lê thị hồng anh phân tích kết quả triển khai quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa điều trị hóa chất h7 viện huyết học truyền máu trung ương

Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị tại khoa Điều trị Hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền má

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HỒNG ANH PHÂN TÍCH KẾT QUẢ TRIỂN KHAI QUY TRÌNH HIỆU CHỈNH LIỀU VANCOMYCIN

THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT H7, VIỆN HUYẾT HỌC –

TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Hà Thanh PGS.TS Vũ Đình Hòa

HÀ NỘI – 2024

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Hà Thanh, Viện trưởng Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, người đã dìu dắt,

chỉ dẫn và hỗ trợ cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài, là người đã luôn động viên, khích lệ, tạo điều kiện cho các dược sĩ lâm sàng trong quá trình làm việc tại Viện

Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Đình Hòa,

Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người Thầy đã luôn tận tâm với tôi,

đã định hướng và cho tôi những nhận xét quý báu trong quá trình thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS.DS Vũ Duy Hồng – Trưởng Khoa Dược, DS CKII Nguyễn Duy Tân, DS Trần Duy Anh, DS Trần Thị Thu Hà, các Dược sĩ

trong Bộ phận Dược lâm sàng cũng như tập thể Khoa Dược – Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương đã luôn ủng hộ, tạo điều kiện và hỗ trợ cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.BS Nguyễn Quốc Nhật – Phó Trưởng khoa

Điều trị hóa chất H7 cùng các bác sĩ, điều dưỡng, học viên đang làm việc và nghiên cứu tại khoa, lãnh đạo và các cán bộ nhân viên Khoa Hóa sinh, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Thị Cúc, DS Hoàng Hải Linh và các anh chị chuyên viên – Trung tâm DI & ADR Quốc gia, là những người đã luôn

đồng hành, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Sau đại học, các Thầy, Cô các chuyên ngành đã luôn tạo điều kiện và truyền đạt

kiến thức, kỹ năng cho công việc chuyên môn qua chương trình đào tạo tại Trường

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, là những

người đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và trong cuộc sống Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 28 tháng 3 năm 2024

Học viên

Lê Thị Hồng Anh

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮTDANH MỤC CÁC BẢNG

1.1.3 Tác dụng không mong muốn của vancomycin 4

1.2 Thay đổi sinh lý bệnh trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin 7

1.2.1 Tăng thanh thải thận 7

1.2.2 Sốt giảm bạch cầu trung tính 8

1.2.3 Tổn thương thận cấp (AKI) 10

1.3 Đặc điểm nhiễm trùng trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính 11

1.3.1 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm trùng trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính 11

1.3.2 Đặc điểm nhiễm trùng và các căn nguyên vi khuẩn thường gặp trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính 12

1.3.3 Thách thức trong điều trị nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính do vi khuẩn giảm nhạy cảm 14

1.4 Ứng dụng PK/PD trong tối ưu hóa điều trị vancomycin 14

1.4.1 Chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị 14

1.4.2 Phương pháp giám sát AUC theo ước đoán Bayesian 15

1.5 Giới thiệu về Khoa điều trị hóa chất (H7), Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 19

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19

2.2.2 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 19

2.2.3 Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân trưởng thành tại bệnh viện 20

2.2.4 Quy trình định lượng vancomycin 23

2.3 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu 23

2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị tại khoa Điều trị Hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes 23

2.3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 23

2.3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn tại Khoa Điều trị hóa chất H7 24

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC của vancomycin tại lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes 26

2.4 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu 27

2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu 27

2.4.2 Phân tích và xử lý số liệu 27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes 29

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn

tại khoa điều trị hóa chất H7 32

3.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC tại lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes 37

3.2.1 So sánh sự khác biệt về thông số dược động học và giá trị AUC theo một số đặc điểm của bệnh nhân 37

3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC trên 400 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên 40

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 43

4.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes 43

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 43

4.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu 44

4.1.3 Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều 46

4.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes 48

4.2.1 Sự khác biệt về thông số dược động học và giá trị AUC tùy theo một số đặc điểm bệnh nhân 49

4.2.2 Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng AUC dưới 400 mg.h/L so với AUC trên 400 mg.h/L ở lần định lượng đầu tiên 51

4.3 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 54

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

95% CI 95% confident interval – Khoảng tin cậy 95%

ABVD Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine

AKI Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury)

AKIN Phân loại mức độ tổn thương thận cấp

(Acute Kidney Injury Network)

AML Lơ xê mi tủy cấp (bệnh bạch cầu cấp dòng tủy)

(Acute myelogenous leukemia)

ALL Lơ xê mi lympho cấp (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho)

(Acute lymphoblastic leukemia)

ASHP Hội Dược sỹ trong hệ thống Y tế Hoa Kỳ

(American Society of Health-System Pharmacists)

ARC Tăng thanh thải thận (Augmented renal clearance)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

AUC24h Diện tích dưới đường cong 24 giờ

AUC/MIC Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong trên nồng độ ức chế tối thiểu

BCTT Bạch cầu trung tính

BEACOPP Bleomycin, Etoposide, Adriamycin, Cyclophosphamide,

Vincristine, Procarbazine, Prednison

BMD Phương pháp canh thang vi pha loãng (Broth microdilution)

BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

CML Lơ xê mi tủy mạn (bệnh bạch cầu mạn dòng tủy)

(Chronic myeloid leukemia)

CLL Lơ xê mi lympho mạn (bệnh bạch cầu mạn dòng lympho)

(Chronic Lymphocytic Leukemia)

CLcr Độ thanh thải creatinin (Creatinine Clearance)

CLvan Độ thanh thải vancomycin (Vancomycin Clearance)

CMML Lơ xê mi tủy - mono mạn (bệnh bạch cầu mạn dòng tủy - mono)

(Chronic Myelo-Monocytic Leukemia)

Cpeak Nồng độ đỉnh (peak concentration)

Ctrough Nồng độ đáy (trough concentration)

IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ

(Infectious Diseases Society of America)

ECOG Điểm đánh giá mức độ hoạt động cơ thể

(Eastern Cooperative Oncology Group)

FC Fludarabine, Cyclophosphamide

FCR Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab

Hyper CVAD

Cyclophosphamide, Methotrexate, Doxorubicine, Vincristine, Dexamethasone, Cytarabine

KDIGO Hội Thận học quốc tế

(Kidney disease: Improving Global Outcomes)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MIPD Định liều chính xác theo mô hình

(Model-informed precision dosing)

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin

(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)

MRSE Staphylococcus epidermidis kháng methicillin

PK Dược động học (Pharmacokinetics)

PK/PD Chỉ số Dược động học/ Dược lực học

RIFLE Đánh giá mức độ suy thận: Nguy cơ, tổn thương, suy, mất chức

năng, giai đoạn cuối (Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, and End-stage kidney disease)

Scr Nồng độ creatinin huyết thanh (Serum creatinine)

SIDP Hội Dược sỹ trong lĩnh vực các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

(Society of Infectious Diseases Pharmacists)

TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring)

VRE Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin

(Vancomycin resistant Enterococci)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Bảng tính liều nạp theo cân nặng của bệnh nhân 21

Bảng 2.2 Chế độ liều cụ thể theo độ thanh thải creatinin và cân nặng bệnh nhân 21

Bảng 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.3 Đặc điểm TDM và hiệu chỉnh liều vancomycin 34

Bảng 3.4 So sánh độ thanh thải vancomycin và AUC theo một số đặc điểm của bệnh nhân 37

Bảng 3.5: Kết quả phân tích các yếu tố liên quan đến khả năng AUC < 400 mg.h/L so với AUC ≥ 400 mg.h/L 42

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ vancomycin dựa trên AUC 20Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 29Hình 3.2 Tương quan giữa tổng liều duy trì vancomycin hàng ngày và độ thanh thải creatinin nền 33Hình 3.3 Phân bố giá trị AUC sau các lần hiệu chỉnh liều 35Hình 3.4 Xác suất đạt đích AUC từ 400 – 600 mg.h/L tích lũy theo các lần định lượng 36Hình 3.5 Độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC giữa hai nhóm từ 60 tuổi trở lên và dưới 60 tuổi 38Hình 3.6 Độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC giữa hai nhóm có độ thanh thải creatinin từ 90 mL/phút trở lên và dưới 90 mL/phút 39Hình 3.7 Độ thanh thải vancomycin và giá trị AUC giữa hai nhóm có và không sốt giảm bạch cầu trung tính 40

