lê thị hồng anh phân tích kết quả triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa điều trị hóa chất h7 viện huyết học truyền máu trung ương

Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị tại khoa Điều trị Hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền má

TỔNG QUAN

Tổng quan về kháng sinh vancomycin

Vancomycin là một trong những kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycopeptid đã được sử dụng trên lâm sàng hơn 60 năm Thuốc được phân lập từ xạ khuẩn

Streptomyces orientalis vào năm 1957 bởi Tiến sĩ Kornfeld Tuy nhiên chỉ đến khi có sự xuất hiện của tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), vancomycin mới dần chứng minh được vai trò quan trọng trên lâm sàng và tiếp tục được nghiên cứu sâu rộng hơn từ đầu những năm 1990 cho đến nay [8], [9]

1.1.1 Đặc điểm dược động học

Hấp thu: Vancomycin có sinh khả dụng đường uống thấp, do đó chỉ được chỉ định trong các trường hợp bệnh nhân bị viêm đại tràng nặng do C difficile (số lượng bạch cầu cao > 15.000, creatinin huyết thanh tăng ≥ 50% so với ban đầu) hoặc bệnh nhân bị viêm đại tràng do C difficile thất bại với các phương pháp điều trị khác (chủ yếu là metronidazole) [9], [10] Bên cạnh đó, vancomycin không được khuyến cáo sử dụng đường tiêm bắp do gây đau vị trí tiêm và hấp thu không ổn định Do vậy, thuốc thường được sử dụng đường tĩnh mạch trong điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân với thời gian truyền tối thiểu là 1 giờ nhằm giảm thiểu các phản ứng bất lợi liên quan đến tiêm truyền [9]

Phân bố: Khi sử dụng đường tĩnh mạch, dược động học của vancomycin có thể được mô tả bởi mô hình 2 ngăn hoặc 3 ngăn Thể tích phân bố của vancomycin thường dao động từ 0,4 – 1 L/kg [9] Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dao động từ 10 – 50% tùy theo từng đối tượng bệnh nhân [9] Vancomycin có thể phân bố vào dịch gian bào của nhiều cơ quan khác nhau như: dịch màng não, dịch mật, dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, tuy nhiên khả năng phân bố thay đổi phụ thuộc vào tình trạng viêm [11]

Chuyển hóa và thải trừ: Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính, với hơn 80% lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ sau khi dùng một liều đơn [11] Thời gian bán thải của vancomycin có thể dao động từ 6 –

12 giờ [11] Trong các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân trưởng thành có bệnh máu ác tính, thanh thải creatinin, loại bệnh lý huyết học, tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính là những yếu tố nguy cơ độc lập được ghi nhận có ảnh hưởng đáng kể đến thanh thải vancomycin [12], [13], [14]

1.1.2 Đặc điểm dược lực học

Vancomycin ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn ở giai đoạn muộn, do đó ảnh hưởng đến quá trình phân chia của vi khuẩn Thuốc có khả năng liên kết ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến gián đoạn quá trình hình thành vách tế bào [9]

Vancomycin có hoạt tính trên các cầu khuẩn và trực khuẩn Gram dương hiếu khí, gồm Staphylococci, Streptococci, Enterococci và Pneumococci cũng như Corynebacteria, Listeria, Bacillus spp, Clostridia và vi khuẩn Gram dương kỵ khí

Thuốc có hoạt tính trên tụ cầu Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) và

Staphylococcus epidermidis kháng methicillin (MRSE), cũng như có tác dụng trên một số vi khuẩn như Corynebacteria jeikeium, Streptococcus pneumoniae và Clostridium difficile kháng penicillin Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn đối với cầu khuẩn đường ruột (phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium) và cần được kết hợp với một kháng sinh khác, thường là aminoglycosid, để đạt được hoạt tính diệt khuẩn Các vi khuẩn Gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin [9], [15], [16]

1.1.3 Tác dụng không mong muốn của vancomycin

Hội chứng đỏ bừng do vancomycin (Vancomycin flushing syndrome – VFS)

VFS (trước đây được gọi là hội chứng người đỏ) là một phản ứng kiểu phản vệ do truyền vancomycin với tốc độ nhanh Ban đầu tạp chất trong thuốc được cho là

5 nguyên nhân dẫn đến VFS Tuy nhiên, ngay cả khi vancomycin được tinh chế tốt hơn, VFS vẫn tiếp tục được ghi nhận trên bệnh nhân [17] Một số nghiên cứu trên động vật và người cho thấy vancomycin kích hoạt sự vỡ hạt của tế bào mast và bạch cầu ưa eosin làm tăng giải phóng histamin Lượng histamin giải phóng có tương quan với liều lượng và tốc độ truyền vancomycin [17] Hiện nay, sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch được khuyến cáo với tốc độ không quá 1 g/giờ (hoặc 10 mg/phút) để góp phần hạn chế nguy cơ này [18] VFS thường xuất hiện sau khoảng 4-10 phút kể từ khi bắt đầu dùng liều vancomycin đường tĩnh mạch đầu tiên, tuy nhiên cũng có thể xảy ra ở những liều muộn hơn trong vòng 7 ngày [18] Ciprofloxacin, amphotericin

B, rifampicin, teicoplanin cũng gây ra hội chứng đỏ bừng, và có thể làm trầm trọng hơn VFS khi sử dụng kết hợp cùng vancomycin [18] Biện pháp kiểm soát VFS bao gồm ngừng truyền vancomycin ngay khi bệnh nhân xuất hiện VFS hoặc sử dụng các thuốc đối kháng histamin như diphenhydramin và cimetidin [17] Độc tính trên thính giác

Tỷ lệ mắc độc tính trên thính giác của vancomycin tương đối thấp Độc tính trên thính giác liên quan đến vancomycin thường biểu hiện ở tình trạng mất thính lực tần số cao tương tự như tình trạng lãng tai ở người già và ảnh hưởng đặc biệt đến những bệnh nhân cao tuổi [19] Độc tính được ghi nhận thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có vấn đề về thính giác hoặc dùng đồng thời nhiều thuốc gây độc tai khác Mặc dù nguy cơ nhiễm độc tai gây ra bởi vancomycin thấp nhưng cần đặc biệt theo dõi và nên ngừng sử dụng vancomycin ở những bệnh nhân có bất kỳ dấu hiệu nào bao gồm ù tai, mất thăng bằng hoặc mất thính lực [20]

Tổn thương thận cấp (AKI)

Tổn thương thận cấp (AKI) là tác dụng không mong muốn quan trọng và thường gặp nhất của vancomycin, với tỷ lệ rất dao động giữa các nghiên cứu (5 – 43 %) [21]

Tỷ lệ này khác nhau có thể do sự khác biệt về định nghĩa AKI được áp dụng, quần thể bệnh nhân nghiên cứu, các yếu tố nguy cơ liên quan và chế độ liều vancomycin được sử dụng Theo khuyến cáo năm 2009 cũng như 2020 của các hiệp hội chuyên

6 môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-SIDP), tình trạng này được xác định là sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL, hoặc tăng 50% so với giá trị nền xảy ra trong 2-3 lần đo liên tiếp sau vài ngày sử dụng vancomycin [3], [22] Bên cạnh đó, một số định nghĩa khác cũng dựa trên tiêu chí đánh giá creatinin và có thể phân hạng mức độ nguy cơ này như thang RIFLE, AKIN hoặc KDIGO [21] Điều trị bằng vancomycin có liên quan đến nguy cơ mắc AKI tăng 2,5 lần [23] Tuy nhiên nguy cơ tổn thương thận do vancomycin vẫn thấp hơn nhiều so với aminoglycosid và amphotericin B dạng quy ước, vốn là những thuốc có khả năng gây tổn thương thận đã được biết rõ [23] Nguy cơ tổn thương thận là tương tự nhau trên nhóm bệnh nhân sử dụng vancomycin để điều trị nhiễm trùng da-mô mềm so với viêm phổi bệnh viện hoặc các nhiễm trùng phức tạp khác [23] Tổn thương thận cấp có thể xảy ra sau 4 đến 17 ngày từ khi bắt đầu điều trị và có thể phục hồi trong phần lớn các trường hợp sau khi ngừng sử dụng vancomycin [21]

Vancomycin gây tổn thương thận cấp do gây viêm thận kẽ và hoại tử ống thận cấp tính [21] Các yếu tố nguy cơ liên quan đến AKI do vancomycin bao gồm: liều dùng, các yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân (bệnh nhân nặng, bệnh nhân có rối loạn chức năng thận trước khi sử dụng vancomycin) và sử dụng đồng thời các thuốc gây độc tính trên thận khác Có mối liên quan rõ ràng được ghi nhận giữa sử dụng vancomycin liều cao (≥ 4 g/ngày) với tần suất xuất hiện cũng như thời gian xảy ra độc tính trên thận Nguy cơ tổn thương thận cao hơn trên nhóm bệnh nhân dùng liều vancomycin ≥ 4 g/ngày so với nhóm bệnh nhân dùng liều tiêu chuẩn (34,6% so với 10,9%, p = 0,001) [24] Bên cạnh vancomycin, các thuốc có khả năng gây độc tính trên thận thường gặp bao gồm thuốc cản quang đường tĩnh mạch, thuốc lợi tiểu quai, thuốc ức chế men chuyển/đối kháng thụ thể AT1, thuốc vận mạch, NSAIDs, tacrolimus, ciclosporin, amphotericin B, tenofovir, aminoglycosid, piperacillin/tazobactam [25], [26], [27], [28], [29] Trong số các thuốc này, kháng sinh aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B và vancomycin là những thuốc thường được chỉ định trong phác đồ dự phòng và điều trị nhiễm trùng cho bệnh nhân ung thư máu có sốt giảm bạch cầu trung tính [30]

Thay đổi sinh lý bệnh trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin

Tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) (được xác định khi độ thanh thải creatinin

> 130 mL/phút/1,73m 2 ) là hiện tượng ghi nhận khá phổ biến và ngày càng được chú ý ở quần thể bệnh nhân mắc các bệnh máu ác tính [31], [32] Năm 2020, nghiên cứu của Saito và cộng sự đã tiến hành phân tích các yếu tố liên quan đến ARC trên quần thể này, kết quả cho thấy bệnh nhân trong độ tuổi ≤ 50-65 (p < 0,001), bệnh nhân lơ xê mi (p = 0,001) và bệnh nhân có giá trị creatinin huyết thanh thấp (p < 0,001) là các yếu tố nguy cơ đáng chú ý được ghi nhận Dựa trên các yếu tố này, tác giả đã phát triển mô hình tiên lượng nguy cơ xảy ra ARC trên bệnh nhân thông qua ước tính điểm, kết quả phương pháp này cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao lên đến 90% [33]

Cơ chế gây tăng thanh thải thận trên bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư máu nói riêng đến nay vẫn chưa được xác định rõ ràng và có thể cần thêm các nghiên cứu in vitro làm sáng tỏ hơn vấn đề này Một số giả thuyết có thể được đưa ra bao gồm:

(1) tăng cường bài tiết ở ống thận, (2) tình trạng nhiễm trùng cấp tính trên bệnh nhân ung thư và đặc biệt có sốt giảm bạch cầu trung tính có thể làm thay đổi tính thấm mao mạch dẫn đến tăng giải phóng vancomycin khỏi lòng mạch, (3) tăng lưu lượng máu

8 đến thận do hệ quả của đáp ứng viêm hệ thống và sử dụng dịch truyền nhiều trên bệnh nhân có bệnh lý huyết học [34], [35], [36]

Sự xuất hiện của ARC trên nhóm đối tượng này có thể gây ra thất bại điều trị khi sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như vancomycin) do làm giảm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và gia tăng nguy cơ đề kháng thuốc [37], [38], [39] Năm 2016, nghiên cứu của Hirai và cộng sự đã cho thấy so với những bệnh nhân không ARC, nhóm bệnh nhân ARC có độ thanh thải vancomycin cao hơn đáng kể, đồng thời nồng độ đáy và giá trị AUC được ghi nhận tương ứng cũng thấp hơn rõ rệt (7,4 mg/L so với 12,2 mg/L, p < 0,0001 và 447 mg.h/L so với

554 mg.h/L, p = 0,0007) Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị ở nhóm bệnh nhân ARC là 68,8%, cao gấp hai lần so với nhóm bệnh nhân không ARC (32,8%, p < 0,0001) [38] Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Izumisawa và cộng sự (2019) khi so sánh cụ thể hơn trên nhóm bệnh nhân có bệnh máu ác tính với CLcr ≥ 120 mL/phút so với nhóm CLcr 60 – 120 mL/phút (độ thanh thải vancomycin 0,070 so với 0,060 L/h/kg) Đáng chú ý khi xét trên nhóm bệnh nhân không mắc bệnh ác tính, thanh thải vancomycin giữa 2 nhóm chức năng thận kể trên dường như không có sự khác biệt (0,063 và 0,062 L/h/kg) Điều này càng nhấn mạnh rằng ARC ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính là yếu tố rất đáng được lưu tâm trong thực hành lâm sàng, có thể dẫn đến nguy cơ thiếu liều hơn so với các quần thể bệnh nhân khác (0,070 so với 0,063 L/h/kg, p = 0,013) [39]

