phan thị linh phân tích kết quả triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhi dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu theo tiếp cận bayesian tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

TỔNG QUAN

Tổng quan về những thay đổi sinh lý ở trẻ em ảnh hưởng đến dược động học của thuốc

Theo đồng thuận quốc tế, phân loại trẻ em theo độ tuổi được chia thành 5 nhóm như sau (Hình 1.1):

- Trẻ sơ sinh thiếu tháng (Preterm infants): < 37 tuần thai

- Trẻ sơ sinh đủ tháng (Term newborn infants): 0 – 28 ngày tuổi

- Trẻ nhỏ, tuổi tập đi (Infants & Toddlers): > 28 ngày – 23 tháng

- Tuổi thanh niên (Adolescents): 12 – 16 hoặc 18 tuổi (tùy địa phương)

Những thay đổi đáng kể về tỷ lệ các thành phần trong cơ thể đi cùng với sự phát triển của trẻ và dẫn đến sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể Sự thay đổi về mặt sinh lý dẫn đến những thay đổi về dược lý do những đặc điểm này ảnh hưởng tới hiệu quả, độc tính và chế độ liều của thuốc dùng cho trẻ em [78]

Hình 1.1 Các mốc phát triển của trẻ em

Những thay đổi sinh lý trong quá trình phát triển của trẻ có thể ảnh hưởng tới cả 4 giai đoạn hấp thu – phân bố - chuyển hóa – thải trừ của thuốc

Sự thay đổi trong quá trình phát triển của trẻ làm thay đổi diện tích các bề mặt tiếp xúc với thuốc của cơ thể (đường ruột, da, hệ thống phế nang…) dẫn tới ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn [17], [31], [78]

❖ Đường uống: việc hấp thu thuốc qua đường uống phụ thuộc chủ yếu vào tốc tháo rỗng dạ dày và pH dạ dày - ruột Tốc độ tháo rỗng dạ dày của trẻ khi mới sinh thường chậm dẫn đến chậm hấp thu thuốc đường uống Tuy nhiên, tốc độ tháo rỗng dạ

4 dày có thể tương tự như ở người lớn sau 6-8 tháng tuổi Ở trẻ sơ sinh, pH dạ dày của trẻ thường cao (pH > 4) nên những thuốc có bản chất acid yếu có sinh khả dụng thấp hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn Đặc điểm về pH dạ dày của trẻ sẽ tương tự người lớn khi trẻ lên 2 tuổi [17], [31], [44], [78], [90]

❖ Đường tiêm bắp: Trẻ sơ sinh có lượng mạch máu trong cơ rất thấp nên thuốc kém hấp thu qua đường dùng này Sinh khả dụng đường tiêm bắp tăng lên đáng kể ở trẻ lớn hơn, nhưng trẻ thường rất đau khi phải tiêm bắp Do đó, nên tránh dùng đường tiêm bắp nếu có thể có đường dùng khác thay thế [90]

Sự phân bố phản ánh tốc độ và mức độ mà thuốc thấm vào các mô khác nhau trong cơ thể [31] Các yếu tố ảnh hưởng tới sự phân bố thuốc có liên quan đến sự thay đổi của cơ thể trong quá trình phát triển bao gồm sự tưới máu, thành phần cấu trúc dịch cơ thể, đặc điểm liên kết mô và mức độ liên kết protein huyết tương [17], [90] o Do có sự thay đổi trong thành phần dịch cơ thể trong quá trình phát triển nên thể tích phân bố (Vd) cũng thay đổi theo Tính theo phần trăm tổng trọng lượng cơ thể, tổng lượng nước của cơ thể và thể dịch dịch ngoại bào giảm dần theo tuổi của trẻ Do lượng nước trong cơ thể cao nên Vd của các thuốc thân nước ở trẻ nhỏ tăng hơn so với ở người lớn [3], [17], [31], [90] Trong khi đó, tỷ lệ mỡ ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn so với ở trẻ lớn và người lớn, và tương tự như ở người lớn sau 36 tháng tuổi Tuy nhiên, Vd của các thuốc thân lipid không khác biệt đáng kể trong quần thể trẻ em [31] o Sự thay đổi về tỷ lệ và lượng protein huyết tương (albumin, α1-acid glycoprotein) có thể ảnh hưởng đến sự phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein Lượng protein trong huyết tương (bao gồm cả albumin) ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn ở người lớn nên có thể làm tăng tỷ lệ thuốc tự do (không gắn protein) [3], [17], [31], [44] o Nồng độ thuốc trong huyết thanh khi tiêm ở tĩnh mạch ngoại vi có thể thấp hơn nhiều so với khi tiêm vào tĩnh mạch gần trung tâm và có thể làm chậm phân bố thuốc hàng giờ trong tuần hoàn Điều này đặc biệt hay gặp ở các trẻ bệnh nặng và chậm phân bố thuốc [3]

