phan thị linh phân tích kết quả triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều vancomycin cho bệnh nhi dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu theo tiếp cận bayesian tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

TRÊN GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU THEO TIẾP CẬN BAYESIAN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

TRÊN GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU THEO TIẾP CẬN BAYESIAN TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA

XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS Lê Bá Hải 2 ThS Vũ Bích Hạnh

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành nhất

tới TS Lê Bá Hải – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội

Thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi phương pháp luận, tận tâm chỉ dạy và trang bị cho tôi những kiến thức khoa học vô cùng quý giá và luôn hỗ trợ, động viên tôi trong suốt quãng thời gian thực hiện khóa luận

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ths Vũ Bích Hạnh, DS Trần Thị Thu Thủy, DS Nguyễn Trọng Hào cùng các anh chị dược sĩ tại tổ Dược lâm sàng – Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn và DS Phùng Chí Kiên đã giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật và luôn hỗ trợ,

tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Khóa luận tốt nghiệp của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự hỗ trợ của các

bạn Nguyễn Hồng Nhung, Hoàng Nguyễn Bích, Nguyễn Phương Thảo, Trần Thị Hải Yến, Nguyễn Thu Hương, Vũ Thị Thu Thủy, Lê Thành Đức, Nguyễn Song Thu và các em Trần Thị Cát Khánh, Nguyễn Thu Trang, Nguyễn Thanh Huyền, Đinh Hương Giang, Bùi Vân Giang cùng Câu lạc bộ Sinh viên Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn sẵn sàng hỗ trợ và đồng hành cùng tôi trong thời gian

thực hiện khóa luận tốt nghiệp

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình – hậu phương vững chãi của tôi và bạn bè thân thiết luôn luôn ở bên, động viên và cổ vũ tôi vượt qua khó khăn trong học tập và cuộc sống

Tôi xin gửi lời biết ơn chân thành đến toàn thể các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ dạy, trang bị cho tôi những kiến thức, kỹ năng để trở thành một người dược sỹ tốt trong suốt 5 năm qua

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Phan Thị Linh

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNGDANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về những thay đổi sinh lý ở trẻ em ảnh hưởng đến dược động học của thuốc 3

1.1.1 Giai đoạn hấp thu 3

1.1.2 Giai đoạn phân bố 4

1.1.3 Giai đoạn chuyển hóa 4

1.1.4 Giai đoạn thải trừ 5

1.2 Đặc điểm dược động học – dược lực học của vancomycin ở trẻ em 5

1.2.1 Đặc điểm dược lực học của vancomycin 5

1.2.2 Đặc điểm dược động học của vancomycin 7

1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin ở trẻ em trên thực hành lâm sàng 14

1.3.1 Chỉ định 14

1.3.2 Liều dùng và cách dùng 14

1.3.3 Tác dụng không mong muốn 15

1.4 Tổng quan tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho trẻ em thông qua TDM theo tiếp cận Bayesian 16

1.4.1 Tầm quan trọng của cá thể hóa điều trị vancomycin thông qua TDM 16

1.4.2 Các phương pháp TDM vancomycin 17

1.4.3 Tình hình triển khai hoạt động TDM vancomycin trên trẻ em tại Việt Nam 20

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 22

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 23

2.3.Quy ước nghiên cứu 28

2.4 Phân tích và xử lý số liệu 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Phân tích thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhi trước khi triển khai hoạt động TDM vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn 30

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 30

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 48

4.1.2 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 49

4.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 49

4.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin ở bệnh nhân nhi theo tiếp cận Bayesian tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn .52

4.2.1 Đặc điểm giám sát nồng độ trong máu dựa trên AUC theo tiếp cận Bayesian 52

4.2.2 Đặc điểm về hiệu quả và an toàn sau khi triển khai TDM 54

4.3 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 55

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

AUC24h Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ

BMD Canh thang vi pha loãng (Broth microdilution)

ClCr Độ thanh thải creatinin (Creatinin clearance)

Cpeak Nồng độ đỉnh (peak concentration)

Cmid Nồng độ trung điểm (middle concentration)

Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration)

CRP Protein phản ứng C (C-reactive protein)

eGFR Mức lọc cầu thận (Estimated glomerular filtration rate)

hVISA Tụ cầu vàng dị kháng vancomycin (hetero Vancomycin

intermediate Staphylococcus aureus)

IDSA Hiệp hội các bệnh truyền nhiêm Hoa Kỳ (Infectious Diseases

Society of America)

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin Resistant

POP PK Mô hình dược động học quần thể

TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug monitoring)

Vd Thể tích phân bố (Volume of Distribution)

VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian (Vancomycin intermediate

Staphylococcus aureus)

VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (vancomycin resistance

Staphylococcus aureus)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tóm tắt các nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân nhi 10

Bảng 2.1 Các bước thực hiện quy trình giám sát nồng độ vancomycin 24

Bảng 2.2 Khoảng cách đưa liều cho trẻ sơ sinh đến 3 tháng tuổi 25

Bảng 2.3 Liều hiệu chỉnh trên trẻ sơ sinh theo creatinin huyết thanh 26

Bảng 2.4 Liều hiệu chỉnh cho trẻ trên 1 tháng tuổi theo eGFR (mL/phút/1,73m2) 26

Bảng 2.5 Bảng phân loại mức độ độc tính thận cấp theo KDIGO 2012 28

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 30

Bảng 3.2 Đặc điểm vi sinh 31

Bảng 3.3 Đặc điểm chỉ định của vancomycin 32

Bảng 3.4 Đặc điểm chế độ liều vancomycin 33

Bảng 3.5 Đặc điểm cách dùng vancomycin 34

Bảng 3.6 Đặc điểm hiệu quả điều trị 35

Bảng 3.7 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin 35

Bảng 3.8 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận 36

Bảng 3.9 Đặc điểm theo dõi độc tính trên thận 37

Bảng 3.10 Đặc điểm chung của bệnh nhân 37

Bảng 3.11 Đặc điểm vi sinh 38

Bảng 3.12 Đặc điểm chỉ định của vancomycin 39

Bảng 3.13 Đặc điểm chế độ liều vancomycin ban đầu 40

Bảng 3.14 Đặc điểm cách dùng vancomycin ban đầu 41

Bảng 3.15 Đặc điểm lấy mẫu và kết quả định lượng nồng độ vancomycin 42

Bảng 3.16 Đặc điểm liều dùng vancomycin sau khi hiệu chỉnh 44

Bảng 3.17 Đặc điểm về hiệu quả điều trị 45

Bảng 3.18 Đặc điểm biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin 46

Bảng 3.19 Đặc điểm thuốc dùng kèm làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận 46

Bảng 3.20 Đặc điểm theo dõi độc tính trên thận 47

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Các mốc phát triển của trẻ em 3

Hình 1.2 Sự thay đổi khả năng chuyển hóa thuốc ở trẻ nhỏ 5

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin 6

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử của vancomycin 7

Hình 1.5 Biểu đồ nồng độ - thời gian của vancomycin truyền tĩnh mạch 9

Hình 1.6 Tiếp cận Bayesian trong cá thể hóa liều điều trị 19

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 21

Hình 2.2 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ vancomycin 24

Hình 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC và hiệu chỉnh liều qua các lần TDM 43

Hình 3.2 Phân bố giá trị AUC qua các lần TDM 44

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là kháng sinh đóng vai trò quan trọng trong các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) ở cả người lớn và trẻ em [41], [73] Tuy nhiên, do tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp khiến việc tối ưu hóa chế độ liều ngày càng trở nên thách thức đối với các nhà lâm sàng [22], [73] Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) đang trở thành xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay nhằm tăng khả năng đạt đích dược động học - dược lực học (PK/PD), từ đó giúp tối ưu chế độ liều, đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và ngăn ngừa sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đề kháng Do đó, triển khai TDM vancomycin là hết sức cần thiết và cần được triển khai thường quy trên lâm sàng Đặc biệt trên bệnh nhân nhi, đây là nhóm đối tượng có đặc điểm dược động học khác biệt với người trường thành ở cả 4 quá trình hấp thu – phân bố - chuyển hoá – thải trừ, dẫn đến các thông số dược động học có thể dao động nhiều giữa các cá thể và ngay chính ở cá thể đó vào các thời điểm khác nhau [79] Vì vậy, cá thể hóa liều vancomycin cho từng bệnh nhi thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu đang là xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay

Trước đây, giám sát nồng độ vancomycin được tiến hành dựa trên thông số nồng độ đáy (Ctrough) [76] Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những hạn chế và sai lệch khi hiệu chỉnh liều vancomycin theo giá trị Ctrough Trong khi đó, giám sát dựa trên thông số diện tích nồng độ - thời gian dưới đường cong (AUC) giúp dự đoán hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm độc tính trên thận so với giám sát dựa trên giá trị Ctrough [25], [71] Do đó, hiện nay xu hướng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu chuyển dịch sang hướng đến đạt đích AUC thay vì Ctrough như trước đây Theo Hướng dẫn cập nhật năm 2020 của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (ASHP-IDSA-PIDS-SIDP), TDM theo giá trị AUC với mục tiêu điều trị 400 – 600 mg.giờ/L được khuyến cáo nhằm tối ưu hiệu quả và an toàn trong quá trình sử dụng vancomycin Trong đó, việc giám sát điều trị vancomycin dựa trên giá trị AUC theo tiếp cận Bayesian được khuyến cáo ưu tiên sử dụng trên trẻ em do giảm thiểu gánh nặng trong việc lấy mẫu máu liên tục và có thể rút ngắn thời gian đạt đích do có thể định lượng tại bất kỳ thời điểm nào mà không cần đợi đạt tới trạng thái cân bằng [75]

Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn là bệnh viện hạng I trực thuộc Sở y tế Hà Nội, với 7 đầu ngành trong đó có đầu ngành Nhi và đầu ngành Dược lâm sàng Bệnh viện đã có kinh nghiệm triển khai kĩ thuật hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu (TDM) cho người lớn từ năm 2020 Trên cơ sở đó, bệnh viện mong muốn xây dựng và phát triển, mở rộng quy trình kĩ thuật này để áp dụng cho đối tượng bệnh nhi Để có cơ sở xây dựng và tối ưu quy trình TDM vancomycin, chúng tôi

2

tiến hành nghiên cứu “Phân tích kết quả triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi theo tiếp cận Bayesian tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn” với 2 mục tiêu:

1 Phân tích thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhi trước khi triển khai hoạt động TDM vancomycin từ 01/01/2022 đến ngày 31/05/2022 tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

2 Phân tích kết quả triển khai TDM vancomycin ở bệnh nhân nhi theo tiếp cận Bayesian từ 01/06/2022 đến 01/08/2023 tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về những thay đổi sinh lý ở trẻ em ảnh hưởng đến dược động học

- Tuổi thanh niên (Adolescents): 12 – 16 hoặc 18 tuổi (tùy địa phương) Những thay đổi đáng kể về tỷ lệ các thành phần trong cơ thể đi cùng với sự phát triển của trẻ và dẫn đến sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể Sự thay đổi về mặt sinh lý dẫn đến những thay đổi về dược lý do những đặc điểm này ảnh hưởng tới hiệu quả, độc tính và chế độ liều của thuốc dùng cho trẻ em [78]

Hình 1.1 Các mốc phát triển của trẻ em

Những thay đổi sinh lý trong quá trình phát triển của trẻ có thể ảnh hưởng tới cả 4 giai đoạn hấp thu – phân bố - chuyển hóa – thải trừ của thuốc

1.1.1 Giai đoạn hấp thu

Sự thay đổi trong quá trình phát triển của trẻ làm thay đổi diện tích các bề mặt tiếp xúc với thuốc của cơ thể (đường ruột, da, hệ thống phế nang…) dẫn tới ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn [17], [31], [78]

❖ Đường uống: việc hấp thu thuốc qua đường uống phụ thuộc chủ yếu vào

tốc tháo rỗng dạ dày và pH dạ dày - ruột Tốc độ tháo rỗng dạ dày của trẻ khi mới sinh

thường chậm dẫn đến chậm hấp thu thuốc đường uống Tuy nhiên, tốc độ tháo rỗng dạ

4 dày có thể tương tự như ở người lớn sau 6-8 tháng tuổi Ở trẻ sơ sinh, pH dạ dày của trẻ thường cao (pH > 4) nên những thuốc có bản chất acid yếu có sinh khả dụng thấp hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn Đặc điểm về pH dạ dày của trẻ sẽ tương tự người lớn khi trẻ lên 2 tuổi [17], [31], [44], [78], [90]

❖ Đường tiêm bắp: Trẻ sơ sinh có lượng mạch máu trong cơ rất thấp nên thuốc kém hấp thu qua đường dùng này Sinh khả dụng đường tiêm bắp tăng lên đáng kể ở trẻ lớn hơn, nhưng trẻ thường rất đau khi phải tiêm bắp Do đó, nên tránh dùng đường tiêm bắp nếu có thể có đường dùng khác thay thế [90]

1.1.2 Giai đoạn phân bố

Sự phân bố phản ánh tốc độ và mức độ mà thuốc thấm vào các mô khác nhau trong cơ thể [31] Các yếu tố ảnh hưởng tới sự phân bố thuốc có liên quan đến sự thay đổi của cơ thể trong quá trình phát triển bao gồm sự tưới máu, thành phần cấu trúc dịch cơ thể, đặc điểm liên kết mô và mức độ liên kết protein huyết tương [17], [90]

o Do có sự thay đổi trong thành phần dịch cơ thể trong quá trình phát triển nên thể tích phân bố (Vd) cũng thay đổi theo Tính theo phần trăm tổng trọng lượng cơ thể, tổng lượng nước của cơ thể và thể dịch dịch ngoại bào giảm dần theo tuổi của trẻ Do lượng nước trong cơ thể cao nên Vd của các thuốc thân nước ở trẻ nhỏ tăng hơn so với ở người lớn [3], [17], [31], [90] Trong khi đó, tỷ lệ mỡ ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn so với ở trẻ lớn và người lớn, và tương tự như ở người lớn sau 36 tháng tuổi Tuy nhiên, Vd của các thuốc thân lipid không khác biệt đáng kể trong quần thể trẻ em [31]

o Sự thay đổi về tỷ lệ và lượng protein huyết tương (albumin, α1-acid glycoprotein) có thể ảnh hưởng đến sự phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein Lượng protein trong huyết tương (bao gồm cả albumin) ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn ở người lớn nên có thể làm tăng tỷ lệ thuốc tự do (không gắn protein) [3], [17], [31], [44]

o Nồng độ thuốc trong huyết thanh khi tiêm ở tĩnh mạch ngoại vi có thể thấp hơn nhiều so với khi tiêm vào tĩnh mạch gần trung tâm và có thể làm chậm phân bố thuốc hàng giờ trong tuần hoàn Điều này đặc biệt hay gặp ở các trẻ bệnh nặng và chậm phân bố thuốc [3]

1.1.3 Giai đoạn chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan, phụ thuộc vào các yếu tố như lưu lượng máu qua gan, hoạt động của enzym Khi mới sinh, hầu hết hệ thống enzym và cơ quan chuyển hóa thuốc ở trẻ chưa hoàn thiện hoặc số lượng ít hơn nhiều so với người lớn Vì vậy, khả năng chuyển hóa thuốc của trẻ sơ sinh rất kém, tăng nhanh sau 1 tháng và hoàn thiện khi 1 tuổi Trẻ em từ 1 – 9 tuổi có mức độ chuyển hóa thuốc cao hơn ở người lớn

5 với một số thuốc Sự thay đổi về khả năng chuyển hóa thuốc bằng hệ thống enzym theo

1.2 Đặc điểm dược động học – dược lực học của vancomycin ở trẻ em 1.2.1 Đặc điểm dược lực học của vancomycin

1.2.1.1 Cơ chế tác dụng

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, ức chế phản ứng translycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Vancomycin có kích thước phân tử lớn làm thuốc không thấm qua màng tế bào, do đó vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn Gram (-) [23]

6

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin [23]

Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn Vancomycin có cùng cơ chế ức chế tổng hợp vách tế bào với kháng sinh β-lactam, tuy nhiên không xảy ra hiện tượng đề kháng chéo do có vị trí tác dụng khác nhau [23]

