đồng thị nhâm theo dõi một số chỉ số hóa sinh trước và sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhân đa u tủy xương tại bệnh viện trung ương quân đội 108

Một số chỉ số hóa sinh đánh giá bệnh Đa u tủy xương điều trị bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.. 3.3.Phân tích thay đổi một số chỉ số hóa sinh trong và sau quá trình ghép tế bào gốc t

TỔNG QUAN

Bệnh Đa u tủy xương

1.1.1 Khái niệm Đa u tủy xương (ĐUTX) còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh máu ác tính Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh tích luỹ ác tính tế bào dòng plasmo trong tủy xương và một số cơ quan khác dẫn đến tăng sinh các kháng thể đơn dòng trong máu gây phá huỷ xương, tạo thành nhiều ổ tiêu xương dẫn đến gãy xương bệnh lý, rối loạn chức năng nhiều cơ quan như suy thận, thiếu máu, suy giảm miễn dịch…[4] Bệnh Đa u tủy xương thường nhạy cảm với điều trị hóa chất và tia xạ nhưng đáp ứng hoàn toàn cũng chỉ đạt 10-15% bệnh nhân và thời gian sống trung bình khoảng 3 năm [5]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh [4] Đa u tủy xương là bệnh lý do tăng sinh ác tính một số lượng lớn tế bào tương bào ác tính ở tủy xương Thông thường các tương bào ác tính này tập trung và tăng sinh ở tủy xương, đồng thời tiết ra một loại globulin miễn dịch đơn dòng hay còn gọi là paraprotein hoặc protein đơn dòng không có vai trò trong miễn dịch dịch thể

Trong bệnh Đa u tủy xương các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn dịch đơn dòng hay có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi nhẹ Do đó, người ta có thể chia ra là Đa u tủy xương IgG, IgA, IgM hay Đa u tủy xương chuỗi nhẹ (kappa hay lambda) Khi các tương bào ác tính sản xuất ra một lượng lớn globulin đơn dòng gây tăng độ quánh máu, khi tăng sản xuất các chuỗi nhẹ có thể gây tổn thương các cơ quan, đặc biệt là thận Các tương bào ác tính cũng sản xuất ra các cytokine có vai trò kích thích các hủy cốt bào, ức chế các tạo cốt bào, các yếu tố tân tạo mạch để tạo các mạch máu mới Khi các tương bào xâm lấn tủy xương có thể gây đau xương, loãng xương gãy xương bệnh lý và tăng canxi máu, tủy xương bị thiếu máu, tình trạng suy giảm miễn dịch có thể dẫn đến nhiễm trùng tái diễn

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán có dấu hiệu điển hình được mô tả như hình 1.1

Hình 1.1: Các triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh đa u tủy xương [6] Đa số bệnh nhân ĐUTX khởi phát các triệu chứng đau lưng hoặc đau xương không rõ nguyên nhân Thường đau ở các xương dài, xương sườn, khung chậu Khoảng 26 đến 34% bệnh nhân có gãy xương Các tổn thương gãy xương gây chèn ép cột sống có thể dẫn đến yếu hoặc liệt chi dưới Bệnh nhân có triệu chứng chán ăn, buồn nôn, buồn ngủ, khát do hiện tượng tăng canxi máu Giảm bạch cầu và suy giảm miễn dịch gây tình trạng nhiễm trùng tái diễn, đặc biệt hay viêm phổi Sốt/ hoặc sút cân cũng xuất hiện ở một số bệnh nhân

Các cơ quan và mô bị hủy hoại do Đa u tủy xương bao gồm: tăng canxi máu

>11,5 mg/ 100ml); suy thận (creatinin mỏu >1,73 àmol/ml); tổn thương xương: tổn thương phá hủy, gãy gây chèn ép, hoặc loãng xương, hoặc một số các hủy hoại khác như tăng độ nhớt máu, nhiễm khuẩn do hơn 2 vi khuẩn trên 12 tháng Những tổn thương của bệnh Đa u tủy xương được viết tắt là CRAB (Calcium, Renal, Anemia, Bone) Tuy nhiên, khoảng 34% bệnh nhân không có triệu chứng tuy có bất thường về protein máu toàn phần, creatinin, canxi gọi là ĐUTX không triệu chứng

