lại quang phương phân tích kết quả triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại bệnh viện phổi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LẠI QUANG PHƯƠNG PHÂN TÍCH KẾT QUẢ TRIỂN KHAI QUY TRÌNH HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LẠI QUANG PHƯƠNG

PHÂN TÍCH KẾT QUẢ TRIỂN KHAI QUY TRÌNH HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN

CÓ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP TẠI BỆNH VIỆN

PHỔI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÀ NỘI 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LẠI QUANG PHƯƠNG

PHÂN TÍCH KẾT QUẢ TRIỂN KHAI QUY TRÌNH HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN

CÓ NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP TẠI BỆNH VIỆN

PHỔI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS Vũ Đình Hòa 2 TS Nguyễn Thị Bích Ngọc

HÀ NỘI 2024

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Vũ Đình

Hòa, Phó Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc Gia, Giảng viên bộ môn

Dược lâm sàng, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Bích Ngọc, Trưởng khoa

Hô hấp – Bệnh viện Phổi Trung ương, người đã trực tiếp hướng dẫn cũng như tạo điều kiện để tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS TS Nguyễn

Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia, Giảng viên bộ môn

Dược lý, Phó Trưởng khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, người đã định hướng và cho tôi những nhận xét quý báu trong quá trình làm luận văn

Tôi xin cảm ơn TS Nguyễn Thị Thủy – Trưởng khoa Dược, các Dược

sĩ, Bác sĩ, Điều dưỡng – Bệnh viện Phổi Trung ương đã luôn tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình triển khai nghiên cứu tại Bệnh viện

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Thị Cúc, DS Hoàng Hải Linh

và các anh chị chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã luôn tận tình góp ý, hỗ trợ tôi ngay từ những ngày đầu tiến hành nghiên cứu

Tôi cũng xin cảm ơn tới Ban Giám hiệu, các Thầy Cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội và các Thầy Cô trong chuyên ngành Dược lý – Dược lâm sàng đã truyền đạt những kiến thức và kỹ năng nghiên cứu khoa học quý báu cho tôi

Cuối cùng, tôi muốn dành lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè Những người đã luôn ở bên cạnh tôi trong suốt quá trình học tập và trong cuộc sống

Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2024

Học viên Lại Quang Phương

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1.Tổng quan về kháng sinh vancomycin 3

1.1.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin 3

1.1.2 Đặc điểm dược lực học 4

1.1.3 Đích PK/PD trong điều trị của vancomycin 4

1.1.4 Liều dùng, cách dùng và tác dụng không mong muốn 5

1.2.Vai trò vancomycin trong điều trị nhiễm trùng hô hấp 7

1.2.1 Đặc điểm các bệnh lý nhiễm trùng hô hấp 7

1.2.2 Vai trò vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp 10

1.2.3 Các thách thức trong sử dụng vancomycin điều trị nhiễm khuẩn hô hấp 10

1.3.Tổng quan về tối ưu hóa chế độ liều vancomycin 13

1.3.1 Giám sát nồng độ thuốc trong máu 13

1.3.2 Phương pháp chỉnh liều dựa trên thuật toán Bayes 14

1.3.3 Ứng dụng phương pháp Bayes trong chỉnh liều vancomycin 15

1.4.Giới thiệu về Bệnh viện Phổi Trung ương 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1.Đối tượng nghiên cứu 18

2.2.Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại Bệnh việ Phổi Trung ương 222.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích hiệu quả điều trị và nguy cơ gặp độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo phương pháp Bayes 242.4.Phân tích và xử lý số liệu 26CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

3.1.Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại Bệnh viện Phổi Trung ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes 273.2.Phân tích hiệu quả điều trị và nguy cơ gặp độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo phương pháp Bayes 36CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 43KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

95%CI Khoảng tin cậy 95% (95% confident interval) AKI Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury) ASHP Hội Dược sỹ trong hệ thống Y tế Hoa Kỳ (American Society of

Health-System Pharmacists) AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve) AUC24h Diện tích dưới đường cong 24 giờ

AUCBayes Diện tích dưới đường cong ước đoán theo Bayes BMD Phương pháp canh thang vi pha loãng (Broth microdilution) BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

CAP Viêm phổi cộng đồng (Community Acquired Pneumonia) CL Độ thanh thải (Clearance)

CLcr Độ thanh thải creatinin (Creatinin Clearance) CLSI Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (Clinical and

Laboratory Standards Institute) Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration) CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous

Venovenous Hemofiltration) CVVHDF Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch

(Continuous Venovenous Hemodiafiltration) DRESS Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và các triệu chứng toàn

thân (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ECMO Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal Membrane

Oxygenation) HAP Viêm phổi bệnh viện (Hospital Acquired Pneumonia) hVISA Dị kháng trung gian với vancomycin (Heterogeneous vancomycin

intermediate Staphylococcus aureus)

Diseases Society) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PK/PD Chỉ số Dược động học/ Dược lực học popPK Dược động học quần thể (population Pharmacokinetic) SIDP Hội Dược sĩ trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm (Society of Infectious

Diseases Pharmacists) TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug monitoring) VAP Viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator Associated

Pneumonia) VISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin (Vancomycin

intermediate Staphylococcus aureus)

VRSA Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin (Vancomycin resistant

Staphylococcus aureus)

VSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (Vancomycin susceptible

Staphylococcus aureus)

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 2.1: Bảng hướng dẫn liều nạp 20

Bảng 2.2: Bảng hướng dẫn liều duy trì theo chức năng thận trong truyền tĩnh mạch ngắt quãng 20

Bảng 2.3: Phân loại mức độ biến cố trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE 24

Bảng 3.1: Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28

Bảng 3.2: Đặc điểm xét nghiệm vi sinh 30

Bảng 3.3: Đặc điểm sử dụng vancomycin của bệnh nhân 31

Bảng 3.4: Đặc điểm TDM vancomycin của bệnh nhân 33

Bảng 3.5: Đặc điểm kết quả điều trị khi ra viện của bệnh nhân 37

Bảng 3.6: Đặc điểm về hiệu quả lâm sàng ngày 7 và khi kết thúc điều trị vancomycin của bệnh nhân 38

Bảng 3.7: Đặc điểm về biến cố trên thận của bệnh nhân 41

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu 19

Hình 3.1 Sơ đồ kết quả lựa chọn mẫu nghiên cứu 27

Hình 3.2 Tương quan giữa liều duy trì và chức năng thận nền 32

Hình 3.3 Giá trị AUC qua các lần định lượng 34

Hình 3.4 Xác suất đạt đích AUC tích lũy qua các lần định lượng 35

Hình 3.5 Phân bố giá trị AUC tại lần đầu định lượng theo từng mức liều duy trì với khuyến cáo của quy trình 36

Hình 3.6 Phân bố AUC và hiệu quả lâm sàng sau 7 ngày điều trị vancomycin 39

Hình 3.7 Phân bố AUC và hiệu quả lâm sàng khi kết thúc điều trị vancomycin 40

Hình 3.8 Chênh lệch creatinin cao nhất và creatinin nền các bệnh nhân 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tiến bộ phát triển của dược lý lâm sàng từ nghiên cứu đến triển khai ứng dụng đã và đang thúc đẩy việc sử dụng thuốc hợp lý, đảm bảo hiệu quả và an toàn, đặc biệt đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp bao gồm vancomycin Sau hơn 60 năm được sử dụng trên lâm sàng, vancomycin đã và đang giữ vai trò xương sống trong điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các chủng vi khuẩn

Gram (+), đặc biệt là Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [1]