- Cầu khuẩn ruột: Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các

chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium

- Clostridium spp.: Vancomycin có tác dụng tốt với hầu hết các chủng bao

gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum

Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết các vi khuẩn Gram dương, tuy

nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis Các vi khuẩn Gram

âm đều kháng thuốc thông qua giảm tính thấm của lớp màng ngoài

1.2.1.3 Cơ chế đề kháng Cầu khuẩn ruột Enterococci

7 Có 9 kiểu đề kháng vancomycin đã được ghi nhận, bao gồm: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM Cầu khuẩn ruột Enterococci kháng vancomycin thông qua cơ chế giảm ái lực với glycopedtid bằng cách thay đổi đích tác dụng D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine, từ đó dẫn đến giảm quá trình ức chế tổng hợp peptidoglycan Cách thức đề kháng có thể là tự nhiên hoặc thu được

Cơ chế tự nhiên có thể gặp ở một số loài như Enterococus gallinarum và Enterococus

caseliflavus do có gen VanC tự nhiên trong bộ gen Cơ chế thu được thường thấy ở Enterococus faecium và Enterococus faecalis với gen đề kháng VanA và VanB [34]

Tụ cầu vàng (Staphylococus aureus)

Tụ cầu vàng kháng vancomycin có thể xảy ra thông qua các cơ chế: tăng nồng độ ức chế tối thiểu – MIC creep, thành tế bào dày lên bất thường hoặc chuyển gen VanA

qua trung gian plasmid từ Enterococci kháng vancomycin [61] Các chủng S.aureus có thể chia thành 3 nhóm theo giá trị MIC: S.aureus nhạy cảm với vancomycin (VSSA) với MIC ≤2 mg/L, S.aureus nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA) với MIC 4 - 8 mg/L và S.aureus kháng vancomycin (VRSA) với MIC ≥16 mg/L [86] Ngoài ra, còn

xuất hiện chủng tụ cầu vàng dị kháng vancomycin (hVISA) [37]

1.2.2 Đặc điểm dược động học của vancomycin 1.2.2.1 Hấp thu

Vancomycin có cấu trúc phân tử cồng kềnh và trọng lượng phân tử lớn (1450 Da) nên khó hấp thu qua màng theo cơ chế thụ động, dẫn đến sinh khả dụng đường uống của vancomyin tương đối thấp (<10%) [74] Do đó, vancomycin chỉ dùng đường uống trong

chỉ định điều trị nhiễm khuẩn đường ruột do Clostridium difficile Vancomycin dùng

đường tiêm bắp gây đau, thậm chí hoại tử vị trí tiêm nên thuốc được khuyến cáo dùng đường truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [18], [19]

Hình 1.4 Cấu trúc phân tử của vancomycin

8

1.2.2.2 Phân bố

Vancomycin phân bố được vào khắp các mô và dịch ngoại bào do có đặc tính thân nước [19] Thể tích phân bố vancomycin ở trẻ em rất dao động giữa các quần thể trong các nghiên cứu khác nhau (0,636 - 0,9 L/kg) [51], [65] Vancomycin phân bố tốt vào dịch ngoài màng tim, khoang màng phổi, các mô dưới da nhưng phân bố kém vào các mô mỡ Khả năng thấm qua hàng rào máu não của vancomycin rất kém và dao động tùy theo tình trạng viêm Một nghiên cứu ghi nhận nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể đạt 14 - 28% nồng độ thuốc trong máu ở trẻ bị viêm màng não [19]

Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của vancomycin dao động trong khoảng 30 – 60% [60] Tỷ lệ này thay đổi đáng kể ở trẻ em có bệnh lý phức tạp hoặc sử dụng các liệu pháp điều trị như truyền albumin [11]

1.2.2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin là kháng sinh thân nước nên hầu như không bị chuyển hóa ở gan Khoảng 90% hoạt chất được thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính [19] Các nghiên cứu từ các quần thể với chức năng thận khác nhau ghi nhận mối tương quan nghịch giữa độ thanh thải creatinin và nồng độ vancomycin [15], [19], [98] Vì vậy, thuốc có thể tích lũy ở những bệnh nhân có tình trạng suy giảm chức năng thận, do đó cần theo dõi chức năng thận thường xuyên để hiệu chỉnh liều theo chức năng thận [50] Một số nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan ghi nhận có sự giảm tốc độ thải trừ của vancomycin, tuy nhiên sự thanh thải thuốc ngoài thận không quá 5% nên việc hiệu chỉnh liều theo chức năng gan là không cần thiết [19]

Độ thanh thải và thời gian bán thải của vancomycin ở trẻ em thay đổi theo lứa tuổi Trẻ sơ sinh có chức năng thận chưa hoàn thiện nên tốc độ thải trừ thuốc chậm hơn, dẫn đến thời gian bán thải (t1/2) của vancomycin kéo dài, với trẻ sơ sinh thiếu tháng khoảng 5,9 – 9,8 giờ và khoảng 6 - 7 giờ ở trẻ sơ sinh đủ tháng [55] Từ sau 3 tháng tuổi, độ thanh thải vancomycin tăng lên đáng kể, dẫn tới t1/2 rút ngắn xuống còn khoảng 4 giờ Đến khi trẻ 4 - 8 tuổi, độ thanh thải vancomycin tiếp tục tăng và t1/2 là 2 - 3 giờ Khi trẻ dậy thì, quá trình thải trừ và thời gian bán thải vancomycin sẽ đạt mức tương tự như ở người lớn, với t1/2 khoảng 4 - 6 giờ [18]

1.2.2.4 Mô hình dược động học vancomycin ở trẻ em

Sau khi truyền tĩnh mạch trên 1 giờ, nồng độ vancomycin trong máu thường tuân theo mô hình dược động học hai hoặc ba ngăn

Với mô hình 2 ngăn, sau khi kết thúc truyền, nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu tới các mô (pha α, hay pha phân bố) Sau khoảng 30 – 60 phút của pha phân bố, nồng độ thuốc giảm chậm hơn và tốc độ thải trừ ở pha này là không đổi,

phụ thuộc vào chức năng thận (pha β, hay pha thải trừ) (Hình 1.4) [18] Với mô hình 3

ngăn, có một pha phân bố trung gian giữa pha α và pha β của đồ thị Tuy nhiên, do cần

9 xử lý bằng các công thức toán học phức tạp nên mô hình 2 ngăn hoặc 3 ngăn khó áp dụng trên lâm sàng

Hình 1.5 Biểu đồ nồng độ - thời gian của vancomycin truyền tĩnh mạch

Mặt khác, lượng thuốc thải trừ trong thời gian truyền và thời gian đợi kết thúc pha phân bố là không đáng kể Vì vậy, mô hình dược động học một ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi đo được các mẫu nồng độ sau pha phân bố [18]

Dữ liệu từ một tổng quan hệ thống chỉ ra rằng hầu hết các nghiên cứu cho thấy đặc điểm dược động học của vancomycin trên trẻ em được mô tả tốt nhất bằng mô hình một ngăn [26] Đặc điểm về các mô hình dược động học được trình bày chi tiết trong

Bảng 1.1 Các nhóm đối tượng bệnh nhân nhi khác nhau ghi nhận kết quả về mô hình

và các thông số dược động học, biến thiên cá thể khác nhau Nhiều yếu tố ảnh hưởng đã được phân tích trong các nghiên cứu dược động học quần thể nhằm lý giải sự dao động các thông số dược động học, trong đó phổ biến nhất là tuổi, cân nặng, nồng độ creatinin huyết thanh hay độ thanh thải creatinin, mức lọc cầu thận Bên cạnh đó, với các đối tượng trẻ sơ sinh, yếu tố ảnh hưởng cần cân nhắc là PMA - tuổi sau kỳ kinh cuối

2 – 18 tuổi, mắc nhiễm khuẩn huyết cần điều trị hồi sức

tính cực

CL = 0,154 (0,112 – 0,196) (33,5%) Vc = 0,261 (0,216 – 0,307) (9,6%)

Vp = 0,281 (0,202 – 0,359) Q = 0,213 (0,126 – 0,298) 3 Lu JJ (2020)

Tuổi, CysC huyết thanh

CL = 0,078 (28,6%) Vd = 0,285 4 Lv CL (2020)

[58]