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid được chỉ định trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn gây ra bởi các chủng vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) Bên cạnh đó, vancomycin được chỉ định bổ sung như một liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm đối với các bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính [1] Cho tới nay, vancomycin đã được triển khai nghiên cứu rộng rãi trên nhiều quần thể người bệnh khác nhau thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) Bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính hoặc có sốt giảm bạch cầu trung tính trong quá trình điều trị, thanh thải vancomycin có xu hướng tăng cao [2] Do vậy, chế độ liều thông thường có thể không đủ để đạt mục tiêu và hiệu quả lâm sàng trên nhóm bệnh nhân này, cần đề xuất chiến lược hiệu chỉnh liều phù hợp Tuy nhiên, sử dụng liều cao vancomycin có thể gia tăng nguy cơ xuất hiện độc tính của thuốc Để đảm bảo cân bằng giữa hiệu quả đạt được và hạn chế những ảnh hưởng bất lợi, giám sát nồng độ và hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân đóng vai trò rất quan trọng [2]

Năm 2020, hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (AHSP – IDSA – SIDP) đã khuyến cáo sử dụng thông số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) thay cho khuyến cáo nồng độ đáy (Ctrough) trước đây làm căn cứ để hiệu chỉnh liều [3] Theo đó, đích AUC/MIC được xác định trong phạm vi từ 400 – 600 để đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế nguy cơ gặp độc tính trên thận [3] Hướng dẫn cũng chỉ ra việc tính toán AUC nên được ưu tiên áp dụng theo phương pháp Bayes với ưu điểm chỉ cần một mẫu định lượng và không cần đợi đến trạng thái cân bằng giúp hiệu chỉnh liều sớm cho bệnh nhân [3] Phương pháp ước tính này cũng được đề xuất nhất quán trong các hướng dẫn của Hiệp hội dược lý Trung Quốc năm 2020, Hiệp hội trị liệu và TDM Nhật Bản năm 2022 [3], [4], [5] Tại Việt Nam, phương pháp này đã được triển khai áp dụng rộng rãi tại nhiều đơn vị như Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức góp phần đưa ra những đề xuất tối ưu cho việc sử dụng thuốc hợp lý trên các quần thể bệnh nhân đa dạng tùy theo đặc thù của từng bệnh viện [6], [7]

Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành về lĩnh vực huyết học và truyền máu Tại bệnh viện, các khoa Điều trị hóa chất, khoa Ghép tế bào gốc, khoa Bệnh máu trẻ em, nơi tập trung nhiều bệnh nhân nặng, suy giảm miễn dịch và có nguy cơ cao mắc các nhiễm trùng tại bệnh viện là các khoa được ghi nhận có mức độ sử dụng vancomycin tương đối cao Vì vậy, đứng trước nhu cầu cần tối ưu hóa sử dụng vancomycin cho đối tượng bệnh nhân tại các khoa này nói riêng cũng như tại bệnh viện nói chung, Hội đồng Khoa học kỹ thuật mở rộng của Viện đã phê duyệt về ban hành quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu trên bệnh nhân trưởng thành từ tháng 12/2022 Để góp phần tối ưu chế độ liều vancomycin ở bệnh nhân có bệnh máu ác tính thông qua hoạt động của Dược sỹ lâm

sàng, chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Phân tích kết quả triển khai quy trình hiệu

chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương” với 2 mục tiêu:

1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes

2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC của vancomycin khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về kháng sinh vancomycin

Vancomycin là một trong những kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycopeptid đã được sử dụng trên lâm sàng hơn 60 năm Thuốc được phân lập từ xạ khuẩn

Streptomyces orientalis vào năm 1957 bởi Tiến sĩ Kornfeld Tuy nhiên chỉ đến khi có

sự xuất hiện của tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), vancomycin mới dần chứng minh được vai trò quan trọng trên lâm sàng và tiếp tục được nghiên cứu sâu rộng hơn từ đầu những năm 1990 cho đến nay [8], [9]

1.1.1 Đặc điểm dược động học

Hấp thu: Vancomycin có sinh khả dụng đường uống thấp, do đó chỉ được chỉ định trong các trường hợp bệnh nhân bị viêm đại tràng nặng do C difficile (số lượng

bạch cầu cao > 15.000, creatinin huyết thanh tăng ≥ 50% so với ban đầu) hoặc bệnh

nhân bị viêm đại tràng do C difficile thất bại với các phương pháp điều trị khác (chủ

yếu là metronidazole) [9], [10] Bên cạnh đó, vancomycin không được khuyến cáo sử dụng đường tiêm bắp do gây đau vị trí tiêm và hấp thu không ổn định Do vậy, thuốc thường được sử dụng đường tĩnh mạch trong điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân với thời gian truyền tối thiểu là 1 giờ nhằm giảm thiểu các phản ứng bất lợi liên quan đến tiêm truyền [9]

Phân bố: Khi sử dụng đường tĩnh mạch, dược động học của vancomycin có thể

được mô tả bởi mô hình 2 ngăn hoặc 3 ngăn Thể tích phân bố của vancomycin thường dao động từ 0,4 – 1 L/kg [9] Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dao động từ 10 – 50% tùy theo từng đối tượng bệnh nhân [9] Vancomycin có thể phân bố vào dịch gian bào của nhiều cơ quan khác nhau như: dịch màng não, dịch mật, dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, tuy nhiên khả năng phân bố thay đổi phụ thuộc vào tình trạng viêm [11]

Chuyển hóa và thải trừ: Vancomycin được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng

còn hoạt tính, với hơn 80% lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiểu 24 giờ sau khi dùng một liều đơn [11] Thời gian bán thải của vancomycin có thể dao động từ 6 –

12 giờ [11] Trong các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân trưởng thành có bệnh máu ác tính, thanh thải creatinin, loại bệnh lý huyết học, tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính là những yếu tố nguy cơ độc lập được ghi nhận có ảnh hưởng đáng kể đến thanh thải vancomycin [12], [13], [14]

1.1.2 Đặc điểm dược lực học

1.1.2.1 Cơ chế tác dụng

Vancomycin ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn ở giai đoạn muộn, do đó ảnh hưởng đến quá trình phân chia của vi khuẩn Thuốc có khả năng liên kết ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến gián đoạn quá trình hình thành vách tế bào [9]

1.1.2.2 Phổ tác dụng

Vancomycin có hoạt tính trên các cầu khuẩn và trực khuẩn Gram dương hiếu

khí, gồm Staphylococci, Streptococci, Enterococci và Pneumococci cũng như Corynebacteria, Listeria, Bacillus spp, Clostridia và vi khuẩn Gram dương kỵ khí Thuốc có hoạt tính trên tụ cầu Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) và Staphylococcus epidermidis kháng methicillin (MRSE), cũng như có tác dụng trên một số vi khuẩn như Corynebacteria jeikeium, Streptococcus pneumoniae và Clostridium difficile kháng penicillin Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn đối với cầu khuẩn đường ruột (phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium) và cần được kết hợp với một kháng sinh khác, thường là

aminoglycosid, để đạt được hoạt tính diệt khuẩn Các vi khuẩn Gram âm thường đề

kháng tự nhiên với vancomycin [9], [15], [16]

1.1.3 Tác dụng không mong muốn của vancomycin

Hội chứng đỏ bừng do vancomycin (Vancomycin flushing syndrome – VFS)

VFS (trước đây được gọi là hội chứng người đỏ) là một phản ứng kiểu phản vệ do truyền vancomycin với tốc độ nhanh Ban đầu tạp chất trong thuốc được cho là

nguyên nhân dẫn đến VFS Tuy nhiên, ngay cả khi vancomycin được tinh chế tốt hơn, VFS vẫn tiếp tục được ghi nhận trên bệnh nhân [17] Một số nghiên cứu trên động vật và người cho thấy vancomycin kích hoạt sự vỡ hạt của tế bào mast và bạch cầu ưa eosin làm tăng giải phóng histamin Lượng histamin giải phóng có tương quan với liều lượng và tốc độ truyền vancomycin [17] Hiện nay, sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch được khuyến cáo với tốc độ không quá 1 g/giờ (hoặc 10 mg/phút) để góp phần hạn chế nguy cơ này [18] VFS thường xuất hiện sau khoảng 4-10 phút kể từ khi bắt đầu dùng liều vancomycin đường tĩnh mạch đầu tiên, tuy nhiên cũng có thể xảy ra ở những liều muộn hơn trong vòng 7 ngày [18] Ciprofloxacin, amphotericin B, rifampicin, teicoplanin cũng gây ra hội chứng đỏ bừng, và có thể làm trầm trọng hơn VFS khi sử dụng kết hợp cùng vancomycin [18] Biện pháp kiểm soát VFS bao gồm ngừng truyền vancomycin ngay khi bệnh nhân xuất hiện VFS hoặc sử dụng các thuốc đối kháng histamin như diphenhydramin và cimetidin [17]

