BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LẠI QUANG PHƯƠNG PHÂN TÍCH KẾT QUẢ TRIỂN KHAI QUY TRÌNH HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU
TỔNG QUAN
Tổng quan về kháng sinh vancomycin
1.1.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin
Hấp thu: Với đặc điểm trọng lượng phân tử lớn (1449,3 dalton), vancomycin khó hấp thu qua các màng sinh học theo cơ chế khuếch tán thụ động Do đó, sinh khả dụng đường uống của vancomycin tương đối thấp ( 600 mg.h/L Phân bố giá trị AUC tại lần định lượng đầu tiên theo đặc điểm liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình TDM tại bệnh viện
- Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích và thời gian có kết quả định lượng được ghi nhận đạt đích AUC lần đầu tiên
- Phân tích Kaplan-Meier mô tả xác suất đạt đích tích lũy trong mẫu nghiên cứu theo các lần định lượng của bệnh nhân
2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích hiệu quả điều trị và nguy cơ gặp độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo phương pháp Bayes
2.3.2.1 Đặc điểm về hiệu quả
- Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi sang phác đồ kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do S aureus
- Tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả về lâm sàng khi sử dụng vancomycin: Chỉ tiêu được đánh giá tại 2 thời điểm là ngày 7 và ngày kết thúc điều trị vancomycin (với bệnh nhân điều trị trên 7 ngày) và đánh giá tại ngày kết thúc điều trị với vancomycin với bệnh nhân sử dụng dưới 7 ngày
- Mô tả mối tương quan giữa khả năng đạt đích AUC của vancomycin và hiệu quả điều trị trên lâm sàng
- Kết quả ra viện của bệnh nhân: Đỡ/giảm, Không thay đổi, Nặng lên
- Thời gian nằm viện của bệnh nhân (ngày)
2.3.2.2 Đặc điểm biến cố trên thận
- Mô tả sự dao động creatinin trong quá trình điều trị của bệnh nhân
- Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân phát sinh biến cố trên thận
- Thời gian khởi phát biến cố trên thận (ngày)
- Mức tăng creatinin tại thời điểm khởi phát biến cố và mức tăng creatinin cao nhất sau khi khởi phát biến cố trên thận
- Phân loại mức độ biến cố trên thận được phân loại theo tiêu chuẩn của
Bảng 2.3: Phân loại mức độ biến cố trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE Mức độ Tiêu chí xác định
R - nguy cơ Scr tăng ≥ 50% hoặc GFR giảm > 25%
I – tổn thương Scr tăng ≥ 100% hoặc GFR giảm > 50%
Mức độ Tiêu chí xác định
F – suy Scr tăng ≥ 200% hoặc GFR giảm > 75% hoặc nếu
Scr ban đầu ≥ 353,6 μmol/L thì Scr tăng > 44,2 μmol/L
L – mất chức năng Cần điều trị thay thế thận trong thời gian > 4 tuần
E – giai đoạn cuối Cần điều trị thay thế thận trong thời gian > 3 tháng
Chú thích: Scr: nồng độ creatinin huyết thanh
- Các tiêu chí đánh giá hiệu quả được xây dựng dựa trên các đặc điểm quan trọng của bệnh lý viêm phổi (bao gồm cả viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy), áp xe phổi, viêm mủ/mủ màng phổi, ổ cặn màng phổi Bộ tiêu chí được xây dựng dựa trên sự phối hợp và đồng thuận giữa các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng, kết hợp tham khảo một số nghiên cứu [96-101]
- Hiệu quả lâm sàng sẽ được đánh giá bởi bác sĩ lâm sàng và dược sĩ trong nhóm nghiên cứu dựa trên 4 nhóm tiêu chí: (1) cận lâm sàng (bạch cầu, CRP, PCT); (2) lâm sàng (các triệu chứng hoặc dấu hiệu nhiễm trùng phổi liên quan bao gồm thay đổi thân nhiệt, ho, đờm/dịch tiết phế quản, dịch dẫn lưu, khó thở/oxy-giảm PaO2/FiO2, ran phổi, ý thức); (3) chẩn đoán hình ảnh (X-quang, CT); (4) vi sinh Kết quả đánh giá được định nghĩa như sau:
❖ Khỏi là cải thiện toàn bộ các triệu chứng/dấu hiệu so với thời điểm ban đầu
❖ Cải thiện là cải thiện trên 2 nhóm triệu chứng/dấu hiệu so với thời điểm ban đầu
❖ Không cải thiện là bao gồm triệu chứng/dấu hiệu tồn tại dai dẳng/tiến triển so với ban đầu Hoặc đòi hỏi phải thay đổi phác
26 đồ kháng sinh không nhằm mục đích xuống thang kháng sinh mà do nguyên nhân nhiễm trùng phổi
❖ Không xác định về lâm sàng bao gồm các trường hợp sử dụng vancomycin chưa đủ 48 giờ hoặc bệnh nhân tử vong không do nhiễm trùng phổi hoặc không xác định được nguyên nhân
- Biến cố trên thận được định nghĩa là sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL (44,2 àmol/L) hoặc tăng trờn 50% so với giỏ trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, xảy ra trong ít nhất 2-3 lần đo liên tiếp sau vài ngày sử dụng vancomycin [5].