Năm 2015, các biểu hiện khác được IMWG bổ sung thêm viết tắt là MEDs

5 gồm: tỷ lệ tương bào trong tủy xương ≥ 60%, tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh kampa/lamda > 100 lần, trong đó chuỗi nhẹ bệnh lý ≥ 100mg/l, có trên một tổn thương trên MRI với kích thước ≥ 5 mm Đặc điểm cận lâm sàng [7]

Chọc hút tủy xương, sinh thiết và mô bệnh học u tương bào là một phương pháp chẩn đoán có giá trị và thường được phối hợp với phương pháp hoá mô miễn dịch hoặc miễn dịch huỳnh quang để xác định dòng tế bào

Xét nghiệm tủy xương: bệnh nhân tăng tỷ lệ dòng plasmo; có thể thấy tăng hủy cốt bào; giảm tạo cốt bào Xét nghiệm NST và FISH phát hiện hiện bất thường thiểu bội, đa bội, bất thường NST số 1, t (14,16), t (11,14), t (4,14),

Chẩn đoán hình ảnh: Chụp X-quang xương dẹt và xương dài có hình ảnh khuyết xương do tiêu xương và loãng xương, hình ảnh lún thân đốt sống hoặc gãy xương bệnh lý Xạ hình xương phát hiện các tổn thương xương kiểu tiêu xương khoảng 75-90% bệnh nhân đa u tuỷ xương Đây cũng là một kỹ thuật có giá trị lớn trong chẩn đoán sàng lọc Tuy nhiên phương pháp này chỉ phát hiện được tổn thương khi có khoảng 50% bè xương bị tổn thương

Sự xuất hiện của protein đơn dòng: tình trạng tăng immunoglobulin có thể được phát hiện sơ bộ ban đầu bằng xét nghiệm hóa sinh máu (tăng protein toàn phần và tỷ lệ A/G giảm) Ở mức độ cao hơn có thể sử dụng xét nghiệm điện di protein nhằm phát hiện đỉnh đơn dòng, thường ở vùng gamma globulin Nồng độ globulin miễn dịch bình thường giảm Trong nước tiểu có thể có một chuỗi nhẹ tự do được gọi là protein Bence-Jones Khoảng 2/3 các trường hợp ĐUTX phát hiện thấy loại protein này

Các chỉ số hóa sinh: nồng độ canxi máu (khoảng 45% bệnh nhân có tăng canxi máu); creatinine máu: khoảng 20% bệnh nhân tăng creatinin, có thể suy thận do lắng đọng protein đơn dòng trên cầu thận, do tăng canxi máu, tăng acid uric máu; albumin máu có thể giảm khi bệnh tiến triển; β2 microglobulin thường tăng và là một yếu tố tiên lượng

Hiện nay, hầu hết những bệnh nhân Đa u tủy xương, tuổi còn trẻ được áp dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại hoặc tự thân Với những bệnh nhân khác có tuổi cao hơn (khoảng 65-70 tuổi) có thể điều trị hóa trị liệu Như vậy, dựa vào tình hình cụ thể của mỗi bệnh nhân để chọn 01 trong 02 phác đồ như hình 1.2

Hình 1.2 Sơ đồ điều trị tổng quát bệnh Đa u tủy xương

Với những bệnh nhân có thể ghép tế bào gốc, thường được điều trị một số đợt hóa trị liệu, mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư trước khi gạn các tế bào gốc để phục vụ cho ghép tự thân Các phác đồ được sử dụng như VD (bortezomib, dexamethasone) hoặc VCD (bortezomib, cyclophosphamid, dexamethason), hoặc VTD (bortezomib, thalidomid, dexamethasone), hoặc VRD (bortezomib, lenalidomid, dexamethasone) Sau đó bệnh nhân được huy động các tế bào gốc từ tủy xương ra máu ngoại vi bằng hoá chất Cyclophosphamide liều cao có phối hợp với GCSF hoặc chỉ sử dụng GCSF đơn thuần