Độc tính trên thính giác

Tỷ lệ mắc độc tính trên thính giác của vancomycin tương đối thấp Độc tính trên thính giác liên quan đến vancomycin thường biểu hiện ở tình trạng mất thính lực tần số cao tương tự như tình trạng lãng tai ở người già và ảnh hưởng đặc biệt đến những bệnh nhân cao tuổi [19] Độc tính được ghi nhận thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có vấn đề về thính giác hoặc dùng đồng thời nhiều thuốc gây độc tai khác Mặc dù nguy cơ nhiễm độc tai gây ra bởi vancomycin thấp nhưng cần đặc biệt theo dõi và nên ngừng sử dụng vancomycin ở những bệnh nhân có bất kỳ dấu hiệu nào bao gồm ù tai, mất thăng bằng hoặc mất thính lực [20]

Tổn thương thận cấp (AKI)

Tổn thương thận cấp (AKI) là tác dụng không mong muốn quan trọng và thường gặp nhất của vancomycin, với tỷ lệ rất dao động giữa các nghiên cứu (5 – 43 %) [21] Tỷ lệ này khác nhau có thể do sự khác biệt về định nghĩa AKI được áp dụng, quần thể bệnh nhân nghiên cứu, các yếu tố nguy cơ liên quan và chế độ liều vancomycin được sử dụng Theo khuyến cáo năm 2009 cũng như 2020 của các hiệp hội chuyên

môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-SIDP), tình trạng này được xác định là sự tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL, hoặc tăng 50% so với giá trị nền xảy ra trong 2-3 lần đo liên tiếp sau vài ngày sử dụng vancomycin [3], [22] Bên cạnh đó, một số định nghĩa khác cũng dựa trên tiêu chí đánh giá creatinin và có thể phân hạng mức độ nguy cơ này như thang RIFLE, AKIN hoặc KDIGO [21] Điều trị bằng vancomycin có liên quan đến nguy cơ mắc AKI tăng 2,5 lần [23] Tuy nhiên nguy cơ tổn thương thận do vancomycin vẫn thấp hơn nhiều so với aminoglycosid và amphotericin B dạng quy ước, vốn là những thuốc có khả năng gây tổn thương thận đã được biết rõ [23] Nguy cơ tổn thương thận là tương tự nhau trên nhóm bệnh nhân sử dụng vancomycin để điều trị nhiễm trùng da-mô mềm so với viêm phổi bệnh viện hoặc các nhiễm trùng phức tạp khác [23] Tổn thương thận cấp có thể xảy ra sau 4 đến 17 ngày từ khi bắt đầu điều trị và có thể phục hồi trong phần lớn các trường hợp sau khi ngừng sử dụng vancomycin [21]

Vancomycin gây tổn thương thận cấp do gây viêm thận kẽ và hoại tử ống thận cấp tính [21] Các yếu tố nguy cơ liên quan đến AKI do vancomycin bao gồm: liều dùng, các yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân (bệnh nhân nặng, bệnh nhân có rối loạn chức năng thận trước khi sử dụng vancomycin) và sử dụng đồng thời các thuốc gây độc tính trên thận khác Có mối liên quan rõ ràng được ghi nhận giữa sử dụng vancomycin liều cao (≥ 4 g/ngày) với tần suất xuất hiện cũng như thời gian xảy ra độc tính trên thận Nguy cơ tổn thương thận cao hơn trên nhóm bệnh nhân dùng liều vancomycin ≥ 4 g/ngày so với nhóm bệnh nhân dùng liều tiêu chuẩn (34,6% so với 10,9%, p = 0,001) [24] Bên cạnh vancomycin, các thuốc có khả năng gây độc tính trên thận thường gặp bao gồm thuốc cản quang đường tĩnh mạch, thuốc lợi tiểu quai, thuốc ức chế men chuyển/đối kháng thụ thể AT1, thuốc vận mạch, NSAIDs, tacrolimus, ciclosporin, amphotericin B, tenofovir, aminoglycosid, piperacillin/tazobactam [25], [26], [27], [28], [29] Trong số các thuốc này, kháng sinh aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, amphotericin B và vancomycin là những thuốc thường được chỉ định trong phác đồ dự phòng và điều trị nhiễm trùng cho bệnh nhân ung thư máu có sốt giảm bạch cầu trung tính [30]

Điều trị AKI do vancomycin hiện còn gặp nhiều khó khăn và hạn chế, do vậy biện pháp phòng ngừa hiện là chiến lược quan trọng nhất để hạn chế AKI do vancomycin Các biện pháp phòng ngừa bao gồm bù dịch đầy đủ trước và trong quá trình điều trị bằng vancomycin cho bệnh nhân có giảm thể tích lòng mạch, hạn chế sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc thận khác và có thể sử dụng phương pháp truyền liên tục thay thế cho truyền ngắt quãng [21] Giám sát nồng độ vancomycin trong máu là một trong những phương pháp được ưu tiên ứng dụng rộng rãi, đặc biệt trên các bệnh nhân có nguy cơ cao gặp biến cố trên thận như bệnh nhân bắt buộc phải sử dụng đồng thời vancomycin phối hợp với các thuốc khác có khả năng gây độc thận, sử dụng vancomycin liều cao nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như an toàn cho người bệnh [3], [21]

1.2 Thay đổi sinh lý bệnh trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin

1.2.1 Tăng thanh thải thận

Tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) (được xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 mL/phút/1,73m2) là hiện tượng ghi nhận khá phổ biến và ngày càng được chú ý ở quần thể bệnh nhân mắc các bệnh máu ác tính [31], [32] Năm 2020, nghiên cứu của Saito và cộng sự đã tiến hành phân tích các yếu tố liên quan đến ARC trên quần thể này, kết quả cho thấy bệnh nhân trong độ tuổi ≤ 50-65 (p < 0,001), bệnh nhân lơ xê mi (p = 0,001) và bệnh nhân có giá trị creatinin huyết thanh thấp (p < 0,001) là các yếu tố nguy cơ đáng chú ý được ghi nhận Dựa trên các yếu tố này, tác giả đã phát triển mô hình tiên lượng nguy cơ xảy ra ARC trên bệnh nhân thông qua ước tính điểm, kết quả phương pháp này cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao lên đến 90% [33] Cơ chế gây tăng thanh thải thận trên bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư máu nói riêng đến nay vẫn chưa được xác định rõ ràng và có thể cần thêm các nghiên cứu

in vitro làm sáng tỏ hơn vấn đề này Một số giả thuyết có thể được đưa ra bao gồm:

(1) tăng cường bài tiết ở ống thận, (2) tình trạng nhiễm trùng cấp tính trên bệnh nhân ung thư và đặc biệt có sốt giảm bạch cầu trung tính có thể làm thay đổi tính thấm mao mạch dẫn đến tăng giải phóng vancomycin khỏi lòng mạch, (3) tăng lưu lượng máu

đến thận do hệ quả của đáp ứng viêm hệ thống và sử dụng dịch truyền nhiều trên bệnh nhân có bệnh lý huyết học [34], [35], [36]

Sự xuất hiện của ARC trên nhóm đối tượng này có thể gây ra thất bại điều trị khi sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như vancomycin) do làm giảm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và gia tăng nguy cơ đề kháng thuốc [37], [38], [39] Năm 2016, nghiên cứu của Hirai và cộng sự đã cho thấy so với những bệnh nhân không ARC, nhóm bệnh nhân ARC có độ thanh thải vancomycin cao hơn đáng kể, đồng thời nồng độ đáy và giá trị AUC được ghi nhận tương ứng cũng thấp hơn rõ rệt (7,4 mg/L so với 12,2 mg/L, p < 0,0001 và 447 mg.h/L so với 554 mg.h/L, p = 0,0007) Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị ở nhóm bệnh nhân ARC là 68,8%, cao gấp hai lần so với nhóm bệnh nhân không ARC (32,8%, p < 0,0001) [38] Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong nghiên cứu của Izumisawa và cộng sự (2019) khi so sánh cụ thể hơn trên nhóm bệnh nhân có bệnh máu ác tính với CLcr ≥ 120 mL/phút so với nhóm CLcr 60 – 120 mL/phút (độ thanh thải vancomycin 0,070 so với 0,060 L/h/kg) Đáng chú ý khi xét trên nhóm bệnh nhân không mắc bệnh ác tính, thanh thải vancomycin giữa 2 nhóm chức năng thận kể trên dường như không có sự khác biệt (0,063 và 0,062 L/h/kg) Điều này càng nhấn mạnh rằng ARC ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính là yếu tố rất đáng được lưu tâm trong thực hành lâm sàng, có thể dẫn đến nguy cơ thiếu liều hơn so với các quần thể bệnh nhân khác (0,070 so với 0,063 L/h/kg, p = 0,013) [39]