1.2.2 Sốt giảm bạch cầu trung tính

Sốt giảm bạch cầu trung tính là biến chứng thường gặp nhất trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính sau hóa trị liệu, với tỷ lệ có thể lên tới 80% [30], [40], [41] Nguy cơ cũng như mức độ giảm bạch cầu trung tính có thể tùy thuộc vào phác đồ hóa trị liệu mà bệnh nhân sử dụng Hóa trị liệu liều cao với cytarabin > 2 g, cyclophosphamide > 1 g, etoposid > 100 mg, ifosfamid > 9 g/ m 2 da được ghi nhận gây giảm bạch cầu trung tính trên bệnh nhân với tần suất rất cao [42] Một số phác đồ điều trị u lympho không Hodgkin và u lympho Hodgkin như Hyper – CVAD, FC, FCR, BEACOPP, ABVD có thể làm tăng 20% nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính

9 so với các phác đồ khác [43] Bên cạnh đó, nguy cơ giảm bạch cầu trung tính cũng liên quan đến giai đoạn điều trị bệnh [44] Trong chu kỳ đầu của hóa trị liệu, sốt giảm bạch cầu trung tính thường xảy ra với tỷ lệ cao hơn [43] Các yếu tố thuộc về bệnh nhân như tuổi cao (trên 65), bệnh tiến triển, có tiền sử sốt giảm bạch cầu trung tính trước đó, tình trạng thiếu máu (hemoglobin < 12 G/dL), điểm mức độ hoạt động cơ thể ECOG ≥ 2, số lượng bạch cầu trung tính nền dưới 1,5 G/L được xác định là các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra sốt giảm bạch cầu trung tính [43] Ngoài các yếu tố nguy cơ kể trên, bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy (AML) hoặc bạch cầu kinh dòng tủy (CML) cũng có thể là đối tượng nhạy cảm hơn với sốt giảm bạch cầu trung tính so với các bệnh lý huyết học khác [42]

Thanh thải của vancomycin ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính thường được ghi nhận là cao hơn đáng kể so với nhóm không sốt giảm bạch cầu trung tính Năm 2014, Haeseker và cộng sự đã thực hiện một phân tích cho thấy sốt giảm bạch cầu trung tính là yếu tố nguy cơ độc lập có ảnh hưởng đến độ thanh thải vancomycin (hệ số liên quan 12,12 và 95%CI 1,095 – 23,149) Khi so sánh giữa hai nhóm có và không giảm bạch cầu trung tính, thanh thải vancomycin ở nhóm đầu tiên cũng cao hơn đáng kể (68 ± 26 và 53 ± 16 mL/phút, p = 0,024) [45] Hơn nữa, trên cùng một đối tượng bệnh nhân, thanh thải vancomycin trong giai đoạn có giảm bạch cầu trung tính có thể tăng gấp hai lần so với giai đoạn không giảm (91 ± 26 mL/phút và 45 ±

10 mL/phút với p = 0,009), tuy nhiên sự tăng thanh thải này là có “hồi phục” khi số lượng bạch cầu trung tính trở về ngưỡng bình thường [45] Tương tự ARC, tăng thanh thải vancomycin do sốt giảm bạch cầu trung tính hay bất kỳ nguyên nhân nào cũng kéo theo giảm nồng độ đáy và giá trị AUC tương ứng Nghiên cứu của Choi (2017) và Alzahrani (2022) đã cho thấy nồng độ đáy vancomycin được ghi nhận là thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính so với bệnh nhân không giảm khi các bệnh nhân được sử dụng cùng mức liều (với lần lượt là 9,1 mg/L so với 12,1 mg/L và 8,2 mg/L so với 11,12 mg/L, p < 0,05) [46], [47] Kết quả cũng lặp lại khi nhóm nghiên cứu so sánh giá trị AUC giữa hai nhóm bệnh nhân (403 so với 461 mg.h/L, p < 0,05) [48] Dựa trên những phát hiện này, một số tác giả đã đề xuất có

10 thể cần tăng liều vancomycin 25-30% cho nhóm bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính để đảm bảo mục tiêu điều trị [13], [14] Trên thực tế, nhiều nghiên cứu đã xây dựng mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm đối tượng này, tuy nhiên mức liều mô phỏng dựa trên ứng dụng PK/PD đến nay vẫn chưa có sự đồng thuận rõ ràng Bên cạnh đó cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá hiệu quả lâm sàng thực sự khi tăng liều cho bệnh nhân so với việc sử dụng chế độ liều kinh nghiệm thường dùng Trong bất kỳ trường hợp nào, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu cũng được coi là cần thiết nhằm mục đích đánh giá khả năng đạt đích và hiệu chỉnh liều dùng tối ưu trên từng cá thể

1.2.3 Tổn thương thận cấp (AKI)

Tổn thương thận cấp (AKI) được xác định bằng sự tăng nhanh chóng creatinin huyết thanh, giảm lượng nước tiểu hoặc xảy ra đồng thời cả hai yếu tố trên [49] Tỷ lệ mắc AKI tùy thuộc vào loại bệnh máu ác tính AKI thường xảy ra nhiều nhất ở bệnh nhân đa u tủy xương (31,8%), tiếp theo là bệnh lơ xê mi (27,5%), và u lympho (18,8%) [50] AKI được chứng minh có liên quan đến tiến triển bệnh nặng hơn và tăng tỷ lệ tử vong ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt [51], [52] Nghiên cứu của Lahoti

A và cộng sự (2010) trên quần thể bệnh nhân AML và bệnh nhân rối loạn sinh tủy nguy cơ cao ghi nhận có 36% bệnh nhân xuất hiện AKI trong quá trình hóa trị liệu [53] Một nghiên cứu hồi cứu khác trên số lượng lớn bệnh nhân AML trong thời gian sử dụng phác đồ hóa trị liệu cảm ứng (401 bệnh nhân) giai đoạn 2007-2019 cho thấy có khoảng 18% bệnh nhân xuất hiện AKI (theo phân loại KDIGO) Tỷ lệ tử vong chung và tỷ lệ tử vong trong 90 ngày được ghi nhận cao hơn đáng kể ở bệnh nhân AML mắc AKI, đồng thời tỷ lệ tử vong cũng tăng dần theo mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận [54] Các yếu tố nguy cơ dẫn đến xuất hiện AKI trên bệnh nhân có bệnh huyết học ác tính bao gồm bệnh nhân cao tuổi, tình trạng thở máy, sử dụng đồng thời nhiều thuốc gây độc tính trên thận, giảm bạch cầu trung tính, giảm albumin máu, hóa trị liệu trừ fludarabine, bệnh nhân có bệnh thận mạn tính, bệnh lơ xê mi và bệnh nhân ghép tế bào gốc [53], [55] Nguyên nhân dẫn đến AKI trên bệnh nhân có bệnh huyết học ác tính rất đa dạng có thể là do tác động trực tiếp của bệnh hoặc do các

11 phản ứng bất lợi trong quá trình điều trị Năm nguyên nhân gây AKI chiếm đến 91,4% các trường hợp bao gồm giảm tưới máu thận, hội chứng ly giải khối u, hoại tử ống thận cấp, sử dụng thuốc gây độc thận, và hội chứng hoạt hóa đại thực bào (HLH hemophagocytic lymphohistiocytosis) [56]

Sự xuất hiện AKI trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính, đặc biệt là những bệnh nhân cần sử dụng kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin có thể làm tăng tích lũy vancomycin tại thận đồng thời giảm thanh thải vancomycin toàn phần gây ra hiện tượng thừa liều trên bệnh nhân [57], [58].

Đặc điểm nhiễm trùng trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính

1.3.1 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm trùng trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính

Bệnh máu ác tính là bệnh ung thư của các tế bào máu, hạch lympho và tủy xương Nhiễm trùng là một trong những biến chứng thường gặp nhất và là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong ở những bệnh nhân này, đặc biệt là những bệnh nhân lơ xê mi [59], [60] Nguy cơ mắc các nhiễm trùng trên cùng một bệnh nhân có thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm nhóm yếu tố liên quan bệnh lý huyết học, yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân và yếu tố liên quan đến điều trị [44], [59], [61]

Về nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân cũng như bệnh lý huyết học, ở những bệnh nhân mắc lơ xê mi, tủy xương bình thường ít nhiều bị thay thế bởi các tế bào bất thường và tế bào non tăng sinh không kiểm soát dẫn đến gây ra các rối loạn trong đáp ứng miễn dịch, tăng nguy cơ nhiễm trùng [41], [62] Bên cạnh đó bản thân bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính thường bị suy dinh dưỡng, vấn đề này cũng được coi là một nguy cơ quan trọng của biến chứng nhiễm trùng [63], [64]

Về nhóm yếu tố liên quan đến điều trị , việc đặt catheter tĩnh mạch, định vị đường tiêm truyền hóa chất hoặc xạ trị cho bệnh nhân là những liệu pháp can thiệp có thể gây nên tổn thương da và niêm mạc, dẫn đường cho vi sinh vật gây bệnh vượt qua tuyến phòng thủ ban đầu và xâm nhập vào cơ thể Bên cạnh đó, việc sử dụng hóa chất trong điều trị có thể làm giảm mạnh các dòng tế bào máu, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính (BCTT) khiến cho bệnh nhân trở nên nhạy cảm hơn với các nhiễm

12 trùng Mức độ giảm BCTT và thời gian giảm BCTT đã được ghi nhận có liên quan đáng kể đến tần suất và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng [44], [61] Cụ thể, số lượng BCTT giảm dưới 0,5 G/l cho thấy nguy cơ nhiễm trùng cao hơn so với số lượng BCTT từ 0,5-1 G/l, đồng thời nguy cơ nhiễm trùng cũng tăng lên nếu bệnh nhân có thời gian giảm BCTT kéo dài (≥ 7 ngày) [44]

1.3.2 Đặc điểm nhiễm trùng và các căn nguyên vi khuẩn thường gặp trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính

Nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính thường rất khó để chẩn đoán và xác định được căn nguyên do các biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và thường xuất hiện muộn, đồng thời có khả năng chồng lấp với các rối loạn đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi sử dụng các phác đồ hóa trị liệu Trên bệnh nhân giảm BCTT, sốt là dấu hiệu nhiễm trùng thường gặp nhất và xuất hiện đầu tiên [40], [65] Trên thực tế, sốt có thể do nhiễm trùng, sốt do thuốc, sốt liên quan đến bệnh ác tính tiềm ẩn, sốt do phản ứng truyền máu hoặc phản ứng dị ứng Các cơn sốt trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính được chia thành ba nhóm riêng biệt Thứ nhất, nhóm bệnh nhân có các biểu hiện nhiễm trùng được ghi nhận trên lâm sàng nhưng không xác định được căn nguyên vi khuẩn gây bệnh Thứ hai là nhóm bệnh nhân xác định được vi khuẩn gây bệnh (có kết quả nuôi cấy dương tính) và cuối cùng là nhóm bệnh nhân sốt không xác định được nguyên nhân (không có kết quả nuôi cấy dương tính/ không có biểu hiện lâm sàng của nhiễm trùng) [59] Đáng chú ý, sốt không rõ nguyên nhân chiếm một tỷ lệ tương đối cao trong các nghiên cứu (40-50%) [66], [67]

Tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm trùng với các biểu hiện trên lâm sàng rõ rệt chỉ chiếm 25 – 30% trong số các đợt sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính Các loại nhiễm trùng thường được ghi nhận bao gồm nhiễm trùng da-mô mềm (tổn thương da, viêm mô tế bào), nhiễm trùng hô hấp (viêm phổi), và một số nhiễm trùng khác (viêm thực quản hoặc viêm ruột), tuy nhiên không xác định được căn nguyên vi khuẩn Điều này có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó việc sử dụng kháng sinh dự phòng có tác động đến vi sinh vật dẫn đến kết quả nuôi cấy âm tính hoặc phản ứng viêm trên bệnh nhân không đủ mạnh dẫn đến không thu được

13 mẫu bệnh phẩm để nuôi cấy (VD: đờm) [59] Nhiễm trùng đường hô hấp được ghi nhận rất phổ biến trong các nghiên cứu, trên các bệnh nhân lơ xê mi có giảm bạch cầu kéo dài trên 10 ngày tỷ lệ bệnh nhân có thâm nhiễm phổi lên tới 25% Các vị trí khác tại đường hô hấp trên như hầu họng và xoang cạnh mũi cũng là những vị trí nhiễm trùng hay gặp, tuy nhiên với tỷ lệ thấp hơn [59] Các loại nhiễm trùng này thường có khả năng cao do vi khuẩn Gram dương gây ra, đặc biệt là MRSA, do vậy vancomycin thường được phối hợp trong phác đồ điều trị theo kinh nghiệm trên các bệnh nhân này [1], [59] Hướng dẫn của IDSA năm 2011 về quản lý và điều trị nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính cũng chỉ ra các bệnh nhân giảm BCTT thường có nguy cơ cao nhiễm các chủng tụ cầu vàng (MRSA), việc bổ sung vancomycin được coi là cần thiết khi bệnh nhân có kèm theo các biểu hiện nhiễm trùng rõ rệt trên lâm sàng [30]

