yếu tố liên quan đến tử vong trên trẻ sơ sinh nhiễm candida xâm lấn tại bệnh viện nhi đồng 2

ĐẶT VẤN ĐỀNhiễm nấm xâm lấn là sự hiện diện nấm men hoặc nấm mốc trong các dịchcơ thể và các cơ quan sâu bên trong cơ thể bình thường không có mầm bệnh nhưmáu, dịch não tủy, nước tiểu, d

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ LOAN ANH

YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG TRÊN

TRẺ SƠ SINH NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ LOAN ANH

YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG TRÊN

TRẺ SƠ SINH NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN

TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

CHUYÊN NGÀNH: NHI SƠ SINHMÃ SỐ: CK 62 72 16 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌCTS BS NGUYỄN THU TỊNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kếtquả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳcông trình nào khác Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luậnvăn đã đƣợc cảm ơn, các thông tin trích dẫn trong luận văn này đều đƣợc chỉ rõnguồn gốc.

Tác giả luận văn

Võ Loan Anh

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đặc điểm chung của vi nấm gây bệnh 4

1.2 Dịch tễ học nhiễm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh 7

1.3 Lâm sàng và các cận lâm sàng gợi ý trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn 10

1.4 Chẩn đoán nhiễm nấm Candida 11

1.5 Điều trị 13

1.6 Tình hình nghiên cứu về nhiễm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2 Đối tượng nghiên cứu 21

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu 22

2.5 Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc 23

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường thu thập số liệu 31

2.7 Quy trình nghiên cứu 31

2.8 Phương pháp phân tích số liệu 34

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 35

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 61

4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị trẻ sơ sinh nhiễm nấmCandida xâm lấn 61

4.2 Tỷ lệ tử vong 66

4.3 Yếu tố liên quan đến tử vong 71

4.4 Những điểm mới và hạn chế của nghiên cứu 77

KẾT LUẬN 79

KIẾN NGHỊ 81TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1PHỤ LỤC 2PHỤ LỤC 3PHỤ LỤC 4PHỤ LỤC 5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮTTiếng Anh

dịch mắc phải.

EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer - Cơquan nghiên cứu và điều trị ung thư Châu Âu

NCPAP Nasal Continuous Positive Airway Pressure - Áp lực đường thởdương liên tục qua mũi

sinh

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ nhiễm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh 8

Bảng 1.2 So sánh nghiên cứu thế giới về các yếu tố liên quan với nhiễm nấm 9

Bảng 3.7 Tỷ lệ tử vong theo các loài Candida 52

Bảng 3.8 Tỷ lệ tử vong theo hướng tiếp cận điều trị 52

Bảng 3.9 Đặc điểm dịch tễ của nhóm sống còn và nhóm tử vong 53

Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng của nhóm sống còn và nhóm tử vong 54

Bảng 3.11 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm sống còn và nhóm tử vong 54

Bảng 3.12 Các loài Candida của nhóm sống còn và tử vong 55

Bảng 3.13 Vị trí nhiễm nấm ở nhóm sống còn và tử vong 55

Bảng 3.14 Bệnh đi kèm ở nhóm sống còn và tử vong 56

Bảng 3.15 Các yếu tố nguy cơ can thiệp ở nhóm sống còn và tử vong 56

Bảng 3.16 Đặc điểm điều trị ở nhóm sống còn và tử vong 57

Bảng 3.17 Phân tích hồi qui logistic đa biến các yếu tố liên quan tử vong 57

Bảng 3.18 Ý nghĩa thống kê và tỷ số nguy cơ của các biến số độc lập 59

Bảng 3.19 Mô hình dự báo xác suất tử vong 59

Bảng 4.1 Tỷ lệ tử vong trên các trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn ở nghiên cứutrên thế giới 66

DANH MỤC HÌNH VÀ BIỀU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 1 Dự phòng và điều trị nhiễm Candida xâm lấn trẻ sơ sinh 16

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 33

DANH MỤC BIỂU ĐỒBiểu đồ 3.1 Mật độ nhiễm Candida xâm lấn mỗi tháng tại khoa 39

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ các loài nấm Candida spp trong 106 mẫu phân lập 42

Biểu đồ 3.3 Vị trí nhiễm Candida xâm lấn 43

Biểu đồ 3.4 Tần suất nhiễm trên từng loài vi khuẩn trong giai đoạn nhiễm nấm 44

Biểu đồ 3.5 Các bệnh lý đi kèm 45

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ dùng các loại kháng sinh trước nhiễm nấm 47

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ trẻ được điều trị thuốc kháng nấm 48

Biểu đồ 3.8 Kết quả cấy sau điều trị kháng nấm 3 -7 ngày (N= 96) 49

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ sống còn theo thời gian 50

Biểu đồ 3 10 Tỷ lệ tử vong theo các nhóm cân nặng lúc sinh (N = 104) 50

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ tử vong theo các vị trí nhiễm nấm 51

Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ tử vong theo kết quả cấy nấm lại sau điều trị kháng nấm 3-7ngày 53

Biểu đồ 4 1 Biểu đồ sống còn ba nhóm tác nhân gây bệnh trong NICU ……… 66

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm nấm xâm lấn là sự hiện diện nấm men hoặc nấm mốc trong các dịchcơ thể và các cơ quan sâu bên trong cơ thể bình thường không có mầm bệnh nhưmáu, dịch não tủy, nước tiểu, dịch màng bụng, màng phổi, trong các cơ quan sâu

Với sự gia tăng số lượng trẻ sơ sinh có nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn là các trẻnằm điều trị trong các đơn vị chăm sóc tích cực trẻ sơ sinh (NICU), có sử dụngnhiều các thủ thuật, phẫu thuật, kháng sinh phổ rộng và nhóm trẻ có cân nặng khisinh rất thấp (< 1500 g) và cực thấp (< 1000 g), trẻ có bệnh lý đường tiêu hóa phứctạp, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn ngày càng tăng và trở thành một vấn đề nghiêm trọngở các NICU Loài nấm phổ biến nhất gây nhiễm nấm xâm lấn trên trẻ sơ sinh nằm

