83] Một nghiên cứu khác của Maxson và cộng sự (2016) cũng áp dụng chế độ liều 500 mg cho các bệnh nhân có cân nặng < 75 kg, kết quả ghi nhận tỷ lệ đạt đích nồng độ 15 – 20 mg chỉ ở mức 57% [61] Trong toàn bộ quần thể, nghiên cứu chỉ ghi nhận tỷ lệ đạt đích tăng sau khi hiệu chỉnh liều và định lượng lần thứ 2 trên nhóm bệnh nhân ESRD (Bảng 3.5, Hình

Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại các lần định lượng

máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại các lần định lượng

Hướng tới mục tiêu tối ưu hóa khả năng đạt đích nồng độ vancomycin, chúng tôi tiến hành phân tích và mô tả các yếu tố có liên quan đến nồng độ vancomycin trước lọc máu tại các lần định lượng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân được chỉ định lọc máu ngắt quãng theo 2 lý do: lọc máu chu kỳ trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) và lọc máu cấp cứu trên bệnh nhân không mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (non- ESRD) Trên thực tế, bệnh nhân được chỉ định lọc máu cấp cứu vẫn còn chức năng thận tồn dư, khác biệt với nhóm ESRD khi khả năng thanh thải thận không đáng kể Đặc điểm này có thể dẫn đến sự khác biệt về thải trừ vancomycin cũng như khả năng đạt đích nồng độ mục tiêu giữa 2 nhóm Do đó, nhóm nghiên cứu tiến hành mô tả và phân tích các yếu tố có liên quan đến nồng độ định lượng trước lọc riêng biệt trên hai nhóm đối tượng này Tuy nhiên, do đặc điểm cỡ mẫu của nhóm non-ESRD cũng như số lượng mẫu tại các lần định lượng thứ hai trở đi của 2 nhóm bệnh nhân đều tương đối hạn chế, nhóm nghiên cứu chỉ tập trung phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin trước lọc máu ở nhóm bệnh nhân ESRD (29 bệnh nhân) Trong khi đó, vẫn mô tả các yếu tố có thể liên quan đến nồng độ vancomycin trước lọc ≥ 21 mg/L và ≤ 14 mg/L ở cả hai nhóm tại các lần định lượng Các nguyên nhân được xác định bởi các bác sĩ, dược sĩ lâm sàng tại bệnh viện và nhóm nghiên cứu

4.2.1 Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin ở lần định lượng đầu tiên trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) cần lọc máu ngắt quãng

Các yếu tố liên quan tới nồng độ vancomycin trước lọc ở lần định lượng đầu tiên trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) đã được mô tả trong y văn, bao gồm liều nạp theo cân nặng, liều duy trì theo cân nặng, khoảng thời gian từ thời điểm bắt đầu truyền liều trước đó đến thời điểm định lượng [33], [34], [57], [87] Ngoài ra, nghiên cứu khảo sát thêm các yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân bao gồm: tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, chỉ số khối cơ thể (BMI) và chức năng thận tồn dư Trên thực tế, các hướng dẫn thường khuyến cáo sử dụng liều nạp và liều duy trì sau khi kết thúc lọc, tuy nhiên do tình trạng nhiễm trùng cấp tính, một số bệnh nhân được chỉ định liều nạp sớm vào ngày không lọc máu Do đó, nghiên cứu tiến hành phân tích thêm yếu tố này đến nồng độ vancomycin trước lọc ở bệnh nhân ESRD Đối với kết quả phân tích đơn biến, nghiên cứu chưa phát hiện được bất kỳ yếu tố nào kể trên có mối liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu tại thời điểm trước lọc Điều này có thể được lý giải một phần do cỡ mẫu phân tích tương đối hạn chế (29 bệnh nhân), gây ảnh hưởng tới hiệu suất thống kê và dẫn tới khó khăn trong việc phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ trước lọc Bên cạnh đó, trong quá trình thực hiện nghiên cứu, dịch bệnh sốt xuất huyết bùng phát tại Hà Nội khiến số lượng bệnh nhân nhập viện và được chỉ định lọc máu tăng lên, gây quá tải cho đơn vị lọc máu Chính vì vậy, một số bệnh nhân cần phải thay đổi thời điểm lọc máu để thích ứng với bối cảnh lâm sàng thực tế dẫn đến thời điểm lấy mẫu và thời điểm sử dụng thuốc có sự thay đổi đáng kể so với kế hoạch điều trị ban đầu và là một yếu tố nhiễu ảnh hưởng đến kết quả của phân tích thống kê Kết quả của nghiên cứu đã cho thấy việc dự đoán nồng độ thuốc trước lọc ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng là rất khó khăn và phức tạp