1.2.2 Sốt giảm bạch cầu trung tính

Sốt giảm bạch cầu trung tính là biến chứng thường gặp nhất trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính sau hóa trị liệu, với tỷ lệ có thể lên tới 80% [30], [40], [41] Nguy cơ cũng như mức độ giảm bạch cầu trung tính có thể tùy thuộc vào phác đồ hóa trị liệu mà bệnh nhân sử dụng Hóa trị liệu liều cao với cytarabin > 2 g, cyclophosphamide > 1 g, etoposid > 100 mg, ifosfamid > 9 g/ m2 da được ghi nhận gây giảm bạch cầu trung tính trên bệnh nhân với tần suất rất cao [42] Một số phác đồ điều trị u lympho không Hodgkin và u lympho Hodgkin như Hyper – CVAD, FC, FCR, BEACOPP, ABVD có thể làm tăng 20% nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính

so với các phác đồ khác [43] Bên cạnh đó, nguy cơ giảm bạch cầu trung tính cũng liên quan đến giai đoạn điều trị bệnh [44] Trong chu kỳ đầu của hóa trị liệu, sốt giảm bạch cầu trung tính thường xảy ra với tỷ lệ cao hơn [43] Các yếu tố thuộc về bệnh nhân như tuổi cao (trên 65), bệnh tiến triển, có tiền sử sốt giảm bạch cầu trung tính trước đó, tình trạng thiếu máu (hemoglobin < 12 G/dL), điểm mức độ hoạt động cơ thể ECOG ≥ 2, số lượng bạch cầu trung tính nền dưới 1,5 G/L được xác định là các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra sốt giảm bạch cầu trung tính [43] Ngoài các yếu tố nguy cơ kể trên, bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy (AML) hoặc bạch cầu kinh dòng tủy (CML) cũng có thể là đối tượng nhạy cảm hơn với sốt giảm bạch cầu trung tính so với các bệnh lý huyết học khác [42].

Thanh thải của vancomycin ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính thường được ghi nhận là cao hơn đáng kể so với nhóm không sốt giảm bạch cầu trung tính Năm 2014, Haeseker và cộng sự đã thực hiện một phân tích cho thấy sốt giảm bạch cầu trung tính là yếu tố nguy cơ độc lập có ảnh hưởng đến độ thanh thải vancomycin (hệ số liên quan 12,12 và 95%CI 1,095 – 23,149) Khi so sánh giữa hai nhóm có và không giảm bạch cầu trung tính, thanh thải vancomycin ở nhóm đầu tiên cũng cao hơn đáng kể (68 ± 26 và 53 ± 16 mL/phút, p = 0,024) [45] Hơn nữa, trên cùng một đối tượng bệnh nhân, thanh thải vancomycin trong giai đoạn có giảm bạch cầu trung tính có thể tăng gấp hai lần so với giai đoạn không giảm (91 ± 26 mL/phút và 45 ± 10 mL/phút với p = 0,009), tuy nhiên sự tăng thanh thải này là có “hồi phục” khi số lượng bạch cầu trung tính trở về ngưỡng bình thường [45] Tương tự ARC, tăng thanh thải vancomycin do sốt giảm bạch cầu trung tính hay bất kỳ nguyên nhân nào cũng kéo theo giảm nồng độ đáy và giá trị AUC tương ứng Nghiên cứu của Choi (2017) và Alzahrani (2022) đã cho thấy nồng độ đáy vancomycin được ghi nhận là thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính so với bệnh nhân không giảm khi các bệnh nhân được sử dụng cùng mức liều (với lần lượt là 9,1 mg/L so với 12,1 mg/L và 8,2 mg/L so với 11,12 mg/L, p < 0,05) [46], [47] Kết quả cũng lặp lại khi nhóm nghiên cứu so sánh giá trị AUC giữa hai nhóm bệnh nhân (403 so với 461 mg.h/L, p < 0,05) [48] Dựa trên những phát hiện này, một số tác giả đã đề xuất có

thể cần tăng liều vancomycin 25-30% cho nhóm bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính để đảm bảo mục tiêu điều trị [13], [14] Trên thực tế, nhiều nghiên cứu đã xây dựng mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên nhóm đối tượng này, tuy nhiên mức liều mô phỏng dựa trên ứng dụng PK/PD đến nay vẫn chưa có sự đồng thuận rõ ràng Bên cạnh đó cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá hiệu quả lâm sàng thực sự khi tăng liều cho bệnh nhân so với việc sử dụng chế độ liều kinh nghiệm thường dùng Trong bất kỳ trường hợp nào, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu cũng được coi là cần thiết nhằm mục đích đánh giá khả năng đạt đích và hiệu chỉnh liều dùng tối ưu trên từng cá thể

1.2.3 Tổn thương thận cấp (AKI)

Tổn thương thận cấp (AKI) được xác định bằng sự tăng nhanh chóng creatinin huyết thanh, giảm lượng nước tiểu hoặc xảy ra đồng thời cả hai yếu tố trên [49] Tỷ lệ mắc AKI tùy thuộc vào loại bệnh máu ác tính AKI thường xảy ra nhiều nhất ở bệnh nhân đa u tủy xương (31,8%), tiếp theo là bệnh lơ xê mi (27,5%), và u lympho (18,8%) [50] AKI được chứng minh có liên quan đến tiến triển bệnh nặng hơn và tăng tỷ lệ tử vong ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt [51], [52] Nghiên cứu của Lahoti A và cộng sự (2010) trên quần thể bệnh nhân AML và bệnh nhân rối loạn sinh tủy nguy cơ cao ghi nhận có 36% bệnh nhân xuất hiện AKI trong quá trình hóa trị liệu [53] Một nghiên cứu hồi cứu khác trên số lượng lớn bệnh nhân AML trong thời gian sử dụng phác đồ hóa trị liệu cảm ứng (401 bệnh nhân) giai đoạn 2007-2019 cho thấy có khoảng 18% bệnh nhân xuất hiện AKI (theo phân loại KDIGO) Tỷ lệ tử vong chung và tỷ lệ tử vong trong 90 ngày được ghi nhận cao hơn đáng kể ở bệnh nhân AML mắc AKI, đồng thời tỷ lệ tử vong cũng tăng dần theo mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận [54] Các yếu tố nguy cơ dẫn đến xuất hiện AKI trên bệnh nhân có bệnh huyết học ác tính bao gồm bệnh nhân cao tuổi, tình trạng thở máy, sử dụng đồng thời nhiều thuốc gây độc tính trên thận, giảm bạch cầu trung tính, giảm albumin máu, hóa trị liệu trừ fludarabine, bệnh nhân có bệnh thận mạn tính, bệnh lơ xê mi và bệnh nhân ghép tế bào gốc [53], [55] Nguyên nhân dẫn đến AKI trên bệnh nhân có bệnh huyết học ác tính rất đa dạng có thể là do tác động trực tiếp của bệnh hoặc do các

phản ứng bất lợi trong quá trình điều trị Năm nguyên nhân gây AKI chiếm đến 91,4% các trường hợp bao gồm giảm tưới máu thận, hội chứng ly giải khối u, hoại tử ống thận cấp, sử dụng thuốc gây độc thận, và hội chứng hoạt hóa đại thực bào (HLH hemophagocytic lymphohistiocytosis) [56]

Sự xuất hiện AKI trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính, đặc biệt là những bệnh nhân cần sử dụng kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận như vancomycin có thể làm tăng tích lũy vancomycin tại thận đồng thời giảm thanh thải vancomycin toàn phần gây ra hiện tượng thừa liều trên bệnh nhân [57], [58]

1.3 Đặc điểm nhiễm trùng trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính

1.3.1 Các yếu tố nguy cơ của nhiễm trùng trên bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính

Bệnh máu ác tính là bệnh ung thư của các tế bào máu, hạch lympho và tủy xương Nhiễm trùng là một trong những biến chứng thường gặp nhất và là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong ở những bệnh nhân này, đặc biệt là những bệnh nhân lơ xê mi [59], [60] Nguy cơ mắc các nhiễm trùng trên cùng một bệnh nhân có thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm nhóm yếu tố liên quan bệnh lý huyết học, yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân và yếu tố liên quan đến điều trị [44], [59], [61]