Mặc dù vậy, tỷ lệ thất bại điều trị với vancomycin vẫn được ghi nhận ở mức tương đối cao khoảng 50% [2] Gánh nặng về nhiễm trùng do MRSA, sự thiếu hụt các lựa chọn điều trị thay thế và sự biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể của vancomycin đã đặt ra thách thức cần phải tối ưu hóa điều trị nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn đồng thời hạn chế phát sinh đề kháng thuốc [3] Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) được coi là một trong những phương pháp hiệu quả để giải quyết vấn đề này và giúp kiểm soát nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị Hiện nay, TDM vancomycin được khuyến cáo trực tiếp dựa trên đích AUC thay cho quy trình hiệu chỉnh liều gián tiếp theo nồng độ đáy Ctrough trước đây do sự tiến bộ phát triển của kỹ thuật tính toán và trợ giúp đắc lực của công cụ hiệu chỉnh liều chính xác theo mô hình [4] Hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ năm 2020 cũng khuyến cáo TDM vancomycin theo AUC nên được thực hiện và ưu tiên áp dụng phương pháp ước đoán Bayes [5] Thuật toán Bayes giúp ước tính AUC thông qua kết hợp mô hình dược động học quần thể và đặc điểm của bệnh nhân với số lượng mẫu TDM hạn chế Đồng thời, phương pháp này cho phép lấy mẫu nồng độ sớm trước trạng thái cân bằng giúp hiệu chỉnh liều nhằm sớm đạt mục tiêu điều trị Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong các trường hợp bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng (nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm tủy xương và

viêm màng não) cần phải nhanh chóng đạt hiệu quả hoặc bệnh nhân có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận [5, 6]

Bệnh viện Phổi Trung ương là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành, tuyến cuối về các bệnh lý liên quan đến phổi Vancomycin được sử dụng khá phổ biến và là một kháng sinh quan trọng, đặc biệt là trong các nhiễm khuẩn hô hấp (viêm phổi, áp xe phổi, ổ cặn/mủ màng phổi) Tuy nhiên, tỷ lệ nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm trùng so với nồng độ thuốc trong huyết thanh được ghi nhận tương đối thấp, gây khó khăn trong điều trị nhiễm trùng hô hấp dưới [7] Trước sự cần thiết phải đảm bảo hiệu quả và rút ngắn thời gian điều trị cho bệnh nhân, giám sát nồng độ vancomycin trong máu đã được đưa vào áp dụng trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Với mong muốn tổng kết kết quả triển khai hoạt động này và tìm hiểu các vấn đề liên quan đến sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp, chúng tôi tiến hành nghiên

cứu “Phân tích kết quả triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại Bệnh viện Phổi Trung ương” với 2 mục tiêu:

1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin và khả năng đạt đích qua các lần hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại Bệnh viện Phổi Trung ương

2 Phân tích hiệu quả điều trị và nguy cơ gặp độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo phương pháp Bayes

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về kháng sinh vancomycin

1.1.1 Đặc điểm dược động học của vancomycin

Hấp thu: Với đặc điểm trọng lượng phân tử lớn (1449,3 dalton),

vancomycin khó hấp thu qua các màng sinh học theo cơ chế khuếch tán thụ động Do đó, sinh khả dụng đường uống của vancomycin tương đối thấp (<5%), thuốc chỉ được chỉ định đường uống với tác dụng tại chỗ trong điều trị

viêm đại tràng do Clostridium difficile Đồng thời do đặc điểm gây đau và có

nguy cơ gây hoại tử nơi tiêm, vancomycin được sử dụng chủ yếu đường tĩnh mạch để đạt tác dụng toàn thân [8]

Phân bố: Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình

khoảng 30-55%, tỷ lệ này có thể giảm xuống ở người bệnh bị giảm albumin máu (bỏng, hội chứng thận hư, xơ gan) [9] Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch cơ thể Thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định và bị ảnh hưởng bởi độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và có thải trừ qua sữa mẹ [8, 9] Vancomycin có khả năng thấm vào phổi kém, các nghiên cứu ghi nhận nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 25-50% nồng độ vancomycin trong huyết tương [10]

Chuyển hóa và thải trừ: Vancomycin gần như không bị chuyển hóa

trong cơ thể Khoảng 80 – 90% vancomycin được thải trừ qua quá trình lọc ở cầu thận ở dạng còn hoạt tính trong vòng 24 giờ đầu ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, phần còn lại được thải trừ qua gan và mật Thời gian bán thải của thuốc khoảng từ 7 – 9 giờ Vancomycin chỉ loại bỏ được một lượng nhỏ bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng Thuốc có thể được đào thải nhanh chóng khỏi huyết tương với các phương pháp thẩm tách máu lưu lượng cao [8] Đối với mô hình dược động học quần thể ở người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao

với độ thanh thải creatinin, tuổi và trọng lượng cơ thể của người bệnh [11] Do vậy cần thiết phải hiệu chỉnh liều vancomycin trong trường hợp bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nhằm hạn chế nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính cho bệnh nhân [12, 13]

1.1.2 Đặc điểm dược lực học

Cơ chế tác dụng: Vancomycin ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế

bào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan Với vi khuẩn Gram âm, vancomycin khó có thể xâm nhập được vào vách tế bào để gây tác dụng do thuốc có trọng lượng phân tử lớn [8]

Phổ tác dụng: Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí và

kỵ khí Gram (+) bao gồm: các cầu khuẩn (Staphylococcus aureus,

Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các cầu

khuẩn ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu

(Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes) Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum và Clostridium innocuum Các vi khuẩn Gram

âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin [8]

1.1.3 Đích PK/PD trong điều trị của vancomycin

Các nghiên cứu in vitro và in vivo về mô hình PK/PD áp dụng được

trên bệnh nhân nhiễm MRSA đã chứng minh rằng hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin có thể đạt được khi giá trị AUC24h/MICBMD lớn hơn hoặc bằng 400 mg.h/L với MICBMD ≤ 1 µg/mL Trong khi đó, dữ liệu từ nghiên cứu in

vitro cũng cho thấy giá trị AUC24h < 400 mg.h/L làm tăng khả năng xuất hiện của các chủng MRSA kháng thuốc và VISA Do vậy, hướng dẫn đồng thuận của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ 2009 đã xác định giá trị AUC24h/MIC ≥

400mg.h/L là thông số chỉ báo cho hiệu quả của vancomycin Hướng dẫn cũng đề xuất nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin trong khoảng 15 – 20 mg/L có thể được sử dụng thay thế cho AUC24h/MIC trong trường hợp MICBMD ≤ 1 µg/mL đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường Tuy nhiên, các bẳng chứng gần đây cho thấy giá trị này không thực sự đại diện tốt cho AUC, giám sát điều trị vancomycin theo nồng độ này còn chưa thực sự đáp ứng yêu cầu tối ưu hóa hiệu quả và hạn chế độc tính trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng do MRSA Do đó, việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L hiện không còn được khuyến cáo trong Đồng thuận cập nhật năm 2020, mà thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC24h/MIC mục tiêu từ 400 mg.h/L đến 600 mg.h/L (giả định MIC = 1 µg/ml) [5, 6]

1.1.4 Liều dùng, cách dùng và tác dụng không mong muốn

Liều nạp: Để nhanh chóng đạt được nồng độ mục tiêu trên các bệnh

nhân nặng, cân nhắc sử dụng liều nạp 20 – 35 mg/kg với truyền tĩnh mạch ngắt quãng và liều 15 – 20 mg/kg với truyền tĩnh mạch liên tục Liều nạp không vượt quá 3000mg và được làm tròn đến 250 mg [5]