Phân tích và xử lý số liệu
Số liệu được thu thập và quản lý trên phần mềm Microsoft Excel 2016, sau đó tiến hành xử lý và phân tích bằng ngôn ngữ R, phiên bản 4.2.3 Các biến định tính được mô tả theo số lượng, tỷ lệ % Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov-Sminrov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, và kiểm định Shapiro-Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Các biến có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) Các biến có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị (khoảng tứ phân vị)
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều
Trong giai đoạn từ tháng 11/2023 đến hết tháng 03/2024, nghiên cứu ghi nhận 62 bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn hô hấp, được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch và thực hiện định lượng nồng độ thuốc trong máu Sau khi loại trừ 5 bệnh nhân dưới 18 tuổi, 2 bệnh nhân có lọc máu liên tục trong quá trình sử dụng vancomycin và 2 bệnh nhân nghi ngờ thời điểm lấy mẫu không chính xác, nghiên cứu thu được 53 bệnh nhân để đưa vào phân tích Quá trình lựa chọn bệnh nhân được tóm tắt tại Hình 3.1
Hình 3.1 Sơ đồ kết quả lựa chọn mẫu nghiên cứu
62 bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn hô hấp, sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch và được thực hiện TDM
- 2 bệnh nhân có can thiệp lọc máu liên tục (CVVH)
- 2 bệnh nhân nghi ngờ thời điểm lấy mẫu không chính xác
53 bệnh nhân được phân tích số liệu
3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1
Bảng 3.1: Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Chỉ tiêu nghiên cứu (NS) Kết quả
- Khoa Hồi sức tích cực 4 (7,5)
- Các khoa khác: (Bệnh phổi mạn tính; Bệnh phổi nghề nghiệp; Công nghệ cao; Lao hô hấp; Nội tổng hợp;
Nồng độ creatinin huyết thanh nền (àmol/L) 71 (66 – 85) Độ thanh thải creatinin nền (mL/phút) 71 (56 – 91)
Phân nhóm chức năng thận nền, n (%)
Viêm phổi Áp xe phổi
Mủ/tràn mủ màng phổi
Tỷ lệ bệnh nhân dùng kèm thuốc độc tính trên thận 36 (67,9)
Chỉ tiêu nghiên cứu (NS) Kết quả Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ độc tính trên thận, n (%)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)
Bệnh nhân tham gia nghiên cứu chủ yếu là nam giới (86,8%), trung vị tuổi tương đối cao là 62 (47 – 70) Phần lớn bệnh nhân điều trị tại khoa Hô hấp (71,7%) Về đặc điểm chức năng thận, tất cả bệnh nhân đều được đánh giá chức năng thận nền với trung vị độ thanh thải creatinin là 71 mL/phút, trong đó tập trung chủ yếu trong khoảng 60–90 mL/phút (41,5%) và khoảng 30–60 mL/phút (32,1%) Nghiên cứu ghi nhận 5/53 bệnh nhân (9,4%) có tăng thanh thải thận Về đặc điểm nhiễm khuẩn hô hấp trong nghiên cứu, vancomycin được chỉ định chủ yếu trong viêm phổi (83,0%), theo sau đó là áp xe phổi (9,4%) và mủ màng phổi (7,6%)
Về đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ tương đối cao 67,9% bệnh nhân sử dụng đồng thời thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên thận trong quá trình điều trị với vancomycin Trong đó, furosemid, aminoglycosid và piperacillin/tazobactam là ba thuốc được sử dụng nhiều nhất, chiếm tỷ lệ lần lượt là 30,2%; 22,6% và 22,6% Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được ghi nhận sử dụng NSAIDs (13,2%), thuốc ức chế men chuyển (3,8%) và thuốc vận mạch (3,8%)