Tỷ lệ bệnh nhân xác định được căn nguyên vi khuẩn gây bệnh dao động giữa các nghiên cứu [47], [68] Trong các đợt sốt trên bệnh nhân ung thư máu có giảm bạch cầu trung tính, khoảng 25-30% nhiễm khuẩn được xác định bằng vi sinh, trong đó chiếm phần nửa là nhiễm khuẩn huyết [59] Phần lớn các bệnh nhân được xác định nhiễm trùng do một vi khuẩn gây bệnh, tuy nhiên nhiễm trùng đa vi khuẩn hiện nay có xu hướng ngày càng tăng, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng mô sâu [59] Nhiễm trùng huyết có thể bắt nguồn từ nguyên nhân nhiễm khuẩn nguyên phát hoặc nhiễm khuẩn liên quan đến vị trí đặt catheter tĩnh mạch trung tâm [59] Vi khuẩn Gram dương dường như là căn nguyên chiếm ưu thế trong các trường hợp này [30], [67], [69] Các vi khuẩn Gram dương được phân lập thường xuyên nhất từ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính bao gồm cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (Coagulase âm tính), tụ cầu vàng (bao gồm cả MRSA), liên cầu khuẩn nhóm Viridans, các chủng Enterococcus (bao gồm cả VRE), liên cầu khuẩn tan huyết beta, các chủng vi khuẩn Corynebacteria, Stomatococcus mucilaginosus [30], [59]

Tỷ lệ vi khuẩn Gram dương phân lập từ nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân huyết học rất khác nhau giữa các nghiên cứu [70] Chủng vi khuẩn được phân lập phổ biến nhất là cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (Coagulase âm tính), tuy nhiên vi khuẩn này ít

14 gây ra nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng [30], [71] Nhiễm khuẩn huyết do MRSA có thể gây ra tỷ lệ tiến triển bệnh nặng và tử vong cao ở bệnh nhân ung thư Trong một phân tích gộp về nhiễm khuẩn huyết trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính của nhóm tác giả Trung Quốc (2021), tỷ lệ phân lập được MRSA là 4% Tỷ lệ này tương đối thấp tuy nhiên gần như không thay đổi theo thời gian, cho thấy mức độ nhiễm trùng dai dẳng, nghiêm trọng và khó điều trị trên bệnh nhân ung thư máu [72] Bên cạnh đó các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do tụ cầu vàng có thể dẫn đến nguy cơ sốc nhiễm khuẩn cao hơn so với cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (Coagulase âm tính) [30]

1.3.3 Thách thức trong điều trị nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính do vi khuẩn giảm nhạy cảm Ảnh hưởng của các vi khuẩn giảm nhạy cảm hay tình trạng gia tăng đề kháng kháng sinh trên bệnh nhân ung thư gần đây đã trở thành vấn đề đáng lo ngại Ở những bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có sử dụng hóa trị liệu, tình trạng này có thể gây nên giảm hiệu quả điều trị và trầm trọng hơn diễn biến của bệnh Một nghiên cứu phân tích về hệ quả của tình trạng kháng kháng sinh trên bệnh nhân ung thư máu có sử dụng hóa trị liệu đã cho thấy, giảm hiệu quả kháng sinh từ 30% đến 70% có thể dẫn đến gia tăng nhiễm trùng phối hợp từ 4.000 – 10.000 ca cũng như gia tăng số ca tử vong mỗi năm khoảng 500 – 1.000 ca [73] Căn nguyên vi sinh thường được ghi nhận và gây ra các nhiễm trùng trên bệnh nhân ung thư máu là MRSA, cũng đã được ghi nhận có sự giảm nhạy cảm với vancomycin [70] Đặc biệt, trên bệnh nhân ung thư máu mắc nhiễm khuẩn huyết, giá trị MIC của MRSA với vancomycin > 2 mg/L đã được ghi nhận là yếu tố độc lập dẫn đến thất bại trong điều trị và tử vong ở nhóm đối tượng này (p < 0,05) [74].

Ứng dụng PK/PD trong tối ưu hóa điều trị vancomycin

1.4.1 Chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ

- thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn (AUC/MIC) là chỉ số PK/PD

15 có giá trị nhất trong dự đoán khả năng diệt khuẩn của vancomycin so với các chỉ số khác [75] Trong hướng dẫn đồng thuận về TDM vancomycin năm 2009 của các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ cũng như hướng dẫn điều trị MRSA của IDSA năm 2011 và một số nghiên cứu, giá trị AUC24h/MIC ≥ 400 được coi là chỉ số PK/PD mục tiêu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và đáp ứng vi sinh ở những bệnh nhân có sử dụng vancomycin [22], [76] Tuy nhiên xét trên khía cạnh an toàn, giá trị AUC24h/MIC >

600 có nhiều khả năng làm gia tăng nguy cơ gặp biến cố trên thận [77], [78] Do đó, năm 2020 các Hiệp hội chuyên môn Hoa kỳ đã ban hành Hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin, theo đó khuyến cáo giá trị AUC24h/MIC cần nằm trong phạm vi từ 400-600 để đảm bảo hiệu quả cũng như an toàn cho bệnh nhân [3]

Trên thực tế kết quả giá trị MIC của vi khuẩn có thể phụ thuộc vào phương pháp xác định bao gồm phương pháp vi pha loãng (BMD), E-test và các hệ thống tự động Tại các cơ sở điều trị có điều kiện hạn chế, việc ứng dụng phương pháp có tính chính xác cao như phương pháp vi pha loãng còn nhiều khó khăn, đồng thời do hạn chế về mặt thời gian cần điều trị nhiễm khuẩn cho bệnh nhân trước khi có kết quả xét nghiệm vi sinh và giá trị MIC tương ứng, việc sử dụng vancomycin đa phần đều dựa trên kinh nghiệm Chính vì vậy, hướng dẫn đã đưa ra đích cụ thể AUC24h có thể nằm trong khoảng 400-600 mg.h/L với giả định MICBMD của vancomycin là 1 mg/L, trong đó cần cân nhắc đến tình hình vi sinh tại đơn vị [3] Trong trường hợp MICBMD > 1 mg/L, bác sĩ cần cân nhắc thay đổi phác đồ điều trị cho bệnh nhân dựa trên đánh giá lâm sàng do xác suất đạt mục tiêu AUC thấp khi sử dụng liều thông thường và mức liều cao hơn có thể gây nguy cơ độc tính Bên cạnh đó, khi MICBMD < 1 mg/L, hướng dẫn không khuyến cáo giảm liều để đạt mục tiêu AUC/MIC [3]

1.4.2 Phương pháp giám sát AUC theo ước đoán Bayesian

Trước những thách thức trong sử dụng vancomycin ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính, việc lựa chọn chế độ liều vancomycin có thể cần được tối ưu theo 2 cách tiếp cận chính: phương pháp tiếp cận cá thể và phương pháp tiếp cận liên quan đến dược động học quần thể Tiếp cận cá thể là việc tối ưu hóa chế độ liều trên từng bệnh nhân dựa trên các thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị đo lường cụ thể từ hoạt động

TDM Trong khi đó, tiếp cận dược động học quần thể liên quan đến phân tích dao động về dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian của các bệnh nhân và sử dụng mô hình chứa ngăn nhằm mô tả các thông số dược động học trung bình của quần thể và dao động giữa các cá thể Tiếp cận dựa trên dược động học quần thể có thể giúp thiết kế chế độ liều ban đầu phù hợp thông qua mô phỏng PK/PD nhằm tối ưu khả năng và thời gian đạt đích cho quần thể, đồng thời cung cấp một mô hình “tiên nghiệm” cho hoạt động TDM theo phương pháp Bayes trong các phần mềm dược động học Khi có kết quả TDM, phần mềm sẽ tính toán lại các thông số dược động học của cá thể người bệnh thông qua thuật toán Bayes (giá trị Bayes hậu nghiệm) Từ các thông số cá thể đã ước đoán và chế độ liều thuốc đang dùng, phần mềm sẽ tiếp tục tính toán giá trị AUC hiện tại cũng như đưa ra gợi ý về chế độ liều hiệu chỉnh nhằm tối ưu hóa khả năng đạt đích cho người bệnh [79], [80], [81]

Hiện nay, việc ứng dụng thuật toán Bayes trong ước tính giá trị AUC và tối ưu chế độ liều cho bệnh nhân đã được nghiên cứu và phát triển rộng rãi Phương pháp này cũng được ưu tiên khuyến cáo trong hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (2020) do có nhiều ưu điểm trong thực hành lâm sàng [3] Cụ thể, sử dụng thuật toán Bayes để ước tính AUC không đòi hỏi phải đo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng, có thể lấy mẫu sớm và hiệu chỉnh liều trong vòng 24-48 giờ đầu, góp phần nâng cao khả năng đạt đích PK/PD sớm cho bệnh nhân [3] Bên cạnh đó, trong quá trình điều trị, các đặc điểm sinh lý bệnh cũng như chức năng thận của bệnh nhân có thể diễn biến phức tạp, phương pháp này cho phép cập nhật các biến số giúp dự đoán dễ dàng sự thay đổi các thông số dược động học theo tình trạng của người bệnh, trên cơ sở đó luôn góp phần đảm bảo hiệu quả và an toàn [3], [82], [83].Trên thực tế, việc thực hiện TDM vancomycin dựa trên AUC theo ước đoán Bayes đã cho thấy mối tương quan đáng kể giữa khả năng đạt đích và hiệu quả điều trị cũng như nguy cơ gặp độc tính của bệnh nhân so với khuyến cáo TDM theo Ctrough trước đây Cụ thể, kết quả trong nghiên cứu của Ueda và cộng sự (2022) đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có AUCBayes tại ngày thứ hai sử dụng thuốc ≥ 400 mg.h/L so với bệnh nhân có AUC dưới

400 mg.h/L [84] Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận gặp độc tính trên thận sớm cũng cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân có AUCBayes tại ngày thứ hai ≥ 600 mg.h/L so với nhóm có AUC < 600 mg.h/L Đáng chú ý trong nghiên cứu này, các tác giả chỉ sử dụng một mẫu nồng độ đáy duy nhất cho việc ước tính giá trị AUC Như vậy, phương pháp này còn có ưu điểm rõ rệt là có thể ước đoán giá trị AUC cũng như dự đoán về hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân tương đối chính xác thông qua dữ liệu TDM hạn chế

Không chỉ vậy, ngay cả khi TDM vancomycin với 2 mẫu nồng độ, phương pháp ước đoán giá trị AUC theo Bayes cũng đem lại lợi ích quan trọng về chi phí điều trị, đặc biệt trên các bệnh nhân ICU, bệnh nhân sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc gây độc thận và bệnh nhân ung thư so với TDM theo Ctrough [85] Nghiên cứu đánh giá về chi phí – hiệu quả của điều trị vancomycin trước và sau khi áp dụng quy trình TDM theo AUC tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 2020 – 2021 đã cho thấy tổng chi phí trung bình của 1 đợt nhiễm trùng sử dụng vancomycin ở giai đoạn TDM theo AUC thấp hơn đáng kể so với giai đoạn TDM theo Ctrough (22.944.778 so với 26.177.379 VNĐ, p=0,019) Kết quả về tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt trên lâm sàng được ghi nhận là cao hơn với 84% ở nhóm TDM theo AUC so với 79% ở nhóm TDM theo Ctrough Đồng thời tỷ lệ biến cố AKI được ghi nhận trong giai đoạn TDM theo AUC cũng giảm 42% so với giai đoạn chưa triển khai phương pháp này [86].

Giới thiệu về Khoa điều trị hóa chất (H7), Viện Huyết học – Truyền máu

Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành trong lĩnh vực huyết học và truyền máu với quy mô 1.000 giường bệnh Khoa điều trị hóa chất (H7) là đơn vị chuyên môn trực thuộc Viện, có chức năng nhiệm vụ chẩn đoán, điều trị và chăm sóc các bệnh nhân mắc bệnh lơ xê mi (bệnh bạch cầu) - thuộc nhóm bệnh máu ác tính Đối tượng này là các bệnh nhân nặng, cần trải qua nhiều đợt điều trị hóa chất đồng thời với việc sử dụng rất nhiều nhóm thuốc khác nhau trong đó có kháng sinh với mục đích điều trị nhiễm khuẩn

Quản lý và sử dụng kháng sinh hiệu quả, hạn chế các biến cố bất lợi trên người bệnh, và giảm khả năng xuất hiện đề kháng của vi khuẩn góp phần quan trọng trong việc đem lại hiệu quả điều trị chung cho bệnh nhân Đây cũng là mục đích chính được đặt ra trong quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y Tế về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” [87] Để góp phần nâng cao hơn nữa công tác quản lý và sử dụng kháng sinh tại Viện, tháng 12/2022 Hội đồng khoa học kỹ thuật của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương đã phê duyệt “Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu ở bệnh nhân trưởng thành” (Phụ lục 6) Tháng 07/2023, Quy trình đã chính thức được triển khai thực hiện đầu tiên tại khoa điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương trong giai đoạn từ tháng 07/2023 đến hết tháng 01/2024

- Bệnh nhân được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng và có ít nhất 01 kết quả định lượng vancomycin trong quá trình giám sát điều trị

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin dưới 48 giờ

- Bệnh nhân không có kết quả định lượng có thể sử dụng để ước tính AUC (thời điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều thông qua sự phối hợp giữa Dược sĩ lâm sàng và Bác sĩ điều trị Quy trình đã được phê duyệt về khía cạnh khoa học và đạo đức bởi Hội đồng Khoa học Kỹ thuật của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương (được mô tả tóm tắt ở mục 2.2.3)

2.2.2 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Các chế phẩm vancomycin được sử dụng trong nghiên cứu là các thuốc được sử dụng thường quy tại Viện, bao gồm:

- Voxin 1g (SĐK: VN-20983-18), sản xuất bởi Vianex S.A (Hy Lạp)

- Vancomycin 1g (SĐK: VD-31254-18), sản xuất bởi Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc (Việt Nam)