Xử trí nhiễm Candida xâm lấn (NCXL) trên trẻ sơ sinh hiện đang là một

thách thức Kết quả cải thiện phụ thuộc vào chẩn đoán kịp thời và điều trị thích hợp

với các tình trạng bệnh lý khác Nuôi cấy là chuẩn vàng để xác định bệnh NCXL ở

các NICU, tình trạng NCXL ít phổ biến hơn so với nhiễm vi khuẩn gram âm, gram

cân nặng khi sinh < 1000 g còn sống sau NCXL cũng có di chứng thần kinh cao hơn

Theo y văn thế giới, các nghiên cứu trên trẻ sơ sinh đã báo cáo khá nhiều vềyếu tố nguy cơ NCXL, hiệu quả dự phòng thuốc kháng nấm Tử vong gần đây trêntrẻ sơ sinh NCXL vẫn cao, nhưng các nghiên cứu phân tích các yếu tố liên quan đếntử vong chung ở nhóm trẻ này cũng còn hạn chế với số lượng nghiên cứu còn ít vàđa số cỡ mẫu nhỏ.

sơ sinh NCXL đã báo cáo tỷ lệ tử vong là 42,3% và các yếu tố liên quan độc lập tử

vong là chậm rút catheter tĩnh mạch trung tâm, sốc nhiễm khuẩn và nhiều bệnh đikèm mạn tính.

(2021) ghi nhận tỷ lệtử vong trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn ở miền Bắc tại Viện Nhi Trung Ương là42,9% Tử vong trên nhóm trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn ở nước ta cũng khá cao.Vì vậy, để xác định các yếu tố tác động tử vong trên nhóm trẻ sơ sinh NCXL, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu “Yếu tố liên quan đến tử vong trên trẻ sơ sinh nhiễm

Candida xâm lấn tại Bệnh viện Nhi Đồng 2” với câu hỏi nghiên cứu “Trong các

trẻ nhiễm Candida xâm lấn tại khoa Sơ sinh và hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng

2, yếu tố nào liên quan tử vong khi trẻ nằm tại khoa?”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu thực hiện trên các trẻ nhiễm Candida xâm lấn tại khoa Sơ sinh

và Hồi sức Sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2, từ 11/4/2021 đến 15/6/2023 nhằm:

1 Mô tả các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị của trẻ sơ sinh

nhiễm Candida xâm lấn.

2 Xác định tỷ lệ tử vong trên trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn.

3 Xác định các yếu tố liên quan đến tử vong ở trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đặc điểm chung của vi nấm gây bệnh

Theo hệ thống phân loại sinh vật trên trái đất của Whittaker (1969) chia sinh vậttrên quả đất làm 5 giới: động vật, thực vật, nấm (Fungi hoặc Mycetes), sinh vậtnguyên sinh và giới khởi sinh (Prokaryotae hay Monera) Vi nấm thuộc giới nấm làcác sinh vật nhân thực tách ra khỏi nhóm vi khuẩn và không phải là thực vật vìkhông có diệp lục tố để quang hợp như cây xanh, bù lại vi nấm có hệ thống men rấtdồi dào, nhờ đó chúng lấy chất bổ dưỡng từ cơ thể một sinh vật khác.

Ước tính có khoảng 1,5 triệu loại vi nấm, trong đó có khoảng 100 loài vi nấmgây bệnh cho người, có 20 loài gây bệnh vi nấm nội tạng chết người, 35 loài gâybệnh nội tạng nhẹ, bệnh ở da, mô dưới da, mạch bạch huyết, 45 loài gây bệnh ở davà màng nhầy.

Các vi nấm gây bệnh bằng nhiều yếu tố: men, cơ học, độc tố, viêm

1.1.1 Phân loại vi nấm gây bệnh

khu trú trên da, niêm mạc đường tiêu hoá, tiết niệu và sinh dục (ví dụ Candida).

Theo đặc điểm hình thái học

Nấm men là những loài vi nấm thường có cấu trúc đơn bào, hình cầu hoặchình oval, kích thước từ 2-60 µm, sinh sản bằng cách nảy chồi hoặc tạo ra các túibào tử hoặc bào tử đảm, khi chồi kéo dài mà không phân tách ra được sẽ hình thành

sợi giả (pseudohyphae), nấm men gây bệnh thường gặp là loài Candida và

Cryptococcus.

Nấm sợi là những loài vi nấm thường có cấu trúc đa bào, gồm những sợi cónhánh dài, có một hoặc nhiều nhân Nấm sợi được chia thành hai nhóm là nấm sợi

có vách ngăn (Aspergillus, Trichophyton, Microsporum…) và nấm sợi không cóvách ngăn (Rhizopus, Mucor…).

Nấm lưỡng hình là những loài vi nấm có khả năng thay đổi hình dạng theo

điều kiện môi trường Khi sống trong mô hoặc môi trường nuôi cấy ở nhiệt độ 35 –37 ºC, nấm phát triển dạng nấm men nhưng lại có cấu trúc dạng nấm sợi ở nhiệt độ25 – 30 ºC Nấm lưỡng hình thường chỉ lưu hành ở một số khu vực địa lý nênnhiễm các nấm này thường được gọi là nhiễm nấm lưu hành Nấm lưỡng hình gây

bệnh hay gặp là Blastomyces, Paracoccidioides, Coccidioides, Histoplasma,

Sporothrix, Talaromyces marneffei.Theo bệnh học

Bệnh vi nấm ngoại biên như lang ben, khuẩn mao, nấm đen lòng bàn tay,viêm ống tai ngoài do vi nấm, viêm giác mạc do vi nấm.

Bệnh vi nấm ngoài da.

Bệnh vi nấm nội tạng bao gồm bệnh nấm khu trú, bệnh nấm xâm lấn sâu pháttán ra toàn thân Bệnh vi nấm nội tạng có 2 nhóm tác nhân chính là vi nấm hạt men

(Cryptococcus và Candida) và vi nấm sợi tơ.