Trẻ mắc ung thư máu có tăng thanh thải thận 2 – 18 tuổi

tuổi

Vd = 0,845 6 Stockmann C

Vd = 0,46 7 Kloprogge F

(2019) [45] < 21 tuổi 616 2 Cân nặng, PMA

CL = 0,255 (50,4%) Vc = 2,1 (23,2%)

Vp = 0,1989

Vp = 4,263 Q = 0,763 9 Alsultan A

Vd = 0,528 (11,6%) 10

Avedissian SN (2017)

[16]

1 – 21 tuổi, trẻ có tăng thanh thải thận 250 1 SCr, cân nặng

CL = 0,118 (38,7%) Vd = 0,624 (34,9%) 11 Zane NR

(2017) [97]

Trẻ mắc bệnh tim 1 tháng – 17 tuổi 52 2

Tuổi, cân nặng, GFR,

nhiệt độ

CL = 0,19 (0,17 – 0,20) (49,7%) Vc = 0,181 (0,115 – 0,248) (136%) 12 Lanke S

Vd = 0,601 (18%) 13 Guihaumou R

(2016) [36] Trẻ mắc ung thư 121 1 Cân nặng CL = 0,147; 0,11; 0,199 (31,3%)

Vd (60,9%) 14 Zhang H

(2016) [99]

1 tháng - 2 tuổi, các chức năng thận khác

nhau

110 1 Cân nặng GFR CL = 0,119 (0,109 – 0,125) (28,2%)

Vd = 0,603 (0,574 – 0,624) (21,6%) 15 Abdel Hadi O

(2016) [10]

Trẻ mắc ung thư 3 –

CL = 0,381 (19,4%) Vd = 0,663

12 16 Le J (2015)

[52]

Trẻ béo phì: 3 tháng – 21 tuổi, BMI

>85%

Vd = 0,574 (29%) 17 De Cock RF

Vd = 1,233 18 Adam F

(2014) [33] Trẻ < 3 tháng tuổi 249 1 Cân nặng, PMA, SCr CL = 0,276 (0,192 – 0,459) (21,6%)

Vd = 1,74 (1,7 – 1,79) (10,9%) 19 Zhao W

(2014) [100]

Trẻ mắc ung thứ <

CL = 0,17 (34,8%) Vd = 4,63 (77%) 20 Le J (2014)

[54]

Trẻ suy thận 3 tháng – 21 tuổi 63 1 Tuổi, SCr, cân nặng

CL = 0,235 (39%) Vc = 0,564 (28%) 21 Le J (2014)

[53] 3 tháng – 21 tuổi 138 1 Cân nặng, tuổi, SCr CL = 0,258 (41%)

Vd = 0,644 (12%) 22 Stockmann C

Vd = 1,07 (0,934 – 1,206) (16%) 23 Le J (2013)

[51] 3 tháng - 21 tuổi 702 1 Cân nặng, tuổi, SCr CL = 0,248 (35%)

Vd = 0,636 (18%) 24 Silva DC

(2012)

Trẻ mắc ung thư 2

CL = 0,18 ± 0,11 Vd = 1,03 ± 0,12

25 Mulla H

CL = 0,05 (25%) Vc = 0,45 (tuổi < 4000 ngày); Vc = 0,36

(tuổi > 4000 ngày) (25%)

Vp (48%)

13

Q = 0,09 (91%)

26

Capparelli EV (2000)

[24]

Trẻ sơ sinh - < 1

Cân nặng, CrCl (CL) PNA, GA (Vd)

CL = 0,028 (32%) Vc = 0,793 (16%)

Vp = 0,666 Q = 0,0334

27 Wrishko RE

CL = 0,1 (15,6%) Vc = 0,36 (11,7%)

Vp = 0,29 Q = 2,43 28 Lamare P

(2000) [48] 3 tháng – 18 tuổi 78 2 Cân nặng, SCr, BSA

CL = 0,16 (0,01 – 0,34) (43%) Vc = 0,27 (0,03 – 0,62) (42%) Cp = 0,16 (0,01 – 0,37) (43%) 29 Yasuhara M

- Dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật trên bệnh nhân có nguy cơ cao viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn trong các phẫu thuật lớn

1.3.2 Liều dùng và cách dùng

Liều nạp

Dữ liệu về liều nạp ở trẻ em còn rất hạn chế và mẫu thuẫn giữa các nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng năm 2013 trên 46 bệnh nhi cho thấy liều nạp vancomycin (30 mg/kg) không giúp đạt được nồng độ đáy mục tiêu sớm hơn [29] Ngược lại, một nghiên cứu thuần tập hồi cứu năm 2020 trên 151 bệnh nhi lại cho thấy sử dụng liều nạp (20 - 25 mg/kg) giúp tăng khả năng đạt được nồng độ đáy mục tiêu gấp 3,7 lần cũng như sớm đạt nồng độ đáy mục tiêu hơn [30] Hiện vẫn chưa có đủ dữ liệu để đưa ra khuyến cáo về liều nạp cho nhóm trẻ em không béo phì Có thể cân nhắc liều nạp từ các nghiên cứu trên người trưởng thành (25 – 30 mg/kg) với bệnh nhân nhi cần nhanh chóng đạt nồng độ mục tiêu như bệnh nhi nguy kịch, nhiễm trùng nặng Tuy nhiên, vẫn cần thêm các nghiên cứu để đưa ra mức liều phù hợp cho các nhóm trẻ em với độ tuổi khác nhau Với trẻ béo phì, có thể dùng mức liều nạp 20 mg/kg theo tổng trọng lượng cơ thể [75]

Liều duy trì

Trước đây, từ năm 2011, Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ khuyến cáo liều vancomycin cho trẻ em không quá 60 mg/kg/ngày [56] Tuy nhiên, đến năm 2020, hiệp hội đã điều chỉnh khuyến cáo tăng liều kinh nghiệm lên 60 - 80 mg/kg/ngày và cần hiệu chỉnh liều theo TDM để hướng đến mục tiêu AUC 400 - 600 Liều ban đầu khuyến cáo cho trẻ em có chứng năng thận bình thường và nghi ngờ nhiễm trùng MRSA nặng (bao gồm viêm phổi, viêm bể thận, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn huyết phức tạp và viêm cân mạc hoại tử) là:

- Trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi: 10 - 20 mg/kg sau 8 đến 48 giờ, phụ thuộc vào tuổi sau kỳ kinh chót, cân nặng và nồng độ creatinin huyết thanh

- Trẻ từ 3 tháng đến dưới 12 tuổi: 60 – 80 mg/kg/ngày, chia liều mỗi 6 giờ - Trẻ ≥12 tuổi: 60 – 70 mg/kg/ngày, chia liều mỗi 6 – 8 giờ

15 Tránh dùng liều vancomycin trên 100 mg/kg/ngày hoặc 3600 mg/ngày vì nguy cơ cao gặp độc tính [75]

Cách dùng

Hoàn nguyên thuốc với hàm lượng 500 mg hoặc 1 g bằng 10 ml hoặc 20 ml nước cất pha tiêm, thu được dung dịch thuốc có nồng độ 50 mg/ml Sau đó pha loãng dung dịch đã hoàn nguyên bằng dung dịch Glucose 5% hoặc dung dịch Natri Clorid 0,9% để tạo ra dung dịch có nồng độ không quá 5 mg/ml và tốc độ truyền tối đa 10 mg/phút Trong trường hợp cần giới hạn lượng dịch sử dụng cho người bệnh, có thể truyền tĩnh mạch dung dịch 10 mg/ml, tuy nhiên sẽ làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn (VD: Hội chứng người đỏ) [2], [82], [101]

1.3.3 Tác dụng không mong muốn Hội chứng “người đỏ”

Vancomycin gây ra một số loại phản ứng quá mẫn khác nhau, trong đó phản ứng phổ biến nhất là phản ứng liên quan đến tiêm truyền - "Hội chứng người đỏ" (Red man syndrome - RMS) Tỷ lệ gặp phản ứng từng được báo cáo ở trẻ em là 14% [67]