2.2.3 Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân trưởng thành tại bệnh viện

Các bước chính trong quy trình giám sát nồng độ vancomycin được mô tả trong

Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ vancomycin dựa trên AUC

❖ Xác định chế độ liều ban đầu

- Liều nạp được tính theo cân nặng thực tế của người bệnh với mức liều 25 mg/kg (tối đa 3g) Đối với người bệnh béo phì (BMI ≥ 30 kg/m 2 ) hoặc có độ thanh thải creatinin (CLcr) dưới 30 mL/phút hoặc suy thận cấp, điều chỉnh liều nạp 20 – 25 mg/kg (tối đa 3g) [88], [89] Liều nạp vancomycin theo từng mức cân nặng của bệnh nhân được thể hiện trong Bảng 2.1

Bảng 2.1 Bảng tính liều nạp theo cân nặng của bệnh nhân

Cân nặng BN (kg) Liều nạp tiêu chuẩn

Liều nạp điều chỉnh (20 mg/kg) *

* Liều nạp điều chỉnh được sử dụng trong trường hợp bệnh nhân béo phì (BMI

≥ 30 kg/m2, CLcr < 30 hoặc có suy thận cấp)

- Liều duy trì ban đầu được tính toán dựa trên chức năng thận và cân nặng của người bệnh Với bệnh nhân có chức năng thận bình thường khuyến cáo sử dụng liều 15 – 20 mg/kg mỗi 8 – 12 giờ Với bệnh nhân có chức năng thận kém, chế độ liều được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin (ước tính theo công thức Cockcroft-Gault) Liều tối đa 2g/lần và 4,5g/ngày (bao gồm cả liều nạp) [88], [89] Chế độ liều cụ thể theo độ thanh thải creatinin và cân nặng của bệnh nhân được trình bày tại Bảng 2.2

Bảng 2.2 Chế độ liều cụ thể theo độ thanh thải creatinin và cân nặng bệnh nhân

CLcr > 130 mL/phút: tham khảo ý kiến dược sỹ lâm sàng

❖ Định lượng nồng độ vancomycin

Thời điểm định lượng vancomycin lần đầu tiên được xác định sau khoảng 24 –

48 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng thuốc Nồng độ vancomycin được đo ở thời điểm bất kỳ trong khoảng thời gian sau khi kết thúc truyền 1 giờ cho đến ngay trước khi sử dụng liều tiếp theo

❖ Xác định giá trị AUC và hiệu chỉnh liều

- Kết quả nồng độ thực đo của bệnh nhân tương ứng với chế độ liều hiện tại sẽ sử dụng để ước đoán giá trị AUC (AUC24h) theo phương pháp Bayes thông qua phần mềm tính toán dược động học SmartDoseAI [83], [88] Căn cứ vào kết quả AUC ước đoán, tiến hành hiệu chỉnh liều (nếu cần) nhằm đạt giá trị AUC mục tiêu

- Giá trị AUC/MIC mục tiêu:

+ Giá trị AUC được khuyến cáo trong phạm vi từ 400 – 600 mg.h/L với giả định MIC = 1 mg/L cho các trường hợp MRSA [3], [88] Trong trường hợp MIC <

1 mg/L, không khuyến cáo giảm giá trị AUC mục tiêu

+ Nếu 1 < MIC < 2 mg/L, tiến hành điều chỉnh liều dựa trên đích AUC/MIC 400 – 600 Trong trường hợp bệnh nhân đã có đáp ứng ổn định, hội chẩn với Dược sĩ lâm sàng trước khi tăng liều kháng sinh

+ Nếu MIC > 2 mg/L, cân nhắc thay đổi kháng sinh nếu bệnh nhân không đáp ứng Trong trường hợp bệnh nhân đã có đáp ứng ổn định, hội chẩn với Dược sĩ lâm sàng

❖ Theo dõi và định lượng lại

- Trường hợp AUC chưa đạt đích: định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều ít nhất

- Trường hợp AUC đã đạt đích: định lượng lại sau mỗi 5 – 7 ngày với bệnh nhân có chức năng thận ổn định, đáp ứng lâm sàng tốt Đối với bệnh nhân rối loạn huyết động, thay đổi độ thanh thải creatinin nhanh chóng (tăng hoặc giảm trên

25%), có dấu hiệu không đáp ứng hoặc các tình trạng lâm sàng có thể dẫn đến thay đổi dược động của vancomycin, định lượng lại ngay sau khi xuất hiện các dấu hiệu trên và mỗi 2 – 3 ngày nếu các dấu hiệu kéo dài

2.2.4 Quy trình định lượng vancomycin

- Lấy mẫu và xử lý mẫu: lấy 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống không có chất chống đông hay ống có chất chống đông là Li, Na-Heparin và K3-EDTA, Sodium Citrat, Sodium Fluorid, Potassium Oxalat, Máu không vỡ hồng cầu Sau khi lấy máu, đem ly tâm tách lấy huyết thanh hoặc huyết tương

+ Bệnh phẩm ổn định 8 ngày ở 2-8 o C, 1 tháng ở -20 o C

+ Bệnh phẩm chỉ rã đông 1 lần và phải để bệnh phẩm đạt nhiệt độ phòng trước khi phân tích Để tránh hiện tượng bay hơi, bệnh phẩm, chất chuẩn, chất kiểm tra chất lượng nên phân tích trong vòng 2 giờ

- Phương pháp định lượng vancomycin: được thực hiện tại khoa Hóa sinh –

Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Phương pháp đo: phương pháp miễn dịch enzyme đồng nhất Dải đo: 2,0–50,0 μg/mL (1,3–34 μmol/L) Thành phần: Thuốc thử enzym 1-Vancomycin đánh dấu bởi G6PDH vi khuẩn (0,21 U/mL), albumin huyết thanh bò Thuốc thử kháng thể/cơ chất 2- Kháng thể chuột đơn dòng với vancomycin (27 μg/mL), albumin huyết thanh bò Hãng sản xuất: Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Mỹ.

Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị tại khoa Điều trị Hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes

2.3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI

- Đặc điểm bệnh lý huyết học: bệnh lý huyết học chính, tình trạng điều trị hóa chất, mức độ hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG (chi tiết tại Phụ lục 3 )

- Đặc điểm tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin:

+ Đặc điểm công thức máu: số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, bạch cầu trung tính

+ Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính Bệnh nhân được xác định là có sốt giảm bạch cầu trung tính khi có nhiệt độ cơ thể đo 1 lần ở miệng ≥ 38,3 o C hoặc nhiệt độ ≥ 38 o C duy trì trong khoảng thời gian

1 giờ, kèm theo có số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 G/l hoặc có nguy cơ sẽ hạ xuống dưới mức 0,5G/l trong vòng 48 giờ [30]

+ Chức năng thận của bệnh nhõn: giỏ trị creatinin huyết thanh (àmol/L) và độ thanh thải creatinin (CLcr) ước tính theo công thức Cockcroft-Gault [90] + Nồng độ albumin huyết tương

+ Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp hỗ trợ thở (thở oxy mask), sử dụng thuốc vận mạch

+ Đặc điểm phân loại bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh nhân

- Đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận: thuốc cản quang đường tĩnh mạch, thuốc lợi tiểu quai, thuốc ức chế men chuyển/đối kháng thụ thể AT1, thuốc vận mạch, NSAIDs, tacrolimus, ciclosporin, amphotericin B, tenofovir, kháng sinh aminoglycosid, piperacillin/tazobactam [25], [26], [27], [28], [29]

- Kết quả điều trị: thời gian nằm viện (ngày) và kết quả ra viện (đỡ/khỏi hoặc chuyển viện/xin về/tử vong)

2.3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn tại Khoa Điều trị hóa chất H7

- Đặc điểm sử dụng vancomycin ban đầu:

+ Lý do sử dụng vancomycin: theo kinh nghiệm hoặc theo kết quả kháng sinh đồ

+ Thời gian sử dụng vancomycin (ngày điều trị vancomycin được tính bằng mỗi

24 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin, bệnh nhân khi dừng sử dụng vancomycin nếu chưa đủ 24 giờ nhưng có 1 liều dùng của ngày đó vẫn được tính là 1 ngày)

+ Đặc điểm liều nạp: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp Liều nạp tính theo cân nặng (mg/kg) Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định từng loại liều nạp (mg)

+ Đặc điểm liều duy trì: Liều duy trì ban đầu theo cân nặng/ngày (mg/kg/ngày)

Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định theo từng mức liều duy trì/ngày (mg/ngày) Mức liều duy trì được sử dụng so với khuyến cáo của quy trình TDM tại bệnh viện Mô tả mối tương quan giữa tổng liều duy trì hàng ngày (mg/ngày) và độ thanh thải creatinin nền của bệnh nhân (mL/phút)

- Đặc điểm giám sát nồng độ (TDM) và hiệu chỉnh liều vancomycin:

+ Tổng số mẫu định lượng đã thực hiện, số mẫu định lượng trung bình/bệnh nhân Số bệnh nhân được định lượng một lần và hai lần trở lên

+ Thời điểm định lượng vancomycin lần đầu tiên (ngày) (kể từ khi bắt đầu điều trị vancomycin)

+ Mẫu định lượng lần đầu tiên được lấy sau liều thứ bao nhiêu

+ Kết quả AUC ước đoán theo Bayes tại lần định lượng đầu tiên của liều ban đầu và tại các lần định lượng ngay sau khi hiệu chỉnh liều, tỷ lệ AUC nằm trong các khoảng < 400; 400 – 600 và > 600 mg.h/L

+ Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích và thời gian có kết quả định lượng được ghi nhận đạt đích AUC lần đầu tiên

+ Phân tích Kaplan – Meier mô tả tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu AUC từ 400 –

600 mg.h/L tích lũy trong mẫu nghiên cứu theo số lần định lượng nồng độ thuốc trong máu

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC của vancomycin tại lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes

Trong lần định lượng đầu tiên, khả năng đạt đích AUC liên quan đến hiệu quả điều trị (≥ 400 mg.h/L) có thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố như các đặc điểm sinh lý bệnh và đặc điểm sử dụng thuốc của bệnh nhân Đáng lưu ý, trên đối tượng bệnh nhân có bệnh lý huyết học, một số yếu tố quan trọng được ghi nhận từ y văn bao gồm tuổi cao, tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính, và bệnh nhân có chức năng thận cao có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của vancomycin [13], [14], [38], [45], [46]

Do đó, với mục tiêu làm rõ ảnh hưởng của các yếu tố này trên quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu, chúng tôi tiến hành so sánh sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân về độ thanh thải vancomycin (L/h) và giá trị AUC (mg.h/L) tại lần định lượng đầu tiên theo phương pháp Bayes

Việc lựa chọn các yếu tố ảnh hưởng đưa vào phân tích hồi quy đa biến sẽ bao gồm các yếu tố trên cùng với các yếu tố khác được tổng kết từ y văn [12], [14], [45], [38], [39], [47], [48], [91],[92] cũng như tính sẵn có của dữ liệu thu thập trong nghiên cứu Các yếu tố phân tích bao gồm:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, nồng độ albumin huyết tương, bệnh nhân có điều trị hóa chất, bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính tại thời điểm định lượng vancomycin, đặc điểm về chức năng thận bao gồm giá trị creatinin máu, độ thanh thải creatinin khi bắt đầu điều trị (nền), và bệnh nhân có thanh thải creatinin nền ≥ 90 mL/phút

Phương pháp thu thập và xử lý số liệu

2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu

Khai thác thông tin từ hồ sơ bệnh án, cơ sở phần mềm quản lý xét nghiệm của bệnh viện, phiếu theo dõi của bác sĩ và điều dưỡng trực tiếp điều trị và thực hiện thuốc cho bệnh nhân vào Phiếu thu thập thông tin nghiên cứu đã được thiết kế (Phụ lục 5) Thời gian theo dõi và thu thập dữ liệu bắt đầu từ khi bệnh nhân sử dụng vancomycin cho đến khi kết thúc điều trị tại khoa

2.4.2 Phân tích và xử lý số liệu

Dữ liệu được nhập và quản lý trên phần mềm Microsoft Excel 2010®, sau đó tiến hành xử lý và phân tích trên phần mềm thống kê y sinh học SPSS Statistic 20.0 và ngôn ngữ R 4.2.3

Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng giá trị trung vị và khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %

So sánh sự khác biệt về thông số dược động học và giá trị AUC theo một số đặc điểm bệnh nhân bao gồm tuổi cao, tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính và bệnh nhân có chức năng thận cao được thực hiện như sau: các biến liên tục có phân phối chuẩn được so sánh bằng kiểm định thống kê t-test cho 2 mẫu độc lập Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được so sánh bằng kiểm định phi tham số Mann- Whitney U Các biến định tính được so sánh tỷ lệ bằng kiểm định thống kê χ2 cho 2 mẫu độc lập

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC sử dụng phương pháp phân tích hồi quy logistic trên ngôn ngữ thống kê R 4.2.3 Phân tích hồi quy logistic đa biến sử dụng phương pháp BMA (Bayesian Model Average) nhằm lựa chọn mô hình chứa các biến có ảnh hưởng đến chỉ tiêu nghiên cứu Phân tích BMA được thực hiện sau khi loại trừ các biến có ảnh hưởng cộng tuyến với hệ số phóng đại phương sai VIF (variance inflation factor) lớn cho đến khi các yếu tố còn lại có VIF