Liều duy trì: Liều duy trì theo kinh nghiệm được tính toán dựa trên độ

thanh thải (Cl) ước tính Độ thanh thải vancomycin được ước tính phổ biến nhất dựa trên độ thanh thải creatinin theo công thức Cockcroft & Gault Với bệnh nhân người lớn có chức năng thận bình thường, liều duy trì vancomycin khoảng 15 – 20 mg/kg/liều (dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế được làm tròn đến 250 mg) mỗi 8 đến 12 giờ Với truyền tĩnh mạch liên tục liều duy trì ban đầu thông thường 30 – 40 mg/kg và được dùng ngay sau liều nạp [5, 6]

Cách dùng: Vancomycin có thể được truyền liên tục hoặc truyền ngắt

quãng, trong đó phương pháp truyền ngắt quãng phổ biến hơn Truyền liên tục có thể có ưu điểm trong một số trường hợp, bao gồm các bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục Các lợi thế của truyền tĩnh mạch liên tục bao gồm nhanh chóng đạt mục tiêu dược động học, ít thay đổi về nồng độ ở trạng

thái ổn định và dễ dàng theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh (do ít phụ thuộc vào thời gian lấy mẫu), giảm tỷ lệ gặp độc tính trên thận Bên cạnh đó, cũng có những điểm bất lợi của chế độ truyền tĩnh mạch liên tục như cần có một đường truyền tĩnh mạch chuyên biệt hoặc có khả năng tương thích với các thuốc cùng sử dụng trên một đường truyền Vancomycin nên được pha loãng đến nồng độ không quá 5 mg/ml và truyền với tốc độ 10 – 15 mg/phút Đối với những bệnh nhân xuất hiện phản ứng tiêm truyền (đỏ bừng qua trung gian histamin trong hoặc ngay sau khi truyền vancomycin), nên truyền chậm hơn hoặc giảm liều [5]

Phản ứng tiêm truyền của vancomycin (hội chứng người đỏ)

Đây là một phản ứng qua trung gian histamin được phát hiện trong hoặc ngay sau khi truyền vancomycin Các biểu hiện liên quan đến hội chứng này bao gồm các phản ứng trên da như ban đỏ có thể ở dạng mảng to hoặc lấm tấm, thường xuất hiện ở khu vực đầu và cổ nhưng trong một số có thể ở thân, tứ chi và lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân hoặc mày đay khu trú hoặc lan tỏa [14]

Độc tính trên thận

Tổn thương thận cấp (AKI) là tác dụng không mong muốn quan trọng của vancomycin Theo kết quả của phân tích gộp 15 nghiên cứu, tần suất xuất hiện độc tính trên thận liên quan đến vancomycin dao động từ 5 – 43% [15] Cơ chế gây độc thận của vancomycin liên quan đến tích tụ thuốc trong tế bào biểu mô ống lượn gần, gây phản ứng oxy hóa dẫn đến giảm tưới máu tại ống thận và viêm thận kẽ cấp tính [16]

Các tác dụng không mong muốn khác

Độc tính trên thính giác đã được ghi nhận trên những bệnh nhân sử dụng vancomycin [17], với nguyên nhân được xác định do thuốc gây tổn thương trực tiếp dây thần kinh số VIII (dây thần kinh tiền đình – ốc tai) Trong một số trường hợp, tổn thương trên thính giác do vancomycin là không

thể phục hồi và có liên quan trực tiếp đến nồng độ thuốc cao trong huyết tương (60 đến 100 mg/l) [16]

Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn khác có thể gặp trong quá trình sử dụng vancomycin bao gồm ớn lạnh, sốt do thuốc; giảm bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính có hồi phục; viêm tĩnh mạch; hội chứng DRESS; hội chứng Stevens-Johnson [9]

1.2 Vai trò vancomycin trong điều trị nhiễm trùng hô hấp 1.2.1 Đặc điểm các bệnh lý nhiễm trùng hô hấp

Viêm Phổi

Viêm phổi được định nghĩa là tình trạng nhiễm trùng cấp tính nhu mô phổi có thể gây ra bởi một hoặc nhiều loại tác nhân gây bệnh [18] Thông thường, viêm phổi được phân loại theo nguồn phát sinh nhiễm trùng hô hấp, bao gồm: viêm phổi cộng đồng (CAP), viêm phổi tại bệnh viện (HAP), và viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP)

Viêm phổi cộng đồng (CAP) là một trong những tình trạng phổ biến

thường gặp trong thực hành lâm sàng [19] Streptococcus pneumoniae (phế

cầu) và virus đường hô hấp là những căn nguyên gây bệnh thường gặp trên các bệnh nhân mắc CAP, được phát hiện thường xuyên nhất ở bệnh nhân mắc CAP Tuy nhiên, trong phần lớn các trường hợp, không có mầm bệnh nào được phát hiện [20, 21] Trong khi đó, tình trạng viêm phổi bệnh viện bao gồm viêm phổi có/không liên quan đến thở máy thường có căn nguyên vi khuẩn phức tạp hơn, gây ra bởi một hoặc tổ hợp nhiều loại vi khuẩn Phổ biến

nhất là Staphylococcus aureus (bao gồm MRSA) và Pseudomonas

aeruginosa, sau đó là các trực khuẩn gram âm hiếu khí khác (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Acinetobacter spp.) và một số

cầu khuẩn gram dương khác (Streptococcus spp.) [22, 23]

Viêm phổi bệnh viện (HAP) là một trong những nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến và nguy hiểm nhất [24] Tỷ lệ tử vong viêm phổi bệnh viện trong 28 ngày được thống kê trong các nghiên cứu lên đến 55.4% [25]

Áp xe phổi

Áp xe phổi là các vùng nhu mô phổi bị hoại tử do nhiễm khuẩn, chứa mủ, dịch và các mảnh vụn hoại tử Áp xe phổi có thể do nguyên phát (hít phải, suy giảm miễn dịch) hoặc do nguyên nhân thứ phát (lan truyền từ máu và các ổ nhiễm khuẩn trung thất) [26] Áp xe phổi do hít phải thường là đa vi khuẩn, phản ánh hệ vi khuẩn ở miệng và hầu họng Các mầm bệnh được phân lập phổ biến nhất là Streptococci hiếu khí và vi khuẩn kỵ khí Các vi khuẩn kỵ

khí phổ biến nhất bao gồm Peptostreptococcus, Prevotella, Bacteroides (thường không phải B fragilis) và Fusobacteria [27, 28] Một số vi khuẩn hiếu khí có thể gây áp xe phổi như Staphylococcus aureus, Klebsiella

pneumoniae, các trực khuẩn Gram âm khác như Pseudomonas aeruginosa

[29, 30]

Các biểu hiện lâm sàng của áp xe phổi thường không đặc hiệu và giống với bệnh viêm phổi, mặc dù có biểu hiện bán cấp hơn với các triệu chứng thường tiến triển qua nhiều tuần đến nhiều tháng như sốt và ớn lạnh, ho có đờm (thường có mùi hôi), khó thở, đau ngực khi có liên quan đến khoang màng phổi và có thể ho ra máu [27, 29, 31] Áp xe phổi thường được quan sát trên hình ảnh X quang ngực dưới dạng một khoang chứa đầy dịch, thường có ranh giới khí – dịch, trong vùng đông đặc, khối hoặc nốt Thông thường, áp xe phổi hay nằm ở một bên thùy phổi bởi vì hầu hết các trường hợp là áp xe phổi hít phải nên áp xe thường nằm ở một phần phổi phụ thuộc vào tư thế của người bệnh [31]