Hầu hết bệnh do vi nấm đều có diễn biến mạn tính (trừ bệnh do

Phycomycetes, Nocardia có diễn biến cấp tính) Ngoài loài Candida spp có nguồn

gốc nội sinh, các vi nấm gây bệnh nội tạng thường ngoại sinh trong đất, xâm nhậpvào cơ thể qua đường hô hấp hay vết thương trên da Các vi nấm đa số sống hiếukhí, mọc tốt trên môi trường Sabouraud ở nhiệt độ phòng thí nghiệm, cần 1-5 tuầnđể tăng trưởng đầy đủ nên các mẫu bệnh phẩm cấy thường giữ một thời gian dài (1-1,5 tháng) trước khi kết luận âm tính.

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh vi nấm đa số không đặc hiệu (trừ bệnh vi

nấm Sporothrix gây viêm da mạch bạch huyết), việc khẳng định chẩn đoán cần các

xét nghiệm vi nấm học Bệnh vi nấm cơ hội ngày càng nhiều nhắc nhở thầy thuốc

thận trọng hơn trong việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch, steroidss, kháng

1.1.2 Định nghĩa nhiễm nấm xâm lấn

Nhiễm nấm xâm lấn là khi có mặt nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu hoặc

1.1.3 Cơ chế gây bệnh

Hầu hết các căn nguyên vi nấm gây bệnh trên người đều là các căn nguyênnhiễm trùng cơ hội Khả năng gây bệnh của vi nấm có liên quan trực tiếp đến sựthay đổi khả năng miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân của cơ thể Ngoài ra, quá trìnhhình thành nấm xâm lấn còn phụ thuộc vào yếu tố độc lực của tác nhân gây bệnh.

Yếu tố độc lực chủ yếu của vi nấm là các cơ chế giúp tế bào nấm chống lạisự đề kháng của cơ thể Ví dụ, chúng có thể tạo ra các enzyme như catalase,superoxide dismutase để giải độc các loại nitơ và oxi hoạt động do các tế bào miễndịch cơ thể tiết ra Các cấu trúc bên ngoài như lớp vỏ, dạng bào tử thiếu các lớpprotein kị nước, chất melanin ở vách tế bào nấm giúp cho chúng tránh được hiệntượng thực bào và sự tấn công của hệ miễn dịch.

Khả năng chuyển dạng hình thái từ dạng nấm men sang dạng nấm sợi (sợigiả, sợi thật) hoặc từ dạng nấm sợi sang dạng nấm men của một số nấm gây bệnhđóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh cũng như sự biểu hiện của các geneđộc lực Dưới dạng nấm men, chúng dễ lan tràn và bám vào các bề mặt thì dạngnấm sợi, chúng dễ xâm nhập sâu vào các mô và hình thành màng sinh học.

Màng sinh học hình thành khi mầm bệnh (vi khuẩn hoặc vi nấm) bám vàocác dụng cụ đặt bên trong như catheter tĩnh mạch trung tâm Màng sinh học tạothành từ các polymer ngoại bào do vi sinh vật gây bệnh tiết ra bao bọc các tế bào vikhuẩn, vi nấm dễ bám dính vào các thiết bị nội mạch Các mầm bệnh phát triển bêntrong màng sinh học này khác biệt với các mầm bệnh phù du cùng loại trong môitrường lỏng Chúng có thể chia sẽ các chất dinh dưỡng và được bảo vệ khỏi các yếutố có hại trong môi trường như mất nước, kháng sinh và hệ thống miễn dịch của cơ

thể, chúng đại diện cho lối sống cộng đồng vi sinh vật nên còn được ví như “thànhphố của các vi sinh vật”.

Các yếu tố gây ra tình trạng suy giảm miễn dịch gồm giảm bạch cầu, saughép tạng, HIV – AIDS, trẻ sinh non, dùng các thuốc ức chế miễn dịch kéo dài, điềutrị kháng sinh phổ rộng, điều trị hóa chất ung thư,…và một số yếu tố liên quan đếntình trạng suy giảm miễn dịch bẩm sinh như rối loạn hoạt động hệ enzyme oxi hóaNADPH, bất thường trong tổng hợp yếu tố hoại tử khối u (TNF – a), Interleukin

1.2 Dịch tễ học nhiễm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh

1.2.1 Tỷ lệ nhiễm nấm Candida xâm lấn và các yếu tố nguy cơ

Tỷ lệ nhiễm

Tỷ lệ nhiễm nấm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh đã giảm ở những nơi có thu

nhập cao (Hoa Kỳ, Vương quốc Anh, Ý, Úc, Canada) kể từ giữa những năm 1990.Một nghiên cứu hồi cứu trên 322 NICU ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ nhiễm nấm đãgiảm từ 3,6 xuống 1,4 đợt trên 1.000 trẻ sơ sinh trong những năm 1997-2010 Việc

giảm tổng thể nhiễm nấm Candida ở các quốc gia này liên quan đến các biện pháp

phòng ngừa bao gồm tăng cường dự phòng fluconazole, giảm sử dụng kháng sinh

Một nghiên cứu của Benjamin và cs (2010), là nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu

13 NICU ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ nhiễm Candida xâm lấn là 9% ở trẻ sơ sinh cực

nhẹ cân, tỷ lệ mắc dao động ở các trung tâm từ 2% đến 28% nhấn mạnh tầm quantrọng của việc quản lý các yếu tố nguy cơ và tuân thủ các khuyến nghị phòng

Yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ đối với nhiễm nấm xâm lấn ở trẻ sơ sinh bao gồm cả các

Bảng 1 1 Các yếu tố nguy cơ nhiễm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh

Yếu tố không thể thay đổi Yếu tố có thể thay đổi

phẫu thuật ổ bụng.

1.2.2 Đặc điểm các loài Candida trong nhiễm Candida xâm lấn

Candida albicans là loài chính phân lập từ trẻ sơ sinh chiếm 60 - 70% các

trường hợp, tiếp theo là Candida parapsilosis chiếm khoảng 20 –

30%17,18,19,20,21,22,23, tiếp theo là các loài khác bao gồm C tropicalis, C lusitaniae,

C glabrata, C.krusei và C auris cũng gây nhiễm nấm trên sơ sinh.