3.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu
Các kết quả xét nghiệm vi sinh được trình bày tại Bảng 3.2
Bảng 3.2: Đặc điểm xét nghiệm vi sinh Chỉ tiêu nghiên cứu (NS) Kết quả
Số BN được xét nghiệm tìm vi khuẩn, n (%) 53 (100)
Số BN có kết quả XN vi khuẩn dương tính, n (%) 17 (32,1)
Tỷ lệ các loại bệnh phẩm được nuôi cấy, n (%, N78)
- Dịch hô hấp (đờm, dịch phế quản, dịch màng phổi, mủ màng phổi)
- Khác (Dịch não tủy, mảnh tổ chức)
Tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập trên bệnh nhân, n (%, N)
- Khác (Escherichia coli, Burkholderia cepacia, Proteus mirabilis)
4 (23,6) Đặc điểm MIC với vancomycin của các chủng tụ cầu
1 (16,7) Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %)
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xét nghiệm vi sinh định danh vi khuẩn Trong đó bệnh phẩm chủ yếu là dịch hô hấp (đờm, dịch phế quản, dịch màng phổi, mủ màng phổi) chiếm 59,0% và máu chiếm 35,7% Có
17 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính (32,1%) Trong đó, 6 trường hợp phân lập được tụ cầu vàng, với 5 chủng MRSA và 1 chủng MSSA Cả 6 chủng đều được xác định MIC của vancomycin bằng phương pháp E-test, với MIC ≤ 1 mg/L ở 1 chủng và 5 chủng có MIC > 1 mg/L
3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomcyin Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.3
Bảng 3.3: Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (NS) Kết quả
Bệnh nhân được chỉ định liều nạp, n (%) 53 (100)
Chế độ liều duy trì ban đầu, n (%)
Mức liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình TDM tại Bệnh viện, n (%)
Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 11 (8 – 14)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị)
Liều nạp được chỉ định ở 53 bệnh nhân (100%) với trung vị mức liều nạp là 26,8 mg/kg theo cân nặng thực tế Chế độ liều duy trì phổ biến nhất là
1000 mg/12 giờ (69,8%) Mức độ sử dụng liều duy trì phù hợp so với khuyến cáo của quy trình TDM tại Bệnh viện trước khi bệnh nhân được định lượng chỉ ở mức tương đối (54,7%) Thời gian sử dụng vancomycin của các bệnh nhân trong nghiên cứu có trung vị là 11 ngày
Hình 3.2 biểu diễn mối tương quan giữa liều duy trì vancomycin ban đầu và độ thanh thải creatinin nền
Mức liều duy trì 2000 mg/ngày được sử dụng chủ yếu cho nhóm bệnh nhân có chức năng thận từ 60–90 mL/phút và mức liều 3000 mg/ngày được sử dụng chủ yếu trên nhóm bệnh nhân có chức năng thận cao hơn (trên 90 mL/phút) Các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (CLcr dưới 60 mL/phút) được sử dụng các chế độ liều rất khác nhau, dao động từ 750 mg/ngày cho đến 2500 mg/ngày
3.1.4 Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin
Hình 3.2 Tương quan giữa liều duy trì và chức năng thận nền
33 Nghiên cứu ghi nhận có 90 mẫu định lượng, gồm 53 mẫu định lượng của liều duy trì ban đầu, 27 mẫu định lượng lần thứ hai và 10 mẫu định lượng lần thứ ba Đặc điểm triển khai TDM vancomycin trên quần thể nghiên cứu, bao gồm thời điểm lấy mẫu TDM, kết quả định lượng lần đầu và kết quả định lượng sau các lần hiệu chỉnh liều được mô tả trong Bảng 3.4