Về nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh nhân cũng như bệnh lý huyết học, ở những bệnh nhân mắc lơ xê mi, tủy xương bình thường ít nhiều bị thay thế bởi

các tế bào bất thường và tế bào non tăng sinh không kiểm soát dẫn đến gây ra các rối loạn trong đáp ứng miễn dịch, tăng nguy cơ nhiễm trùng [41], [62] Bên cạnh đó bản thân bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính thường bị suy dinh dưỡng, vấn đề này cũng được coi là một nguy cơ quan trọng của biến chứng nhiễm trùng [63], [64]

Về nhóm yếu tố liên quan đến điều trị, việc đặt catheter tĩnh mạch, định vị

đường tiêm truyền hóa chất hoặc xạ trị cho bệnh nhân là những liệu pháp can thiệp có thể gây nên tổn thương da và niêm mạc, dẫn đường cho vi sinh vật gây bệnh vượt qua tuyến phòng thủ ban đầu và xâm nhập vào cơ thể Bên cạnh đó, việc sử dụng hóa chất trong điều trị có thể làm giảm mạnh các dòng tế bào máu, đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính (BCTT) khiến cho bệnh nhân trở nên nhạy cảm hơn với các nhiễm

trùng Mức độ giảm BCTT và thời gian giảm BCTT đã được ghi nhận có liên quan đáng kể đến tần suất và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng [44], [61] Cụ thể, số lượng BCTT giảm dưới 0,5 G/l cho thấy nguy cơ nhiễm trùng cao hơn so với số lượng BCTT từ 0,5-1 G/l, đồng thời nguy cơ nhiễm trùng cũng tăng lên nếu bệnh nhân có thời gian giảm BCTT kéo dài (≥ 7 ngày) [44]

1.3.2 Đặc điểm nhiễm trùng và các căn nguyên vi khuẩn thường gặp trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính

Nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính thường rất khó để chẩn đoán và xác định được căn nguyên do các biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và thường xuất hiện muộn, đồng thời có khả năng chồng lấp với các rối loạn đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi sử dụng các phác đồ hóa trị liệu Trên bệnh nhân giảm BCTT, sốt là dấu hiệu nhiễm trùng thường gặp nhất và xuất hiện đầu tiên [40], [65] Trên thực tế, sốt có thể do nhiễm trùng, sốt do thuốc, sốt liên quan đến bệnh ác tính tiềm ẩn, sốt do phản ứng truyền máu hoặc phản ứng dị ứng Các cơn sốt trên bệnh nhân giảm bạch

cầu trung tính được chia thành ba nhóm riêng biệt Thứ nhất, nhóm bệnh nhân có

các biểu hiện nhiễm trùng được ghi nhận trên lâm sàng nhưng không xác định được

căn nguyên vi khuẩn gây bệnh Thứ hai là nhóm bệnh nhân xác định được vi khuẩn gây bệnh (có kết quả nuôi cấy dương tính) và cuối cùng là nhóm bệnh nhân sốt không

xác định được nguyên nhân (không có kết quả nuôi cấy dương tính/ không có biểu hiện lâm sàng của nhiễm trùng) [59] Đáng chú ý, sốt không rõ nguyên nhân chiếm một tỷ lệ tương đối cao trong các nghiên cứu (40-50%) [66], [67]

Tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm trùng với các biểu hiện trên lâm sàng rõ rệt chỉ chiếm 25 – 30% trong số các đợt sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính Các loại nhiễm trùng thường được ghi nhận bao gồm nhiễm trùng da-mô mềm (tổn thương da, viêm mô tế bào), nhiễm trùng hô hấp (viêm phổi), và một số nhiễm trùng khác (viêm thực quản hoặc viêm ruột), tuy nhiên không xác định được căn nguyên vi khuẩn Điều này có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó việc sử dụng kháng sinh dự phòng có tác động đến vi sinh vật dẫn đến kết quả nuôi cấy âm tính hoặc phản ứng viêm trên bệnh nhân không đủ mạnh dẫn đến không thu được

mẫu bệnh phẩm để nuôi cấy (VD: đờm) [59] Nhiễm trùng đường hô hấp được ghi nhận rất phổ biến trong các nghiên cứu, trên các bệnh nhân lơ xê mi có giảm bạch cầu kéo dài trên 10 ngày tỷ lệ bệnh nhân có thâm nhiễm phổi lên tới 25% Các vị trí khác tại đường hô hấp trên như hầu họng và xoang cạnh mũi cũng là những vị trí nhiễm trùng hay gặp, tuy nhiên với tỷ lệ thấp hơn [59] Các loại nhiễm trùng này thường có khả năng cao do vi khuẩn Gram dương gây ra, đặc biệt là MRSA, do vậy vancomycin thường được phối hợp trong phác đồ điều trị theo kinh nghiệm trên các bệnh nhân này [1], [59] Hướng dẫn của IDSA năm 2011 về quản lý và điều trị nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính cũng chỉ ra các bệnh nhân giảm BCTT thường có nguy cơ cao nhiễm các chủng tụ cầu vàng (MRSA), việc bổ sung vancomycin được coi là cần thiết khi bệnh nhân có kèm theo các biểu hiện nhiễm trùng rõ rệt trên lâm sàng [30]

Tỷ lệ bệnh nhân xác định được căn nguyên vi khuẩn gây bệnh dao động giữa các nghiên cứu [47], [68] Trong các đợt sốt trên bệnh nhân ung thư máu có giảm bạch cầu trung tính, khoảng 25-30% nhiễm khuẩn được xác định bằng vi sinh, trong đó chiếm phần nửa là nhiễm khuẩn huyết [59] Phần lớn các bệnh nhân được xác định nhiễm trùng do một vi khuẩn gây bệnh, tuy nhiên nhiễm trùng đa vi khuẩn hiện nay có xu hướng ngày càng tăng, đặc biệt trong các trường hợp nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng mô sâu [59] Nhiễm trùng huyết có thể bắt nguồn từ nguyên nhân nhiễm khuẩn nguyên phát hoặc nhiễm khuẩn liên quan đến vị trí đặt catheter tĩnh mạch trung tâm [59] Vi khuẩn Gram dương dường như là căn nguyên chiếm ưu thế trong các trường hợp này [30], [67], [69] Các vi khuẩn Gram dương được phân lập thường xuyên nhất từ bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính bao gồm cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (Coagulase âm tính), tụ cầu vàng (bao gồm cả MRSA), liên cầu khuẩn

nhóm Viridans, các chủng Enterococcus (bao gồm cả VRE), liên cầu khuẩn tan huyết beta, các chủng vi khuẩn Corynebacteria, Stomatococcus mucilaginosus [30], [59]

Tỷ lệ vi khuẩn Gram dương phân lập từ nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhân huyết học rất khác nhau giữa các nghiên cứu [70] Chủng vi khuẩn được phân lập phổ biến nhất là cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (Coagulase âm tính), tuy nhiên vi khuẩn này ít

gây ra nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng [30], [71] Nhiễm khuẩn huyết do MRSA có thể gây ra tỷ lệ tiến triển bệnh nặng và tử vong cao ở bệnh nhân ung thư Trong một phân tích gộp về nhiễm khuẩn huyết trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính của nhóm tác giả Trung Quốc (2021), tỷ lệ phân lập được MRSA là 4% Tỷ lệ này tương đối thấp tuy nhiên gần như không thay đổi theo thời gian, cho thấy mức độ nhiễm trùng dai dẳng, nghiêm trọng và khó điều trị trên bệnh nhân ung thư máu [72] Bên cạnh đó các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng do tụ cầu vàng có thể dẫn đến nguy cơ sốc nhiễm khuẩn cao hơn so với cầu khuẩn ngưng kết huyết tương (Coagulase âm tính) [30]