Viêm mủ màng phổi

Tràn dịch và viêm mủ màng phổi là những biến chứng tương đối phổ biến của bệnh viêm phổi [32, 33] Tuy nhiên, có nhiều trường hợp bệnh nhân

có viêm mủ màng phổi mà không có bằng chứng hình ảnh của bệnh viêm phổi trước đó [34] Tỷ lệ mắc viêm mủ màng phổi đang có xu hướng tăng lên

gần đây qua một số nghiên cứu dịch tễ [35, 36] Staphylococcus aureus là căn

nguyên thường gặp nhất, chiếm khoảng 10 đến 15% trong các trường hợp tràn

dịch màng phổi và viêm mủ màng phổi nói chung [37] Tuy nhiên, S.aureus

thường gặp nhất trong các trường hợp viêm mủ màng phổi tại bệnh viện (chiếm khoảng 1/3 số trường hợp, mặc dù viêm mủ màng phổi do S aureus cũng có thể xảy ra thứ phát sau CAP Các căn nguyên vi khuẩn khác bao gồm

Escherichia coli, họ vi khuẩn đường ruột Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella, ít gặp hơn, chiếm khoảng 8 đến 10% các trường

hợp [38]

Tràn dịch và viêm mủ màng phổi thường phát triển theo ba giai đoạn Giai đoạn 1 (tràn dịch không biến chứng) là giai đoạn phát triển ban đầu khi dịch kẽ tăng lên trong quá trình viêm phổi và di chuyển qua màng phổi lân cận Giai đoạn 2 (tràn dịch biến chứng và viêm mủ màng phổi) là giai đoạn có mủ fibrin, trong đó vi khuẩn xâm nhập qua biểu mô màng phổi bị tổn thương sẽ kích thích phản ứng viêm dẫn đến lắng đọng fibrin và hình thành các khu vực trong khoang màng phổi Viêm mủ cũng có thể biểu hiện độc lập với viêm phổi, khi vi khuẩn hoặc các mầm bệnh khác xâm nhập trực tiếp vào khoang màng phổi Giai đoạn 3 (tổ chức hóa) là giai đoạn dịch màng phổi bắt đầu tổ chức hóa Màng phổi được bao bọc bởi các sợi fibrin hóa, cản trở quá trình phổi nở hoàn toàn, làm suy giảm chức năng phổi và tăng khả năng nhiễm trùng [39] Trong một số tổng kết, viêm mủ màng phổi có tỷ lệ mắc và tử vong cao, khoảng 20 – 30% bệnh nhân viêm mủ màng phổi sẽ tử vong hoặc cần can thiệp phẫu thuật trong vòng 1 năm sau khi khởi phát bệnh [40, 41]

Có thể thấy, bệnh cảnh các nhiễm trùng hô hấp là tương đối phức tạp

với tỷ lệ tử vong cao Trong đó, Staphylococcus aureus là căn nguyên vi

khuẩn hàng đầu trong các nhiễm trùng này

1.2.2 Vai trò vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp

Sử dụng kháng sinh phù hợp sớm trong đợt điều trị có thể là bước quan trọng nhất trong điều trị tất cả các trường hợp viêm phổi, bao gồm cả viêm phổi do MRSA Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc chậm trễ sử dụng kháng sinh phù hợp có thể dẫn đến kém đáp ứng lâm sàng, gây tăng nguy cơ tử vong cho người bệnh [42, 43] Kumar và cộng sự cho thấy chỉ 50% bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng được điều trị bằng kháng sinh hiệu quả trong vòng 6 giờ đầu khi có hạ huyết áp và mỗi giờ trì hoãn có liên quan đến giảm tỷ lệ sống sót 7,6% [44] Tương tự, kết quả từ nghiên cứu của Iregui và cộng sự gợi ý rằng các bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy khởi đầu điều trị kháng sinh phù hợp muộn có nguy cơ tử vong tại bệnh viện cao hơn [42]

Cho đến nay, vancomycin vẫn là lựa chọn đầu tay được khuyến cáo ở nhiều hướng dẫn khác nhau trong điều trị viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy, áp xe phổi và mủ màng phổi do MRSA hoặc có nguy cơ cao nhiễm MRSA [45-48] Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy năm 2023 của hội hô hấp Việt Nam và hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam khuyến nghị kết hợp vancomycin trong viêm phổi bệnh viện nặng hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng và viêm phổi bệnh viện không phải mức độ

nặng nhưng có nguy cơ nhiễm S.aureus kháng methicillin [49]

1.2.3 Các thách thức trong sử dụng vancomycin điều trị nhiễm khuẩn hô hấp

Gia tăng khả năng đề kháng của các chủng vi khuẩn đối với vancomycin

Tình trạng gia tăng giá trị MIC của S.aureus đối với vancomycin đã

được quan sát và và ghi nhận trong các báo cáo [50, 51] Với bối cảnh này, từ năm 2006 hướng dẫn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ

(CLSI) đã hạ ngưỡng MIC của vancomycin đối với S.aureus từ ≤4 µg/mL

xuống ≤2 µg/mL đối với các chủng nhạy cảm (VSSA), từ 8–16 µg/mL xuống 4–8 µg/mL đối với các chủng đề kháng trung gian (VISA), và từ ≥32 µg/mL xuống ≥16 µg/mL đối với đề kháng (VRSA) Những thay đổi này nhằm mục đích tăng độ nhạy của việc phát hiện các chủng phân lập không nhạy cảm [52] Điều này đã được chứng minh bằng sự gia tăng xuất hiện các chủng VISA, các chủng dị kháng trung gian với vancomycin (hVISA) và các chủng MRSA có MIC vancomycin cao trong phạm vi nhạy cảm MIC 1 – 2 µg/mL (“MIC creep”) [53-55] Chủng hVISA là chủng tụ cầu vàng có MIC trong phạm vi nhạy cảm với vancomycin được kiểm tra bằng phương pháp thường quy (trước đây MIC canh thang (BMD) ≤ 4 μg/ml và bây giờ là MIC canh thang vancomycin ≤ 2 μg/ml) nhưng trong đó có một tỷ lệ quần thể nằm trong khoảng giới hạn đề kháng trung gian [56] Hiện tượng “MIC creep” có thể bị ảnh hưởng bởi phương pháp xác định độ nhạy cảm (E-test, vi pha loãng hoặc hệ thống tự động), chủng tụ cầu vàng và quần thể được đánh giá, hiện tại tiêu chuẩn trong nhiều hướng dẫn xác định MIC vẫn là dựa trên phương pháp vi pha loãng [5, 6, 57-59] Sự gia tăng MIC của tụ cầu đối với vancomycin đang là một mối quan tâm lớn của các nhà lâm sàng