Với những bệnh nhân không chỉ định ghép tế bào gốc có thể dùng một số phác đồ hóa trị liệu có melphalan, ví dụ phác đồ MP (gồm

7 melphalan và prednisolon) Một số trung tâm áp dụng thalidomid như phác đồ MPT (melphalan, prednisolone, thalidomid), hoặc thalidomide phối hợp với dexamethasone; hoặc sử dụng các phác đồ tương tự với thế hệ 2 của thalidomid là lenalidomid ví dụ như phác đồ MPR (melphalan, prednisolon, lenalidomid)

Ngoài ra, điều trị hỗ trợ là một phần quan trọng trong điều trị Đa u tủy xương Khi bệnh nhân gặp những vấn đề sau cần dùng thuốc để hỗ trợ như:

• Bệnh nhân có tổn thương xương thì sử dụng bisphosphonates

• Nếu tăng canxi máu: lợi niệu, bisphosphonates

• Tăng độ quánh máu: gạn huyết tương

• Kháng đông dự phòng: nếu dùng phác đồ thalidomide và dexamethasone.

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và ứng dụng trong điều trị bệnh Đa u tủy xương

1.2.1 Khái niệm và nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu

Ghép tế bào gốc tạo máu hay gọi là ghép tủy là một phương pháp điều trị bệnh được ứng dụng nhiều trong chuyên ngành huyết học và ung thư học Phương pháp này thực hiện bằng cách lấy tế bào gốc tạo máu trực tiếp từ tủy xương hoặc huy động TBG ra máu ngoại vi rồi gạn tách sau đó truyền vào cơ thể người bệnh sau khi đã truyền hoá chất liều cao diệt tuỷ để chữa một số bệnh liên quan đến huyết học, miễn dịch, một số bệnh ung thư khác [8] Ghép TBGTM được phân chia thành nhiều loại dựa vào nguồn cho tế bào gốc, loại tế bào gốc và phác đồ điều kiện Các yếu tố này đều ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và các độc tính sớm hay muộn liên quan đến quy trình

Tế bào gốc tạo máu chiếm tỷ lệ rất ít trong cơ thể khoảng 10 -4 – 10 -6 tế bào

8 tủy xương Nó có 2 đặc tính cơ bản là khả năng tự nhân lên và khả năng biệt hóa thành dòng tế bào máu trưởng thành [9] Bình thường, các tế bào gốc tạo máu ở trạng thái nghỉ, chỉ một phần nhỏ tham gia vào chu kỳ tế bào để sinh ra và biệt hóa thành tế bào tiền thân của dòng tế bào máu Tế bào gốc tạo máu có khả năng di chuyển từ máu ngoại vi đến nơi khu trú ở tủy xương Tại tủy xương, các tế bào gốc bắt đầu tăng sinh và biệt hóa nhờ các tín hiệu từ môi trường tủy xương như: tạo cốt bào, các tế bào nội mô và trung mô, tổ chức đệm ngoài tế bào Sau khi biệt hóa, tế bào gốc trở thành tế bào gốc đa năng Tế bào gốc đa năng sẽ sinh ra các tế bào dòng lympho CLP và tế bào gốc dòng tủy CMP [10] Từ quá trình sinh lý của tế bào gốc tạo máu đã hình thành một nền tảng cơ sở cho kỹ thuật ghép tế bào gốc tạo máu

Nguồn cho tế bào gốc có thể là tự thân hay đồng loài Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là quy trình lấy tế bào gốc của chính bệnh nhân và truyền lại cho họ sau khi dùng hóa chất liều cao để diệt các tế bào ác tính Hóa chất liều cao sẽ gây ra giảm kéo dài và thường là không hồi phục các dòng tế bào máu