RMS là một phản ứng phụ thuộc tốc độ truyền, không phải là một phản ứng dị ứng thực sự, không liên quan đến các kháng thể đặc hiệu với thuốc Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng vancomycin trực tiếp kích hoạt các tế bào mast, dẫn đến giải phóng các chất trung gian vận mạch như histamin [23] Các triệu chứng có thể xảy ra trong quá trình truyền hoặc ngay sau khi kết thúc truyền Các biểu hiện đặc trưng bao gồm: đỏ bừng mặt, ban đỏ và ngứa thường xuất hiện ở phần thân trên, đặc biệt là vùng cổ và mặt Các triệu chứng đau, co thắt lưng và ngực, khó thở, tụt huyết áp cũng có thể xảy ra RMS hiếm khi đe dọa đến tính mạng, nhưng có thể xảy ra nhiễm độc tim mạch nghiêm trọng và thậm chí có thể gây ngừng tim Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra hội chứng “người đỏ”, cần truyền thuốc chậm trong ít nhất 60 phút Dùng thuốc kháng histamin trước khi truyền vancomycin làm giảm bớt nguy cơ của các phản ứng này Nếu bị tụt huyết áp nặng, cần sử dụng thuốc kháng histamin, corticosteroid, truyền dịch [2], [23] Khi các triệu chứng cải thiện, có thể tiếp tục truyền vancomycin với tốc độ bằng một nửa tốc độ ban đầu

Độc tính trên thận

Độc tính trên thận được xác định khi có tình trạng tăng creatinn huyết thanh (SCr) ≥0,5 mg/dL hoặc tăng 50% so với mức nền trong nhiều ngày liên tiếp hoặc giảm độ thanh thản creatinn 50% so với mức nền trong 2 ngày liên tiếp mà không được giải thích bằng nguyên nhân nào khác Gần đây, KDIGO đề xuất ngưỡng creatinin huyết thanh chặt chẽ hơn để xác định biến cố trên thận (tăng SCr ≥0,3 mg/dL trong 48 giờ) [75]

Độc tính trên thận do vancomycin đã được ghi nhận từ khi thuốc mới bắt đầu dùng trên lâm sàng Tỷ lệ gặp độc tính trên thận dao động từ 5 – 43%, xuất hiện trong

16 vòng từ 4 đến 17 ngày sau khi bắt đầu điều trị với vancomycin và có thể hồi phục được [81], [89] Theo một tổng quan hệ thống vào năm 2022, tỷ lệ trẻ em gặp tổn thương thận cấp do vancomycin là 11,8% [92] Các yếu tố có liên quan đến tăng nguy cơ độc tính thận được báo cáo gồm: nồng độ đáy > 15 µg/mL, dùng kèm với các thuốc có độc tính trên thận (thuốc vận mạch, thuốc cản quang, aminoglycosid, furosemid, piperacillin/tazobactam, NSAIDs), thời gian điều trị kéo dài, nền suy giảm chức năng thận và điều trị tại đơn vị hồi sức tích cực [19], [92]

1.4 Tổng quan tối ưu hóa liều dùng vancomycin cho trẻ em thông qua TDM theo tiếp cận Bayesian

1.4.1 Tầm quan trọng của cá thể hóa điều trị vancomycin thông qua TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là thực hành lâm sàng định lượng nồng độ thuốc trong máu theo khoảng thời gian xác định, nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng của thuốc TDM được khuyến cáo với các thuốc có khoảng điều trị hẹp, thuốc có dược động học dao động nhiều giữa các cá thể, thuốc khó đạt nồng độ mục tiêu, thuốc có mối tương quan giữa nồng độ - hiệu quả - tác dụng không mong muốn Mục tiêu của TDM là cá thể hóa chế độ liều nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc [43]

Từ khi được sử dụng trên lâm sàng năm 1958 cho tới nay, vancomycin luôn đóng vai trò quan trọng trong phác đồ điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương [41], [73] Tuy nhiên do tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp [22], [70], [73] Cụ thể, đích nồng độ đáy tăng từ 5 – 10 mg/L lên đến 15 – 20 mg/L để điều trị nhiễm trùng nặng theo khuyến cáo của Đồng thuận ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2009 [47], [76] Tuy nhiên, độc tính trên thận của vancomycin có xu hướng gia tăng khi Ctrough >15 mg/L Một phân tích tổng hợp chỉ ra rằng khi nồng độ đáy tăng trên 15 mg/L thì nguy cơ gặp độc tính trên thận có thể tăng lên 2,7 lần trên bệnh nhân nhi và tăng 3,6 lần trên bệnh nhân nhi đang được điều trị tích cực [32] Vì vậy, giám sát nồng độ vancomycin trong máu là cần thiết để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng thuốc trên lâm sàng Nhiều nghiên cứu đã cho thấy lợi ích vượt trội của TDM vancomycin trong điều trị trên cả người lớn và trẻ em [63], [88] Kết quả từ một phân tích meta cho thấy bệnh nhân được TDM vancomycin có khả năng đạt hiệu quả điều trị lâm sàng cao hơn 2,6 lần so với những bệnh nhân không được can thiệp, đồng thời nguy cơ gặp độc tính trên thận giảm 0,25 lần so với nhóm không TDM [95]

Riêng với bệnh nhân nhi, đây là nhóm đối tượng có đặc điểm dược động học đặc biệt ở cả 4 quá trình hấp thu – phân bố - chuyển hoá – thải trừ, dẫn đến nồng độ thuốc có thể dao động nhiều giữa các cá thể và ngay chính ở cá thể đó vào các thời điểm khác nhau [79] Vì vậy, cá thể hóa liều vancomycin cho từng bệnh nhi thông qua giám sát

17 nồng độ thuốc trong máu (TDM) để tối ưu hiệu quả và giảm thiểu độc tính đang là xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay

1.4.2 Các phương pháp TDM vancomycin 1.4.2.1 TDM vancomycin theo nồng độ đáy (Ctrough)

Mặc dù nhiều thông số PK/PD khác nhau đã được đề xuất, nhưng các dữ liệu cho tới nay cho thấy đích AUC/MIC là thông số phù hợp nhất để đánh giá hiệu quả điều trị của vancomycin Tuy nhiên, do cần định lượng nhiều nồng độ để tính toán AUC nên việc giám sát nồng độ vancomycin theo AUC khá phức tạp, không thực tiễn khi thực hành trên lâm sàng, đặc biệt là đối với các bệnh nhân nhi Vì vậy, đồng thuận trước đây vào năm 2009 của hiệp hội ASHP-IDSA-PIDS-SIDP khuyến cáo giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ đáy Ctrough – thông số có mối tương quan với giá trị AUC [76] Mẫu định lượng Ctrough được khuyến nghị lấy ngay trước khi truyền liều tiếp theo ở trạng thái cân bằng Mục tiêu nồng độ đáy Ctrough > 10mg/L được khuyến cáo để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn và giảm nguy cơ phát sinh chủng vi khuẩn kháng thuốc [59], [76]

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy phương pháp giám sát điều trị vancomycin chỉ dựa vào Ctrough còn nhiều hạn chế và không đại diện cho AUC Một nghiên cứu khi thực hiện mô phỏng trên bệnh nhân người lớn ghi nhận mối tương quan không chặt chẽ giữa và AUC (R2 = 0,409) [68] Các nghiên cứu trên trẻ em cũng cho kết quả tương tự với mức độ tương quan biến thiên lớn, từ mối tương quan không rõ ràng (R2 = 0,082; R2 = 0,32) đến mối tương quan chặt chẽ (R2 = 0,94) [71], [72], [85] Bên cạnh đó, một số nghiên cứu, kể cả phân tích meta đã chỉ ra rằng không có mối liên hệ giữa Ctrough và hiệu quả lâm sàng, ngay cả khi Ctrough đạt mục tiêu 15 -20mg/L nhưng vẫn thất bại trên lâm sàng trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram dương [87], [96] Trong khi đó, phương pháp ước tính AUC giúp dự đoán hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm độc tính trên thận so với phương pháp chỉ theo dõi Ctrough [25], [71] Do đó, hiện nay xu hướng hiệu chỉnh liều theo kết quả TDM chuyển dịch sang hướng đến đạt đích AUC thay vì Ctrough như trước đây