1.3.3 Thách thức trong điều trị nhiễm trùng trên bệnh nhân có bệnh máu ác tính do vi khuẩn giảm nhạy cảm

Ảnh hưởng của các vi khuẩn giảm nhạy cảm hay tình trạng gia tăng đề kháng kháng sinh trên bệnh nhân ung thư gần đây đã trở thành vấn đề đáng lo ngại Ở những bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có sử dụng hóa trị liệu, tình trạng này có thể gây nên giảm hiệu quả điều trị và trầm trọng hơn diễn biến của bệnh Một nghiên cứu phân tích về hệ quả của tình trạng kháng kháng sinh trên bệnh nhân ung thư máu có sử dụng hóa trị liệu đã cho thấy, giảm hiệu quả kháng sinh từ 30% đến 70% có thể dẫn đến gia tăng nhiễm trùng phối hợp từ 4.000 – 10.000 ca cũng như gia tăng số ca tử vong mỗi năm khoảng 500 – 1.000 ca [73] Căn nguyên vi sinh thường được ghi nhận và gây ra các nhiễm trùng trên bệnh nhân ung thư máu là MRSA, cũng đã được ghi nhận có sự giảm nhạy cảm với vancomycin [70] Đặc biệt, trên bệnh nhân ung thư máu mắc nhiễm khuẩn huyết, giá trị MIC của MRSA với vancomycin > 2 mg/L đã được ghi nhận là yếu tố độc lập dẫn đến thất bại trong điều trị và tử vong ở nhóm đối tượng này (p < 0,05) [74]

1.4 Ứng dụng PK/PD trong tối ưu hóa điều trị vancomycin

1.4.1 Chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ

- thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn (AUC/MIC) là chỉ số PK/PD

có giá trị nhất trong dự đoán khả năng diệt khuẩn của vancomycin so với các chỉ số khác [75] Trong hướng dẫn đồng thuận về TDM vancomycin năm 2009 của các Hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ cũng như hướng dẫn điều trị MRSA của IDSA năm 2011 và một số nghiên cứu, giá trị AUC24h/MIC ≥ 400 được coi là chỉ số PK/PD mục tiêu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và đáp ứng vi sinh ở những bệnh nhân có sử dụng vancomycin [22], [76] Tuy nhiên xét trên khía cạnh an toàn, giá trị AUC24h/MIC > 600 có nhiều khả năng làm gia tăng nguy cơ gặp biến cố trên thận [77], [78] Do đó, năm 2020 các Hiệp hội chuyên môn Hoa kỳ đã ban hành Hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin, theo đó khuyến cáo giá trị AUC24h/MIC cần nằm trong phạm vi từ 400-600 để đảm bảo hiệu quả cũng như an toàn cho bệnh nhân [3]

Trên thực tế kết quả giá trị MIC của vi khuẩn có thể phụ thuộc vào phương pháp xác định bao gồm phương pháp vi pha loãng (BMD), E-test và các hệ thống tự động Tại các cơ sở điều trị có điều kiện hạn chế, việc ứng dụng phương pháp có tính chính xác cao như phương pháp vi pha loãng còn nhiều khó khăn, đồng thời do hạn chế về mặt thời gian cần điều trị nhiễm khuẩn cho bệnh nhân trước khi có kết quả xét nghiệm vi sinh và giá trị MIC tương ứng, việc sử dụng vancomycin đa phần đều dựa trên kinh nghiệm Chính vì vậy, hướng dẫn đã đưa ra đích cụ thể AUC24h có thể nằm trong khoảng 400-600 mg.h/L với giả định MICBMD của vancomycin là 1 mg/L, trong đó cần cân nhắc đến tình hình vi sinh tại đơn vị [3] Trong trường hợp MICBMD > 1 mg/L, bác sĩ cần cân nhắc thay đổi phác đồ điều trị cho bệnh nhân dựa trên đánh giá lâm sàng do xác suất đạt mục tiêu AUC thấp khi sử dụng liều thông thường và mức liều cao hơn có thể gây nguy cơ độc tính Bên cạnh đó, khi MICBMD < 1 mg/L, hướng dẫn không khuyến cáo giảm liều để đạt mục tiêu AUC/MIC [3]

1.4.2 Phương pháp giám sát AUC theo ước đoán Bayesian

Trước những thách thức trong sử dụng vancomycin ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính, việc lựa chọn chế độ liều vancomycin có thể cần được tối ưu theo 2 cách tiếp cận chính: phương pháp tiếp cận cá thể và phương pháp tiếp cận liên quan đến dược động học quần thể Tiếp cận cá thể là việc tối ưu hóa chế độ liều trên từng bệnh nhân dựa trên các thông tin lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị đo lường cụ thể từ hoạt động

TDM Trong khi đó, tiếp cận dược động học quần thể liên quan đến phân tích dao động về dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian của các bệnh nhân và sử dụng mô hình chứa ngăn nhằm mô tả các thông số dược động học trung bình của quần thể và dao động giữa các cá thể Tiếp cận dựa trên dược động học quần thể có thể giúp thiết kế chế độ liều ban đầu phù hợp thông qua mô phỏng PK/PD nhằm tối ưu khả năng và thời gian đạt đích cho quần thể, đồng thời cung cấp một mô hình “tiên nghiệm” cho hoạt động TDM theo phương pháp Bayes trong các phần mềm dược động học Khi có kết quả TDM, phần mềm sẽ tính toán lại các thông số dược động học của cá thể người bệnh thông qua thuật toán Bayes (giá trị Bayes hậu nghiệm) Từ các thông số cá thể đã ước đoán và chế độ liều thuốc đang dùng, phần mềm sẽ tiếp tục tính toán giá trị AUC hiện tại cũng như đưa ra gợi ý về chế độ liều hiệu chỉnh nhằm tối ưu hóa khả năng đạt đích cho người bệnh [79], [80], [81]

Hiện nay, việc ứng dụng thuật toán Bayes trong ước tính giá trị AUC và tối ưu chế độ liều cho bệnh nhân đã được nghiên cứu và phát triển rộng rãi Phương pháp này cũng được ưu tiên khuyến cáo trong hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (2020) do có nhiều ưu điểm trong thực hành lâm sàng [3] Cụ thể, sử dụng thuật toán Bayes để ước tính AUC không đòi hỏi phải đo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng, có thể lấy mẫu sớm và hiệu chỉnh liều trong vòng 24-48 giờ đầu, góp phần nâng cao khả năng đạt đích PK/PD sớm cho bệnh nhân [3] Bên cạnh đó, trong quá trình điều trị, các đặc điểm sinh lý bệnh cũng như chức năng thận của bệnh nhân có thể diễn biến phức tạp, phương pháp này cho phép cập nhật các biến số giúp dự đoán dễ dàng sự thay đổi các thông số dược động học theo tình trạng của người bệnh, trên cơ sở đó luôn góp phần đảm bảo hiệu quả và an toàn [3], [82], [83].Trên thực tế, việc thực hiện TDM vancomycin dựa trên AUC theo ước đoán Bayes đã cho thấy mối tương quan đáng kể giữa khả năng đạt đích và hiệu quả điều trị cũng như nguy cơ gặp độc tính của bệnh nhân so với khuyến cáo TDM theo Ctrough trước đây Cụ thể, kết quả trong nghiên cứu của Ueda và cộng sự (2022) đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có AUCBayes tại ngày thứ hai sử dụng thuốc ≥ 400 mg.h/L so với bệnh nhân có AUC dưới

400 mg.h/L [84] Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận gặp độc tính trên thận sớm cũng cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân có AUCBayes tại ngày thứ hai ≥ 600 mg.h/L so với nhóm có AUC < 600 mg.h/L Đáng chú ý trong nghiên cứu này, các tác giả chỉ sử dụng một mẫu nồng độ đáy duy nhất cho việc ước tính giá trị AUC Như vậy, phương pháp này còn có ưu điểm rõ rệt là có thể ước đoán giá trị AUC cũng như dự đoán về hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân tương đối chính xác thông qua dữ liệu TDM hạn chế

Không chỉ vậy, ngay cả khi TDM vancomycin với 2 mẫu nồng độ, phương pháp ước đoán giá trị AUC theo Bayes cũng đem lại lợi ích quan trọng về chi phí điều trị, đặc biệt trên các bệnh nhân ICU, bệnh nhân sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc gây độc thận và bệnh nhân ung thư so với TDM theo Ctrough [85] Nghiên cứu đánh giá về chi phí – hiệu quả của điều trị vancomycin trước và sau khi áp dụng quy trình TDM theo AUC tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 2020 – 2021 đã cho thấy tổng chi phí trung bình của 1 đợt nhiễm trùng sử dụng vancomycin ở giai đoạn TDM theo AUC thấp hơn đáng kể so với giai đoạn TDM theo Ctrough (22.944.778 so với 26.177.379 VNĐ, p=0,019) Kết quả về tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt trên lâm sàng được ghi nhận là cao hơn với 84% ở nhóm TDM theo AUC so với 79% ở nhóm TDM theo Ctrough Đồng thời tỷ lệ biến cố AKI được ghi nhận trong giai đoạn TDM theo AUC cũng giảm 42% so với giai đoạn chưa triển khai phương pháp này [86]