Trẻ sơ sinh được sinh qua đường âm đạo có nhiều khả năng bị nhiễm

Candida spp khu trú lúc sinh hơn so với trẻ sinh mổ C albicans phổ biến ở đường

Phân bố các loài Candida gây nhiễm nấm máu đã được ghi nhận ở một số cơ

Nhiễm nấm do các loài Candida non-albicans gây ra ở độ tuổi muộn hơn và có

dụng fluconazole dự phòng ở trẻ sinh non dường như không phải là nguyên nhân

làm tăng nhiễm trùng Candida non-albicans, nhưng cần theo dõi tỷ lệ mắc các loài

Candida khác nhau khi sử dụng fluconazole tăng lên ở bệnh nhân NICU27,28,29.

Năm 2009, C auris là loài nấm men đa kháng thuốc và là một mối đe dọa

sức khoẻ cộng đồng đang nổi lên trên toàn thế giới Loài này kháng fluconazole,

khả năng kháng amphotericin B và echinocandin khác nhau C auris có liên quanchặt chẽ với C haemulonii, một loại nấm đa kháng thuốc mới nổi khác và đôi khinhằm lẫn khi nhận diện bằng sinh hoá C auris lây lan trong môi trường chăm sóc

1.2.3 Tỷ lệ tử vong và các yếu tố liên quan

Bảng 1.2 So sánh nghiên cứu trên thế giới về các yếu tố liên quan với nhiễm nấm

Tác giảNướcđoạnGiaiCỡmẫu

kháng nấm

thời gian dùng khángsinh, thở máy, sử dụngcatheter tĩnh mạchtrung tâm

Bảng 1 2 Tỷ lệ tử vong và các yếu tố liên quan tử vong trong các nghiên cứunhiễm nấm xâm lấn trẻ sơ sinh

Tác giảNướcđoạnGiaiCỡmẫu

Nhiều bệnh đồng mắcmạn tính

1.3 Lâm sàng và các cận lâm sàng gợi ý trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn

Dấu hiệu lâm sàng NCXL không đặc hiệu, tương tự các dấu hiệu lâm sàng củabệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết Hiện tại chưa có xét nghiệm chẩn đoán nhanh, nhạycao, khả thi áp dụng tại NICU Nhận diện nhiều khả năng nhiễm nấm chủ yếu dựavào yếu tố nguy cơ đi kèm các dấu hiệu lâm sàng nhiễm khuẩn huyết vẫn đang là

Nhiễm Candida khu trú trước khi bắt đầu nhiễm Candida xâm lấn là phổ biến

Một nghiên cứu gần đây được thực hiện bởi

phát triển của nấm Candida khởi phát sớm (≤ 7 ngày của cuộc đời) Phần lớn trẻ

sanh non mắc IFI vào khoảng tuần thứ ba của cuộc đời và tác nhân chủ yếu là

Candida spp.

Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và các yếu tố nguy cơ làm tăng khả năngchẩn đoán NCXL Giảm tiểu cầu thấp hơn và kéo dài hơn đặc biệt mới xuất hiện

nhiễm Candida xâm lấn tăng lên khi mức đường huyết tăng Trẻ sơ sinh NCXL hay

có các biểu hiện bất thường tại đường tiêu hóa (54%) và da (36%), là điểm khác biệtvới trẻ lớn có bệnh lý ác tính, hay có bệnh cảnh viêm phổi, viêm xoang.

Một số ít trẻ sơ sinh nhiễm nấm bẩm sinh (congenital candidiasis) do lâynhiễm chiều dọc từ mẹ có biểu hiện lâm sàng khác biệt, thường biểu hiện mụn nướchay phát ban đỏ lan rộng Với trẻ sơ sinh đủ tháng thường diễn tiến lành tính, tuynhiên với trẻ sinh non có thể nhiễm nấm xâm lấn nặng và tử vong Do đó với trẻsinh non có nghi ngờ nhiễm nấm bẩm sinh hay trẻ đủ tháng có tổn thương da dạngmụn nước hoặc phát ban kèm dấu hiệu suy hô hấp hoặc nhiễm trùng huyết đều cần

1.4 Chẩn đoán nhiễm nấm Candida

Điều trị thành công NCXL phụ thuộc vào việc nhận biết sớm và bắt đầunhanh chóng điều trị hiệu quả Mặc dù đã có những tiến bộ trong chẩn đoán nhiễmnấm, hầu hết các phương pháp đều hạn chế trong thời kỳ sơ sinh Xét nghiệm chẩnđoán tốt nhất trong điều trị nghi ngờ nhiễm nấm là phân lập tác nhân gây bệnh khỏimẫu bệnh phẩm lâm sàng có liên quan Các kỹ thuật hình ảnh hiện đại và phát hiệncác thành phần thành tế bào nấm, DNA trong máu và các chất dịch cơ thể khác cũng

1.4.1 Cấy máu

Để chẩn đoán NCXL phương pháp tốt nhất vẫn là nuôi cấy máu, nước tiểu,dịch não tủy, dịch màng bụng hoặc dịch ở vị trí vô trùng khác Tại thời điểm lâmsàng đánh giá nhiễm trùng huyết cần tập trung vào việc lấy đủ thể tích để cấy máu(≥ 1 ml) và thực hiện cấy nước tiểu và dịch não tủy.

Một nghiên cứu trên trẻ sơ sinh việc phân lập nấm trong cấy máu diễn ra 37 ±

quan trọng cho công tác chẩn đoán và điều trị nấm cụ thể khả năng nuôi cấy nấm,

xác định loài Candida và độ nhạy cảm thuốc kháng nấm Nhược điểm của cấy máuđể chẩn đoán nhiễm Candida máu là cần từ 1 – 4 ngày để nấm phát triển Do độ

nhạy của cấy máu một lần thấp trong NCXL nên thực hiện cấy máu nhiều lần đểtăng khả năng phát hiện NCXL Trong khi chờ kết quả nuôi cấy, nếu lâm sàng nghingờ cao nên sử dụng thuốc kháng nấm toàn thân theo kinh nghiệm.

Nếu có ống thông tĩnh mạch trung tâm (TMTT), nên nuôi cấy 2 mẫu từ ốngthông TMTT cùng lúc mẫu máu ngoại vi để chẩn đoán NCXL liên quan ống thôngTMTT

1.4.2 Beta-D-Glucan và chẩn đoán phân tử

Vai trò xét nghiệm bổ sung giúp ích trong việc xác định bệnh những bệnhnhân có nguy cơ cao, nhằm điều trị sớm kháng nấm theo kinh nghiệm, trong khichờ kết quả nuôi cấy và để theo dõi đáp ứng của thuốc kháng nấm.