1.4.2.2 TDM vancomycin theo AUC

Hướng dẫn đồng thuận của ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2020 khuyến cáo TDM dựa trên AUC với đích 400 – 600 mg/giờ/L để hiệu chỉnh liều với giả định MIC của vi khuẩn với vancomycin đo bằng phương pháp canh thang vi pha loãng (BMD) là 1 mg/L Khi giá trị MICBMD >1 mg/L, xác suất đạt mục tiêu AUC/MIC thấp hơn khi sử dụng liều thông thường, trong khi mức liều cao có thể gây nguy cơ độc tính trên thận cho bệnh nhân Trong trường hợp này, các bác sĩ có thể cân nhắc thay đổi phác đồ điều trị cho bệnh nhân để đảm bảo hiệu quả điều trị Khi giá trị MICBMD <1 mg/L, không khuyến cáo giảm liều để đạt mục tiêu AUC [75]

18 Hiện nay, việc TDM theo giá trị AUC được khuyến cáo theo hai phương pháp, bao gồm sử dụng phương trình dược động học bậc 1 và ước tính bằng thuật toán Bayesian Trong đó, việc giám sát điều trị vancomycin dựa trên giá trị AUC theo tiếp cận Bayesian được khuyến cáo ưu tiên sử dụng trên trẻ em do giảm thiểu gánh nặng trong việc lấy mẫu máu liên tục và có thể rút ngắn thời gian đạt đích do có thể định lượng tại bất kỳ thời điểm nào mà không cần đợi đạt tới trạng thái cân bằng [75]

❖ Phương pháp TDM theo AUC dùng phương trình dược động học bậc 1

AUC tính theo phương trình dược động học bậc 1 dựa trên 2 điểm nồng độ vancomycin định lượng tại trạng thái cân bằng Các mẫu máu được khuyến cáo lấy trong cùng khoảng đưa liều: Cpeak lấy ở thời điểm 1 - 2 giờ sau khi kết thúc truyền và Ctrough lấy ở cuối khoảng đưa liều (ngay trước liều tiếp theo), sau đó dùng công thức dược động học bậc 1 để tính AUC [75]

Ưu điểm của phương pháp này là đơn giản, dễ thực hiện, cho phép tính toán một cách thủ công, do đó thuận tiện để tính AUC và hiệu chỉnh liều trong thực hành lâm sàng Tuy nhiên, tính toán AUC theo phương trình dược động hoc bậc 1 cũng có một số hạn chế nhất định Phương pháp này không có tính thích ứng như phương pháp Bayesian vì chỉ cho kết quả của giá trị AUC trong 24 giờ tương ứng với khoảng thời gian lấy mẫu Do đó, tính toán AUC theo phương trình dược động học bậc 1 sẽ không chính xác nếu có thay đổi sinh lý như rối loạn chức năng thận xảy ra trong hoặc sau khoảng thời gian lấy mẫu Hơn nữa, rất khó để ước tính giá trị AUC24 bằng phương pháp này ở những bệnh nhân dùng nhiều chế độ liều khác nhau trong khoảng thời gian 24 giờ Do đó, đồng thuận năm 2020 của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ khuyến cáo ưu tiên sử dụng phương pháp Bayesian để tính toán AUC và hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân [75]

❖ Phương pháp TDM theo AUC dùng ước tính Bayesian

Phương pháp sử dụng thuật toán Bayes cho phép ước tính AUC từ 1 hoặc 2 mẫu nồng độ thông qua sự hỗ trợ của phần mềm tích hợp mô hình dược động học quần thể (popPK) của vancomycin để tối ưu hóa chế độ liều cho bệnh nhân Các thông số của mô hình dược động học quần thể được gọi là các yếu tố “Bayes tiên nghiệm” Sau đó, kết hợp với đặc điểm dược lâm sàng, cận lâm sàng và dữ liệu nồng độ thuốc của bệnh nhân để tính toán các thông số dược động học cá thể cho bệnh nhân đó (yếu tố “Bayes hậu nghiệm”) Từ đó, phần mềm giúp tối ưu hóa chế độ dùng thuốc cho mỗi cá thể bệnh nhân

19

Hình 1.6 Tiếp cận Bayesian trong cá thể hóa liều điều trị

Tiếp cận Bayesian trong hiệu chỉnh liều vancomycin cho phép lấy mẫu nồng độ vancomycin sớm ngay sau liều đầu tiên thay vì chờ tới trạng thái cân bằng (sau liều thứ 3 hoặc thứ 4), có thể sử dụng tối thiểu một mẫu và thời gian lấy mẫu máu linh hoạt không bị cố định Dựa trên nồng độ vancomycin đo được, phương pháp Bayesian có thể dễ dàng ước đoán thông số dược động học cá thể, từ đó ước tính đích AUC/MIC và xác định được liều hiệu chỉnh phù hợp Phương pháp Bayesian giúp hỗ trợ tính toán liều nạp để nhanh chóng đạt mức nồng độ mục tiêu trong 24 - 48 giờ đầu ở những bệnh nhân nặng Phương pháp Bayesian cũng cung cấp khả năng tích hợp các thông số cá thể thay đổi theo thời gian như chức năng thận (ClCr – thanh thải creatinin), từ đó giúp dễ dàng hiệu chỉnh liều vancomycin theo sự dao động của các chỉ số này, đặc biệt trên quần thể bệnh nhân nặng hoặc quần thể bệnh nhi [75]

Phương pháp ước đoán AUC bằng Bayesian được khuyến cáo trên tất cả đối tượng trẻ em do có thể ước tính dựa trên 1 nồng độ đáy, cho phép giảm tải gánh nặng liên quan đến việc lấy mẫu máu ở trẻ nhỏ Bên cạnh đó, phương pháp ước tính Bayesian có thể rút ngắn thời gian đạt đích do có thể định lượng tại bất kỳ thời điểm nào mà không cần đợi đạt tới trạng thái cân bằng Phương pháp này được coi là tối ưu để cá thể hóa liều dùng vancomycin cho trẻ em do có thể xét đến nhiều yếu tố (tuổi, cân nặng, chức năng thận) [75]

Nghiên cứu của Le và cộng sự, trên quần thể 138 bệnh nhân nhi từ 3 tháng đến 18 tuổi và cho kết quả cả tính đúng và tính chính xác của việc ước đoán AUC24h đều được cải thiện khi dùng 2 nồng độ để tính toán so với chỉ giám sát bằng nồng độ đáy (Ctrough) [53] Nghiên cứu khác của Stockmann và cộng sự đánh giá việc giám sát vancomycin dựa vào AUC trên 23 trẻ em xơ phổi (cystic fibrosis) Nghiên cứu chỉ ra rằng AUC tính bằng 2 nồng độ dựa vào công thức dược động học và AUC tính bằng Ctrough dùng thuật toán Bayesian dựa trên mô hình dược động học quần thể cho kết quả tương tự nhau [84] Mặc dù dữ liệu về giám sát nồng độ vancomycin trên trẻ em còn hạn chế, những kết quả trên đang ủng hộ cho việc giám sát nồng độ vancomycin dựa vào AUC, có thể kết hợp với phương pháp Bayesian, đặc biệt khi chỉ dùng 1 nồng độ đáy Ctrough Mục tiêu cần đạt AUC 400 – 600 mg.h/L (coi MIC ≤ 1) [75]

20

1.4.3 Tình hình triển khai hoạt động TDM vancomycin trên trẻ em tại Việt Nam

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm 1 – Kháng sinh cần ưu tiên quản lý do có khoảng điều trị hẹp và là lựa chọn điều trị các nhiễm khuẩn do vi sinh vật đa kháng “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viên” của Bộ Y tế năm 2020 khuyến khích các cơ sở triển khai giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu đối với kháng sinh nhóm 1 nhằm tối ưu hiệu quả, giảm thiểu độc tính và ngăn ngừa đề kháng Tuy nhiên, vẫn chưa có hướng dẫn quốc gia cụ thể cho hoạt động thực hành TDM vancomycin

Một số bệnh viện tại Việt Nam đã xây dựng hướng dẫn riêng và triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ máu trên trẻ em Bệnh viện đa khoa quốc tế Vinmec năm 2017 và Bệnh viện Nhi Trung Ương năm 2020 đã ban hành hướng dẫn TDM vancomycin theo Ctrough Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Nga (2021) và Nguyễn Thị Huyền Trang (2021) đánh giá về việc triển khai quy trình TDM vancomycin theo Ctrough đưa ra kết luận về sự cần thiết phải triển khai một quy trình TDM phù hợp theo hướng tiếp cận AUC [5], [9] Cập nhật theo đồng thuận hướng dẫn của ASHP-IDSA-PIDS-SIDP năm 2020, một số bệnh viện đã xây dựng và ban hành hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giá trị AUC và đánh giá hiệu quả của quy trình TDM vancomycin theo phương pháp này Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại bệnh viện Bạch Mai triển khai TDM vancomycin dựa trên AUC theo phương pháp Bayesian cho thấy phương pháp này giúp nâng tỷ lệ đạt đích AUC từ 43% lên 73,6% ở lần định lượng thứ 2, và đạt 100% ở lần định lượng thứ 4 [1]

Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn là bệnh viện hạng I trực thuộc Sở y tế Hà Nội, với 7 đầu ngành trong đó có đầu ngành Nhi và đầu ngành Dược lâm sàng Bệnh viện đã có kinh nghiệm triển khai kĩ thuật hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu (TDM) cho người lớn từ năm 2020 Trên cơ sở đó, chúng tôi mong muốn xây dựng, phát triển và mở rộng quy trình kĩ thuật này để áp dụng cho bệnh nhi nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng vancomycin trên nhóm đối tượng này

Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nhi dưới 16 tuổi, điều trị nội trú tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn từ 01/01/2022 đến 31/05/2022, sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 1 ngày

Tiêu chuẩn loại trừ:

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng nhiễm khuẩn liên quan tới phẫu thuật, có chỉ định lọc máu (ngắt quãng, liên tục, lọc màng bụng)

❖ Mục tiêu 2 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Tất cả bệnh nhân nhi dưới 16 tuổi, điều trị nội trú tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn từ 01/06/2022 đến 01/08/2023 sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch và thực hiện TDM theo Quy trình “Giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân trẻ em” do bệnh viện ban hành (Phụ lục 1)

Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân được sử dụng vancomycin với mục đích dự phòng nhiễm khuẩn liên quan tới phẫu thuật, có chỉ định lọc máu (ngắt quãng, liên tục, lọc màng bụng)

22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp hồi cứu cắt ngang trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân sử dụng vancomycin Thông tin về bệnh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin được ghi nhận thông qua hồ sơ lưu trữ bệnh án của bệnh viện Thông tin được thu thập theo biểu mẫu thu thập số liệu (Phụ lục 2), sau đó được nhập vào mẫu lưu thông tin trong Excel (Phụ lục 3) và xử lý thống kê theo các tiêu chí xác định trước

2.2.1.2 Chỉ tiêu nghiên cứu ❖ Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện - Tiền sử sử dụng kháng sinh trong vòng 90 ngày trước

• Phác đồ phối hợp, đơn độc - Liều dùng và cách dùng trong chế độ liều ban đầu

• Tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp, mức liều nạp, khoảng đưa liều • Mức liều duy trì (mg/kg/ngày), tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng mỗi mức liều,

số bệnh nhân được thay đổi liều, chế độ liều sau khi thay đổi • Dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền, tốc độ truyền

❖ Đặc điểm hiệu quả - an toàn

- Hiệu quả điều trị • Kết quả ra viện • Tỷ lệ bệnh nhân phải chuyển sang linezolid • Đặc điểm vi sinh sau khi điều trị bằng vancomycin (không cấy lại, cấy lại âm

tính, cấy lại vẫn định danh được vi khuẩn trước đó, cấy lại mọc vi khuẩn khác) - Đặc điểm về tác dụng không mong muốn

23 • Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gây độc tính trên thận trong thời gian

điều trị vancomycin đối với 9 thuốc/nhóm thuốc dùng kèm bao gồm: aminoglycosid (gentamicin/amikacin/tobramycin), acyclovir, furosemid, piperacillin/tazobactam, thuốc vận mạch (adrenalin/noradrenalin/dopamin/ dobutamin/milrinon)

• Phân bố giá trị creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo công thức của Schwartz : Trước khi điều trị vancomycin, trong khi điều trị vancomycin

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp trong quá trình sử dụng vancomycin theo phân loại KDIGO 2012

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp hội chứng “người đỏ”

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp quan sát tiến cứu trên bệnh nhân được TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin với sự phối hợp giữa bác sĩ và dược sĩ lâm sàng theo quy trình của bệnh viện (Phụ lục 1) Thông tin về bệnh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin được ghi nhận thông qua phần mềm quản lý của bệnh viện Thông tin liên quan đến TDM được thu thập theo “Mẫu phiếu định lượng nồng độ vancomycin trong máu” (Phụ lục 1), kết hợp trao đổi thông tin với bác sĩ, điều dưỡng khi cần làm rõ thông tin Các thông tin khác được thu thập theo vào biểu mẫu thu thập số liệu (Phụ lục 2), sau đó được nhập vào mẫu lưu thông tin trong Excel (Phụ lục 3) và xử lý thống kê theo các tiêu chí xác định trước

2.2.2.2 Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân trẻ em của Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

2.2.2.2.1 Xây dựng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu

Quy trình được xây dựng theo phương pháp thảo luận nhóm tập trung với sự tham gia của giáo sư Jennifer Le – tác giả của Hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 và nhóm chuyên gia đa ngành: bác sĩ lâm sàng, dược sĩ lâm sàng, chủ nhiệm khoa vi sinh, chủ nhiệm khoa kiểm soát nhiễm khuẩn) và giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường

Đại học Dược Hà Nội Quy trình được xây dựng dựa trên các tài liệu tham khảo sau:

- Hướng dẫn đồng thuận cập nhật 2020 về theo dõi điều trị vancomycin cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng do tụ cầu vàng kháng methicillin của các hiệp hội ASHP-PIDS-SIDP-IDSA [75]

- Các quy trình TDM vancomycin, hướng dẫn sử dụng vancomycin tại một số bệnh viện trên thế giới: bệnh viện Nhi Sydney, Úc (2015) [39]; bệnh viện HSHS

24 St’John, Hoa Kỳ (2017) [42]; bệnh viện sức khỏe trẻ em Queensland, Úc (2018) [35]; bệnh viện Nhi Westmed, Úc (2018) [91]; bệnh viện nhi Perth, Úc (2019) [38]

- Dược thư Quốc gia Việt Nam (2018) [2] - Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc “Vancomycin Hydrochloride 500 mg and 1 g

Powder for Concentrate for Infusion” của Cơ quan Quản lý Thuốc và các Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe MHRA của Anh [101]

“Quy trình Giám sát nồng độ Vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân trẻ em” chính thức được bệnh viện thông qua vào ngày 11/5/2022 và triển khai áp dụng thường quy tại tất cả các khoa/phòng trong bệnh viện

2.2.2.2.2 Các bước thực hiện quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu

Hình 2.2 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ vancomycin Bảng 2.1 Các bước thực hiện quy trình giám sát nồng độ vancomycin Bước

1 Xác định người bệnh cần theo dõi nồng độ vancomycin

Điều dưỡng Đơn vị sinh hóa

25 Khoa sinh hóa trả kết quả cho khoa lâm sàng 5

Bác sĩ, dược sĩ lâm sàng phối hợp phiên giải kết quả định lượng và quyết định hiệu chỉnh liều dựa trên khả năng đạt mục tiêu của chế độ liều đang dùng

Bác sĩ DSLS

❖ Chế độ liều ban đầu Liều nạp

- Không khuyến cáo sử dụng trên trẻ em trừ trương hợp trẻ béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2 hoặc cân nặng thực > 30% so với cân nặng lý tưởng)

- Liều nạp cho trẻ béo phì: 20 mg/kg

Liều theo kinh nghiệm * Trẻ có chức năng thận bình thường:

- Trẻ sơ sinh – 3 tháng: 15mg/kg/lần, khoảng đưa liều thay đổi theo Bảng 2.2:

Bảng 2.2 Khoảng cách đưa liều cho trẻ sơ sinh đến 3 tháng tuổi

< 30 tuần 0 – 2 ngày

≥ 3 ngày

18 giờ 12 giờ 30 – 36 tuần 0 – 14 ngày

> 14 ngày

12 giờ 8 giờ

> 7 ngày

12 giờ 8 giờ

- Trẻ 3 tháng - 12 tuổi: 60 – 80 mg/kg/ngày chia 4 lần - Trẻ > 12 tuổi: 60 – 70 mg/kg/ngày chia 3 - 4 lần