1.5 Giới thiệu về Khoa điều trị hóa chất (H7), Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương

Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa đầu ngành trong lĩnh vực huyết học và truyền máu với quy mô 1.000 giường bệnh Khoa điều trị hóa chất (H7) là đơn vị chuyên môn trực thuộc Viện, có chức năng nhiệm vụ chẩn đoán, điều trị và chăm sóc các bệnh nhân mắc bệnh lơ xê mi (bệnh bạch cầu) - thuộc nhóm bệnh máu ác tính Đối tượng này là các bệnh nhân nặng, cần trải qua nhiều đợt điều trị hóa chất đồng thời với việc sử dụng rất nhiều nhóm thuốc khác nhau trong đó có kháng sinh với mục đích điều trị nhiễm khuẩn

Quản lý và sử dụng kháng sinh hiệu quả, hạn chế các biến cố bất lợi trên người bệnh, và giảm khả năng xuất hiện đề kháng của vi khuẩn góp phần quan trọng trong việc đem lại hiệu quả điều trị chung cho bệnh nhân Đây cũng là mục đích chính được đặt ra trong quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y Tế về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” [87] Để góp phần nâng cao hơn nữa công tác quản lý và sử dụng kháng sinh tại Viện, tháng 12/2022 Hội đồng khoa học kỹ thuật của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương đã phê duyệt “Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu ở bệnh nhân

trưởng thành” (Phụ lục 6) Tháng 07/2023, Quy trình đã chính thức được triển khai

thực hiện đầu tiên tại khoa điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương trong giai đoạn từ tháng 07/2023 đến hết tháng 01/2024

- Bệnh nhân được chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch ngắt quãng và có ít nhất 01 kết quả định lượng vancomycin trong quá trình giám sát điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 16 tuổi - Phụ nữ có thai và cho con bú - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin dưới 48 giờ - Bệnh nhân không có kết quả định lượng có thể sử dụng để ước tính AUC (thời

điểm lấy mẫu nghi ngờ không chính xác)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, triển khai quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều thông qua sự phối hợp giữa Dược sĩ lâm sàng và Bác sĩ điều trị Quy trình đã được phê duyệt về khía cạnh khoa học và đạo đức bởi Hội đồng

Khoa học Kỹ thuật của Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương (được mô tả tóm tắt ở mục 2.2.3)

2.2.2 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Các chế phẩm vancomycin được sử dụng trong nghiên cứu là các thuốc được sử dụng thường quy tại Viện, bao gồm:

- Voxin 1g (SĐK: VN-20983-18), sản xuất bởi Vianex S.A (Hy Lạp) - Vancomycin 1g (SĐK: VD-31254-18), sản xuất bởi Công ty cổ phần dược

Hình 2.1 Tóm tắt quy trình giám sát nồng độ vancomycin dựa trên AUC

❖ Xác định chế độ liều ban đầu

- Liều nạp được tính theo cân nặng thực tế của người bệnh với mức liều 25 mg/kg (tối đa 3g) Đối với người bệnh béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2) hoặc có độ thanh thải creatinin (CLcr) dưới 30 mL/phút hoặc suy thận cấp, điều chỉnh liều nạp 20 – 25 mg/kg (tối đa 3g) [88], [89] Liều nạp vancomycin theo từng mức

cân nặng của bệnh nhân được thể hiện trong Bảng 2.1

Bảng 2.1 Bảng tính liều nạp theo cân nặng của bệnh nhân

Cân nặng BN (kg) Liều nạp tiêu chuẩn

(25 mg/kg)

Liều nạp điều chỉnh (20 mg/kg)*

bệnh nhân được trình bày tại Bảng 2.2

Bảng 2.2 Chế độ liều cụ thể theo độ thanh thải creatinin và cân nặng bệnh nhân

CLcr (mL/phút)

750mg q8h/ 1250mg q12h

1000mg q8h/ 1500mg q12h 51 – 89 500mg q12h 750mg q12h/

1000mg q12h

1000mg q12h/ 1250mg q12h

CLcr > 130 mL/phút: tham khảo ý kiến dược sỹ lâm sàng

❖ Định lượng nồng độ vancomycin

Thời điểm định lượng vancomycin lần đầu tiên được xác định sau khoảng 24 – 48 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng thuốc Nồng độ vancomycin được đo ở thời điểm bất kỳ trong khoảng thời gian sau khi kết thúc truyền 1 giờ cho đến ngay trước khi sử dụng liều tiếp theo

❖ Xác định giá trị AUC và hiệu chỉnh liều

- Kết quả nồng độ thực đo của bệnh nhân tương ứng với chế độ liều hiện tại sẽ sử dụng để ước đoán giá trị AUC (AUC24h) theo phương pháp Bayes thông qua phần mềm tính toán dược động học SmartDoseAI [83], [88] Căn cứ vào kết quả AUC ước đoán, tiến hành hiệu chỉnh liều (nếu cần) nhằm đạt giá trị AUC mục tiêu

- Giá trị AUC/MIC mục tiêu: + Giá trị AUC được khuyến cáo trong phạm vi từ 400 – 600 mg.h/L với giả định

MIC = 1 mg/L cho các trường hợp MRSA [3], [88] Trong trường hợp MIC < 1 mg/L, không khuyến cáo giảm giá trị AUC mục tiêu

+ Nếu 1 < MIC < 2 mg/L, tiến hành điều chỉnh liều dựa trên đích AUC/MIC = 400 – 600 Trong trường hợp bệnh nhân đã có đáp ứng ổn định, hội chẩn với Dược sĩ lâm sàng trước khi tăng liều kháng sinh

+ Nếu MIC > 2 mg/L, cân nhắc thay đổi kháng sinh nếu bệnh nhân không đáp ứng Trong trường hợp bệnh nhân đã có đáp ứng ổn định, hội chẩn với Dược sĩ lâm sàng

❖ Theo dõi và định lượng lại

- Trường hợp AUC chưa đạt đích: định lượng lại sau khi hiệu chỉnh liều ít nhất 24 – 48 giờ

- Trường hợp AUC đã đạt đích: định lượng lại sau mỗi 5 – 7 ngày với bệnh nhân có chức năng thận ổn định, đáp ứng lâm sàng tốt Đối với bệnh nhân rối loạn huyết động, thay đổi độ thanh thải creatinin nhanh chóng (tăng hoặc giảm trên

25%), có dấu hiệu không đáp ứng hoặc các tình trạng lâm sàng có thể dẫn đến thay đổi dược động của vancomycin, định lượng lại ngay sau khi xuất hiện các dấu hiệu trên và mỗi 2 – 3 ngày nếu các dấu hiệu kéo dài

2.2.4 Quy trình định lượng vancomycin

- Lấy mẫu và xử lý mẫu: lấy 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống không có chất

chống đông hay ống có chất chống đông là Li, Na-Heparin và K3-EDTA, Sodium Citrat, Sodium Fluorid, Potassium Oxalat, Máu không vỡ hồng cầu Sau khi lấy máu, đem ly tâm tách lấy huyết thanh hoặc huyết tương

+ Bệnh phẩm ổn định 8 ngày ở 2-8 oC, 1 tháng ở -20 oC + Bệnh phẩm chỉ rã đông 1 lần và phải để bệnh phẩm đạt nhiệt độ phòng trước

khi phân tích Để tránh hiện tượng bay hơi, bệnh phẩm, chất chuẩn, chất kiểm tra chất lượng nên phân tích trong vòng 2 giờ

- Phương pháp định lượng vancomycin: được thực hiện tại khoa Hóa sinh –

Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Phương pháp đo: phương pháp miễn dịch enzyme đồng nhất Dải đo: 2,0–50,0 μg/mL (1,3–34 μmol/L) Thành phần: Thuốc thử enzym 1-Vancomycin đánh dấu bởi G6PDH vi khuẩn (0,21 U/mL), albumin huyết thanh bò Thuốc thử kháng thể/cơ chất 2- Kháng thể chuột đơn dòng với vancomycin (27 μg/mL), albumin huyết thanh bò Hãng sản xuất: Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Mỹ

2.3 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị tại khoa Điều trị Hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes

2.3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI

- Đặc điểm bệnh lý huyết học: bệnh lý huyết học chính, tình trạng điều trị hóa

chất, mức độ hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG (chi tiết tại Phụ lục 3)