Do vậy, truyền khối tế bào gốc này trở lại cho bệnh nhân nhằm hồi phục khả năng sinh máu của tủy xương Ghép tự thân thường không gây bệnh vật ghép chống chủ và ít bị biến chứng nhiễm trùng vì không phải dùng thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép Sự kết hợp đồng thời giữa hóa trị liệu liều cao cùng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúp loại trừ mức cao nhất tế bào ung thư, hạn chế cao nhất mức độ tái phát bệnh

1.2.2 Nguồn tế bào gốc tạo máu cho ghép tự thân

Nguồn lấy tế bào gốc có thể từ các nguồn chính: Từ máu ngoại vi hay từ tủy xương của chính người bệnh

Nguồn tế bào gốc lấy từ tủy xương là các tế bào gốc được thu thập trực tiếp từ tủy xương chậu Tế bào gốc lấy từ tủy xương ưu điểm là không cần huy động và máy tách nhưng người bệnh phải trải qua quá trình gây mê và hút dịch tủy xương có nhiều biến chứng nên nguồn này càng ngày càng ít

Tế bào gốc từ máu ngoại vi thì cần sử dụng các yếu tố kích thích phát triển tế bào gốc, tế bào gốc sẽ từ tủy xương đi ra máu ngoại vi và được thu thập thông qua máy tách Ngày nay, tế bào gốc tạo máu ngoại vi được sử dụng gần 90% trong các trường hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân [12] Schmitz và cộng sự (1996) chỉ ra rằng tế bào gốc máu ngoại vi tăng khả năng mọc ghép, thời gian phục hồi dòng tiểu cầu được và thời gian nằm viện được rút ngắn so với tế bào gốc tạo máu lấy từ tủy xương

Hầu hết các tế bào gốc sinh máu CD34+ khu trú trong tủy xương Người ta đã “huy động” các tế bào CD34+ rời tủy xương ra máu ngoại vi bằng cách sử dụng thuốc như G-CSF, GM-CSF ,… cùng với thuốc bản chất cytokine hoặc nhóm thuốc hóa trị liệu liều cao với các cytokine Yếu tố kích thích G- CSF làm tăng sản xuất dòng bạch cầu hạt trung tính và giải phóng các enzyme nhóm protease Các protease phân hủy một loại protein đóng vai trò như móc treo tế bào CD34+ vào tổ chức đệm của tủy xương dẫn đến CD34+ được giải phóng vào tuần hoàn [13] Số lượng tế bào CD34+ tối thiểu cần để ghép là 3,10 6 / kg trọng lượng cơ thể Khối tế bào CD34+ sau khi được thu gom sẽ được bảo quản ở nhiệt độ -196 o C và truyền cho bệnh nhân trong vài ngày đến vài tuần sau khi điều trị hoá chất liều cao diệt tủy

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cũng có những hạn chế như quá trình thu gom tế bào gốc lẫn các tế bào ác tính Hiện nay chưa có phương pháp hay một nghiên cứu nào đảm bảo khối tế bào gốc đã được“làm sạch” 100% Một nghiên cứu chỉ ra rằng, tỷ lệ bệnh không tái phát nhóm bệnh u lympho được truyền tế bào gốc sạch 64% so với nhóm có lẫn tế bào ung thư là 17% sau 05 năm điều trị (p 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) hoặc 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) là một tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐUTX có tổn thương cơ quan đích do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo [23]

Creatinin là sản phẩm của sự thoái hóa creatin trong các cơ, được đào thải qua thận và là chỉ số phản ánh chức năng thận Độ thanh thải creatinin là đo thời gian thận loại bỏ các chất thải ra khỏi máu Creatinin huyết thanh > 177 àmol/l (> 2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin < 40 ml/phút là tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương cơ quan đích bệnh ĐUTX [23]

Ig được sản xuất bởi tế bào lympho B hoặc tế bào tương bào được biệt hóa từ tế bào lympho B Phân tử Ig chứa 2 chuỗi nhẹ (1 cặp chuỗi lambda hoặc kappa) và 2 chuỗi nặng (đặc hiệu cho các IgA, IgD, Ig E, Ig