Tuổi thai ≤ 28 tuần Tuổi thai > 28 tuần

Bảng 2.4 Liều hiệu chỉnh cho trẻ trên 1 tháng tuổi theo eGFR (mL/phút/1,73m2)

< 10 10 - 15 mg/kg Liều lặp lại dựa vào nồng độ

thuốc trong huyết tương

❖ Lấy mẫu định lượng vancomycin

Khuyến khích lấy 2 mẫu máu tĩnh mạch để định lượng - Nồng độ trung điểm (Cmid): giữa 2 lần truyền liên tiếp (sau khi kết thúc truyền ít

nhất 1 giờ) - Nồng độ đáy (Ctrough): trước khi dùng liều kế tiếp 30 phút – 1 giờ

❖ Hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên AUC theo phương pháp Bayesian

- Giá trị AUC được ước tính bởi phần mềm dược động học PrecisePK (https://app.precisepk.com) dựa vào kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong huyết thanh Mô hình dược động học quần thể áp dụng cho ước đoán Bayesian là mô hình của Jennifer Le cho trẻ em trên 3 tháng tuổi và mô hình của Adam Frymoyer cho trẻ sơ sinh dưới 3 tháng tuổi [33], [51], [52]

- Chế độ hiệu chỉnh liều vancomycin nhằm đạt đích PK/PD với AUC mục tiêu 400 – 600 mg.giờ/L được tính theo công thức sau:

Liều mới = Liều cũ x AUC mục tiêu

AUC tính được

• Phác đồ phối hợp, đơn độc - Liều dùng, cách dùng và TDM theo AUC

• Đặc điểm liều nạp, liều duy trì ban đầu • Đặc điểm về thời gian lấy mẫu: thời gian lấy mẫu trung bình của lần định

lượng đầu tiên (tính từ thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin) • Phân bố số lần TDM trên bệnh nhân (số lượng bệnh nhân có tổng số lần TDM

là 1, 2, 3, hoặc 4 lần) • Tỷ lệ bệnh nhân hiệu chỉnh liều sau mỗi lượt TDM, phân bố chế độ liều sau

mỗi lần TDM • Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD sau chế độ liều ban đầu và sau các lần TDM • Phân bố giá trị đích PK/PD đạt được sau chế độ liều ban đầu và sau các lần

TDM • Dung môi pha truyền, nồng độ pha truyền, thời gian truyền, tốc độ truyền

❖ Đặc điểm hiệu quả - an toàn

- Hiệu quả điều trị: • Kết quả ra viện • Tỷ lệ bệnh nhân phải chuyển sang linezolid • Đặc điểm vi sinh sau khi điều trị bằng vancomycin (không cấy lại, cấy lại âm

tính, cấy lại vẫn định danh được vi khuẩn trước đó, cấy lại mọc vi khuẩn khác) - Đặc điểm về tác dụng không mong muốn

• Đặc điểm thuốc dùng kèm tăng nguy cơ gây độc tính trên thận trong thời gian điều trị vancomycin đối với 9 thuốc/nhóm thuốc dùng kèm bao gồm:

28 aminoglycosid (gentamicin/ amikacin/ tobramycin), acyclovir, furosemid, piperacillin/ tazobactam, thuốc vận mạch (adrenalin/ noradrenalin/ dopamin/ dobutamin/ milrinon)

• Phân bố giá trị creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo công thức của Schwartz : Trước khi điều trị vancomycin, trước khi chỉnh liều theo TDM lần 1 và sau mỗi lần chỉnh liều theo TDM

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương thận cấp trong quá trình sử dụng vancomycin theo KDIGO 2012

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố “người đỏ”

2.3 Quy ước nghiên cứu

❖ Mức lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân được ước tính theo công thức Schwartz [77]:

eGFR (ml/phút/1,73m2) = k x chiều cao (cm)

Nồng độ creatinine (µmol/l)

k = 39,78 (Trẻ từ 1 tháng – dưới 1 tuổi) k = 36,2 (Trẻ từ 1 – 18 tuổi)

❖ Tình trạng tổn thương thận cấp được phân loại theo KDIGO 2012 [46]:

Bảng 2.5 Bảng phân loại mức độ độc tính thận cấp theo KDIGO 2012 Giai

1 1,5 – 1,9 lần creatinin nền HOẶC

Tăng creatinin ≥0,3 mg/dL (≥26,5 µmol/L)

<0,5 ml/kg/giờ trong 6 – 12 giờ

2 2,0 – 2,9 lần creatinin nền <0,5 ml/kg/giờ trong ≥12 giờ

3 3,0 lần creatinin nền HOẶC

Tăng creatinin≥4,0 mg/dL (≥353,6 µmol/L) HOẶC

Cần sử dụng đến liệu pháp thay thế thận HOẶC

Giảm eGFR <35mL/phút/1,73m2 (<18 tuổi)

<0,3 mL/kg/giờ trong ≥24 giờ HOẶC

Vô niệu ≥12 giờ

30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhi trước khi triển khai hoạt động TDM vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

Tổng cộng 113 hồ sơ bệnh án trong giai đoạn trước khi triển khai hoạt động TDM từ ngày 1/1/2022 – 31/5/2022 phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân

(N = 113)

Tuổi (năm), trung vị (tứ phân vị) 0,42 (0,03 – 4,05) Phân bố tuổi, n (%)

0 – 3 tháng 3 tháng – 2 tuổi 2 – 5 tuổi 5 – 12 tuổi 12 – 16 tuổi

53 (46,9%) 24 (21,2%) 13 (11,5%) 18 (15,9%) 5 (4,4%) Giới tính, n (%)

Nam Nữ

67 (59,3%) 46 (40,7%) Khoa điều trị, n (%)

Hồi sức cấp cứu Nhi Sơ sinh

Hô hấp Tim mạch khớp Tiêu hóa dinh dưỡng – Lây Chấn thương chỉnh hình Khác

28 (24,8%) 49 (43,4%) 9 (8,0%) 10 (8,8%)

5 (4,4%) 4 (3,5%) 8 (7,1%) Thời gian điều trị (ngày), trung vị (tứ phân vị) 14,0 (9,0 – 22,5) Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 6,0 (3,4 – 14,3) Điều trị kháng sinh 90 ngày trước, n (%) 26 (23,0%)

31 Trong giai đoạn trước khi triển khai TDM, phần lớn các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu điều trị tại khoa Sơ sinh (43,4%) và khoa Hồi sức cấp cứu Nhi (24,8%) Quần thể bệnh nhân đa số là nam (59,3%), có trung vị tuổi là 0,42 (0,03 – 4,05) tuổi, chủ yếu tập trung ở nhóm tuổi 0 – 3 tháng tuổi (46,9%) Các bệnh nhi có trung vị cân nặng là 6,0 (3,4 – 14,3) kg Thời gian điều trị trung vị là 14,0 (9,0 – 22,5) ngày Chúng tôi ghi nhận 23,0% bệnh nhân có phơi nhiễm với kháng sinh trong vòng 90 ngày trước

3.1.2 Đặc điểm vi sinh

Các đặc điểm về xét nghiệm vi sinh và đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu

nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.2

Streptococus pneumoniae Staphylococus aureus

Staphylococi coagulase negative Vi khuẩn Gram âm

4 (12,5%) 17 (53,1%)

3 (9,4%) 8 (25,0%) Phân bố MIC với vancomycin, n (%) (N = 17)

<0.5 0.5 0.75 1

2 (11,8%) 6 (35,3%) 7 (41,2%) 2 (11,8%)

Phần lớn bệnh nhân trong quần thể nghiên cứu được chỉ định xét nghiệm vi sinh 91,2%, trong đó có 32 bệnh nhân (28,3%) định danh được vi khuẩn Chủng vi khuẩn

được phân lập nhiều nhất là Staphylococus aureus (53,1%), tiếp đến là Streptococus

pneumoniae (12,5%) và Staphylococi coagulase negative (9,4%) Các trường hợp còn

lại phân lập ra vi khuẩn Gram âm, chiếm 25% Những trường hợp có kết quả vi sinh là

S.aureus đều được làm kháng sinh đồ để xác định độ nhạy cảm Kết quả cho thấy, 100%

trường hợp đều cho kết quả nhạy cảm với vancomycin với giá trị MIC ≤1 mg/L