Bảng 3.4: Đặc điểm TDM vancomycin của bệnh nhân
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả
Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng tới khi lấy mẫu định lượng (ngày) 1,5 (1 – 3)
Mẫu định lượng sau liều vancomycin thứ mấy, n (%)
Số mẫu định lượng trung bình/BN 1,7
AUC ở lần định lượng đầu 520 (416,0 – 643,0)
Phân bổ AUC ở lần định lượng đầu, n (%)
Kết quả AUC ở lần định lượng 2 495 (423,5 – 568,0)
Phân bố AUC ở lần định lượng 2, n (%)
Kết quả AUC ở lần định lượng 3 494 (448,8 – 569,0)
Phân bố AUC ở lần định lượng 3, n (%)
Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích, n
Thời gian đạt đích AUC lần đầu tiên 2,5 (1,5 – 4,0)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị)
Về thời điểm lấy mẫu, vancomycin được định lượng lần đầu sau khoảng 1,5 ngày dùng thuốc, hơn 1/3 tổng số bệnh nhân được lấy mẫu định lượng sau liều thứ 3 (34,0%) Số mẫu định lượng trung bình trên mỗi bệnh nhân tương đối thấp (1,7 mẫu)
Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC trong lần định lượng đầu tiên tương đối cao, ở mức 49,1% Sau khi hiệu chỉnh liều và theo dõi, có 20/27 (74,1%) bệnh nhân đạt đích AUC ở lần định lượng thứ 2 Tỷ lệ đạt đích sau khi định lượng ở lần thứ 3 là 90% Trong tổng số 53 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, số bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích AUC 400 – 600 mg.h/L là 41 (77,4%) với thời gian có mẫu định lượng ghi nhận đạt đích AUC lần đầu tiên sau khoảng 2,5 ngày
Hình 3.3 mô tả phân bố giá trị AUC qua các lần định lượng
Hình 3.3 Giá trị AUC qua các lần định lượng
Giá trị AUC tại lần định lượng đầu tiên tương đối dao động từ trên 200 cho đến hơn 1000 mg.h/L Tuy nhiên sau khi hiệu chỉnh liều và định lượng lại, các giá trị này có xu hướng tập trung dần vào khoảng mục tiêu 400 – 600 mg.h/L
Hình 3.4 biểu diễn xác suất đạt đích AUC tích lũy theo các lần định lượng từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc của quần thể nghiên cứu thông qua biểu đồ Kaplan – Meier
(Chú thích: Đường màu xanh: xác xuất tích luỹ; Vùng màu xám: khoảng tin cậy 95% của xác xuất tích luỹ)
Trong lần định lượng đầu tiên, xác suất đạt đích AUC là 49,1% [95%CI 34,7% – 61,9%] Tỷ lệ này tăng lên đáng kể ở lần định lượng thứ 2, đạt mức 84,7% [95%CI 69,6% – 92,6%] Kết thúc quá trình theo dõi ở lần định lượng thứ 3, xác suất đạt đích tích lũy đạt tới 92,4% [95%CI 63,7% – 98,4%]
Hình 3.4 Xác suất đạt đích AUC tích lũy qua các lần định lượng
Hình 3.5 mô tả phân bố giá trị AUC lần đầu tương ứng với từng mức liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình TDM tại bệnh viện, kết quả cho thấy các bệnh nhân dùng liều duy trì ban đầu phù hợp theo khuyến cáo có tỷ lệ đạt đích AUC tại lần định lượng đầu tiên cao hơn so với các nhóm còn lại (55,2%) Trong khi đó, việc dùng liều cao hơn hoặc thấp hơn so với khuyến cáo lần lượt cho các giá trị AUC đa phần đều vượt ngưỡng (> 600 mg.h/L) hoặc dưới ngưỡng điều trị (< 400 mg.h/L).