28 đều dưới 5 Các kết quả phân tích được biểu diễn dưới dạng tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy 95% (95%CI) và giá trị p Kết quả phân tích BMA được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ xuất hiện các biến trong mô hình, các mô hình tối ưu được đề xuất với chỉ số BIC (Bayesian Information Criterion) tương ứng.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều

Trong giai đoạn từ tháng 07/2023 đến hết tháng 01/2024, nghiên cứu ghi nhận

127 bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch và được tiến hành định lượng nồng độ vancomycin trong máu tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương Quá trình lựa chọn bệnh nhân tham gia nghiên cứu được mô tả trong Hình 3.1

127 bệnh nhân có chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch và có tiến hành TDM

- 04 bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 48 giờ

- 03 bệnh nhân có mẫu định lượng nghi ngờ thời điểm lấy mẫu không chính xác

120 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (N0) Kết quả

Phân loại bệnh lý huyết học, n (%)

Lơ xê mi cấp dòng tủy - AML 93 (77,5)

Lơ xê mi cấp dòng lympho - ALL 18 (15,0)

Lơ xê mi kinh dòng lympho - CLL 4 (3,3)

Hội chứng rối loạn sinh tủy - MDS 2 (1,7)

Lơ xê mi kinh dòng tủy - CML 1 (0,8)

Lơ xê mi kinh dòng hạt mono - CMML 1 (0,8)

Có điều trị hóa chất, n (%) 42 (35,0) Điểm đánh giá mức độ hoạt động cơ thể ECOG 1 (1 – 2)

Số lượng bạch cầu trung tính (G/L) 0,44 (0,08 – 2,55)

Bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính, n (%) 69 (57,5)

Sử dụng thuốc vận mạch, n (%) 0 (0)

Nồng độ creatinin máu nền (mmol/L) 68 (59 – 85) Độ thanh thải creatinin nền (mL/phút) 2 81,1 (58,0 – 96,7)

Albumin (g/L) 2 37,7 (33,9 – 42,2) Đặc điểm nhiễm khuẩn, n (%) 3

Nhiễm khuẩn da mô mềm 66 (55,0)

Viêm phổi/Nhiễm khuẩn hô hấp 31 (25,8)

Không xác định 18 (15,0) Đặc điểm thuốc dùng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, n (%)

Thuốc cản quang đường tĩnh mạch 10 (8,3)

Thời gian nằm viện (ngày) 25 (16 – 35)

Kết quả điều trị Đỡ/khỏi, n (%) 77 (64,2)

Chuyển viện/Xin về/Tử vong, n (%) 43 (35,8)

1 Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)

2 Dữ liệu tổng kết trên 117 bệnh nhân

3 Có 01 bệnh nhân nhiễm khuẩn đồng thời tại da – mô mềm và đường hô hấp Nhận xét:

Bệnh nhân trong nghiên cứu có độ tuổi tương đối cao (trung vị 53 tuổi), trong đó phần lớn là nam giới (59,2%) Liên quan đến đặc điểm bệnh lý huyết học, nghiên cứu ghi nhận 77,5% bệnh nhân mắc lơ-xê-mi cấp dòng tủy (AML) Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân có điều trị hóa chất tương đối thấp, chỉ chiếm 35% Tỷ lệ bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính chiếm 57,5% trong quần thể nghiên cứu Số lượng bạch cầu trung tính có trung vị là 0,44 G/L, trong đó tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính dưới 0,5 G/L là 50,8% và tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng (dưới 0,1 G/L) là 28,3%

Tất cả các bệnh nhân đều được đánh giá chức năng thận nền với trung vị độ thanh thải creatinin là 81,1 mL/phút, trong đó chỉ có 1 bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút (0,8%) và 8 bệnh nhân có tăng thanh thải thận (6,7%) Về đặc điểm nhiễm khuẩn, vancomycin được chỉ định cho nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau, trong đó nhiễm khuẩn da/mô mềm chiếm tỷ lệ cao nhất (55,0%), theo sau đó là viêm phổi/nhiễm khuẩn hô hấp (25,8%) Có 15% bệnh nhân không xác định được vị trí nhiễm trùng và một tỷ lệ rất thấp bệnh nhân (5%) được xác định nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu vàng kháng methicillin Với các thuốc dùng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên thận, furosemid (41,7%) và kháng sinh nhóm aminoglycosid (43,3%) là thuốc/nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất Thời gian nằm viện của bệnh nhân tương đối dài với trung vị là 25 ngày

3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn tại khoa điều trị hóa chất H7

❖ Đặc điểm chế độ liều ban đầu của vancomycin Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu được trình bày tại Bảng

Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính (N0) Kết quả Điều trị theo căn nguyên vi sinh, n (%) 3 (2,5)

Thời gian sử dụng vancomycin (ngày) 8 (7 – 11)

Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp, n (%) 120 (100,0)

Liều duy trì ban đầu theo cân nặng (mg/kg/ngày) 39,6 ± 8,5

Tổng liều duy trì ban đầu

Mức liều duy trì so với khuyến cáo của quy trình, n (%):

Kết quả trình bày dưới dạng số bệnh nhân/ số lần (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)

Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được sử dụng liều nạp với trung vị là 25,0 mg/kg tính theo cân nặng thực tế, trong đó mức liều nạp được sử dụng chủ yếu là 1500 mg (57,5%) Liều duy trì trung bình được chỉ định ban đầu ở mức 39,6 mg/kg/ngày, với mức liều được sử dụng phổ biến nhất là 2000 mg/ngày Mức độ sử dụng liều duy trì phù hợp so với khuyến cáo của quy trình tại Bệnh viện đạt mức tương đối cao 72,5%

Hình 3.2 biểu diễn mối tương quan giữa tổng liều duy trì vancomycin hàng ngày và độ thanh thải creatinin nền (CLcr)

Hình 3.2 Tương quan giữa tổng liều duy trì vancomycin hàng ngày và độ thanh thải creatinin nền

Nghiên cứu ghi nhận có sự tương quan khá tốt giữa tổng liều duy trì hàng ngày và chức năng thận nền của bệnh nhân (hệ số xác định R 2 = 0,409) Mức liều thấp

1000 mg/ngày được sử dụng chủ yếu trên nhóm bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (CLcr dưới 60 mL/phút), trong khi mức liều cao 3000 mg/ngày được sử dụng chủ yếu cho nhóm bệnh nhân có chức năng thận tốt (> 90 mL/phút) Tuy nhiên mức liều phổ biến 2000 mg/ngày được sử dụng trên nhóm bệnh nhân có độ thanh thải creatinin khá dao động, từ khoảng 30 mL/phút cho đến gần 150 mL/phút

❖ Đặc điểm TDM vancomycin và hiệu chỉnh liều

Nghiên cứu ghi nhận có 197 mẫu định lượng Đặc điểm triển khai TDM vancomycin trên quần thể nghiên cứu bao gồm thời điểm lấy mẫu TDM, kết quả định lượng lần đầu và kết quả định lượng sau các lần hiệu chỉnh liều được mô tả trong

Bảng 3.3 Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin

Chỉ tiêu nghiên cứu, cách tính Kết quả

Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin tới khi lấy mẫu định lượng lần đầu (ngày)

Thời điểm lấy mẫu định lượng lần đầu, n (%)

Sau liều thứ 2 24 (20,0) Sau liều thứ 3 53 (44,2) Sau liều thứ 4 17 (14,2) Sau liều thứ 5 trở đi 26 (21,6)

Số mẫu định lượng trên mỗi bệnh nhân 1 (1 – 2)

Bệnh nhân có 1 mẫu định lượng n (%) 58 (48,3)

Bệnh nhân có 2 mẫu định lượng n (%) 47 (39,2)

Bệnh nhân có 3 mẫu định lượng n (%) 15 (12,5)

AUC tại lần định lượng lần đầu tiên (N0) 436,9 (345,5 – 569,4)

Phân bố AUC ở lần định lượng đầu

AUC sau hiệu chỉnh liều lần 1 (NR) 459,6 (408,9 – 513,6)

Phân bố AUC sau lần hiệu chỉnh liều thứ 1

AUC sau hiệu chỉnh liều lần 2 (N=5) 544,7 ± 91,0

Phân bố AUC sau lần hiệu chỉnh liều thứ 2

Bệnh nhân có ít nhất 1 lần đạt đích AUC, n (%) 97 (80,1)

Ngày định lượng đạt đích AUC 3 (3 – 4)

Kết quả trình bày dưới dạng số bệnh nhân/ số lần (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị)

Vancomycin định lượng lần đầu tương đối sớm, vào ngày thứ 2 trong quá trình sử dụng thuốc, phần lớn bệnh nhân được lấy mẫu định lượng sau liều thứ 3 (44,2%)

Số mẫu định lượng trên mỗi bệnh nhân tương đối thấp với trung vị là 1 mẫu, và các trường hợp bệnh nhân cần định lượng đến lần thứ 3 chiếm tỷ lệ nhỏ (12,5%)

Hình 3.3 biểu diễn phân bố giá trị AUC sau các lần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân

Hình 3.3 Phân bố giá trị AUC sau các lần hiệu chỉnh liều

Trung vị AUC qua các lần định lượng sau khi hiệu chỉnh liều có xu hướng tăng dần và đa phần các giá trị AUC đã tập trung vào khoảng mục tiêu 400 – 600 mg.h/L Đặc biệt tỷ lệ bệnh nhân có AUC < 400 mg.h/L và AUC > 600 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên đã giảm rõ rệt sau khi hiệu chỉnh liều lần thứ 1 97/120 (chiếm 80,8%) bệnh nhân có ít nhất 1 lần định lượng đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L, với thời gian đạt đích vào khoảng ngày thứ 3 – 4 sử dụng thuốc

Hình 3.4 biểu diễn xác suất đạt đích AUC tích lũy theo các lần định lượng từ thời điểm bắt đầu dùng thuốc của quần thể nghiên cứu thông qua biểu đồ Kaplan – Meier

Hình 3.4 Xác suất đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L tích lũy theo các lần định lượng

Trong lần định lượng đầu tiên, xác suất đạt đích AUC là 45,0% [95%CI 35,3% – 53,2%] Tỷ lệ này tăng lên đáng kể ở lần định lượng thứ 2, đạt mức 83,3% [95%CI 73,3% – 89,5%] Kết thúc quá trình theo dõi và TDM, tỷ lệ này ước tính này đã đạt tới 97,2% [95% CI 98,2% – 99,6%]

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC tại lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes

3.2.1 So sánh sự khác biệt về thông số dược động học và giá trị AUC theo một số đặc điểm của bệnh nhân

Bảng 3.4 So sánh độ thanh thải vancomycin và AUC theo một số đặc điểm của bệnh nhân Đặc điểm

Kết quả biểu diễn dưới dạng trung vị (khoảng tứ phân vị)

Sự khác biệt về phân bố giá trị độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC tại lần đầu tiên định lượng giữa nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên so với nhóm dưới 60 tuổi và nhóm bệnh nhân có chức năng thận từ 90 mL/phút trở lên so với nhóm còn lại, nhóm bệnh nhân có sốt/không sốt giảm bạch cầu trung tính được lần lượt thể hiện tại Hình 3.4, Hình 3.5 và Hình 3.6

Hình 3.5 Độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC giữa hai nhóm từ 60 tuổi trở lên và dưới 60 tuổi Nhận xét:

Nhóm bệnh nhân cao tuổi (≥ 60 tuổi) có độ thanh thải vancomycin ước tính thấp hơn rõ rệt so với nhóm trẻ tuổi hơn (3,5 và 5,9 L/h, p < 0,001), với 9/45 bệnh nhân (20%) có AUC dưới ngưỡng 400 mg.h/L Đối với nhóm bệnh nhân < 60 tuổi, tỷ lệ này lên tới 46,7%

Hình 3.6 Độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC giữa hai nhóm có độ thanh thải creatinin từ 90 mL/phút trở lên và dưới 90 mL/phút

Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≥ 90 mL/phút cho thấy có trung vị độ thanh thải vancomycin cao gần gấp đôi so với nhóm có chức năng thận dưới 90 mL/phút (6,4 so với 3,8 L/h, p < 0,001) Theo đó, trung vị giá trị AUC ước tính cũng thấp hơn đáng kể (409,4 so với 473,3 mg.h/L, p = 0,003)

Hình 3.7 Độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC giữa hai nhóm có và không sốt giảm bạch cầu trung tính Nhận xét:

Nhóm bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính có trung vị độ thanh thải vancomycin cao hơn đáng kể so với nhóm còn lại (5,7 và 3,9 L/h, p < 0,001) Bên cạnh đó, giá trị trung vị AUC ước tính tương ứng ở nhóm này cũng thấp hơn so với nhóm không sốt giảm bạch cầu trung tính (412,8 và 475,8 mg.h/L, p = 0,006)

3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC trên 400 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên

Sau khi phân tích cộng tuyến, có 2 yếu tố được loại trừ trước khi đưa vào phân tích BMA, bao gồm BMI và độ thanh thải creatinin nền với dạng biến liên tục Giá trị VIF của các biến trước và sau khi loại trừ các yếu tố có ảnh hưởng cộng tuyến được trình bày tại Bảng phụ lục 1.1 (Phụ lục 1) Kết quả phân tích BMA chỉ ra 5 mô hình được coi là tối ưu với số biến, xác suất xuất hiện các biến trong mô hình cùng với giá trị BIC tương ứng được trình bày tại Bảng phụ lục 2.1 (Phụ lục 2) Theo đó, các biến được giữ lại ở mô hình tối ưu nhất bao gồm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên so với dưới 60 tuổi, độ thanh thải creatinin từ 90 mL/phút trở lên so với dưới 90 mL/phút