Khả năng thấm của vancomycin vào mô phổi

Trên thực tế, vancomycin xâm nhập vào các mô cơ quan theo cơ chế khuếch tán thụ động và chịu sự ảnh hưởng của các yếu tố như mật độ mao mạch, diện tích bề mặt màng, chênh lệch áp lực keo, khả năng thấm của màng và tình trạng viêm Thông thường để đến được phế nang – vị trí nhiễm khuẩn chủ yếu trong viêm phổi, thuốc cần đi qua 2 lớp màng ngăn cản thấm thuốc: màng tế bào nội mô mao mạch và màng nội mô phế nang Do đó, khả năng

xâm nhập của vancomycin vào phổi tương đối kém, nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang chỉ đạt khoảng 25-50% so với nồng độ trong huyết tương [7, 10, 60, 61] Tuy nhiên, một số nhóm tác giả cho rằng vancomycin có thể xâm nhập vào phổi tốt hơn trong khi viêm do tình trạng viêm làm tổn hại lớp màng nội mô phế nang [61] Mặc dù vậy, kết quả từ nghiên cứu của Cruciani và cộng sự đã chỉ ra việc truyền 1g vancomycin trong 1 giờ không đạt được nồng độ thuốc ổn định trong phổi cao hơn MIC đối với các chủng tụ cầu còn nhạy cảm trong khoảng thời gian dùng thuốc là 12 giờ [62] Có thể thấy, khả năng thấm vancomycin vào phổi tương đối dao động, nồng độ thuốc trong huyết tương cần đủ cao để duy trì được nồng độ điều trị trong phổi Tuy nhiên, sử dụng liều cao vancomycin có tương quan xuất hiện biến cố trên thận, dẫn đến khó khăn trong điều tri nhiễm trùng hô hấp [10, 62]

Tình trạng của người bệnh và các can thiệp trong quá trình sử dụng thuốc

Các bệnh lý nhiễm trùng hô hấp nghiêm trọng bao gồm áp xe phổi và viêm mủ màng phổi thường diễn ra trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch cao tuổi, hoặc có bệnh lý mắc kèm như lao phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và có tiền sử hút thuốc, nghiện rượu Đây cũng là những yếu tố nguy cơ làm tăng nặng và gây khó khăn trong điều trị nhiễm trùng hô hấp [20, 63-65]

Bên cạnh đó, vancomycin có sự biến thiên lớn về mặt dược động (gồm thể tích phân bố và độ thanh thải thận), dẫn đến sự dao động lớn về nồng độ thuốc trong máu giữa các cá thể người bệnh khi dùng cùng một mức liều Đối với bệnh nhân nằm tại các đơn vị hồi sức tích cực, các liệu pháp truyền dịch tích cực và chế độ dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể là các yếu tố góp phần làm tăng thể tích dịch ngoại bào, từ đó tăng thể tích phân bố và giảm nồng độ của kháng sinh thân nước [66], dẫn đến thất bại điều trị do nồng độ thuốc dưới đích Mặt khác trên một số bệnh nhân, việc sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận (furosemid, aminoglycosid) do bệnh cảnh nhiễm

trùng hô hấp phức tạp và tuổi cao có thể gây tổn thương thận cấp [66] Do tính phức tạp trong điều trị nhiễm khuẩn nói chung và nhiễm trùng hô hấp nói riêng, cá thể hóa chế độ liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc (TDM) đã và đang trở thành một thực hành quan trọng cần được triển khai để đảm bảo hiệu quả cũng như tính an toàn của vancomycin trong điều trị [5, 6, 66]

1.3 Tổng quan về tối ưu hóa chế độ liều vancomycin 1.3.1 Giám sát nồng độ thuốc trong máu

Khoảng điều trị của vancomycin có xu hướng ngày càng thu hẹp ancomycin là thuốc có khoảng điều trị hẹp do sự thay đổi về mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh Ngoài ra, vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận với mức độ dao động lớn giữa các cá thể, dẫn đến hiệu quả và độc tính của thuốc có thể rất khác nhau giữa các bệnh nhân với cùng một liều điều trị Do đó, cần thiết phải áp dụng tiếp cận cá thể hóa sử dụng liều kháng sinh là áp dụng giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) [67, 68]

Giám sát nồng độ thuốc trong máu truyền thống

Quá trình TDM truyền thống thường bao gồm ba bước [69-72]: - Mẫu nồng độ thuốc trong máu thường được lấy ngay trước liều tiếp

theo (ở trạng thái cân bằng) - So sánh kết quả đo với khoảng nồng độ mục tiêu quy ước - Điều chỉnh liều dựa trên tiêu chí thông thường nếu phép đo nằm ngoài

khoảng điều trị thì liều sẽ được thay đổi, nếu không thì không thay đổi Ưu điểm nổi bật của phương pháp này là dễ triển khai, đơn giản trong biện giải kết quả và trong hiệu chỉnh liều thông qua tăng/giảm chế độ liều hoặc thay đổi khoảng thời gian dùng thuốc để đưa nồng độ về phạm vi điều trị [69]

Cách tiếp cận này còn một số hạn chế như việc lấy mẫu máu định lượng cần phải thực hiện ở trạng thái cân bằng, điều này có thể dẫn đến chậm trễ việc tối ưu hóa liều cho bệnh nhân và ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng

chung của người bệnh Bên cạnh đó, một nồng độ thuốc đơn lẻ không đại diện hoàn toàn cho tổng lượng thuốc trong cơ thể, thời điểm lấy mẫu máu và thời điểm sử dụng thuốc nếu bị sai lệch sẽ không thể giúp diễn giải một cách chính xác dược động học thuốc của bệnh nhân Đồng thời, TDM truyền thống không tích hợp các đặc điểm của bệnh nhân vào phiên giải kết quả định lượng để hiệu chỉnh liều, dẫn đến khả năng cao bệnh nhân không đạt được mục tiêu PK/PD [4, 69]

1.3.2 Phương pháp chỉnh liều dựa trên thuật toán Bayes

Phương pháp Bayesian được phát triển để khắc phục vấn đề về sự khác biệt giữa các bệnh nhân và đưa ra những dự đoán chính xác hơn về nồng độ thuốc và đạt được mục tiêu sớm trong điều trị [73] Phương pháp hiệu chỉnh liều dựa trên AUC ước tính theo Bayes là phương pháp tích hợp mô hình dược động học quần thể (popPK) và sử dụng các thông số dược động học quần thể trong mô hình này làm giá trị “Bayes tiên nghiệm” Sau đó, kết hợp với các thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và dữ liệu nồng độ thuốc của cá thể bệnh nhân để tính toán các thông số dược động học cho bệnh nhân đó (giá trị “Bayes hậu nghiệm”), trên cơ sở đó xác định chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân cụ thể [74-76]

Phương pháp sử dụng thuật toán Bayes có một số ưu điểm như các thông số PK/PD cá thể có thể được tính toán dựa trên một mẫu nồng độ, giúp giảm thiểu số lần lấy máu và thuận tiện trong thực hành lâm sàng Khả năng dự đoán và độ chính xác đạt được nồng độ mục tiêu cao hơn so với việc dùng thuốc theo chế độ liều cố định Với khả năng dự đoán và lựa chọn mức liều phù hợp với cá thể bệnh nhân thay vì dùng thuốc theo chế độ liều cố định, phương pháp này giúp cải thiện kết quả điều trị trên bệnh nhân do giảm thiểu độc tính và tôi ưu hiệu quả của thuốc [77, 78] Đáng chú ý, liều cá thể hóa theo phương pháp Bayes có lợi hơn cho một số quần thể bệnh nhân có chức năng sinh lý thay đổi trong quá trình điều trị [79]

1.3.3 Ứng dụng phương pháp Bayes trong chỉnh liều vancomycin

Hướng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin năm 2009 đã khuyến cáo TDM vancomycin dựa trên Ctrough từ 15 – 20 mg/L được coi là nồng độ đại diện thay cho thông số AUC/MIC là 400–600 [80] Tuy nhiên các dữ liệu gần đây đã cho thấy nồng độ đáy của vancomycin không đại diện tốt cho giá trị AUC24h/MIC, do đó bản cập nhật hướng dẫn năm 2020 khuyến nghị mục tiêu trực tiếp là tỷ lệ AUC24h/MIC là 400–600 mg.h/L với giả định MIC là 1 mg/L