β-D-Glucan (BDG) là thành phần cấu tạo vách tế bào của nấm Candida,

Aspergillus, Pneumocystis jirovecii và một số vi nấm khác, vì thế không đặc hiệu.

Trong một phân tích tổng hợp 8 nghiên cứu (465 trẻ sơ sinh), độ nhạy và độ đặc

PCR để phát hiện DNA ribosome của nấm, hữu ích khi sử dụng cùng lúc nuôicấy, đang có nhiều nghiên cứu, nhưng chưa đủ độ chính xác để thay thế nuôi cấy.Kết quả PCR không chỉ phát hiện bệnh nhân nhiễm nấm máu mà còn trong viêm

phúc mạc, nhiễm trùng niệu do nấm Candida, nhiễm nấm Candida trước đó vànhiễm Candida khu trú trong khí quản Nhược điểm PCR là không cung cấp thôngtin về mứa độ nhạy cảm thuốc kháng nấm Trong tổng quan nghiên cứu gồm 4

nghiên cứu đánh giá sử dụng PCR nấm ở trẻ sơ sinh độ nhạy dao động từ 77

1.4.3 Phương pháp chẩn đoán hình ảnh

Sau khi nghi ngờ hoặc xác nhận chẩn đoán nhiễm nấm Candida toàn thân,

bệnh nhân cần kiểm tra chẩn đoán hình ảnh các vị trí lan tỏa Các xét nghiệm nàybao gồm soi đáy mắt, siêu âm não, bụng, tim Đặc biệt, chẩn đoán hình ảnh sọ nãođược khuyến cáo mạnh mẽ trong trường hợp nghi ngờ hoặc đã được chứng minh làviêm màng não Có thể xem xét việc lặp các xét nghiệm hình ảnh khi nuôi cấy tìm

1.4.4 Phương pháp giải phẫu bệnh học

Là tiêu chuẩn chẩn đoán chắc chắn nếu phát hiện hình ảnh nhiễm nấm trongmẫu mô sinh thiết.

1.5 Điều trị

1.5.1 Điều trị dự phòng

Nhiễm nấm toàn thân có thể phát triển ở trẻ sơ sinh bị nhiễm nấm Candida

khu trú trên da và niêm mạc đường hô hấp và đường tiêu hóa, chủ yếu trong tuần

g có nguy cơ NCXL và tử vong liên quan đến nấm cao hơn so với những trẻ sơ sinh

Dự phòng NCXL xoay quanh hai chiến lược chính là kiểm soát yếu tố nguycơ có thể thay đổi được và dự phòng bằng thuốc kháng nấm cho nhóm trẻ rất nhẹcân nhằm giảm nhiễm nấm khu trú ở da và niêm mạc (hình 1.2).

Năm 2009, Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm (IDSA) và Học viện Nhi khoaHoa Kỳ (AAP) đã đưa ra tuyên bố ủng hộ dự phòng fluconazole ở trẻ sinh non cónguy cơ cao với trọng lượng sơ sinh < 1000 g Gần đây, Reed và cộng sự đã khuyếnnghị điều trị dự phòng ở những quần thể có thêm các yếu tố nguy cơ khiến chúngmắc bệnh nấm xâm lấn, như đặt tĩnh mạch trung tâm hoặc sử dụng kháng sinh phổrộng trong thời gian dài Nguy cơ dự phòng thuốc kháng nấm rộng rãi là phát triển

các chủng Candida kháng fluconazole, và không tác dụng với các loài Candidakháng fluconazole tự nhiên như C glabrata và C krusei.

Điều trị dự phòng fluconazole hiệu quả nhất là bắt đầu sớm để ngăn ngừaNCXL lý tưởng nhất là vào ngày đầu tiên sau sinh, và sau đó tiếp tục dùng thuốctrong suốt thời gian có nguy cơ nhiễm trùng cao nhất, hầu hết các trẻ sơ sinh sẽ

kg hai lần một tuần ở các trung tâm có gánh nặng nhiễm Candida cao, mà không

Lựa chọn thứ hai dự phòng NCXL hiện có nhiều báo cáo là dùng nystatinđường uống đã được chứng minh là có hiệu quả cao trong các thử nghiệm lâm sàng

để giảm tỷ lệ mắc mới nấm Candida xâm lấn và Candida trực tràng xâm lấn ở trẻ

quan sát không tìm thấy nystatin có hiệu quả khi quá trình xâm nhập đã xảy ra 60,61.Nystatin là một thuốc chống nấm polyene không được hấp thu qua đường tiêu hóa,vì vậy nystatin đường uống hoạt động như một tác nhân tại chỗ để giảm nhiễm nấmkhu trú Nystatin đường uống không tốn kém, ít độc hại hơn fluconazole và Ozturk

men khu trú và được điều trị bằng nystatin đường uống so với trẻ sơ sinh khôngdùng nystatine đường uống (lần lượt là 5,6 và 14,2%).

1.5.2 Điều trị theo kinh nghiệm

Tiếp cận điều trị khi có dấu hiệu lâm sàng và có các yếu tố nguy cơ dễ nhiễmnấm hoặc khi có kết quả các test chẩn đoán nhanh nhiễm nấm nhằm điều trị sớm.1.5.3 Điều trị chắc chắn

Cần đánh giá mức độ nhiễm trùng toàn thân từ đường máu đến đường tiếtniệu, hệ thần kinh trung ương, mắt, van tim, xương, khớp từ đó xác định cơ quan đãnhiễm nấm Các cận lâm sàng cần thực hiện gồm có cấy máu, nước tiểu, dịch nãotủy, soi đáy mắt, siêu âm tim (đánh giá huyết khối, van tim), gan, lách, thận, não.