Chuỗi nhẹ tồn tại trong cơ thể dưới 2 dạng chính: (1) liên kết với chuỗi nặng ở trong phân tử Ig hoàn chỉnh, (2) tồn tại dạng tự do, dạng này dễ dàng qua lọc cầu thận và tái hấp thu hoàn toàn ở ống thận Khi bệnh nhân gặp tình trạng bệnh lý hoặc nồng độ các chuỗi nhẹ tăng cao vượt quá tái hấp thu ở thận nên nó xuất hiện nước tiểu, đồng thời, nó cũng lắng đọng tổ chức kẽ của thận gây bệnh lý của thận Trong bệnh ĐUTX, sản xuất FLC (chuỗi nhẹ tự do) đơn dòng tăng quá mức hơn mức bình thường hàng trăm lần trong dịch ống thận, do đó khả năng kết hợp tạo các phức với thụ thể tế bào nội bào của ống lượn gần giảm và hậu quả tăng cao trong nước tiểu Các FLC trong nước tiểu được gọi là protein Bence Jones [6]

Tỷ lệ chuỗi nhẹ được tính tỉ lệ Kappa/Lambda hoặc Lambda/Kappa trong huyết thanh Định lượng tỷ lệ chuỗi nhẹ là một yếu tố dự đoán quan

16 trọng trong tiên lượng bệnh ĐUTX Theo IMWG, tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý/không bệnh lý trong huyết thanh ≥ 100 (nồng độ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý ≥ 100mg/L dẫn đến tổn thương cơ quan đích

Bệnh nhân Đa u tủy xương thì thể IgG chiếm tỉ lên trên 50%, thể IgA chiếm khoảng 25%, thể chuỗi nhẹ chiếm 20%, IgD chiếm 2% và IgE rất hiếm gặp [24]

Beta-2 microglobulin là một loại protein được tìm thấy hầu hết trên bề mặt của các tế bào Nồng độ của nó tăng lên khi có sự tăng sản xuất hoặc phá hủy hoặc kích hoạt hệ miễn dịch quá mức với các rối loạn viêm và nhiễm trùng Nó tăng cao trong các bệnh ung thư máu như ung thư hạch, ung thư máu hoặc Đa u tủy nên được gọi là một tumor marker Trong ĐUTX, thận bị tổn thương nên cầu thận không loại beta-2 microglobulin ra nước tiểu dẫn đến nồng độ trong máu tăng cao

Khoảng 75% người bệnh có β2M huyết thanh tăng tại thời điểm chẩn đoán Gía trị β2M huyết thanh tăng cao có thể liên quan đến gánh nặng khối u do gia tăng chuyển hóa trong khối u và liên quan đến mức độ suy thận của bệnh nhân- tiên lượng xấu của bệnh Albumin và Beta-2 microglobulin có mối liên quan qua bảng nguy cơ bệnh ĐUTX theo ISS (bảng 1.4) Nhiều nghiên cứu chứng minh albumin và β-2M là những yếu tố nguy cơ hàng đầu đối với bệnh ĐUTX

Bảng 1.3 Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế ISS [23] Giai đoạn Tiêu chuẩn

II β-2M < 3,5 mG/L và Albumin ≥ 3,5 g/dl, hoặc: β-2M 3,5-5,5 mG/L và nồng độ albumin bất kỳ

1.3.2 Vai trò chỉ số hóa sinh trong quá trình chẩn đoán và điều trị ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108, bệnh nhân được chia làm các giai đoạn điều trị và theo dõi các chỉ số như sau: (1) trước ghép: thời điểm chẩn đoán xác định và thời điểm điều trị 3-5 chu kỳ hóa chất tấn công; (2) trong ghép; (3) sau ghép tại các thời điểm 01 tháng, 03 tháng, 06 tháng