41 và mức liều duy trì hàng ngày với xác suất xuất hiện lần lượt là 88,1%, 97,9% và 100%

❖ Phân tích đơn biến và hồi quy logistic đa biến

Kết quả phân tích đơn biến, đa biến với giá trị OR (95%CI và giá trị p) được trình bày trong Bảng 3.5 Theo đó, nếu bệnh nhân sử dụng liều duy trì hàng ngày tăng lên mỗi 100 mg thì giảm khả năng AUC dưới đích điều trị với chỉ số OR là 0,71 (95%CI 0,62 – 0,80); bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên thì giảm khả năng AUC dưới đích điều trị so với nhóm dưới 60 tuổi với chỉ số OR 0,12 (95%CI 0,04 – 0,40); bệnh nhân có độ thanh thải creatinine nền từ 90 mL/phút trở lên thì tăng khả năng AUC dưới đích điều trị so với nhóm dưới 90 mL/phút với chỉ số OR 6,47 (95%CI 2,06 – 20,34)

Bảng 3.5: Kết quả phân tích các yếu tố liên quan đến khả năng AUC < 400 mg.h/L so với AUC ≥ 400 mg.h/L

Phân tích đơn biến Phân tích đa biến

Nồng độ creatinin máu nền (mcmol/L) 63,5 (57,5 – 80,5) 68,5 (60 – 88) 0,88 (0,73 – 1,07) Độ thanh thải creatinin nền (mL/phút)/10 8,85 (6,89 – 9,92) 7,31 (5,64 – 9,37) 1,11 (0,97 – 1,27)

Bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nền

Bệnh nhân có điều trị hóa chất 17 (38,6) 25 (32,9) 1,28 (0,59 – 2,78)

Bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính tại ngày định lượng vancomycin lần đầu 29 (65,9) 40 (52,6) 1,74 (0,81 – 3,75)

Tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày)/100 20 (20 – 20)

Sử dụng đồng thời các thuốc gây độc tính trên thận tại thời điểm TDM 26 (59,0) 43 (56,7) 0,87 (0,41 – 1,85)

Kết quả trình bày ở dạng số bệnh nhân (tỷ lệ %), trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị); tỷ số OR (95%CI, giá trị p)

BÀN LUẬN

Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong tổng số 120 bệnh nhân được lựa chọn, phần lớn bệnh nhân là nam giới (59,2%) với độ tuổi tương đối cao (trung vị 53 tuổi) Đặc điểm này được ghi nhận khá tương đồng với một số trung tâm Ung thư – Huyết học truyền máu khác như nghiên cứu tại Nhật Bản (2023) với tỷ lệ nam giới chiếm 56,1% và tuổi trung bình là 53,6 [14] Chức năng thận của quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu có sự dao động tương đối với trung vị độ thanh thải creatinin (CLcr) 81,1 mL/phút, khoảng tứ phân vị từ 58,0 đến 96,7 mL/phút và tỷ lệ bệnh nhân có sự gia tăng thanh thải thận (ARC) ở mức 6,7% (Bảng

3.1) So với quần thể bệnh nhân của Belabbas và cộng sự (2023), kết quả của chúng tôi có phần thấp hơn đáng kể khi trong nghiên cứu này ghi nhận giá trị trung vị CLcr là 112 mL/phút và tỷ lệ bệnh nhân gặp ARC lên đến 40% [14] Tình trạng tăng thanh thải thận trên bệnh nhân có bệnh lý huyết học ác tính đã được ghi nhận có liên quan chặt chẽ với tăng thải trừ vancomycin dẫn tới nguy cơ AUC dưới ngưỡng điều trị, từ đó ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả và đáp ứng lâm sàng [38], [39], [47]

Về bệnh lý huyết học, số lượng bệnh nhân lơ xê mi cấp trong nghiên cứu rất cao 92,5%, do quy trình TDM vancomycin của bệnh viện được triển khai thí điểm tại khoa Điều trị hóa chất H7, nơi tập trung chủ yếu nhóm bệnh nhân này Tuy nhiên, do mức độ hoạt động cơ thể tương đối thấp (trung vị điểm ECOG là 1), bệnh nhân có thể trạng yếu và trung vị tuổi cao, đa số bệnh nhân lựa chọn phương án điều trị giảm nhẹ thay vì sử dụng hóa chất (chỉ chiếm 35%) để hạn chế các ảnh hưởng bất lợi của phương pháp này Bên cạnh đó, trong nghiên cứu có tới 77,5% bệnh nhân mắc lơ xê mi cấp dòng tủy

(AML), nhóm bệnh nhân này rất nặng, có tiên lượng xấu và khả năng sống sót sau 5 năm thấp, do đó việc lựa chọn điều trị hóa chất có phần hạn chế và dè dặt [93] Ở bệnh nhân mắc lơ xê mi, tình trạng giảm bạch cầu trung tính có thể làm giảm đáng kể số lượng tế bào miễn dịch trong máu, dẫn đến bệnh nhân có nguy cơ nhạy cảm hơn với các nhiễm trùng bệnh viện [61] Nghiên cứu ghi nhận tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân tương đối phức tạp, trong đó tỷ lệ nhiễm khuẩn da-mô mềm và nhiễm khuẩn hô hấp/viêm phổi chiếm lần lượt là 55% và 25,8% Số lượng bạch cầu trung tính có trung vị là 0,44 G/l, với hơn 50% bệnh nhân có mức bạch cầu trung tính < 0,5 G/L Kết quả này thấp hơn đáng kể so với một số nghiên cứu khác trên bệnh nhân huyết học có sử dụng vancomycin như nghiên cứu của Belabbas (2023), Haeseker (2014) và Choi (2017) với lần lượt là 81,8%, 80,9% và 83,3% [14], [45], [46] Nguyên nhân có thể do số lượng bệnh nhân được điều trị hóa chất trong nghiên cứu thấp nên đã hạn chế phần nào nguy cơ này Tuy nhiên tính đến thời điểm định lượng vancomycin lần đầu tiên, vẫn có 57,5% bệnh nhân được ghi nhận sốt giảm bạch cầu trung tính Các đặc điểm này cho thấy quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu rất phức tạp, tình trạng nhiễm khuẩn đi kèm với bệnh lý nền nặng có thể gây ra nhiều thách thức trong điều trị Thời gian nằm viện tương đối dài với trung vị 25 ngày, điều này càng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giám sát nồng độ vancomycin trong tối ưu chế độ liều góp phần giải quyết tình trạng bệnh lý nhiễm trùng, rút ngắn thời gian nằm viện và nâng cao hiệu quả lâm sàng cho bệnh nhân

4.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu

Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm (97,5%), không xác định được căn nguyên vi khuẩn cũng như nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với vancomycin Mặc dù có một số điểm khác biệt liên quan đến đặc điểm bệnh nhân, tuy nhiên kết quả này có sự tương đồng với một số nghiên cứu khác trên thế giới như nghiên cứu của Vazin (2012) và Alzahrani (2023) với lần lượt là 98,2% và 84,8% [94], [48] Theo đó, phần lớn vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm cho bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính (với 87,9% và 82,1%) có hoặc chưa ghi nhận các dấu

45 hiệu nhiễm trùng, số ít còn lại là các bệnh nhân được xác định viêm phổi và nhiễm trùng da-mô mềm [94], [48] Trong khi đó, nghiên cứu của chúng tôi chỉ có > 50% bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi và nhiễm trùng da-mô mềm trong toàn bộ quần thể ghi nhận ở mức cao (55% và 25.8%) Đây là các vị trí có khả năng do vi khuẩn Gram dương gây ra, đặc biệt là MRSA, dẫn đến việc cần phối hợp vancomycin trong phác đồ kháng sinh kinh nghiệm [1], [30] Theo hướng dẫn của IDSA (2011) về quản lý nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính, vancomycin có thể được cân nhắc bổ sung vào phác đồ điều trị theo kinh nghiệm đối với các bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính có nguy cơ cao nhiễm các chủng tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [30] Do đó, chỉ định sử dụng vancomycin trong nghiên cứu là tương đối phù hợp Trong giai đoạn từ năm 2019 đến 2021, tỷ lệ nhạy cảm với vancomycin của các chủng vi khuẩn Gram dương phân lập tại bệnh viện lên tới 98,9% [95] Căn cứ vào tình hình vi sinh tại đơn vị cũng như hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ về TDM vancomycin, chúng tôi tiến hành phân tích khả năng đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L với giả định MIC vancomycin là 1 mg/L [3]

Về sử dụng vancomycin, đa số bệnh nhân được chỉ định liều nạp với trung vị 25 mg/kg (khoảng tứ phân vị 21,2 – 28,5 mg/kg) Mức liều nạp được sử dụng nhiều nhất là

1500 mg (57,5%) tương ứng theo giá trị trung vị cân nặng của bệnh nhân trong nghiên cứu (54 kg) (Bảng 3.2) Theo hướng dẫn về TDM vancomycin của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ cũng như Hiệp hội trị liệu và TDM Nhật Bản, Trung Quốc, mức liều này là tương đối phù hợp [3], [4], [5] Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng trên các đối tượng bệnh nhân nặng có sự thay đổi dược động học lớn như tăng thể tích phân bố và độ thanh thải hoặc có nguy cơ đáp ứng điều trị kém trong 24 giờ đầu, mức liều nạp có thể được yêu cầu lên tới 25 – 35 mg/kg [3] Sử dụng liều nạp đã được chứng minh có thể làm giảm nguy cơ nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị trong vòng 24-72 giờ đầu, đồng thời tăng khả năng đáp ứng trên lâm sàng của bệnh nhân [96], [97] Chế độ liều duy trì sau đó nên

46 được hiệu chỉnh phù hợp theo chức năng thận và cần thiết phải TDM sớm trong vòng 48 giờ nhằm hạn chế nguy cơ AUC vượt ngưỡng điều trị (> 600 mg.h/L) và gây nhiễm độc thận Trong nghiên cứu, mức liều duy trì ban đầu được sử dụng có trung bình là 39,6 mg/kg/ngày và tỷ lệ sử dụng liều phù hợp theo hướng dẫn tại bệnh viện ở mức cao (72,5%) Tỷ lệ này có phần thấp hơn so với nghiên cứu trước đó của Lê Thị Minh Hằng (2022) trên đối tượng bệnh nhân hồi sức ngoại khoa tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức (80,7%) [7], tuy nhiên mức độ tương quan giữa chức năng thận và liều duy trì trong nghiên cứu của chúng tôi được ghi nhận tương đối tốt (hệ số xác định R 2 = 0,41) Mức liều thấp 1000 mg/ngày được sử dụng chủ yếu trên nhóm bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (< 60 mL/phút), trong khi đó mức liều cao 3000 mg/ngày được sử dụng chủ yếu cho nhóm có chức năng thận khá (> 90 mL/phút) Khoảng 27,5% bệnh nhân được chỉ định liều duy trì chưa thực sự phù hợp với chức năng thận (Hình 3.2), do mức liều phổ biến 2000 mg/ngày được sử dụng cho cả bệnh nhân có chức năng thận dưới 30 mL/phút tới gần 150 mL/phút Điều này có thể dẫn tới nguy cơ thiếu liều không đạt được đích AUC hoặc thừa liều đẩy giá trị AUC vượt ngưỡng điều trị Các kết quả này cho thấy việc tối ưu hóa chế độ liều dùng ban đầu nên được chú ý nhằm đảm bảo khả năng đạt đích điều trị trên các nhóm bệnh nhân này

4.1.3 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều

Nghiên cứu áp dụng phương pháp Bayes dựa trên ước tính từ mô hình dược động học quần thể của vancomycin kết hợp với dữ liệu bệnh nhân thực tế tại đơn vị để ước tính giá trị AUC Trong quá trình điều trị, các đặc điểm sinh lý bệnh của bệnh nhân có thể diễn biến phức tạp, phương pháp này có lợi thế cho phép cập nhật các giá trị thay đổi giúp dự đoán thông số dược động học chính xác theo tình trạng của bệnh nhân, rất phù hợp để hiệu chỉnh liều cho người bệnh Bên cạnh đó, phương pháp ước tính theo Bayes không đòi hỏi phải đo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng, có thể lấy mẫu sớm nhằm đánh giá khả năng đạt mục tiêu AUC Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số các bệnh nhân được chỉ định lấy mẫu định lượng tương đối sớm vào ngày thứ 2 sử dụng thuốc

(tương ứng sau liều thứ 3) đã tận dụng được lợi thế của phương pháp này Nghiên cứu ghi nhận tổng cộng 197 mẫu định lượng trong cả quá trình giám sát điều trị, với trung bình 1,6 mẫu/1 bệnh nhân Số lượng bệnh nhân có đến 3 lần định lượng rất hạn chế, chỉ ở mức 12,5% Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân đều được đo nồng độ vancomycin sau khi sử dụng thuốc cho thấy hoạt động TDM và hiệu chỉnh liều tại khoa đã bước đầu được chú trọng