4.2.2 Mô tả các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≤ 14 mg/L tại các lần định lượng

Nghiên cứu ghi nhận số lượng đáng kể các mẫu nồng độ vancomycin trước lọc thấp hơn ngưỡng 14 mg/L ở tất cả các lần định lượng (10/70 mẫu), xảy ra trên 8 bệnh nhân nhóm ESRD và non-ESRD Ở lần định lượng đầu tiên, 7 bệnh nhân có nồng độ vancomycin thấp hơn 14 mg/L, trong đó, có 5/7 bệnh nhân thuộc nhóm non-ESRD Theo dõi trong quá trình điều trị, các bệnh nhân này có sự cải thiện đáng kể về chức năng thận sau khi được can thiệp lọc máu ngắt quãng Điều này dẫn đến tăng thải trừ vancomycin qua thận và làm giảm nồng độ thuốc trong máu Do đó trên nhóm đối tượng này, việc giám sát chặt chẽ chức năng thận và nồng độ vancomycin trước lọc là rất cần thiết để kịp thời hiệu chỉnh liều và đảm bảo hiệu quả điều trị cho bệnh nhân Bên cạnh đó, nồng độ vancomycin trước lọc ≤ 14 mg/L cũng được ghi nhận trên 2 bệnh nhân ESRD Trong đó, 1 bệnh nhân sử dụng liều duy trì thấp hơn 33% so với liều khuyến cáo do không được tăng liều sau phiên lọc ngày cuối tuần, 1 bệnh nhân chưa xác định được nguyên nhân cụ thể Kết quả này cũng cho thấy, việc tăng liều vào phiên lọc ngày cuối tuần là rất cần thiết để đạt được nồng độ mục tiêu ở bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

Trong số 3 mẫu có nồng độ ≤ 14 mg/L ở lần định lượng thứ 2, có 2 mẫu thuộc nhóm bệnh nhân không mắc ESRD Theo dõi lâm sàng cho thấy chức năng thận ở 2 bệnh nhân này tiếp tục được cải thiện rõ rệt, do đó, dù được hiệu chỉnh liều sau lần định lượng đầu tiên, nồng độ trước lọc của bệnh nhân vẫn không đạt mục tiêu điều trị Mẫu định lượng còn lại thuộc về bệnh nhân ESRD, nguyên nhân cụ thể cho kết quả này vẫn chưa được giải thích rõ ràng

4.2.3 Mô tả các yếu tố có thể là nguyên nhân dẫn đến nồng độ vancomycin ≥ 21 mg/L tại các lần định lượng trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng

Nghiên cứu ghi nhận 18 mẫu định lượng từ 13 bệnh nhân có kết quả nồng độ vancomycin trước lọc máu ≥ 21 mg/L trong tổng số 18 mẫu định lượng Trong đó, chỉ có 3/18 mẫu được xác định có thể do nguyên nhân thừa liều (bệnh nhân được sử dụng liều cao hơn 33% so với khuyến cáo) Với các mẫu định lượng còn lại, nhóm nghiên cứu chưa xác định được nguyên nhân cụ thể Giả thuyết đặt ra để giải thích hiện tượng này là tình trạng tích lũy thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận sau một thời gian sử dụng vancomycin hoặc sự biến thiên dược động học phức tạp của thuốc giữa các cá thể Đáng chú ý ở tất cả các lần định lượng, các mẫu có nồng độ ≥ 21 mg/L chủ yếu nằm ở nhóm bệnh nhân mắc ESRD (15/18 mẫu) Điều này có thể liên quan đến sự khác biệt về đặc điểm chức năng thận giữa 2 nhóm bệnh nhân này, trong đó, bệnh nhân ESRD có chức năng thận tồn dư không đáng kể, điều này dễ dẫn đến nguy cơ tích lũy thuốc ở nhóm bệnh nhân này