Trước ghép: (1) bệnh nhân được chẩn đoán xác định dựa vào lâm sàng, các chỉ số hóa sinh cơ bản như bảng 1.5 và xác định giai đoạn bệnh như bảng 1.4

Bảng 1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán cho bệnh nhân đau tủy xương có triệu chứng [23]

Thể bệnh Tiêu chuẩn Đau tủy xương có triệu chứng

- Tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương ≥ 10% hoặc sinh thiết có u tế bào dòng plasmo, và

- Có tổn thương các cơ quan có thể là do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo:

Tăng canxi máu: canxi huyết thanh >11,5 mg/dl hoặc suy thận: creatinin huyết thanh > 1,73 mmol/l (hoặc > 2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin ước tính < 4 ml/phút

+ Thiếu máu: bình sắc, hồng cầu bình thường với hemoglobin < 2 g/dl dưới mức giới hạn bình thường hoặc hemoglobin < 10 g/dl

+ Tổn thương xương: loãng xương, tiêu xương nặng hoặc gãy xương bệnh lý

2) bệnh nhân được điều trị hóa chất tấn công ít nhất 3-5 chu kỳ mục đích đưa các chỉ số hóa sinh như albumin, globulin, các Ig, β2 M, canxi,

18 creatinin, … về khoảng giá trị bình thường/ gần khoảng giá trị bình thường và đánh giá đáp ứng sau điều trị trước khi huy động tế bào gốc Sau 5 chu kỳ điều trị, người bệnh được phân loại đáp ứng điều trị theo bảng 1.6 trước khi tiến hành ghép

Bảng 1.5 Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị (IMWG-2011) [23]

Mức độ Tiêu chuẩn đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn (CR)

Tình hình nghiên cứu về bệnh Đa u tủy xương trên thế giới và tại Việt Nam

Bệnh Đa u tủy xương, đặc biệt được điều trị bằng phương pháp ghép TBG tạo máu tự thân là một vấn đề được quan tâm trên toàn thế giới Khả năng đáp ứng điều trị, khả năng lui bệnh, theo dõi mọc ghép sau truyền TBG,

… qua các thông số huyết học, hóa sinh, triệu chứng lâm sàng, triệu chứng cận lâm sàng là chủ đề được các nhà khoa học trên thế giới cũng như tại Việt Nam đã và đang tiếp tục nghiên cứu

Cùng với sự phát triển về khoa học kỹ thuật thì việc nghiên cứu về bệnh Đa u tủy xương đã được tiến hành từ rất sớm trên thế giới Có thể kể đến như nghiên cứu của Solly lần đầu tiên mô tả rõ ràng về một bệnh nhân có biểu hiện mệt mỏi, đau xương vào năm 1844 [25] Sau đó, Thomas Alexander phát hiện ra protein Bence Jones vào cuối năm 1840 [26], “ chất” đó trong nước tiểu lỏng như lòng trắng trứng Tiếp theo, năm 1889, Otto Kahler cùng cộng sự mô tả triệu chứng đặc trưng của bệnh ĐUTX phổ biến như: đau xương, thiếu máu, có protein trong nước tiểu Đến năm 1928, theo công bố của Geschickt cùng cs trên 412 ca bệnh ĐUTX cũng có những đặc điểm đặc trưng: thiếu máu, đau xương, có protein Bence Jones trong nước tiểu và có bệnh thận mạn tính [27]

Từ những năm 1970 đến 1975, tác giả Salmon, Durie và Smith đưa ra cách phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX [28], nhưng hệ thống phân loại này có

21 một số giới hạn đặc biệt về mức độ tổn thương xương Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng như IgA, IgG, IgD hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh/ nước tiểu Đến tận năm 2005, Greipp cùng cộng sự đưa ra bảng phân loại mới về giai đoạn bệnh ĐUTX- hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế được gọi là ISS [29] Cùng với đó là phân loại tiên lượng bệnh được chia thành nhóm nguy cơ cao, nguy cơ chuẩn dựa vào các tổn thương NST Như vậy, việc phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp bác sĩ tiên lượng được tình trạng bệnh để đưa ra phác đồ điều trị phù hợp với từng đối tượng [30]