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan, phụ thuộc vào các yếu tố như lưu lượng máu qua gan, hoạt động của enzym Khi mới sinh, hầu hết hệ thống enzym và cơ quan chuyển hóa thuốc ở trẻ chưa hoàn thiện hoặc số lượng ít hơn nhiều so với người lớn Vì vậy, khả năng chuyển hóa thuốc của trẻ sơ sinh rất kém, tăng nhanh sau 1 tháng và hoàn thiện khi 1 tuổi Trẻ em từ 1 – 9 tuổi có mức độ chuyển hóa thuốc cao hơn ở người lớn

5 với một số thuốc Sự thay đổi về khả năng chuyển hóa thuốc bằng hệ thống enzym theo độ tuổi thể hiện ở Hình 1.2 [17], [31], [90]

Hình 1.2 Sự thay đổi khả năng chuyển hóa thuốc ở trẻ nhỏ

Phần lớn thuốc được thải trừ qua thận nhưng cơ quan này lại chính là một trong những cơ quan thay đổi nhiều nhất theo lứa tuổi trẻ em: chiều dài thận khi trẻ 12 tuổi gấp đôi khi mới sinh, bán kính lỗ lọc nhỏ ở cầu thận tăng 25% chỉ trong vòng 3 tháng đầu [31] Mức lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh trong những ngày đầu thấp hơn ở trẻ lớn và người lớn do lượng máu đến thận ít, mức lọc cầu thận thấp và ít thải trừ Quá trình hình thành thận hoàn tất khi thai được 36 tuần nhưng ngay cả sau khi sinh, chức năng lọc, bài tiết và tái hấp thu của thận vẫn chưa hoàn thiện cho đến tuổi dậy thì Do đó, khả năng thải trừ thuốc qua thận giảm rõ rệt ở trẻ sơ sinh và tăng dần theo sự phát triển của trẻ

Vì vậy ở trẻ nhỏ, những thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cần được dùng ở liều thấp và giãn khoảng cách đưa liều [17], [31], [90].

Đặc điểm dược động học – dược lực học của vancomycin ở trẻ em

1.2.1 Đặc điểm dược lực học của vancomycin

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, ức chế phản ứng translycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Vancomycin có kích thước phân tử lớn làm thuốc không thấm qua màng tế bào, do đó vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn Gram (-) [23]

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin [23]

Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn Vancomycin có cùng cơ chế ức chế tổng hợp vách tế bào với kháng sinh β-lactam, tuy nhiên không xảy ra hiện tượng đề kháng chéo do có vị trí tác dụng khác nhau [23]

Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương (cả kỵ khí và hiếu khí), bao gồm [19]:

- Tụ cầu: Staphylococcus aureus (bao gồm cả các chủng kháng methicillin MRSA), Staphylococcus epidermidis

- Liên cầu: Streptococcus pneumoniae, S pyogenes, S agalactiae, S bovis,

- Cầu khuẩn ruột: Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium

- Clostridium spp.: Vancomycin có tác dụng tốt với hầu hết các chủng bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết các vi khuẩn Gram dương, tuy nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis Các vi khuẩn Gram âm đều kháng thuốc thông qua giảm tính thấm của lớp màng ngoài

Có 9 kiểu đề kháng vancomycin đã được ghi nhận, bao gồm: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM Cầu khuẩn ruột Enterococci kháng vancomycin thông qua cơ chế giảm ái lực với glycopedtid bằng cách thay đổi đích tác dụng D-alanyl- D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine, từ đó dẫn đến giảm quá trình ức chế tổng hợp peptidoglycan Cách thức đề kháng có thể là tự nhiên hoặc thu được

Cơ chế tự nhiên có thể gặp ở một số loài như Enterococus gallinarum và Enterococus caseliflavus do có gen VanC tự nhiên trong bộ gen Cơ chế thu được thường thấy ở Enterococus faecium và Enterococus faecalis với gen đề kháng VanA và VanB [34]