Trên thực tế, việc tính toán AUC24h/MIC có thể được thực hiện bằng phương trình dược động học bậc 1 hoặc sử dụng phương pháp Bayes Sử dụng phương trình dược động học bậc 1 đòi hỏi thu thập hai mẫu nồng độ ở trạng thái cân bằng (nồng độ đỉnh sau liều thứ 3 và nồng độ đáy trước liều thứ 4) để tính toán giá trị AUC24h theo phương trình toán học Trong khi đó, phương pháp sử dụng thuật toán Bayes ước tính AUC24h không đòi hỏi phải đo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng, có thể lấy mẫu trong vòng 24 – 48 giờ đầu tiên và việc hiệu chỉnh liều diễn ra nhanh chóng Điều này đặc biệt quan trọng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, khi cần sớm đạt đích PK/PD cho bệnh nhân [5] Ước tính AUC bằng Bayes cũng có thể sử dụng nồng độ vancomycin thu thập được ngay sau liều nạp đầu tiên, và có thể được sử dụng để dự đoán nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định [81] Phần mềm ước tính theo Bayes cũng cho phép xem xét đến các đặc điểm của bệnh nhân (tuổi, cân nặng, chức năng thận…) và cập nhật các biến số giúp dự đoán thay đổi các thông số dược động học để dễ dàng thích ứng đặc điểm lâm sàng thay đổi phức tạp Nghiên cứu gần đây trên 116 bệnh nhân cho thấy ước tính AUC theo phương pháp Bayes cho kết quả nhanh và chính xác hơn 20–25% so với kết quả thu được bằng cách tính AUC dựa trên phương trình dược động học bậc 1 [82]

Thực tế, việc giám sát điều trị thông qua định lượng nồng độ thuốc trong máu với phương pháp ước đoán Bayes cần có sự hỗ trợ của phần mềm tính toán dược động học đã tích hợp mô hình dược động học quần thể của vancomycin Tuy nhiên, việc lựa chọn một mô hình thích hợp với quần thể bệnh nhân điều trị để hỗ trợ việc ra quyết định trên lâm sàng là tương đối phức tạp và cần dữ liệu có sẵn tại đơn vị điều trị Thêm vào đó, các thay đổi của đặc điểm bệnh nhân trong quá trình điều trị cần được ghi nhận thường xuyên cập nhật vào phần mềm để đảm bảo kết quả dự đoán từ mô hình được chính xác nhất [83]

Vì vậy, bên cạnh sự hỗ trợ của phần mềm và ước đoán Bayes, việc theo dõi và can thiệp hiệu chỉnh liều thường xuyên và kịp thời trên mỗi cá thể bệnh nhân trong thực hành lâm sàng đóng vai trò quan trọng Đồng thời cần có nghiên cứu đánh giá việc triển khai áp dụng TDM vancomycin theo ước đoán Bayes ở bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp nhằm nâng cao hiệu quả của áp dụng quy trình

1.4 Giới thiệu về Bệnh viện Phổi Trung ương

Bệnh viện Phổi Trung ương là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành Bệnh phổi và lao ở Việt Nam được thành lập năm 1957 Hiện nay, Bệnh viện có khoảng 800 giường bệnh với cơ cấu tổ chức gồm 10 phòng chức năng, 7 khoa cận lâm sàng, 21 khoa lâm sàng và 5 trung tâm Hai sứ mệnh quan trọng của bệnh viện là thanh toán bệnh lao và chăm sóc sức khỏe phổi cho nhân dân Việt Nam và khách quốc tế Bên cạnh đội ngũ các thầy thuốc, chuyên gia đầu ngành, bệnh viện cũng không ngừng đẩy mạnh việc phát triển các kỹ thuật chuyên sâu trong các bệnh lý liên quan đến phổi

Hoạt động dược lâm sàng đã được triển khai thường quy tại Bệnh viện với các định hướng chính theo thông tư 31/2012/TT-BYT của Bộ Y tế về hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện và sau đó là nghị định 131/2020/NĐ-CP quy định về tổ chức, hoạt động dược lâm sàng của cơ sở

khám bệnh, chữa bệnh Nhằm góp phần quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn và hiệu quả Bệnh viện đã ban hành Hướng dẫn sử dụng vacomycin và Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu vào tháng 11/2023, từ đó từng bước triển khai quy trình này trong thực hành thông qua hoạt động phối hợp chuyên môn giữa các bác sĩ lâm sàng, điều dưỡng và các dược sĩ lâm sàng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

❖ Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân người lớn nhập viện và điều trị nội trú tại Bệnh viện Phổi Trung ương trong giai đoạn tháng 11/2023 đến hết tháng 03/2024

- Bệnh nhân được chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng để điều trị một trong các chẩn đoán: viêm phổi (bao gồm cả viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy), áp xe phổi, viêm mủ/mủ màng phổi và ổ cặn màng phổi

- Bệnh nhân có chỉ định định lượng nồng độ vancomycin theo quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu của Bệnh viện

❖ Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi - Bệnh nhân có chỉ định can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như: lọc máu

chu kỳ (IHD), lọc máu liên tục (CVVH/CVVHDF), PEX, ECMO trong quá trình sử dụng vancomycin

- Bệnh nhân không có kết quả định lượng có thể sử dụng để ước tính AUC (thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác như điều dưỡng không ghi lại luôn thời điểm lấy mẫu chính xác)

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều thông qua hoạt động chuyên môn phối hợp giữa Dược sĩ lâm sàng, các Bác sĩ điều trị và các điều dưỡng tại khoa lâm sàng

2.2.2 Cách thức thu thập số liệu

Thông tin của bệnh nhân và các thông số liên quan được thu thập hàng ngày theo mẫu “Phiếu thu thập thông tin nghiên cứu triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu” (Phụ lục 1) Việc thu thập dữ liệu

được tiến hành kể từ ngày bệnh nhân bắt đầu sử dụng vancomycin cho đến khi kết thúc sử dụng vancomycin tại bệnh viện

2.2.3 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin tại Bệnh viện Phổi Trung ương

Hình 2.1 Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu

❖ Đối tượng người bệnh được chỉ định giám sát nồng độ vancomycin

tính trên thận như kháng sinh aminoglycosid, piperacillin-tazobactam, amphotericin B, lợi tiểu quai (furosemid), NSAIDs, colistin, ức chế men chuyển, và các thuốc cản quang chứa iod)

- Chức năng thận không ổn định - Thời gian điều trị dự kiến trên 3 ngày với vancomycin

❖ Chế độ liều vancomycin

Bệnh nhân được chỉ định liều nạp theo cân nặng thực tế (kg) và chế độ liều duy trì theo chức năng thận (độ thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault)

a Liều nạp

Bảng 2.1: Bảng hướng dẫn liều nạp Cân nặng (kg) Liều nạp (mg) Cân nặng (kg) Liều nạp (mg)

b Liều duy trì Bảng 2.2: Bảng hướng dẫn liều duy trì theo chức năng thận trong

truyền tĩnh mạch ngắt quãng

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng

Clcr (ml/phút) Liều

>130 1500 mg mỗi 12 giờ* 90-130 1500 mg mỗi 12 giờ

❖ Định lượng nồng độ vancomycin trong máu

- Bệnh nhân được lấy 01 mẫu máu vào thời điểm sau khi bắt đầu dùng thuốc ít nhất 24 giờ, trong khoảng thời gian sau khi kết thúc truyền 1 giờ cho đến ngay trước khi bắt đầu truyền liều tiếp theo Với bệnh nhân

nhiễm khuẩn nhẹ hoặc trung bình và không có nguy cơ độc tính trên thận có thể lấy mẫu sau 3 ngày điều trị với vancomycin