Phân tích hiệu quả điều trị và nguy cơ gặp độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC
Phù hợp Cao hơn Thấp hơn
Hình 3.5 Phân bố giá trị AUC tại lần đầu định lượng theo từng mức liều duy trì với khuyến cáo của quy trình
3.2.1 Đặc điểm kết quả điều trị khi ra viện của bệnh nhân
Bảng 3.5: Đặc điểm kết quả điều trị khi ra viện của bệnh nhân
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (NS) Kết quả
Thay đổi phác đồ khác để điều trị nhiễm khuẩn
Kết quả nuôi cấy âm tính với S aureus, n (%, N=6)
5 (83,7) Kết quả ra viện của BN, n (%)
Thời gian nằm viện của BN (ngày) 18 (14 – 23)
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị)
Có 2 bệnh nhân (3,8%) phải thay đổi phác đồ điều trị từ vancomycin sang linezolid mà không nhằm mục đích xuống thang kháng sinh Với 6 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính với Staphylococcus aureus tại thời điểm ban đầu, sau 7 ngày điều trị, 2/6 (33,3%) bệnh nhân đã có kết quả nuôi cấy âm tính Kết thúc quá trình điều trị, đa phần các bệnh nhân đều trở về âm tính sau khi sử dụng vancomycin (5/6 bệnh nhân) Nghiên cứu ghi nhận 71,7% bệnh nhân ra viện với kết quả điều trị là đỡ/giảm, tuy nhiên thời gian nằm viện của các bệnh nhân tương đối dài với trung vị là 18 (khoảng tứ phân vị 14 – 23) ngày
3.2.2 Đặc điểm về hiệu quả lâm sàng ngày thứ 7 và khi kết thúc quá trình điều trị vancomycin
38 Các đặc điểm về đánh giá hiệu quả lâm sàng vào ngày thứ 7 và khi kết thúc điều trị vancomycin của bệnh nhân được trình bày ở Bảng 3.6
Bảng 3.6: Đặc điểm về hiệu quả lâm sàng ngày 7 và khi kết thúc điều trị vancomycin của bệnh nhân Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (NS) Kết quả Hiệu quả về lâm sàng ngày 7, n (%)
6 (11,3) Đặc điểm chỉnh liều và AUC trong 7 ngày, n (%)
Chỉnh liều 2 lần Đạt đích AUC
Hiệu quả về lâm sàng ngày khi kết thúc điều trị, n (%)
15 (28,3) Đặc điểm chỉnh liều và AUC khi kết thúc điều trị vancomycin, n (%)
Chỉnh liều 3 lần Đạt đích AUC
Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %)
Trong 7 ngày đầu điều trị vancomycin, có 17 bệnh nhân (32,1%) được hiệu chỉnh liều 1 lần và 5 bệnh nhân (9,4%) được hiệu chỉnh liều 2 lần với tỉ lệ đạt AUC mục tiêu 400 – 600 mg.h/L là 67,9% Mặc dù vậy, chỉ có 58,5% bệnh nhân được đánh giá có cải thiện về lâm sàng sau 7 ngày điều trị
39 vancomycin Không đánh giá với 6 bệnh nhân (11,3%) do sử dụng vancomycin dưới 7 ngày
Về đánh giá hiệu quả lâm sàng khi kết thúc điều trị vancomycin, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện rất cao lên tới 71,7% Mặc dù tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC mục tiêu 400 – 600 mg.h/L ở cuối quá trình đạt 75,5% và được chỉnh liều 2-3 lần, tuy nhiên vẫn có 28,3% bệnh nhân được đánh giá là không cải thiện
Phân bố AUC giữa hai nhóm đánh giá cải thiện và không cải thiện về hiệu quả lâm sàng sau 7 ngày điều trị vancomycin được mô tả ở Hình 3.6
Nhìn chung, giá trị trung vị AUC ở cả 2 nhóm đều nằm trong khoảng
400 – 600 mg.h/L, tuy nhiên ở nhóm bệnh nhân được đánh giá không cải thiện, giá trị AUC ước tính có trung vị cao hơn so với nhóm còn lại Đồng thời ở nhóm bệnh nhân không cải thiện cũng cho thấy giá trị AUC rất dao động, trong khi đó đối với nhóm bệnh nhân có cải thiện các giá trị này có xu hướng tập trung hơn trong khoảng đích 400 – 600 mg.h/L
Hình 3.6 Phân bố AUC và hiệu quả lâm sàng sau 7 ngày điều trị vancomycin
40 Phân bố AUC giữa hai nhóm được đánh giá cải thiện và không cải thiện về hiệu quả lâm sàng khi kết thúc điều trị vancomycin được mô tả ở Hình 3.7
Kết quả cho thấy trung vị AUC ước tính ở hai nhóm gần như tương đương nhau và đa số đều nằm trong khoảng mục tiêu 400 – 600 mg.h/L
3.2.3 Đặc điểm biến cố trên thận
Phân bố mức chênh lệch creatinin cao nhất trong quá trình điều trị vancomycin và creatinin nền của các bệnh nhân được mô tả ở Hình 3.8
Hình 3.8 Chênh lệch creatinin cao nhất và creatinin nền các bệnh nhân