Nhiễm nấm Candiada liên quan catheter: Amphotericin B (1mg/kg tĩnh mạch một

lần mỗi ngày) thời gian 14 ngày kể từ sau lần cấy âm tính đầu tiên Loại bỏ ốngthông tĩnh mạch trung tâm sớm trong vòng 3 ngày kể từ lần cấy máu dương tính đầutiên chứng minh giảm thời gian nhiễm nấm và tỷ lệ tử vong thấp hơn nhóm loại bỏống thông tĩnh mạch trung tâm muộn Fluconazole (12 mg/kg tĩnh mạch 1 lần mỗingày) là lựa chọn thay thế nếu chủng nấm phân lập nhạy cảm

Nhiễm trùng đường tiết niệu: Amphotericin B (1mg/kg tĩnh mạch một lần mỗi

ngày) thời gian 10-14 ngày, rút sond tiểu nếu có, fluconazole tĩnh mạch (12 mg/kgtĩnh mạch 1 lần mỗi ngày) là lựa chọn thay thế nếu chủng nấm phân lập nhạy cảm,đường tĩnh mạch ưu tiên cho nhiwe64m trùng tiểu phức tạp liên qun đến khối nấm,nhiễm trúng tiểu khu trú không biến chứng có thể điều trị bằng đường uống nếu trẻdung nạp được thức ăn, siêu âm thận, bàng quang hướng dẫn thời gian điều trị Nếuthấy khối nấm trên siêu âm thường tiếp tục điều trị đến khi giải quyết hoàn toànkhối abces hoặc khối nấm bằng hình ảnh.

Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương: Amphotericin B (1mg/kg tĩnh mạch một lần

mỗi ngày) thời gian 3 tuần kể từ khi các dấu hiệu lâm sàng, bất thường dịch não tủy,hình ảnh đã ổn,nên loại bỏ các thiết bị thần kinh trung ương, nếu dịch não tủykhông vô khuẩn trong vòng vài ngày hay tình trạng lâm sàng của bệnh nhân xấu đimặc dù đã điều trị Amphotericin B đơn trị liệu thì thêm flucytisine (25 mg/kg/liềuuống mỗi 6 giờ)

Nhiễm nấm Candida kéo dài, sau điều trị Amphotericin B thì thêm fluconazole hay

echinocandin, loại bỏ các thiết bị xâm lấn nghi ngờ nhiễm khuẩn (ống thông tĩnhmạch trung tâm, ống thông tiểu, ống dẫn lưu não thất), phẫu thuật cắt bỏ mô nhiễm

1.6 Tình hình nghiên cứu về nhiễm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh

1.6.1 Nghiên cứu nước ngoài

Tại Canada, nghiên cứu của tác giả Joseph Y Ting và cs, nghiên cứu mô tảtất cả trẻ sơ sinh tuổi thai 22 - 42 tuần tuổi giai đoạn 1/1/2003 - 3/12/2013, 130.026trẻ sơ sinh đủ điều kiện, trong đó có nghiên thuần tập so sánh nhóm sơ sinh dưới 33tuần được chẩn đoán IFI với nhóm không nhiễm trùng Kết quả tỷ lệ mắc chung IFIcủa sơ sinh nhập viện hàng năm dao động là 0,12-0,28%, sinh non, nhẹ cân có tỷ lệmắc cao hơn, tỷ lệ mắc IFI tại mỗi NICU thay đổi từ 0% đến 2,4% ở nhóm trẻ sơsinh có tuổi thai <33 tuần Tỷ lệ mắc cao của trẻ sơ sinh có cân nặng < 1000g hoặccó tuổi thai < 29 tuần và hầu hết đều có IFI khởi phát muộn (sau 2 ngày tuổi) Tỷ lệmắc chung IFI ở nhóm sơ sinh < 33 tuần là 0,64% (n=286) IFI chiếm 10% cáctrường hợp nhiễm trùng huyết sơ sinh Tỷ lệ tử vong chung của IFI được nhập việnlà 30% (95% CI 25-36%) cao hơn đáng kể hơn nhóm sơ sinh còn lại không có IFI3,1% (95% CI 3,0-3,2%; p < 0,001).

Nấm Candida spp là những mầm bệnh phổ biến nhất được phân lập với 59 %(170) có Candida albicans và 59 (21%) bị Candida parapsilosis, 6 (2,1 %) C.

lusitaeniae, 6 (2,1%) C glabrata

Trong nghiên cứu thuần tập so sánh giữa trẻ không có IFI (n = 756) và có IFI(n=252): các yếu tố nguy cơ đối với IFI là tuổi thai thấp hơn, giới tính nam, điểmApgar < 7 ở phút thứ 5, điểm mức độ nghiêm trọng của bệnh tật cao hơn (SNAP-II>20), mẹ tiểu đường và sinh ngả âm đạo Trẻ sơ sinh với IFI có tỷ lệ tử vong cao hơn,(aOR: 1,60; khoảng tin cậy (KTC) 95%: 1,06-2,43; viêm ruột hoại tử (aOR: 2,97;KTC 95%: 1,76-5,01) và bệnh võng mạc nặng do sinh non (aOR: 2,15; KTC 95%:

Tại Nhật Bản, khảo sát toàn quốc về nhiễm nấm xâm lấn ở trẻ sơ sinh của tácgiả Naruhiko Ishiwada hồi cứu tỷ lệ mắc IFI ở trẻ sơ sinh Nhật Bản từ 1/2014-10/2015 Có 128 cơ sở ghi nhận có 23 trường hợp nhiễm nấm xâm lấn được xácđịnh nhiễm nấm xâm lấn (n=22) hoặc có thể nhiễm nấm (n=1) Tỷ lệ mắc 0,33/1000

trẻ sơ sinh sống Cân năng <1000g ở 18 (18/23) bệnh nhân Candida spp là tác nhân

phổ biến nhất (n=21), có 1 bệnh nhân nhiễm mucormycosis Tỷ lệ tử vong là17,4% Về điều trị dự phòng nấm sơ sinh, 55/128 cơ sở (43,0%) cho biết có thựchiện điều trị dự phòng Các loại thuốc dự phòng được sử dụng thường xuyên nhất làfluconazole, sau đó là micafungin Điều trị dự phòng nấm cho bà mẹ có biểu hiệnnhiễm nấm được thực hiện ở 30/128 cơ sở (23,4%) Thuốc đặt âm đạo Oxiconazolethường được sử dụng nhất để dự phòng cho các bà mẹ có nguy cơ cao Ở Nhật Bản,việc chẩn đoán, điều trị, và phòng ngừa IFI sơ sinh khác nhau Cần giám sát liên tục