Bên cạnh các nghiên cứu về lịch sử phát hiện và điều trị bệnh ĐUTX, dựa vào bảng phân loại ISS, một loạt các nghiên cứu về đặc điểm sinh hóa của bệnh nhân qua các giai đoạn bệnh ISS được công bố Năm 2019, một nghiên cứu trên cỡ mẫu 94 bệnh nhân ĐUTX chỉ ra đau lưng là biểu hiện thường gặp nhất chiếm 30%, tỷ lệ huyết tương, huyết sắc tố, ure, creatinin, axit uric và β2M cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các giai đoạn của bệnh [31] Năm 2021, tác giả Elghouat đã nghiên cứu trên 50 bệnh nhân cho kết quả đặc trưng như đau xương chiếm 93,3%, tăng canxi máu chiếm 22%, nồng độ β2M tăng 18%, thiếu máu chiếm 66% và chúng có sự khác biệt rõ rệt qua các giai đoạn I, II, III của bệnh nhân [32]

Từ những ví dụ trên có thể nhận thấy rằng, trên thế giới, việc nghiên cứu hướng điều trị bệnh ĐUTX khá thống nhất, được xây dựng phác đồ theo tuổi của người bệnh Với lứa tuổi dưới 65 thì các trung tâm nghiên cứu phổ biến sử dụng phác đồ điều trị hóa chất có thể bortezomib và ghép tế bào gốc tự thân

Từ phân loại giai đoạn bệnh đến theo dõi quá trình điều trị theo từng phác đồ cho mỗi bệnh nhân đều phải dựa vào các chỉ số huyết học, hóa sinh của bệnh nhân qua từng đợt đánh giá [33]

Tại Việt Nam, những nghiên cứu về bệnh Đa u tủy xương được điều trị bằng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho đến nay cũng khá nhiều

22 Các nghiên cứu được thực hiện nhiều bệnh viện trên cả nước như: bệnh viện Truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện Trung ương Quân đội 108, bệnh viện Trung ương Huế, … Đa phần, bệnh nhân nhập viện muộn, điều kiện thanh toán bảo hiểm y tế còn hạn chế và đặc biệt kinh tế người bệnh còn khó khăn, dẫn đến việc theo dõi đáp ứng qua các chỉ số huyết học và hóa sinh còn hạn chế, đặc biệt thời gian sống thêm bệnh không tiến triển còn chưa được nghiên cứu đầy đủ

Năm 2013, Huỳnh Đức Vĩnh Phú cùng cộng sự tại bệnh viện Truyền máu-Huyết học TP.HCM, bước đầu đánh giá hiệu quả ghép TBG tạo máu trên

12 bệnh nhân ĐUTX cho thấy tỷ lệ LBHT đạt 83,3% sau ghép [34] Năm 2015, Bạch Quốc Khánh và cộng sự tại Viện Huyết học Trung ương trên 60 bệnh nhân ĐUTX ghép TBG tạo máu tự thân cho thấy tỷ lệ LBHT sau ghép là 56,7% tăng 16,5% so với điều trị tấn công trước ghép [7] Một số nghiên cứu đã đưa ra mối liên quan đến đáp ứng điều trị của bệnh qua các yếu tố như Hb, nồng độ Calci huyết thanh, nồng độ Albumin, nồng độ β2M,… Năm 2017, Nguyễn Văn Bằng cũng cs, nghiên cứu sự biến đổi nồng độ beta 2- microglobulin và một số chỉ số hóa sinh máu trên 39 bệnh nhân ĐUTX tại bệnh viện Quân y 103 cho thấy nồng độ β2M nhóm bệnh cao hơn so với nhóm đối chứng (p 2,88 mmol/L Bệnh nhân có giá trị albumin trong khoảng giá trị bình thường Có 04/08 (50%) bệnh nhân có giá trị protein toàn phần cao so với khoảng tham chiếu, cao nhất là 120,7 g/L Có 02/08 (25%) bệnh nhân có giá trị LDH cao so với khoảng tham chiếu cao nhất là 405 U/l Bảng 3.2 và hình 3.3 cho thấy, tỷ lệ % dòng tương bào trong tủy trung bình là 42,5 ± 22,5 % Số lượng tỷ lệ dòng tương bào trong tủy (plasmocyte) của nhóm bệnh nhân < 10% chiếm 0%, 75% (6/8 người) có tỷ lệ dòng tương bào