- Lưu ý: Không lấy máu trong khi đang truyền hoặc trong vòng 60 phút kể từ khi kết thúc truyền

❖ Hiệu chỉnh liều vancomycin

- Kết quả nồng độ thực đo được dùng để ước đoán giá trị AUC theo Bayes thông qua phần mềm tính toán dược động học SmartDoseAI [84] Mô hình dược động học quần thể áp dụng cho ước đoán Bayes trong nghiên cứu là mô hình của tác giả Goti và cộng sự [85, 86] Dựa trên giá trị AUCBayes, tiến hành hiệu chỉnh liều (nếu cần) nhằm đạt giá trị AUC mục tiêu

- Giá trị AUC0-24 mục tiêu là 400-600 mg.h/L (với giả định MIC vancomycin là 1 mg/L)

- Trong trường hợp cần tăng liều nên chú ý đến mức liều duy trì không nên vượt quá 4,5 g/ngày Trường hợp đặc biệt khi nồng độ quá thấp yêu cầu sử dụng liều cao hơn 4,5 g/ngày, cần xem xét lại thời điểm, cách thức lấy mẫu máu và quá trình định lượng Khi đó liều dùng sẽ được quyết định dựa trên đánh giá, hội chẩn giữa bác sĩ điều trị với dược sĩ lâm sàng và việc giám sát nồng độ thuốc cần phải được thực hiện hàng ngày

❖ Theo dõi và định lượng lại

Tùy thuộc theo đáp ứng lâm sàng, huyết động, nguy cơ độc tính trên thận và giá trị AUC đạt được mà tần suất định lượng lại sẽ khác nhau Cụ thể:

- Trường hợp phải hiệu chỉnh liều, định lượng lại nồng độ vancomycin để theo dõi sau ít nhất 24 giờ khi thực hiện chế độ liều mới

- Trường hợp không cần chỉnh liều, các lần định lượng tiếp theo tùy thuộc diễn biến lâm sàng:

+ Lâm sàng đáp ứng tốt, huyết động ổn định, chức năng thận ổn định: 1 lần/tuần

+ Lâm sàng đáp ứng kém, huyết động không ổn định, nghi ngờ hoặc có biểu hiện xuất hiện độc tính trên thận: tăng tần suất định lượng, tốt nhất là 1 lần/ngày

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin và khả năng đạt đích qua các lần hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại Bệnh viện Phổi Trung ương

2.3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm nhân khẩu học: tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, phân bố bệnh nhân tại các khoa

- Đặc điểm chức năng thận nền của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin: nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/L), độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault (mL/phút) [87], phân nhóm chức năng thận [88], tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận (CLcr ≥ 130 mL/phút) [89, 90]

- Đặc điểm chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn - Đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời tăng nguy cơ độc tính trên thận:

aminoglycosid [91], piperacillin-tazobactam [92, 93], amphotericin B, lợi tiểu quai (furosemid), NSAIDs, colistin, ức chế men chuyển, tacrolimus và các thuốc cản quang chứa iod) [12, 94]

2.3.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu

- Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm nuôi cấy vi sinh - Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có kết quả cấy bệnh phẩm dương tính

- Tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được từ các mẫu bệnh phẩm, tỷ lệ các chủng MRSA và MSSA trong số tụ cầu vàng được phân lập

- Phân bố giá trị MIC của các chủng tụ cầu được phân lập với vancomycin

2.3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin ban đầu

- Đặc điểm liều nạp: Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp và liều nạp tính theo cân nặng (mg/kg)

- Đặc điểm liều duy trì ban đầu: Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định theo từng mức liều duy trì (mg/ngày), mô tả mối tương quan giữa liều duy trì hàng ngày và chức năng thận nền của bệnh nhân, đặc điểm liều duy trì ban đầu so với khuyến cáo của quy trình TDM tại bệnh viện - Thời gian điều trị vancomycin (ngày)

2.3.1.4 Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin

- Tổng số mẫu máu định lượng và số mẫu máu định lượng trung bình trên 1 bệnh nhân

- Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến khi lấy máu định lượng lần đầu Bệnh nhân được định lượng sau liều thứ bao nhiêu

- Kết quả AUC ước đoán theo Bayes tại lần định lượng đầu tiên và qua các lần định lượng (hiệu chỉnh và theo dõi), tỷ lệ AUC nằm trong khoảng < 400 mg.h/L; 400-600 mg.h/L và > 600 mg.h/L Phân bố giá trị AUC tại lần định lượng đầu tiên theo đặc điểm liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình TDM tại bệnh viện

- Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích và thời gian có kết quả định lượng được ghi nhận đạt đích AUC lần đầu tiên

- Phân tích Kaplan-Meier mô tả xác suất đạt đích tích lũy trong mẫu nghiên cứu theo các lần định lượng của bệnh nhân

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích hiệu quả điều trị và nguy cơ gặp độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo phương pháp Bayes

2.3.2.1 Đặc điểm về hiệu quả

- Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi sang phác đồ kháng sinh khác để điều trị nhiễm

khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do S aureus

- Tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả về lâm sàng khi sử dụng vancomycin: Chỉ tiêu được đánh giá tại 2 thời điểm là ngày 7 và ngày kết thúc điều trị vancomycin (với bệnh nhân điều trị trên 7 ngày) và đánh giá tại ngày kết thúc điều trị với vancomycin với bệnh nhân sử dụng dưới 7 ngày

- Mô tả mối tương quan giữa khả năng đạt đích AUC của vancomycin và hiệu quả điều trị trên lâm sàng

- Kết quả ra viện của bệnh nhân: Đỡ/giảm, Không thay đổi, Nặng lên - Thời gian nằm viện của bệnh nhân (ngày)

2.3.2.2 Đặc điểm biến cố trên thận

- Mô tả sự dao động creatinin trong quá trình điều trị của bệnh nhân - Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân phát sinh biến cố trên thận

- Thời gian khởi phát biến cố trên thận (ngày) - Mức tăng creatinin tại thời điểm khởi phát biến cố và mức tăng creatinin

cao nhất sau khi khởi phát biến cố trên thận - Phân loại mức độ biến cố trên thận được phân loại theo tiêu chuẩn của

Mức độ Tiêu chí xác định

F – suy Scr tăng ≥ 200% hoặc GFR giảm > 75% hoặc nếu

Scr ban đầu ≥ 353,6 μmol/L thì Scr tăng > 44,2 μmol/L

L – mất chức năng Cần điều trị thay thế thận trong thời gian > 4 tuần E – giai đoạn cuối Cần điều trị thay thế thận trong thời gian > 3 tháng

Chú thích: Scr: nồng độ creatinin huyết thanh

*Tiêu chí đánh giá

- Các tiêu chí đánh giá hiệu quả được xây dựng dựa trên các đặc điểm quan trọng của bệnh lý viêm phổi (bao gồm cả viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy), áp xe phổi, viêm mủ/mủ màng phổi, ổ cặn màng phổi Bộ tiêu chí được xây dựng dựa trên sự phối hợp và đồng thuận giữa các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng, kết hợp tham khảo một số nghiên cứu [96-101]