Tại Hoa Kỳ, nhóm nghiên cứu của tác giả Theoklis E Zaoutis và cộng sựthực hiện nghiên cứu năm 2003 trên 294.783 ca nhập viện sơ sinh đưa vào nghiên

cứu, kết quả 433 trường hợp nhiễm nấm Candida, tỷ lệ mắc bệnh 0,15% (KTC95%, 0,13-0.16%), trẻ sơ sinh ELBW và không ELBW tỷ lệ nhiễm nấm Candida là

2,6% (KTC 95%, 0,3-0,16%) và 0,08%, trẻ ELBW chiếm 65% trong nhóm trẻ sơsinh nhiễm nấm Tỷ lệ tử vong thô nhóm nhiễm nấm và không nhiễm nấm là 19%,

0,8% Nhóm trẻ ELBW bị nhiễm Candida, tỷ lệ tử vong thô là 26% so với 13% ởtrẻ ELBW không có nấm Candida Tử vong thô ở trẻ sơ sinh nhiễm Candida mà

Hiện tại, dữ liệu giám sát và các nghiên cứu đa trung tâm lớn về bệnh nhiễm

Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh ở những nơi có thu nhập thấp là khan hiếm Các báo

cao lẻ tẻ đã cho thấy khác nhau giữa các trẻ sơ sinh bị nhiễm nấm và tỷ lệ kháng

nghiên cứu đoàn hệ quan sát 127 trẻ sơ sinh từ 14 bệnh viện ở 8 quốc gia, giai đoạn2018-2021 cho kết quả đặc điểm nhiễm nấm tại các nước thu nhập trung bình thấp,tuổi thai trung bình bị ảnh hưởng là 30 tuần (IQR: 28-34) và cân nặng trung bình là1270 g (IQR: 990-1692), nhóm tuổi thai < 1000g có nguy cơ cao thì chiếm thiểu số

19% Phân bố loài: C albicans 35%, C parapsilosis 30%, C aurius 14% ChủngA albicans nhạy fluconazole, trong khi 59% các chủng C parapsilosis phân lập

kháng fluconazole Tử vong vào ngày thứ 28 sau cấy là 22% Một tỷ lệ đáng kểkháng fluconazole trong lựa chọn đầu tiên.

1.6.2 Nghiên cứu trong nước

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Diệu Huyền từ 2000-2003, tại khoa Hồi

sức bệnh viện Nhi Đồng 2, mô tả 39 trường hợp nhiễm nấm Candida máu được

điều trị bằng Amphotericin B Kết quả nghiên cứu: đối tượng thường bị nhiễm nấmlà lứa tuổi sơ sinh hoặc dưới 3 tháng tuổi, có các yếu tố nguy cơ (cơ địa hay do canthiệp), có thời gian nằm hồi sức lâu > 21 ngày Triệu chứng lâm sàng khá kín đáokhông đặc hiệu, thường gặp là không tăng cân, lừ đừ, ít cử động Dấu hiệu sốt ít gặphơn người lớn Giá trị CRP tăng và tiểu cầu giảm là 2 biến đổi cận lâm sàng thườnggặp nhất, 41% trường hợp có nhiễm phối hợp vi trùng khác So sánh giữa 2 nhóm tửvong, sống còn ghi nhận có sự khác biệt tỷ lệ về suy dinh dưỡng ở nhóm từ vongcao hơn chiếm 88,9%, suy dinh dưỡng nhóm sống còn 39,1%, tỷ lệ phẫu thuậtđường tiêu hóa ở nhóm tử vong cao hơn 88,3%, tỷ lệ phẫu thuật ở nhóm nhiễm nấmsống còn 47,6%, nhóm tử vong dùng kháng nấm trì hoãn hơn nhóm sống còn 7,9 ±3,4 ngày với 5,6 ± 2,8 ngày.

máu ở trẻ sơ sinh Kết quả nghiên cứu: tỷ lệ nhiễm nấm Candida máu trẻ sơ sinh

nhập viện là 1,02% Tỷ lệ nam:nữ = 1,75:1 Non tháng chiếm 54,5% Triệu chứnglâm sàng và cận lâm sàng thường gặp là giảm trương lực cơ, phản xạ yếu, sốt và

giảm hoặc đứng cân; tăng CRP và giảm tiểu cầu, Candida albican chiếm 50% Tất

cả các trẻ được điều trị với Amphotericin B Thời gian điều trị trung bình 23,11 ±

4,17 ngày, tỷ lệ tử vong thô 27,2%, tỷ lệ tử vong do nấm Candida 13,6% Sơ sinhnhiễm nấm Candida huyết thường có các yếu tố nguy cơ như sử dụng kháng sinh,

nuôi ăn tĩnh mạch, thời gian nằm viện kéo dài và phẫu thuật.

Trung Ương trong thời gian 1/2018 đến 8/2021, thu thập 102 trẻ sanh non dưới 32tuần có kết quả cấy máu dương tính với nấm và 101 trẻ dưới 32 tuần có kết quả cấymáu âm tính Kết quả: tỷ lệ tử vong nhiễm nấm xâm lấn trẻ sanh non dưới 32 tuầnlà 27,5% Phần lớn đối tượng nhiễm nấm là trẻ nam với tuổi thai chủ yếu từ 28-32

tuần Nhiễm nấm xâm lấn có biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu, triệu chứng cận

lâm sàng chủ yếu là giảm tiểu cầu Căn nguyên phổ biến của nhiễm nấm xâm C.

albicans và C parapsilosis C.albicans và C pelliculosa còn nhạy cảm hoàn toàn

với thuốc kháng nấm Xuất hiện tình trạng kháng Fluconazole, tỷ lệ kháng lần lượt

C parapsilosis 5,9%,C.tropicalis 18,8% và C.guillerrmondii kháng hoàn toàn.

Đánh giá thang điểm “Candidemia Score” trong chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn:Thang điểm Candidemia có khả năng phân tách tốt giữa nhóm nhiễm nấm và nhómchứng, với điểm cắt là 3 thang điểm có độ nhạy 73,73% và độ đặc hiệu 78,21%.