Về tỷ lệ đạt đích AUC, sau khi sử dụng chế độ liều duy trì ban đầu và tiến hành TDM, nghiên cứu ghi nhận 45% bệnh nhân có giá trị AUC đạt đích điều trị (nằm trong khoảng từ 400 – 600 mg.h/L) Giá trị AUC trong lần định lượng đầu tiên cũng tương đối dao động với trung vị 436,9 mg.h/L, và khoảng tứ phân vị 345,5 – 569,4 mg.h/L Khoảng hơn 50% bệnh nhân chưa đạt đích điều trị ở liều đầu tiên có thể do một số nguyên nhân như sự biến thiên lớn giữa cá thể người bệnh và một số bệnh nhân được chỉ định chế độ liều duy trì ban đầu chưa thực sự phù hợp theo chức năng thận Sự biến thiên dược động học có thể do tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính trên các bệnh nhân có bệnh lý huyết học, điều này đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu [14], [45], [92] Cụ thể, trong nghiên cứu của Gonzalez và cộng sự (2022) trên nhóm bệnh nhân có bệnh máu ác tính và có sốt giảm bạch cầu trung tính (< 1 G/L) (2022) đã cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt giá trị AUC > 400 mg.h/L rất thấp (28,6%), đồng thời nghiên cứu cũng chỉ rõ mức liều 1000 mg mỗi 12 giờ có thể là không đủ ở hầu hết các bệnh nhân [92]

Trong số 52 bệnh nhân được định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều lần 1, tỷ lệ đạt đích AUC được ghi nhận tương đối cao với gần 77%, nâng tỷ lệ đạt đích tích lũy từ 45% lên 83,3% Số lượng bệnh nhân cần thiết phải hiệu chỉnh liều lần 2 tương đối thấp, dẫn đến có rất ít bệnh nhân được định lượng ở lần thứ 3 Việc định lượng đến lần thứ 3 cũng có thể được lặp lại trên một số bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng kém hoặc có sự thay đổi chức năng thận dẫn đến cần kiểm tra khả năng đạt đích với liều duy trì đang sử dụng Giá trị trung vị AUC sau các lần hiệu chỉnh liều có xu hướng tăng dần, tương ứng 436,9; 459,6 và 544,7 mg.h/L, tuy nhiên mức độ dao động đã giảm rõ rệt và phần lớn các bệnh

48 nhân đều có AUC nằm trong phạm vi 400 – 600 mg.h/L (Hình 3.3) Kết thúc quá trình theo dõi, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC tích lũy đã đạt tới 97,2% (Hình 3.4) Kết quả này đã cho thấy hiệu quả của việc triển khai quy trình trên các bệnh nhân được theo dõi và định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều, đồng thời càng nhấn mạnh vai trò của Dược sĩ lâm sàng khi tham gia vào hoạt động phối hợp này.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes

Hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin của các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (2020) khuyến cáo giá trị AUC cần đạt từ 400 – 600 mg.h/L (với giả định MIC là 1 mg/L) nhằm tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính trong quá trình sử dụng vancomycin [3] Bên cạnh đó, khuyến cáo của Hiệp hội trị liệu và TDM Nhật Bản cũng lưu ý đối với phác đồ kinh nghiệm trước khi xác định MIC, giá trị AUC mục tiêu của vancomycin cần ≥ 400 mg.h/L để nâng cao khả năng đáp ứng trên lâm sàng cho bệnh nhân [5] Trong lần định lượng đầu tiên, chúng tôi ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân chưa đạt đích điều trị (AUC dưới ngưỡng 400 mg.h/L) ở mức 36,7% và một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có giá trị AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L (18,3 %) Bên cạnh đó, trong nghiên cứu không xuất hiện bệnh nhân gặp độc tính trên thận trong quá trình sử dụng thuốc Do đó, chúng tôi không thực hiện phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ này Trong số 36,7% bệnh nhân chưa đạt đích điều trị, đa số sau đó đều được hiệu chỉnh liều và ghi nhận đạt đích sau khi sử dụng vancomycin khoảng 3 ngày Trên thực tế, việc đạt đích điều trị sớm là ưu tiên hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn nhằm đảm bảo đáp ứng tốt trên lâm sàng, rút ngắn thời gian nằm viện và hạn chế nguy cơ bùng phát chủng vi khuẩn đa kháng Để có thể nâng cao tỷ lệ đạt đích ngay từ ngày đầu tiên sử dụng thuốc, nghiên cứu tiến hành phân tích các yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến nguy cơ AUC < 400 mg.h/L Trên cơ sở đó có thể đưa ra các biện pháp đề xuất cũng như chiến lược tăng liều nếu cần thiết nhằm nâng cao khả năng đạt đích lần đầu, giúp hạn chế số lần hiệu chỉnh liều trên người bệnh

Trước khi phân tích hồi quy đa biến, nghiên cứu thực hiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố quan trọng bao gồm tuổi, độ thanh thải creatinin, đặc biệt là ảnh hưởng của bệnh lý huyết học và tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính đến các thông số dược động học cũng như khả năng đạt đích PK/PD của vancomycin thông qua ước đoán Bayes Đây cũng là những yếu tố đã được ghi nhận trong y văn có ảnh hưởng nhất định đến khả năng thải trừ thuốc và giá trị AUC trong quá trình điều trị [13], [14], [39], [45], [46], [48], [91], [92], [98]

4.2.1 Sự khác biệt về thông số dược động học và giá trị AUC tùy theo một số đặc điểm bệnh nhân

Sốt giảm bạch cầu trung tính là biến cố thường xuyên xảy ra trên các bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có sử dụng hóa trị liệu [30] Trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả ước tính độ thanh thải vancomyin trên 69 bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính tại ngày định lượng vancomycin lần đầu có trung vị cao hơn đáng kể so với các bệnh nhân còn lại (5,7 so với 3,9 L/h, p < 0,001) Đồng thời giá trị AUC tương ứng giữa hai nhóm cũng khác biệt ở mức độ tương đối (412,8 và 475,8 mg.h/L, p = 0,006) Kết quả này góp phần khẳng định sốt giảm bạch cầu trung tính có thể là yếu tố tiềm năng ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin, điều này đã được ghi nhận trong rất nhiều nghiên cứu [45], [46], [14] Năm 2014, nghiên cứu của Haeseker và cộng sự chỉ ra rằng giảm bạch cầu trung tính là yếu tố ảnh hưởng độc lập đến độ thanh thải vancomycin của bệnh nhân (với hệ số 12,122 và 95%CI 1,095 – 23,149, p = 0,031) Đồng thời khi so sánh giữa hai nhóm có và không giảm bạch cầu trung tính, thanh thải vancomycin ở nhóm đầu tiên cũng cao hơn đáng kể (68 ± 26 và 53 ± 16 mL/phút, p = 0,024) Hơn nữa, trên cùng một đối tượng, độ thanh thải vancomycin trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính có thể tăng gấp hai lần so với giai đoạn không giảm (91 ±26 mL/phút và 45 ±10 mL/phút với p

= 0,009) [45] Sự tăng thanh thải vancomycin thường kéo theo giảm nồng độ đáy (Ctrough) và giá trị AUC tương ứng trên bệnh nhân, từ đó có thể gây giảm hiệu quả điều trị Nồng độ đáy đã được ghi nhận là thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu

50 trung tính trong nghiên cứu của Choi (2017) và Alzahrani (2022) (lần lượt là 9,L mg/l so với 12,1 mg/L và 8,2 mg/L so với 11,12 mg/L, p < 0,05) [46], [47] Năm 2023, Alzahrani tiếp tục thực hiện một nghiên cứu và lặp lại kết quả tương tự khi so sánh giá trị AUC giữa hai nhóm bệnh nhân (403 so với 461 mg.h/L, p < 0,05) [48] Dựa trên kết quả này, các tác giả đã đề xuất cần thiết phải tăng liều vancomycin 25 - 30% cho nhóm bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính để đảm bảo đạt mục tiêu điều trị [45], [47], [13] Việc tăng liều vancomycin còn được đề xuất cụ thể hơn dựa trên loại bệnh lý huyết học, bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kèm theo tăng thanh thải thận trong nghiên cứu của Belabbas và cộng sự (2023) [14] Riêng đối với bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy (AML) so với các bệnh lý khác, liều vancomycin có thể tăng 15% không phụ thuộc vào chức năng thận Trên nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, chỉ khi kèm theo tình trạng tăng thanh thải thận (CLcr ≥ 130 mL/phút) mới cần thiết phải tăng liều 10% so với bệnh nhân không giảm Đặc biệt nếu bệnh nhân AML có đồng thời cả 2 yếu tố trên, mức liều cần tăng đến 30% để đảm bảo mục tiêu điều trị so với nhóm còn lại [14] Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên đối tượng này, tuy nhiên mức liều mô phỏng dựa trên ứng dụng PK/PD đến nay vẫn chưa có sự đồng thuận rõ ràng Bên cạnh đó cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá hiệu quả lâm sàng thực sự khi tăng liều cho bệnh nhân so với việc sử dụng chế độ liều kinh nghiệm thường dùng Trong bất kỳ trường hợp nào, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu cũng được coi là cần thiết nhằm mục đích đánh giá khả năng đạt đích AUC và hiệu chỉnh liều dùng tối ưu trên từng cá thể

Bên cạnh đó sự khác biệt về độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC trong nghiên cứu của chúng tôi cũng thể hiện rõ ràng hơn trên yếu tố tuổi và chức năng thận của người bệnh Độ thanh thải vancomycin ở nhóm từ 60 tuổi trở lên là 3,5 L/h, thấp hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (< 60 tuổi) Sự suy giảm chức năng của các cơ quan ở người cao tuổi trong đó có thận, là con đường thải trừ chính của vancomycin có thể làm gây nên giảm thải trừ thuốc, từ đó giảm khả năng AUC dưới ngưỡng 400 mg.h/L so với

51 đối tượng dưới 60 tuổi (trung vị 518,3 so với 406,4 mg.h/L, p < 0,001) Tuy nhiên cũng có thể tiềm ẩn khả năng AUC vượt ngưỡng gây độc 600 mg.h/L Về độ thanh thải creatinin, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân tăng thanh thải thận chỉ ở mức 6,7%, tuy nhiên có tới 36,7% bệnh nhân có AUC < 400 mg.h/L, do đó chúng tôi phân tích trên nhóm có độ thanh thải creatinin từ 90 mL/phút trở lên so với nhóm < 90 mL/phút để làm rõ kết quả này So với nhóm có chức năng thận dưới 90 mL/phút, nhóm chức năng thận cao thể hiện tăng thanh thải vancomycin rõ ràng với 6,4 L/h so với 3,8 L/h, đồng thời giá trị trung vị AUC cũng ở mức thấp (409,4 so với 473,3, p = 0,003) Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, tình trạng tăng thanh thải thận (CLcr ≥ 130 mL/phút) có thể dẫn tới nguy cơ không đạt đích AUC và thiếu liều cho bệnh nhân [38], [91] Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, nguy cơ thiếu liều đã được quan sát thấy ngay trên bệnh nhân có CLcr ≥

4.2.2 Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC trên 400 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên

Trong quá trình phân tích các biến có ảnh hưởng cộng tuyến với hệ số phóng đại phương sai VIF, yếu tố cân nặng và BMI có hệ số VIF tương đối cao do BMI được tính toán dựa trên cân nặng của bệnh nhân Tương tự yếu tố nồng độ creatinin có khả năng cộng tuyến với yếu tố độ thanh thải creatinin Như vậy để tránh hiện tượng đa cộng tuyến gây ảnh hưởng trong việc lựa chọn biến và đưa ra mô hình tối ưu nhất theo phương pháp BMA, chúng tôi đã loại các yếu tố này trước khi đưa vào phân tích Các biến cuối cùng được đưa vào phân tích BMA đều có VIF < 5 nhằm lựa chọn mô hình tối ưu và xác định các biến có ảnh hưởng nhiều nhất đến mục tiêu nghiên cứu

Kết quả phân tích đa biến cho thấy tuổi ≥ 60, tổng liều duy trì trong ngày và bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nền ≥ 90 mL/phút là các yếu tố ảnh hưởng chính tới khả năng AUC < 400 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên

❖ Yếu tố chức năng thận và tuổi của bệnh nhân

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nền ≥ 90 mL/phút có nguy cơ AUC < 400 mg.h/L với tỷ số chênh OR và khoảng tin cậy 95% là 6,47 (95% CI 2,06 – 20,34) Trong nhóm bệnh nhân AUC < 400 mg.h/L, có 21/44 (47,7%) bệnh nhân có CLcr nền ≥ 90 mL/phút Để nhanh chóng đạt mục tiêu điều trị, nghiên cứu đã đề xuất mức liều cho nhóm bệnh nhân này ở mức tương đối cao lên tới 3 g/ngày Tuy nhiên, trên những bệnh nhân có tăng thanh thải thận (CLcr ≥ 130 mL/phút) có nguy cơ rất cao không đạt đích điều trị, mức liều có thể cần yêu cầu cao hơn so với chỉ dùng 3 g/ngày [99]

Liên quan đến yếu tố tuổi của bệnh nhân, kết quả ghi nhận bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên làm giảm nguy cơ AUC dưới mức điều trị so với nhóm dưới 60 tuổi với tỷ số chênh