- Hiệu quả lâm sàng sẽ được đánh giá bởi bác sĩ lâm sàng và dược sĩ trong nhóm nghiên cứu dựa trên 4 nhóm tiêu chí: (1) cận lâm sàng (bạch cầu, CRP, PCT); (2) lâm sàng (các triệu chứng hoặc dấu hiệu nhiễm trùng phổi liên quan bao gồm thay đổi thân nhiệt, ho, đờm/dịch tiết phế quản, dịch dẫn lưu, khó thở/oxy-giảm PaO2/FiO2, ran phổi, ý thức); (3) chẩn đoán hình ảnh (X-quang, CT); (4) vi sinh Kết quả đánh giá được định nghĩa như sau:

❖ Khỏi là cải thiện toàn bộ các triệu chứng/dấu hiệu so với thời

điểm ban đầu

❖ Cải thiện là cải thiện trên 2 nhóm triệu chứng/dấu hiệu so với

thời điểm ban đầu

❖ Không cải thiện là bao gồm triệu chứng/dấu hiệu tồn tại dai

dẳng/tiến triển so với ban đầu Hoặc đòi hỏi phải thay đổi phác

đồ kháng sinh không nhằm mục đích xuống thang kháng sinh mà do nguyên nhân nhiễm trùng phổi

❖ Không xác định về lâm sàng bao gồm các trường hợp sử dụng

vancomycin chưa đủ 48 giờ hoặc bệnh nhân tử vong không do nhiễm trùng phổi hoặc không xác định được nguyên nhân

- Biến cố trên thận được định nghĩa là sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL (44,2 µmol/L) hoặc tăng trên 50% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, xảy ra trong ít nhất 2-3 lần đo liên tiếp sau vài ngày sử dụng vancomycin [5]

2.4 Phân tích và xử lý số liệu

Số liệu được thu thập và quản lý trên phần mềm Microsoft Excel 2016, sau đó tiến hành xử lý và phân tích bằng ngôn ngữ R, phiên bản 4.2.3 Các biến định tính được mô tả theo số lượng, tỷ lệ % Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov-Sminrov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, và kiểm định Shapiro-Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50 Các biến có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) Các biến có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị (khoảng tứ phân vị)

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn có nhiễm khuẩn hô hấp tại Bệnh viện Phổi Trung ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes

Trong giai đoạn từ tháng 11/2023 đến hết tháng 03/2024, nghiên cứu ghi nhận 62 bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn hô hấp, được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch và thực hiện định lượng nồng độ thuốc trong máu Sau khi loại trừ 5 bệnh nhân dưới 18 tuổi, 2 bệnh nhân có lọc máu liên tục trong quá trình sử dụng vancomycin và 2 bệnh nhân nghi ngờ thời điểm lấy mẫu không chính xác, nghiên cứu thu được 53 bệnh nhân để đưa vào

phân tích Quá trình lựa chọn bệnh nhân được tóm tắt tại Hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ kết quả lựa chọn mẫu nghiên cứu

62 bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn hô hấp, sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch và được thực hiện TDM

Loại trừ:

- 5 bệnh nhân < 18 tuổi - 2 bệnh nhân có can thiệp lọc máu liên tục (CVVH)

- 2 bệnh nhân nghi ngờ thời

điểm lấy mẫu không chính xác

53 bệnh nhân được phân tích số liệu

3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1: Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

0 (0,0) 17 (32,1) 22 (41,5) 9 (17,0)

5 (9,4)

Đặc điểm nhiễm khuẩn, n (%)

Viêm phổi Áp xe phổi Mủ/tràn mủ màng phổi

44 (83,0) 5 (9,4) 4 (7,6)

Tỷ lệ bệnh nhân dùng kèm thuốc độc tính trên thận 36 (67,9)

Chỉ tiêu nghiên cứu (N=53) Kết quả Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ độc tính

trên thận, n (%)

- Furosemid - Aminoglycosid - Piperacillin/tazobactam - NSAIDs

- Ức chế men chuyển - Thuốc vận mạch

16 (30,2) 12 (22,6) 12 (22,6) 7 (13,2)

2 (3,8) 2 (3,8)

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)

Nhận xét:

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu chủ yếu là nam giới (86,8%), trung vị tuổi tương đối cao là 62 (47 – 70) Phần lớn bệnh nhân điều trị tại khoa Hô hấp (71,7%) Về đặc điểm chức năng thận, tất cả bệnh nhân đều được đánh giá chức năng thận nền với trung vị độ thanh thải creatinin là 71 mL/phút, trong đó tập trung chủ yếu trong khoảng 60–90 mL/phút (41,5%) và khoảng 30–60 mL/phút (32,1%) Nghiên cứu ghi nhận 5/53 bệnh nhân (9,4%) có tăng thanh thải thận Về đặc điểm nhiễm khuẩn hô hấp trong nghiên cứu, vancomycin được chỉ định chủ yếu trong viêm phổi (83,0%), theo sau đó là áp xe phổi (9,4%) và mủ màng phổi (7,6%)

Về đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ tương đối cao 67,9% bệnh nhân sử dụng đồng thời thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên thận trong quá trình điều trị với vancomycin Trong đó, furosemid, aminoglycosid và piperacillin/tazobactam là ba thuốc được sử dụng nhiều nhất, chiếm tỷ lệ lần lượt là 30,2%; 22,6% và 22,6% Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được ghi nhận sử dụng NSAIDs (13,2%), thuốc ức chế men chuyển (3,8%) và thuốc vận mạch (3,8%)

3.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu

Các kết quả xét nghiệm vi sinh được trình bày tại Bảng 3.2

Bảng 3.2: Đặc điểm xét nghiệm vi sinh

Số BN được xét nghiệm tìm vi khuẩn, n (%) 53 (100) Số BN có kết quả XN vi khuẩn dương tính, n (%) 17 (32,1) Tỷ lệ các loại bệnh phẩm được nuôi cấy, n (%, N=378)

- Dịch hô hấp (đờm, dịch phế quản, dịch màng phổi, mủ màng phổi)

- Máu - Nước tiểu - Khác (Dịch não tủy, mảnh tổ chức)

223 (59,0)

135 (35,7) 15 (4,0)

5 (1,3) Tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập trên bệnh nhân, n (%, N=17)

Vi khuẩn Gram dương:

mirabilis)

6 (35,3) 5 (83,3) 1 (16,7) 2 (11,8)

6 (35,3) 3 (17,6) 3 (17,6) 4 (23,6)

Đặc điểm MIC với vancomycin của các chủng tụ cầu

MIC = 2 mg/L MIC = 1,5 mg/L MIC ≤ 1 mg/L

2 (33,3) 3 (50,0) 1 (16,7)

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %)

Nhận xét:

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được xét nghiệm vi sinh định danh vi khuẩn Trong đó bệnh phẩm chủ yếu là dịch hô hấp (đờm, dịch phế quản, dịch màng phổi, mủ màng phổi) chiếm 59,0% và máu chiếm 35,7% Có 17 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính (32,1%) Trong đó, 6 trường hợp phân lập được tụ cầu vàng, với 5 chủng MRSA và 1 chủng MSSA Cả 6 chủng đều được xác định MIC của vancomycin bằng phương pháp E-test, với MIC ≤ 1 mg/L ở 1 chủng và 5 chủng có MIC > 1 mg/L

1 (1,9) 5 (9,4) 1 (1,9) 1 (1,9) 1 (1,9) 37 (69,8)

1 (1,9) 6 (11,3)

Mức liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình TDM tại Bệnh viện, n (%)

- Thấp - Phù hợp - Cao hơn

11 (20,8) 29 (54,7) 13 (24,5)

Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 11 (8 – 14)

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung vị (khoảng tứ phân vị)