Hình 3.7 Phân bố AUC và hiệu quả lâm sàng khi kết thúc điều trị vancomycin
Nhìn chung, giá trị creatinin máu cao nhất ghi nhận được trong quá trình điều trị có nhiều thay đổi so với giá trị creatinin nền ghi nhận, bao gồm cả tăng và giảm trên các bệnh nhân khác nhau Trong số các bệnh nhân có tăng creatinin mỏu, mức tăng cao nhất được ghi nhận là 55 àmol/L (tương ứng 65%) Đặc điểm biến cố trên thận của bệnh nhân được trình bày ở bảng 3.7
Bảng 3.7: Đặc điểm về biến cố trên thận của bệnh nhân
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (NS) Kết quả
Số lượng bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận, n (%) 3 (5,7)
Thời gian khởi phát biến cố trên thận (ngày)
Mức tăng creatinin tại thời điểm khởi phát biến cố trên thận (%)
Mức tăng creatinin cao nhất sau khi khởi phát biến cố trên thận (%)
Thời gian hồi phục biến cố trên thận (ngày)
Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (NS) Kết quả Phân loại mức độ ghi nhận biến cố trên thận, n (%)
- Khác (Tổn thương; Suy; Mất chức năng; Giai đoạn cuối)
Nghiên cứu ghi nhận có 3 bệnh nhân (5,7%) xuất hiện biến cố trên thận với thời gian khởi phát biến cố lần lượt là 9 ngày, 6 ngày và 10 ngày sau khi bắt đầu sử dụng vancomycin 2/3 bệnh nhân ghi nhận hồi phục biến cố trên thận khi kết thúc điều trị với thời gian hồi phục lần lượt là 6 ngày và 9 ngày Mức tăng creatinin cao nhất sau khi ghi nhận khởi phát biến cố trên thận ở cả
3 bệnh nhân đều trong khoảng 155 – 165%, đều thuộc phân loại là nguy cơ theo mức độ biến cố trên thận của RIFLE
BÀN LUẬN
4.1.1 Đặc điểm về bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bệnh nhân trong nghiên cứu có độ tuổi tương đối cao với trung vị là 62 tuổi (khoảng tứ phân vị 47 – 70), trong đó nam giới chiếm đa số (86,8%) Kết quả này có sự tương đồng với quần thể bệnh nhân người lớn nhập viện nói chung được chỉ định điều trị vancomycin và có giám sát nồng độ thuốc trong máu tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và Bệnh viện Bạch Mai [102, 103] Phần lớn bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp trong nghiên cứu được chẩn đoán xác định viêm phổi (83%) Đáng chú ý, có 17% bệnh nhân ghi nhận tình trạng nhiễm khuẩn hô hấp nặng, cần thời gian điều trị kéo dài, bao gồm áp xe phổi và mủ màng phổi Các đặc điểm này phần nào cho thấy tình trạng bệnh lý nhiễm khuẩn phức tạp có thể ảnh hưởng đến các đặc điểm dược động học, dược lực học của thuốc trên bệnh nhân Do vậy, việc tiến hành giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều nhằm rút ngắn thời gian điều trị, nâng cao hiệu quả lâm sàng và hạn chế nguy cơ phát sinh đề kháng trên các đối tượng bệnh nhân này là rất quan trọng và cần thiết
Quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu có chức năng thận tương đối tốt với trung vị độ thanh thải creatinin nền là 71 mL/phút, dao động chủ yếu từ
56 – 91 mL/phút So với nghiên cứu của Nguyễn Thị Cúc (2022) và Trần Vân Anh (2022) trên đối tượng bệnh nhân người lớn nhập viện nói chung với nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau, kết quả này có phần thấp hơn nhưng không đáng kể với giá trị trung vị lần lượt là 79,8 mL/phút và 83,8 mL/phút [103, 104] Tuy nhiên, so với nghiên cứu của Pongchaidecha và cộng sự (2020) về sử dụng vancomycin theo ước đoán Bayes trên quần thể bệnh nhân người Thái Lan (cùng chủng tộc Châu Á), chức năng thận của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có phần cao hơn, bệnh nhân trong nghiên cứu