- Đặc điểm tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin: + Đặc điểm công thức máu: số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, bạch cầu

trung tính + Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính Bệnh

nhân được xác định là có sốt giảm bạch cầu trung tính khi có nhiệt độ cơ thể đo 1 lần ở miệng ≥ 38,3oC hoặc nhiệt độ ≥ 38oC duy trì trong khoảng thời gian 1 giờ, kèm theo có số lượng bạch cầu trung tính < 0,5 G/l hoặc có nguy cơ sẽ hạ xuống dưới mức 0,5G/l trong vòng 48 giờ [30]

+ Chức năng thận của bệnh nhân: giá trị creatinin huyết thanh (µmol/L) và độ thanh thải creatinin (CLcr) ước tính theo công thức Cockcroft-Gault [90] + Nồng độ albumin huyết tương

+ Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp hỗ trợ thở (thở oxy mask), sử dụng thuốc vận mạch

+ Đặc điểm phân loại bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh nhân - Đặc điểm thuốc sử dụng đồng thời có khả năng làm tăng nguy cơ độc tính trên

thận: thuốc cản quang đường tĩnh mạch, thuốc lợi tiểu quai, thuốc ức chế men chuyển/đối kháng thụ thể AT1, thuốc vận mạch, NSAIDs, tacrolimus, ciclosporin, amphotericin B, tenofovir, kháng sinh aminoglycosid, piperacillin/tazobactam [25], [26], [27], [28], [29]

- Kết quả điều trị: thời gian nằm viện (ngày) và kết quả ra viện (đỡ/khỏi hoặc chuyển viện/xin về/tử vong)

2.3.1.2 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhân người lớn tại Khoa Điều trị hóa chất H7

- Đặc điểm sử dụng vancomycin ban đầu:

+ Lý do sử dụng vancomycin: theo kinh nghiệm hoặc theo kết quả kháng sinh đồ

+ Thời gian sử dụng vancomycin (ngày điều trị vancomycin được tính bằng mỗi 24 giờ kể từ khi bắt đầu sử dụng vancomycin, bệnh nhân khi dừng sử dụng vancomycin nếu chưa đủ 24 giờ nhưng có 1 liều dùng của ngày đó vẫn được tính là 1 ngày)

+ Đặc điểm liều nạp: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp Liều nạp tính theo cân nặng (mg/kg) Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định từng loại liều nạp (mg)

+ Đặc điểm liều duy trì: Liều duy trì ban đầu theo cân nặng/ngày (mg/kg/ngày) Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định theo từng mức liều duy trì/ngày (mg/ngày) Mức liều duy trì được sử dụng so với khuyến cáo của quy trình TDM tại bệnh viện Mô tả mối tương quan giữa tổng liều duy trì hàng ngày (mg/ngày) và độ thanh thải creatinin nền của bệnh nhân (mL/phút)

- Đặc điểm giám sát nồng độ (TDM) và hiệu chỉnh liều vancomycin: + Tổng số mẫu định lượng đã thực hiện, số mẫu định lượng trung bình/bệnh

nhân Số bệnh nhân được định lượng một lần và hai lần trở lên + Thời điểm định lượng vancomycin lần đầu tiên (ngày) (kể từ khi bắt đầu điều

trị vancomycin) + Mẫu định lượng lần đầu tiên được lấy sau liều thứ bao nhiêu + Kết quả AUC ước đoán theo Bayes tại lần định lượng đầu tiên của liều ban đầu

và tại các lần định lượng ngay sau khi hiệu chỉnh liều, tỷ lệ AUC nằm trong các khoảng < 400; 400 – 600 và > 600 mg.h/L

+ Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một lần định lượng đạt đích và thời gian có kết quả định lượng được ghi nhận đạt đích AUC lần đầu tiên

+ Phân tích Kaplan – Meier mô tả tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu AUC từ 400 – 600 mg.h/L tích lũy trong mẫu nghiên cứu theo số lần định lượng nồng độ thuốc trong máu

2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC của vancomycin tại lần định lượng đầu tiên khi áp dụng quy trình TDM theo Bayes

Trong lần định lượng đầu tiên, khả năng đạt đích AUC liên quan đến hiệu quả điều trị (≥ 400 mg.h/L) có thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố như các đặc điểm sinh lý bệnh và đặc điểm sử dụng thuốc của bệnh nhân Đáng lưu ý, trên đối tượng bệnh nhân có bệnh lý huyết học, một số yếu tố quan trọng được ghi nhận từ y văn bao gồm tuổi cao, tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính, và bệnh nhân có chức năng thận cao có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của vancomycin [13], [14], [38], [45], [46] Do đó, với mục tiêu làm rõ ảnh hưởng của các yếu tố này trên quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu, chúng tôi tiến hành so sánh sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân về độ thanh thải vancomycin (L/h) và giá trị AUC (mg.h/L) tại lần định lượng đầu tiên theo phương pháp Bayes

Việc lựa chọn các yếu tố ảnh hưởng đưa vào phân tích hồi quy đa biến sẽ bao gồm các yếu tố trên cùng với các yếu tố khác được tổng kết từ y văn [12], [14], [45], [38], [39], [47], [48], [91],[92] cũng như tính sẵn có của dữ liệu thu thập trong nghiên cứu Các yếu tố phân tích bao gồm:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, BMI, nồng độ albumin huyết tương, bệnh nhân có điều trị hóa chất, bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính tại thời điểm định lượng vancomycin, đặc điểm về chức năng thận bao gồm giá trị creatinin máu, độ thanh thải creatinin khi bắt đầu điều trị (nền), và bệnh nhân có thanh thải creatinin nền ≥ 90 mL/phút

- Đặc điểm về sử dụng vancomycin và các thuốc đồng thời: tổng liều duy trì trong ngày (mg/ngày), sử dụng đồng thời các thuốc gây độc tính trên thận tại thời điểm TDM vancomycin lần đầu

2.4 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu

2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu

Khai thác thông tin từ hồ sơ bệnh án, cơ sở phần mềm quản lý xét nghiệm của bệnh viện, phiếu theo dõi của bác sĩ và điều dưỡng trực tiếp điều trị và thực hiện

thuốc cho bệnh nhân vào Phiếu thu thập thông tin nghiên cứu đã được thiết kế (Phụ lục 5) Thời gian theo dõi và thu thập dữ liệu bắt đầu từ khi bệnh nhân sử dụng

vancomycin cho đến khi kết thúc điều trị tại khoa

2.4.2 Phân tích và xử lý số liệu

Dữ liệu được nhập và quản lý trên phần mềm Microsoft Excel 2010®, sau đó tiến hành xử lý và phân tích trên phần mềm thống kê y sinh học SPSS Statistic 20.0 và ngôn ngữ R 4.2.3

Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng giá trị trung vị và khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %

So sánh sự khác biệt về thông số dược động học và giá trị AUC theo một số đặc điểm bệnh nhân bao gồm tuổi cao, tình trạng sốt giảm bạch cầu trung tính và bệnh nhân có chức năng thận cao được thực hiện như sau: các biến liên tục có phân phối chuẩn được so sánh bằng kiểm định thống kê t-test cho 2 mẫu độc lập Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được so sánh bằng kiểm định phi tham số Mann-Whitney U Các biến định tính được so sánh tỷ lệ bằng kiểm định thống kê χ2 cho 2 mẫu độc lập

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC sử dụng phương pháp phân tích hồi quy logistic trên ngôn ngữ thống kê R 4.2.3 Phân tích hồi quy logistic đa biến sử dụng phương pháp BMA (Bayesian Model Average) nhằm lựa chọn mô hình chứa các biến có ảnh hưởng đến chỉ tiêu nghiên cứu Phân tích BMA được thực hiện sau khi loại trừ các biến có ảnh hưởng cộng tuyến với hệ số phóng đại phương sai VIF (variance inflation factor) lớn cho đến khi các yếu tố còn lại có VIF

đều dưới 5 Các kết quả phân tích được biểu diễn dưới dạng tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy 95% (95%CI) và giá trị p Kết quả phân tích BMA được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ xuất hiện các biến trong mô hình, các mô hình tối ưu được đề xuất với chỉ số BIC (Bayesian Information Criterion) tương ứng.

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân người lớn tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes

Trong giai đoạn từ tháng 07/2023 đến hết tháng 01/2024, nghiên cứu ghi nhận 127 bệnh nhân được chỉ định sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch và được tiến hành định lượng nồng độ vancomycin trong máu tại khoa Điều trị hóa chất H7, Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương Quá trình lựa chọn bệnh nhân tham gia nghiên

cứu được mô tả trong Hình 3.1

127 bệnh nhân có chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch và có tiến hành TDM

Loại trừ: - 04 bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 48 giờ - 03 bệnh nhân có mẫu định lượng nghi ngờ thời điểm lấy mẫu không chính xác

120 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.1