34 trong khoảng 10-60% và 25% bệnh nhân (2/8 người) có tỷ lệ dòng tương bào trong tủy > 60%

Bảng 3.3 Các chỉ số globulin miễn dịch và chuỗi nhẹ tự do tại thời điểm chẩn đoán

Chỉ số (SD ± SD) N Trung bình Trung vị Khoảng tham chiếu

Bảng 3.3 và phụ lục 2 cho thấy: bệnh nhân có giá trị trung bình lượng IgA trong khoảng bình thường chiếm 87,5% và có 01 bệnh nhân có lượng Ig A cao là 11,08 G/l Có 06/08 (75%) bệnh nhân có chỉ số β2-microglobulin tăng cao ngoài khoảng giỏ trị bỡnh thường, cao nhất là 4,72 àg/L Gớa trị trung bỡnh của F Kappa nằm ngoài khoảng giá trị bình thường 100% bệnh nhân (8/8) có

F Kappa cao, cao nhất là 81,3 mg/L và thấp nhất là 29,4 mg/L Định lượng tỷ lệ chuỗi nhẹ (Kappa/Lambda) có giá trị lớn hơn 100 là 2/4 bệnh nhân và nhỏ hơn 0,01 là 2/4 bệnh nhân Đặc điểm các xét nghiệm protein nước tiểu

Trong số 08 bệnh nhân ĐUTX tại thời điểm chẩn đoán gặp 01 trường hợp có protein niệu (+) chiếm 12,5%, còn lại 07 bệnh nhân không có protein nước tiểu dương tính, được thể hiện qua hình 3.2

Hình 3.4 Phân bố kết quả Protein nước tiểu

3.2.2 Kết quả một số chỉ số hóa sinh tại thời điểm trước điều kiện hóa bằng

Melphalan trước 01 ngày (D-1) hoặc 2 ngày (D-2)

Các chỉ số huyết và hóa sinh của 08 bệnh nhân trước điều kiện hóa bằng Melphalan được thể hiện ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Các chỉ số huyết học và hóa sinh trước thời điểm điều kiện hóa

Chỉ số N Trung bình Trung vị

Ure (mmol/L) 8 5,08 ± 1,19 5,79 3,3-8,3 0,245 Creatinin (μmol/L) 8 67,18±16,85 60,75 44-106 0,159 Canxi ion hóa

Tỷ lệ % dòng tương bào trong tủy

P value: so với thời điểm chẩn đoán

Dùng kiểm định t-test hoặc Wilcoxon Signed Ranks Test khi so sánh từng cặp chỉ số ở 2 thời điểm trước điều kiện hóa và thời điểm chẩn đoán cho kết quả như bảng 3.7: nhìn chung các giá trị của chỉ số huyết học và sinh hóa sau quá trình 3-5 chu kỳ điều trị tấn công, tại thời điểm trước điều kiện hóa hầu như trong khoảng giá trị bình thường Tỷ lệ % dòng tế bào tủy, β2- microglobulin, số lượng hồng cầu, số lượng hemoglobin có sự thay đổi so với thời điểm chẩn đoán, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p 0,05) Như vậy, không có bệnh nhân nào có dấu hiệu bị tổn thương chức năng gan, thận

Các giá trị trung bình Ig bệnh lý, chuỗi nhẹ bệnh lý, beta 2 microglobulin, tỷ lệ tương bào tại thời điểm ra viện nằm trong khoảng tham chiếu, có ý nghĩa thống kê so với thời điểm chẩn đoán (p