OR 0,12 (95%CI 0,04 – 0,40) Trong nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên, số bệnh nhân có AUC < 400 mg.h/L chiếm tỷ lệ rất thấp (9/45 bệnh nhân – 20,0%), trong khi đó tỷ lệ này cao hơn đáng kể ở nhóm < 60 tuổi với 35/75 bệnh nhân (46,7%) Bên cạnh đó, đáng chú ý trong nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên, nghiên cứu ghi nhận 28,9% (13/45) có giá trị AUC vượt ngưỡng 600 mg.h/L Điều này có thể do sự suy giảm chức năng thận ở người cao tuổi, dẫn tới giảm độ thanh thải vancomycin toàn phần và độ thanh thải vancomycin qua thận so với nhóm bệnh nhân có chức năng thận bình thường [57] Thông thường chức năng thận của bệnh nhân có thể được đánh giá dựa trên độ thanh thải creatinin ước tính từ creatinin máu Tuy nhiên ở bệnh nhân người cao tuổi, giá trị creatinin máu có thể không hoàn toàn tương quan với chức năng thận Nhiều trường hợp bệnh nhân có giá trị creatinin máu gần như không thay đổi, tuy nhiên mức lọc cầu thận của bệnh nhân lại giảm đáng kể [100] Bên cạnh đó, bệnh nhân cao tuổi có mắc kèm nhiều bệnh lý khác như tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh tim mạch có thể tác động xấu lên chức năng thận [101] Chính vì vậy, trong quá trình điều trị, cần theo dõi và định lượng nồng độ thuốc thường xuyên hơn trên đối tượng này để đảm bảo hiệu chỉnh liều

53 tối ưu, đồng thời việc dự báo chức năng thận chỉ dựa trên creatinin máu có thể không hoàn toàn phù hợp

❖ Yếu tố tổng liều duy trì trong ngày

Về yếu tố tổng liều duy trì trong ngày, kết quả nghiên cứu cho thấy nếu bệnh nhân sử dụng liều duy trì tăng lên mỗi 100 mg thì làm giảm 29% nguy cơ AUC dưới ngưỡng (OR 0,71 và 95% CI 0,62 – 0,80) Trong nghiên cứu của chúng tôi, liều duy trì ban đầu được chỉ định dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc và dựa trên kinh nghiệm kê đơn của bác sỹ Trên nhóm bệnh nhân có AUC < 400 mg.h/L tại lần định lượng đầu tiên, có 22,7% bệnh nhân sử dụng mức liều thấp hơn so với khuyến cáo, tuy nhiên có tới 72,7% (32/44) bệnh nhân được sử dụng mức liều phù hợp với hướng dẫn tại bệnh viện Điều này chứng tỏ rằng mức liều theo khuyến cáo hiện tại có thể chưa hoàn toàn tối ưu với một số bệnh nhân nhất định trong quần thể nghiên cứu Khuyến cáo mức liều ban đầu cao hơn trên bệnh nhân ung thư máu đến nay vẫn chưa thực sự thống nhất Nghiên cứu của Buelga và cộng sự (2005) đề xuất mức liều cần dùng cho nhóm bệnh mắc bệnh máu ác tính là 45 mg/kg/ngày [12], cao hơn mức liều duy trì ban đầu trong nghiên cứu của chúng tôi là 39,6 mg/kg/ngày Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây của tác giả Belabbas và cộng sự (2023) khuyến cáo chỉ những bệnh nhân được chẩn đoán AML mới cần mức liều cao hơn 15% so với bệnh nhân khác mà không phụ thuộc chức năng thận [14] Hiện nay với tiến bộ của khoa học công nghệ trong lĩnh vực dược động học, việc chỉ định liều ban đầu có thể dựa trên sự ra đời của các phần mềm cho liều chính xác dựa trên mô hình (MIPD) [83] Tuy nhiên, thành phần không thể thiếu cho việc ra quyết định liều chính là mô hình dược động học quần thể phù hợp với đối tượng nghiên cứu Với các nghiên cứu dược động học quần thể đã công bố trên thế giới, chế độ liều đề xuất dựa trên mô phỏng có thể cần được đánh giá thận trọng trước khi áp dụng cho bệnh nhân tại đơn vị [12], [102] Điều quan trọng là cần thực hiện TDM sớm để hiệu chỉnh liều phù hợp, rút ngắn thời gian có thể xảy ra khả năng AUC dưới ngưỡng điều trị trong giai đoạn đầu sử dụng thuốc của bệnh nhân

Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tiến cứu ngay từ khi bắt đầu áp dụng quy trình TDM vancomycin theo giá trị AUC bằng phương pháp ước đoán Bayes tại khoa Điều trị hóa chất H7 - khoa có mức độ tiêu thụ vancomycin cao nhất tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương Thiết kế nghiên cứu tiến cứu thông qua phối hợp giữa Bác sĩ điều trị và Dược sĩ lâm sàng với các Điều dưỡng giúp tránh bỏ sót bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu, đồng thời thông tin bệnh nhân được thu thập tương đối đầy đủ, đặc biệt là thông tin về thời điểm sử dụng thuốc và thời điểm định lượng, giúp đảm bảo việc ước tính AUC được chính xác Thông qua hoạt động tư vấn phối hợp giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị, việc tính toán và hiệu chỉnh liều được tiến hành kịp thời, nhanh chóng nhằm đáp ứng mục tiêu điều trị cũng như ngăn chặn nguy cơ tổn thương thận cấp ở những bệnh nhân có nguy cơ cao

Bên cạnh ưu điểm kể trên, nghiên cứu của chúng tôi cũng không tránh khỏi một số hạn chế nhất định Do quy trình TDM vancomycin của bệnh viện mới được triển khai thí điểm tại Khoa Điều trị hóa chất, nơi tập trung chủ yếu các bệnh nhân lơ xê mi cấp, do vậy mẫu nghiên cứu của chúng tôi chưa đa dạng, có thể chưa đại diện hết cho các bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính Bên cạnh đó, cỡ mẫu trong nghiên cứu còn hạn chế, do vậy có thể chưa làm nổi bật được một số yếu tố nguy cơ không đạt đích AUC khác

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN

Quá trình triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes thực hiện trên 120 bệnh nhân người lớn với 197 mẫu định lượng vancomycin được ghi nhận tại Viện Huyết học – Truyền máu

TW trong thời gian từ tháng 07/2023 đến hết tháng 01/2024, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:

1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes

- Nghiên cứu đã thu nhận 120 bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, trong đó chủ yếu là bệnh nhân lơ xê mi cấp (chiếm 92,5%) với tỷ lệ bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính là 57,5%

- Quần thể bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có trung vị độ thanh thải creatinin 81,1 mL/phút, trong đó chỉ có 6,7% bệnh nhân có tăng thanh thải thận (CLcr ≥ 130 mL/phút) Đặc điểm nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đa dạng, trong đó nhiễm khuẩn da/mô mềm chiếm tỷ lệ lớn (55,0%)

- Nghiên cứu tiến hành 197 mẫu định lượng vancomycin, mẫu định lượng đầu tiên được định lượng sau trung vị 2 ngày kể từ khi bắt đầu sử dụng thuốc AUC trong lần định lượng đầu tiên có trung vị và khoảng tứ phân vị là 436,9 (345,5 – 569,4) mg.h/L, tương ứng tỷ lệ đạt đích AUC là 45% Tỷ lệ này tăng lên 83,3% và 97,2% sau khi hiệu chỉnh liều và định lượng lại ở lần thứ 2 và 3, thời gian để đạt đích AUC có trung vị là 3 ngày Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 01 mẫu định lượng đạt đích là 80,1%

2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes

- Độ thanh thải vancomycin ước tính cao hơn trên nhóm bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính (5,7 và 3,9 L/h, p < 0,001), bệnh nhân dưới 60 tuổi (5,9 và 3,5 L/h, p < 0,001) và bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≥ 90 mL/phút (6,4 so với 3,8 L/h, p < 0,001), theo đó giá trị AUC ước tính trong lần định lượng đầu tiên của các nhóm bệnh nhân này cũng thấp hơn có ý nghĩa thống kê

- Trong phân tích đa biến, 3 yếu tố được ghi nhận có liên quan đến khả năng AUC

+ Nguy cơ AUC dưới đích điều trị giảm trên bệnh nhân ≥ 60 tuổi so với bệnh nhân

+ Nguy cơ AUC dưới đích điều trị tăng trên bệnh nhân có thanh thải creatinin nền

≥ 90 mL/phút so với nhóm < 90 mL/phút (OR 6,47 và 95%CI 2,06 – 20,34)

+ Nguy cơ AUC dưới đích điều trị giảm nếu bệnh nhân tăng liều duy trì trong ngày mỗi 100 mg (OR 0,71 và 95%CI 0,62 – 0,80) ĐỀ XUẤT

1 Đảm bảo tuân thủ quy trình TDM nhằm nâng cao khả năng đạt đích sớm trên bệnh nhân, bao gồm sử dụng mức liều duy trì ban đầu phù hợp với chức năng thận, bắt đầu chỉ định TDM sớm (trong vòng 24 giờ đầu) sau khi khởi trị cũng như định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều

2 Nghiên cứu tối ưu hóa chế độ liều trên các đối tượng bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có nguy cơ cao không đạt đích điều trị như: bệnh nhân không có suy giảm chức năng thận, bệnh nhân trẻ tuổi, bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính

3 Mở rộng nghiên cứu, triển khai TDM vancomycin trên tất cả các đối tượng bệnh nhân người lớn mắc bệnh máu ác tính tại Viện, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị kháng sinh trên nhóm bệnh nhân đặc biệt này

1 Naeem D., Alshamrani M A., et al (2018), "Prescribing Empiric Antibiotics for

Febrile Neutropenia: Compliance with Institutional Febrile Neutropenia Guidelines", Pharmacy (Basel), 6(3), pp 1-9

2 He N., Dong F., et al (2020), "A Systematic Review of Vancomycin Dosing in

Patients with Hematologic Malignancies or Neutropenia", Infect Drug Resist, 13, pp 1807-1821

3 Rybak M J., Le J., et al (2020), "Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 77(11), pp 835-864

4 He N., Su S., et al (2020), "Evidence-based Guideline for Therapeutic Drug

Monitoring of Vancomycin: 2020 Update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society", Clin Infect Dis, 71(Suppl 4), pp S363-S371

5 Matsumoto K., Oda K., et al (2022), "Clinical Practice Guidelines for

Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin in the Framework of Model- Informed Precision Dosing: A Consensus Review by the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring",

6 Nguyễn Thị Cúc và cộng sự (2022), "Phân tích kết quả hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu bằng phương pháp ước đoán AUC theo Bayes trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Bạch Mai", Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, 2022, Tập 13, Số 4, pp 1-8

7 Lê Thị Minh Hằng (2022), Triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu trên bệnh nhân nặng điều trị tại Trung tâm gây mê & hồi sức ngoại khoa, Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội

8 Levine D P (2006), "Vancomycin: a history", Clin Infect Dis, 42 Suppl 1, pp S5-

9 Rubinstein E., Keynan Y (2014), "Vancomycin revisited - 60 years later", Front

10 Zar F A., Bakkanagari S R., et al (2007), "A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity", Clin Infect Dis, 45(3), pp 302-7

11 Rybak M J (2006), "The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin", Clin Infect Dis, 42 Suppl 1, pp S35-9

12 Buelga D S., del Mar Fernandez de Gatta M., et al (2005), "Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with hematological malignancies", Antimicrob Agents Chemother, 49(12), pp 4934-41

13 Bury D., Ter Heine R., et al (2019), "The effect of neutropenia on the clinical pharmacokinetics of vancomycin in adults", Eur J Clin Pharmacol, 75(7), pp

14 Belabbas T., Yamada T., et al (2023), "Population pharmacokinetic model and dosing optimization of vancomycin in hematologic malignancies with neutropenia and augmented renal clearance", J Infect Chemother, 29(4), pp 391-

15 Watanakunakorn C (1984), "Mode of action and in-vitro activity of vancomycin",

16 Bennett J E Dolin R et al (2015), "Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases, 7th edition", Elsevier Health Sciences., pp

17 Martel T J., Jamil R T., et al (2024), "Vancomycin Flushing Syndrome", in

18 Sivagnanam S., Deleu D (2003), "Red man syndrome", Crit Care, 7(2), pp 119-

19 Vandecasteele S J., De Vriese A S., et al (2013), "The pharmacokinetics and pharmacodynamics of vancomycin in clinical practice: evidence and uncertainties", J Antimicrob Chemother, 68(4), pp 743-8

20 Humphrey C., Veve M P., et al (2019), "Long-term vancomycin use had low risk of ototoxicity", PLoS One, 14(11), pp e0224561

21 Kan W C., Chen Y C., et al (2022), "Vancomycin-Associated Acute Kidney

Injury: A Narrative Review from Pathophysiology to Clinical Application", Int J

22 Rybak M., Lomaestro B., et al (2009), "Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 66(1), pp 82-98

23 Sinha Ray A., Haikal A., et al (2016), "Vancomycin and the Risk of AKI: A

Systematic Review and Meta-Analysis", Clin J Am Soc Nephrol, 11(12), pp

24 Lodise T P., Lomaestro B., et al (2008), "Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity",

25 Bamgbola O (2016), "Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update",

Ther Adv Endocrinol Metab, 7(3), pp 136-47

26 Elyasi S., Khalili H., et al (2012), "Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations A literature review",

27 Naughton C A (2008), "Drug-induced nephrotoxicity", Am Fam Physician,

28 Rybak M J., Albrecht L M., et al (1990), "Nephrotoxicity of vancomycin, alone and with an aminoglycoside", J Antimicrob Chemother, 25(4), pp 679-87

29 Burgess L D., Drew R H (2014), "Comparison of the incidence of vancomycin- induced nephrotoxicity in hospitalized patients with and without concomitant piperacillin-tazobactam", Pharmacotherapy, 34(7), pp 670-6