44 này có trung bình độ thanh thải creatinin chỉ với 51,07 mL/phút (độ lệch chuẩn 41,69 mL/phút) Nguyên nhân có thể do đặc điểm khác biệt về độ tuổi trong hai nghiên cứu, tuổi cao có thể có tương quan với chức năng thận suy giảm [105] Bệnh nhân trong nghiên cứu của Pongchaidecha có độ tuổi khá cao với trung bình 70,3 (± 17,6) tuổi, trong khi độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi có trung vị là 62 [106] Bên cạnh đó, nghiên cứu ghi nhận có 32,1% bệnh nhân có suy giảm chức năng thận (CLcr 30 – 60 mL/phút) và 9,4% bệnh nhân có tăng thanh thải thận với CLcr ≥ 130 mL/phút Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận, do đó tình trạng suy giảm chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ tích lũy vancomycin và xuất hiện độc tính trên thận của bệnh nhân [12, 13] Ngược lại, bệnh nhân có tăng thanh thải thận thì tăng nguy cơ dưới đích trong giai đoạn đầu điều trị dẫn đến tăng nguy cơ thất bại trên lâm sàng và phát sinh đề kháng [107, 108] Chính vì vậy, việc cá thể hóa liều dùng ban đầu theo chức năng thận của bệnh nhân đóng vai trò hết sức quan trọng nhằm đảm bảo nồng độ thuốc trong ngưỡng điều trị và nâng cao khả năng đạt đích ban đầu
Về đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên thận trong quá trình sử dụng vancomycin tương đối cao, chiếm 67,9% Trong đó, chủ yếu là furosemid (30,2%), aminoglycosid (22,6%), piperacillin/ tazobactam (22,6%) và NSAIDs (13,2%), khá tương đồng với nhiều nghiên cứu khác đã được công bố trước đó [103, 109]
4.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được chỉ định nuôi cấy bệnh phẩm nhằm định danh vi khuẩn gây bệnh Tuy nhiên chỉ có 17 bệnh nhân (32,1%) có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính và 8 bệnh nhân trong số đó (47,1%) phân lập ra vi khuẩn gram dương, cho thấy vancomycin chủ yếu được chỉ định điều trị theo kinh nghiệm
45 Phần lớn các chủng tụ cầu vàng trong nghiên cứu của chúng tôi được xác định là MRSA (83,3%) Mặc dù số chủng được phân tích còn hạn chế (6 chủng), tuy nhiên kết quả được ghi nhận khá cao so với các nghiên cứu khác được triển khai tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên và Bệnh viện Thanh Nhàn với tỷ lệ MRSA lần lượt là 61,4% và 62,5% [110-112] Tỷ lệ MRSA cũng ghi nhận tương đối cao ở nhiều nơi trên thế giới, trong đó đặc biệt là khu vực Đông Á như Sri Lanka (86,5%), Hàn Quốc (77,6%), Việt Nam (74,1%), Đài Loan (65%) và Thái Lan (57%) cho thấy vai trò quan trọng của căn nguyên vi sinh này trong các bệnh lý nhiễm trùng tại bệnh viện [113]
Tụ cầu vàng là tác nhân chính phân lập được trong các vi khuẩn gram dương (6/8 chủng), tất cả được xác định còn nhạy cảm với vancomycin (MIC
≤ 2 mg/L) Trong đó 1 chủng có MIC ≤ 1 mg/L và 5 chủng có MIC ≥ 1,5 mg/L Một số nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa MIC của vancomycin và hiệu quả điều trị lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm trùng MRSA đã cho thấy vi khuẩn có MIC vancomycin ≥ 1,5 mg/L làm tăng nguy cơ tử vong gấp 3 lần so với nhóm có MIC vancomycin < 1,5 mg/L (OR = 3,1 và 95%CI 1,2 – 8,2) [114] Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Thị Thúy Tường (2013) trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Chợ Rẫy đã ghi nhận 87,5% giá trị MIC vancomycin < 1,5 mg/L và MIC ≥ 1 mg/L có liên quan đến tăng tỷ lệ thất bại điều trị với MRSA [115] Đáng lưu ý, các giá trị MIC trong nghiên cứu này đều được xác định thông qua phương pháp E-test, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi Giá trị MIC có thể sai lệch giữa các phương pháp khác nhau, trong đó phương pháp E-test được ghi nhận có xu hướng cho kết quả cao hơn 1,5 – 2 lần so với giá trị MIC xác định bằng phương pháp vi pha loãng [5, 116-118] Đích mục tiêu PK/PD theo khuyến cáo đồng thuận cập nhật năm
2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-PIDS-SIDP) về giám sát điều trị vancomycin trên các bệnh nhân nhiễm MRSA là AUC/MIC từ 400 – 600, trong đó giá trị MIC cần được xác định theo phương pháp vi