Từ đó, kết quả nghiên cứu cho thấy mức độ phức tạp trong sử dụng vancomycin ở bệnh nhân lọc máu nói chung và đặc biệt ở bệnh nhân ESRD nói riêng Do vậy, cần có thêm nhiều nghiên cứu về dược động học của vancomycin trên nhóm đối tượng này với cỡ mẫu lớn hơn để góp phần đánh giá và nâng cao khả năng đạt đích trong điều trị

4.3 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi tồn tại một số hạn chế nhất định Thứ nhất, do được tiến hành trong thời gian ngắn, số lượng bệnh nhân được thu thập vào nghiên cứu còn tương đối hạn chế, gây ra khó khăn khi tiến hành các phân tích thống kê kết quả nghiên cứu Thứ hai, bối cảnh thực hành lâm sàng thực tế không cho phép chúng tôi thu thập nhiều mẫu định lượng trên bệnh nhân để làm rõ hơn các đặc điểm dược động học đặc trưng của vancomycin trên bệnh nhân can thiệp lọc máu ngắt quãng Ngoài ra, cân nặng của bệnh nhân trong quá trình điều trị có thể thay đổi đáng kể so với thời điểm bắt đầu nhập viện do hiện tượng quá tải thể tích ở bệnh nhân ESRD giữa các chu kỳ lọc máu Điều này có thể khiến liều dùng căn cứ theo cân nặng của bệnh khi nhập viện có thể không phù hợp vào các ngày sau đó

Mặc dù còn tồn tại một số hạn chế, song theo hiểu biết của chúng tôi, đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam đánh giá triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên quần thể bệnh nhân can thiệp lọc máu ngắt quãng Thiết kế nghiên cứu tiến cứu cho phép hạn chế bỏ sót bệnh nhân và thu thập thông tin trên bệnh nhân tương đối đầy đủ, đặc biệt là thông tin về thời điểm lọc máu, thời điểm sử dụng thuốc và thời điểm định lượng, giúp đảm bảo kết quả định lượng được chính xác Thông qua hoạt động tư vấn phối hợp nhóm giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị, việc tính toán và hiệu chỉnh liều được tiến hành kịp thời, nhanh chóng nhằm đáp ứng mục tiêu điều trị Kết quả nghiên cứu cũng mở ra nhiều hướng nghiên cứu tiềm năng trong tương lai giúp tối ưu hóa chế độ liều vancomycin trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN

1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và kết quả triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn

Qua quá trình triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu trên 39 bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại Bệnh viện Thanh Nhàn trong thời gian 01/07/2023 đến ngày 30/04/2024, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:

- Bệnh nhân tuân thủ quy trình

+ Quần thể bệnh nhân tuân thủ quy trình trong mẫu nghiên cứu (N = 37) có tuổi cao (trung bình 62,1), tập trung chủ yếu ở khoa Thận tiết niệu (75,8%), trong đó có 3 bệnh nhân (8,1%) có tổn thương thận cấp tính (AKI) Nhiễm khuẩn phổ biến trong mẫu nghiên cứu là sepsis/theo dõi sepsis (89,2%) Tất cả bệnh nhân đều được sử dụng màng lọc có tính thấm cao, với chu kì lọc phổ biến là 3 lần/tuần

+ 100% bệnh nhân được sử dụng liều nạp với trung vị 25 mg/kg Chế độ liều duy trì phổ biến nhất là 500/500/750 mg tương ứng với chu kỳ lọc cách 48/48/72 giờ

+ Tỷ lệ đạt đích nồng độ trước lọc ở nhóm ESRD cao hơn so với nhóm không mắc ESRD ở tất cả các lần định lượng Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 lần đạt đích nồng độ trước lọc chiếm 59,5% trong tổng số bệnh nhân Trung vị nồng độ trước lọc có xu hướng tăng dần qua các lần định lượng

- Bệnh nhân không tuân thủ quy trình

+ Sử dụng thuốc vào những ngày không lọc máu gây khó khăn trong việc kiểm soát nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều

2 Phân tích các yếu tố liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng tại các lần định lượng

Định dạng
Số trang	72
Dung lượng	1,5 MB