Tụ cầu vàng (Staphylococus aureus)

Tụ cầu vàng kháng vancomycin có thể xảy ra thông qua các cơ chế: tăng nồng độ ức chế tối thiểu – MIC creep, thành tế bào dày lên bất thường hoặc chuyển gen VanA qua trung gian plasmid từ Enterococci kháng vancomycin [61] Các chủng S.aureus có thể chia thành 3 nhóm theo giá trị MIC: S.aureus nhạy cảm với vancomycin (VSSA) với MIC ≤2 mg/L, S.aureus nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA) với MIC 4 -

8 mg/L và S.aureus kháng vancomycin (VRSA) với MIC ≥16 mg/L [86] Ngoài ra, còn xuất hiện chủng tụ cầu vàng dị kháng vancomycin (hVISA) [37]

1.2.2 Đặc điểm dược động học của vancomycin

Vancomycin có cấu trúc phân tử cồng kềnh và trọng lượng phân tử lớn (1450 Da) nên khó hấp thu qua màng theo cơ chế thụ động, dẫn đến sinh khả dụng đường uống của vancomyin tương đối thấp ( 15 àg/mL, dựng kốm với cỏc thuốc cú độc tớnh trên thận (thuốc vận mạch, thuốc cản quang, aminoglycosid, furosemid, piperacillin/tazobactam, NSAIDs), thời gian điều trị kéo dài, nền suy giảm chức năng thận và điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực [19], [92].

Tổng quan tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho trẻ em thông qua TDM theo tiếp cận Bayesian

1.4.1 Tầm quan trọng của cá thể hóa điều trị vancomycin thông qua TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là thực hành lâm sàng định lượng nồng độ thuốc trong máu theo khoảng thời gian xác định, nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng của thuốc TDM được khuyến cáo với các thuốc có khoảng điều trị hẹp, thuốc có dược động học dao động nhiều giữa các cá thể, thuốc khó đạt nồng độ mục tiêu, thuốc có mối tương quan giữa nồng độ - hiệu quả - tác dụng không mong muốn Mục tiêu của TDM là cá thể hóa chế độ liều nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc [43]

Từ khi được sử dụng trên lâm sàng năm 1958 cho tới nay, vancomycin luôn đóng vai trò quan trọng trong phác đồ điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương [41], [73] Tuy nhiên do tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp [22], [70], [73] Cụ thể, đích nồng độ đáy tăng từ 5 – 10 mg/L lên đến 15 – 20 mg/L để điều trị nhiễm trùng nặng theo khuyến cáo của Đồng thuận ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2009 [47], [76] Tuy nhiên, độc tính trên thận của vancomycin có xu hướng gia tăng khi Ctrough >15 mg/L Một phân tích tổng hợp chỉ ra rằng khi nồng độ đáy tăng trên 15 mg/L thì nguy cơ gặp độc tính trên thận có thể tăng lên 2,7 lần trên bệnh nhân nhi và tăng 3,6 lần trên bệnh nhân nhi đang được điều trị tích cực [32] Vì vậy, giám sát nồng độ vancomycin trong máu là cần thiết để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng thuốc trên lâm sàng Nhiều nghiên cứu đã cho thấy lợi ích vượt trội của TDM vancomycin trong điều trị trên cả người lớn và trẻ em [63], [88] Kết quả từ một phân tích meta cho thấy bệnh nhân được TDM vancomycin có khả năng đạt hiệu quả điều trị lâm sàng cao hơn 2,6 lần so với những bệnh nhân không được can thiệp, đồng thời nguy cơ gặp độc tính trên thận giảm 0,25 lần so với nhóm không TDM [95]

Riêng với bệnh nhân nhi, đây là nhóm đối tượng có đặc điểm dược động học đặc biệt ở cả 4 quá trình hấp thu – phân bố - chuyển hoá – thải trừ, dẫn đến nồng độ thuốc có thể dao động nhiều giữa các cá thể và ngay chính ở cá thể đó vào các thời điểm khác nhau [79] Vì vậy, cá thể hóa liều vancomycin cho từng bệnh nhi thông qua giám sát

17 nồng độ thuốc trong máu (TDM) để tối ưu hiệu quả và giảm thiểu độc tính đang là xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay

1.4.2 Các phương pháp TDM vancomycin

1.4.2.1 TDM vancomycin theo nồng độ đáy (C trough )

Mặc dù nhiều thông số PK/PD khác nhau đã được đề xuất, nhưng các dữ liệu cho tới nay cho thấy đích AUC/MIC là thông số phù hợp nhất để đánh giá hiệu quả điều trị của vancomycin Tuy nhiên, do cần định lượng nhiều nồng độ để tính toán AUC nên việc giám sát nồng độ vancomycin theo AUC khá phức tạp, không thực tiễn khi thực hành trên lâm sàng, đặc biệt là đối với các bệnh nhân nhi Vì vậy, đồng thuận trước đây vào năm 2009 của hiệp hội ASHP-IDSA-PIDS-SIDP khuyến cáo giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ đáy Ctrough – thông số có mối tương quan với giá trị AUC [76] Mẫu định lượng Ctrough được khuyến nghị lấy ngay trước khi truyền liều tiếp theo ở trạng thái cân bằng Mục tiêu nồng độ đáy Ctrough > 10mg/L được khuyến cáo để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn và giảm nguy cơ phát sinh chủng vi khuẩn kháng thuốc [59], [76]

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy phương pháp giám sát điều trị vancomycin chỉ dựa vào Ctrough còn nhiều hạn chế và không đại diện cho AUC Một nghiên cứu khi thực hiện mô phỏng trên bệnh nhân người lớn ghi nhận mối tương quan không chặt chẽ giữa và AUC (R 2 = 0,409) [68] Các nghiên cứu trên trẻ em cũng cho kết quả tương tự với mức độ tương quan biến thiên lớn, từ mối tương quan không rõ ràng (R 2 = 0,082; R 2 = 0,32) đến mối tương quan chặt chẽ (R 2 = 0,94) [71], [72], [85] Bên cạnh đó, một số nghiên cứu, kể cả phân tích meta đã chỉ ra rằng không có mối liên hệ giữa Ctrough và hiệu quả lâm sàng, ngay cả khi Ctrough đạt mục tiêu 15 -20mg/L nhưng vẫn thất bại trên lâm sàng trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương [87], [96] Trong khi đó, phương pháp ước tính AUC giúp dự đoán hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm độc tính trên thận so với phương pháp chỉ theo dõi Ctrough [25], [71] Do đó, hiện nay xu hướng hiệu chỉnh liều theo kết quả TDM chuyển dịch sang hướng đến đạt đích AUC thay vì Ctrough như trước đây

Hướng dẫn đồng thuận của ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2020 khuyến cáo TDM dựa trên AUC với đích 400 – 600 mg/giờ/L để hiệu chỉnh liều với giả định MIC của vi khuẩn với vancomycin đo bằng phương pháp canh thang vi pha loãng (BMD) là

1 mg/L Khi giá trị MICBMD >1 mg/L, xác suất đạt mục tiêu AUC/MIC thấp hơn khi sử dụng liều thông thường, trong khi mức liều cao có thể gây nguy cơ độc tính trên thận cho bệnh nhân Trong trường hợp này, các bác sĩ có thể cân nhắc thay đổi phác đồ điều trị cho bệnh nhân để đảm bảo hiệu quả điều trị Khi giá trị MICBMD 30% so với cân nặng lý tưởng)

- Liều nạp cho trẻ béo phì: 20 mg/kg

* Trẻ có chức năng thận bình thường:

- Trẻ sơ sinh – 3 tháng: 15mg/kg/lần, khoảng đưa liều thay đổi theo Bảng 2.2:

Bảng 2.2 Khoảng cách đưa liều cho trẻ sơ sinh đến 3 tháng tuổi

Tuổi thai Tuổi sau sinh Khoảng đưa liều

- Trẻ 3 tháng - 12 tuổi: 60 – 80 mg/kg/ngày chia 4 lần

- Trẻ > 12 tuổi: 60 – 70 mg/kg/ngày chia 3 - 4 lần

* Trẻ có chức năng thận suy giảm

Bảng 2.3 Liều hiệu chỉnh trên trẻ sơ sinh theo creatinin huyết thanh

Liều IV Khoảng đưa liều Tuổi thai ≤ 28 tuần Tuổi thai > 28 tuần

Bảng 2.4 Liều hiệu chỉnh cho trẻ trên 1 tháng tuổi theo eGFR (mL/phút/1,73m 2 ) eGFR (mL/phút/1,73m2) Liều IV Khoảng đưa liều

< 10 10 - 15 mg/kg Liều lặp lại dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương

❖ Lấy mẫu định lượng vancomycin

Khuyến khích lấy 2 mẫu máu tĩnh mạch để định lượng

- Nồng độ trung điểm (Cmid): giữa 2 lần truyền liên tiếp (sau khi kết thúc truyền ít nhất 1 giờ)

- Nồng độ đáy (Ctrough): trước khi dùng liều kế tiếp 30 phút – 1 giờ

❖ Hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên AUC theo phương pháp Bayesian

- Giá trị AUC được ước tính bởi phần mềm dược động học PrecisePK (https://app.precisepk.com) dựa vào kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong huyết thanh Mô hình dược động học quần thể áp dụng cho ước đoán Bayesian là mô hình của Jennifer Le cho trẻ em trên 3 tháng tuổi và mô hình của Adam Frymoyer cho trẻ sơ sinh dưới 3 tháng tuổi [33], [51], [52]

- Chế độ hiệu chỉnh liều vancomycin nhằm đạt đích PK/PD với AUC mục tiêu 400 – 600 mg.giờ/L được tính theo công thức sau:

Liều mới = Liều cũ x AUC mục tiêu

❖ Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện

- Tiền sử sử dụng kháng sinh trong vòng 90 ngày trước

- Đặc điểm nuôi cấy vi sinh: tỷ lệ bệnh nhân được nuôi cấy vi sinh, tỷ lệ bệnh nhân định danh được vi khuẩn

- Đặc điểm kết quả vi sinh, vi khuẩn phân lập được, giá trị MIC vancomycin nếu có

❖ Đặc điểm sử dụng vancomycin và TDM theo AUC

• Tỷ lệ chỉ định kháng sinh theo kinh nghiệm, theo kháng sinh đồ

• Thời gian đợt điều trị vancomycin

• Phác đồ phối hợp, đơn độc

- Liều dùng, cách dùng và TDM theo AUC

• Đặc điểm liều nạp, liều duy trì ban đầu

• Đặc điểm về thời gian lấy mẫu: thời gian lấy mẫu trung bình của lần định lượng đầu tiên (tính từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin)

• Phân bố số lần TDM trên bệnh nhân (số lượng bệnh nhân có tổng số lần TDM là 1, 2, 3, hoặc 4 lần)

• Tỷ lệ bệnh nhân hiệu chỉnh liều sau mỗi lượt TDM, phân bố chế độ liều sau mỗi lần TDM

• Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD sau chế độ liều ban đầu và sau các lần TDM

• Phân bố giá trị đích PK/PD đạt được sau chế độ liều ban đầu và sau các lần TDM

• Dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền, thời gian truyền, tốc độ truyền

❖ Đặc điểm hiệu quả - an toàn

• Tỷ lệ bệnh nhân phải chuyển sang linezolid

• Đặc điểm vi sinh sau khi điều trị bằng vancomycin (không cấy lại, cấy lại âm tính, cấy lại vẫn định danh được vi khuẩn trước đó, cấy lại mọc vi khuẩn khác)

- Đặc điểm về tác dụng không mong muốn

• Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gây độc tính trên thận trong thời gian điều trị vancomycin đối với 9 thuốc/nhóm thuốc dùng kèm bao gồm:

28 aminoglycosid (gentamicin/ amikacin/ tobramycin), acyclovir, furosemid, piperacillin/ tazobactam, thuốc vận mạch (adrenalin/ noradrenalin/ dopamin/ dobutamin/ milrinon)

• Phân bố giá trị creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo công thức của Schwartz : Trước khi điều trị vancomycin, trước khi chỉnh liều theo TDM lần 1 và sau mỗi lần chỉnh liều theo TDM

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp trong quá trình sử dụng vancomycin theo KDIGO 2012

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố “người đỏ”

Quy ước nghiên cứu

❖ Mức lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân được ước tính theo công thức Schwartz [77]: eGFR (ml/phút/1,73m 2 ) = k x chiều cao (cm)

Nồng độ creatinine (àmol/l) k = 39,78 (Trẻ từ 1 tháng – dưới 1 tuổi) k = 36,2 (Trẻ từ 1 – 18 tuổi)

❖ Tình trạng tổn thương thận cấp được phân loại theo KDIGO 2012 [46]:

Bảng 2.5 Bảng phân loại mức độ độc tính thận cấp theo KDIGO 2012

Giai đoạn Creatinin huyết thanh Nước tiểu

Tăng creatinin ≥0,3 mg/dL (≥26,5 àmol/L)