46 pha loãng [5] Tuy nhiên trên thực tế việc áp dụng phương pháp này trong thực hành lâm sàng tại nhiều cơ sở y tế còn nhiều khó khăn do hạn chế về nguồn nhân lực và kỹ thuật xét nghiệm vi sinh tại đơn vị Đồng thời trong nghiên cứu của chúng tôi, vancomycin thường được chỉ định theo kinh nghiệm trong đa số các trường hợp, số chủng được xác định MIC cũng khá thấp (6 chủng), do đó không mang tính chất đại diện cho toàn bộ quần thể MRSA tại bệnh viện Chính vì vậy, nghiên cứu hướng đến tiến hành đánh giá khả năng đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L với giả định MIC theo phương pháp vi pha loãng là 1 mg/L Đây là một yếu tố rất đáng được lưu tâm trong quá trình giám sát nồng độ thuốc cũng như hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân Các nghiên cứu đánh giá sâu hơn về giá trị MIC vancomycin tại đơn vị trên một cỡ mẫu lớn nên được tiếp tục thực hiện trong tương lai để có căn cứ chắc chắn hơn trong việc tối ưu hóa phác đồ điều trị cũng như chế độ liều
4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu
Thời gian sử dụng vancomycin trong nghiên cứu được đánh giá tương đối dài với trung vị là 11 ngày (8 – 14 ngày) Nguyên nhân có thể do tình trạng nhiễm khuẩn nặng của bệnh nhân, với nhiễm khuẩn hô hấp bao gồm áp xe phổi và mủ màng phổi là các vị trí có khả năng thấm vancomycin tương đối thấp Nồng độ vancomycin thâm nhập vào dịch lót biểu mô phế nang chỉ đạt khoảng 25-50% so với nồng độ trong huyết tương [7, 10, 60]
Trên thực tế, việc đạt đích điều trị sớm là ưu tiên hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn cho bệnh nhân nhằm đảm bảo đáp ứng tốt trên lâm sàng và hạn chế nguy cơ bùng phát chủng vi khuẩn đa kháng, đặc biệt trên các đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở vị trí khó thấm thuốc như viêm phổi, áp xe phổi và mủ màng phổi Để đáp ứng yêu cầu này, cần thiết phải chỉ định chế độ liều tối ưu trên từng bệnh nhân Việc sử dụng liều nạp góp phần tối ưu hóa khả năng đạt đích ngay từ ngày đầu tiên điều trị, đồng thời giúp nhanh chóng đưa nồng độ thuốc đạt trạng thái cân bằng có thể được
47 coi là rất quan trọng [5, 119-121] Hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ IDSA-ASHP-PIDS-SIDP đưa ra mức liều nạp 20 – 35 mg/kg (đối với bệnh nhân béo phì là 20 – 25 mg/kg) nhưng không nên vượt quá 3 g [5] Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh nhân đều được sử dụng liều nạp, với trung vị mức liều là 26,8 mg/kg và khoảng tứ phân vị 23,8 – 28,3 mg/kg tương đối phù hợp với hướng dẫn hiện hành Tỷ lệ sử dụng liều nạp trong giai đoạn có triển khai TDM đã tăng lên đáng kể so với khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin trước đó tại bệnh viện năm 2021, cho thấy việc tối ưu hóa liều trên bệnh nhân đã bước đầu được chú trọng [122]
Với khía cạnh liều duy trì, khuyến cáo theo quy trình TDM của bệnh viện cũng như các hướng dẫn về giám sát điều trị vancomycin hiện nay đều nhấn mạnh việc sử dụng liều duy trì ban đầu cần hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinin của bệnh nhân [5, 6] Tuy nhiên, kết quả trong nghiên cứu ghi nhận chỉ có 55% bệnh nhân dùng liều duy trì ban đầu phù hợp với hướng dẫn, tỷ lệ này thấp hơn đáng kể so với một số nghiên cứu trước đó của Nguyễn Thị Cúc (2022) tại Bệnh viện Bạch Mai và Trần Thị Minh Đức (2022) tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức (với lần lượt là 69,9% và 64,5%) [103, 123] Mức độ tương quan giữa tổng liều duy trì vancomycin ban đầu và chức năng thận nền của bệnh nhân chỉ ở mức tương đối (hệ số xác định R2 = 0,3127) Một số bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (CLcr < 60 mL/phút) được chỉ định chế độ liều 1000 mg mỗi 12 giờ, cao hơn so với khuyến cáo 1000 mg mỗi 24 giờ trong hướng dẫn Điều này có thể tiềm ẩn nguy cơ thừa liều, đẩy giá trị AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L (Hình 3.2)
4.1.4 Đặc điểm giám sát điều trị vancomycin
Nghiên cứu tiến hành tổng kết trên toàn bộ các mẫu định lượng trong suốt quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân bao gồm lần định lượng vancomycin đầu tiên và các lần định lượng tiếp theo sau khi hiệu chỉnh liều,