Trung ương, từ 2/2016 đến 12/2018, thu thập 4264 trẻ sơ sinh nhập viện có 49 trẻsơ sinh nhiễm nấm xâm lấn Mô tả đặc điểm nhóm trẻ nhiễm nấm ghi nhận hầu hếtnhiễm nấm từ tuần thứ 2 sau sinh và đa số là trẻ sanh non, hầu hết không sốt khinhiễm nấm 96%, triệu chứng thần kinh chủ yếu là giảm phản xạ 83,7%, giảmtrương lực 69,4%, li bì 46,9%, triệu chứng tuần hoàn chủ yếu là da tái 100%, ít` cóbiểu hiện sốc (2%), triệu chứng hô hấp nổi bật là thở nhanh (100%), thở rên(91.8%), thở rên (83,7%), triệu chứng tiêu hóa chủ yếu là bú kém, bỏ bú, chậm tiêu.Cận lâm sàng, tiểu cầu có xu hướng giảm khi trẻ bị nhiễm nấm, 30,6% trẻ có tiểucầu giảm dưới 50.000/mm3 khi bị nhiễm nấm, trong quá trình điều trị thuốc chốngnấm số lượng tiểu cầu tăng dần, CRP khi nhiễm nấm tăng, XQ của trẻ nhiễm nấmphổi không đặc hiệu Vị trí nhiễm nấm: máu 87,5%, nấm phổi 6,1%, nấm đường

tiêu hóa 4,1%, nấm đường tiết niệu Chủng gây bệnh chủ yếu là Candida albicansvới tỷ lệ 67,3%, Candida parapsilosis đứng hàng thứ hai với tỷ lệ 12,2% Candida

albicans còn nhạy cảm tốt với các loại thuốc điều trị nấm, Candida guilliermondii

kháng hoàn toàn với fluconazole, Candida krusei kháng cả amphotericin B và

fluconazole Thuốc điều trị: Fluconazole 14,2±6,3, Amphotericin B 17,3±5,7,Caspofungin 14 ngày Tỷ lệ tử vong rất cao 42,9% Đánh giá kết quả điều trị dựphòng nhiễm nấm của fluconazole trên trẻ đẻ non nghiên cứu trên 56 bệnh nhânnhóm dự phòng và 58 bệnh nhóm chứng điều trị dự phòng nhiễm nấm bằngfluconazole có hiệu quả tốt đối với trẻ sơ sinh có cân nặng < 1500 gr.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu bệnh chứng lồng nghiên cứu đoàn hệ, dữ liệu hồi cứu và tiếncứu.

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Trẻ sơ sinh nhập viện khoa sơ sinh và khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi

Đồng 2 từ 11/4/2021 đến 15/6/2023 chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn và thân

nhân đồng ý tham gia nghiên cứu với mẫu tiến cứu.

Chẩn đoán xác định nhiễm nấm Candida xâm lấn theo các tiêu chí đồng thuận

dịch và mô các cơ quan bình thường không có mầm bệnh như máu ngoại vi, nướctiểu qua catheter, dịch não tủy, dịch màng bụng, mô các cơ quan sâu khi phẫu thuậtkèm bất thường về triệu chứng lâm sàng phù hợp bệnh cảnh nhiễm trùng sơ sinh.2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ

Trẻ được chẩn đoán nhiễm Candida xâm lấn từ tuyến trước, đang sử dụngthuốc kháng nấm và trẻ không tái nhiễm nấm Candida khi đang nằm viện.

Gia đình ký hồ sơ xin xuất viện khi đang điều trị.

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Trong khoảng thời gian từ 11/4/2021 - 15/6/2023 tại hai khoa Sơ sinh và Hồisức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2.

Y tế TP Hồ Chí Minh, là một trong bốn bệnh viện nhi hàng đầu tại Việt Nam phụtrách công tác khám chữa bệnh cho các bé từ 0-16 tuổi Bệnh viện có 1400 giường,

có 38 khoa lâm sàng và cận lâm sàng với đầy đủ chuyên khoa để điều trị nội, ngoạinhi đa dạng Trẻ sơ sinh nhập viện nhận từ các bệnh viện trong thành phố Hồ ChíMinh và các tỉnh vùng Đông Nam Bộ đƣợc điều trị tại 2 khoa sơ sinh và hồi sức sơsinh với số lƣợng bệnh đông và mặt bệnh đa dạng Bệnh viện Nhi Đồng 2 là nơithích hợp với nghiên cứu của chúng tôi.

2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu

2.4.1 Tính cỡ mẫu cho mục tiêu 2

Trong đó:

Vậy cỡ mẫu tối thiểu là 95 trẻ sơ sinh nhiễm nấm Candiada xâm lấn.

2.4.2 Tính cỡ mẫu cho mục tiêu 3

* Sự khác biệt trung bình/trung vị số lượng tiểu cầu giữa nhóm tử vong và sốngcòn, dùng công thức71

Trong đó

 σ1 = 156,6, σ2 = 133,5 là độ lệch chuẩn của nhóm sống còn và nhóm tử vong

mẫu của mục tiêu 2

TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ

- Sinh mổ

- < 28- 28 - < 32- 32 - < 37- ≥ 37

- < 1000 g- 1000 - < 1500- 1500 - < 2500- ≥ 2500

- ≤ 7- 8 - 28- > 28Triệu chứng lâm sàng

TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ

TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ

- Máu đơn độc- Máu kèm nơi khác- Mô khác ngoài máu

Bệnh nền

Yếu tố can thiệp

TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ

- Tiêu hóa + tĩnhmạch

- Tĩnh mạch hoàntoàn

Điều trị kháng nấm

- Fluconazole- Ampho + Fluco.

- Không điều tri- Ngày 0 – 3- >3 ngày

2.5.2 Định nghĩa các biến số

Biến số phụ thuộc

Tử vong: tử vong nội viện do mọi nguyên nhân trên trẻ sơ sinh xác định cónhiễm nấm xâm lấn hay tình trạng bệnh rất nặng tiên lượng gần tử vong gia đình xinđem về tại thời điểm trẻ xuất viện tại khoa Sơ sinh, Hồi sức sơ sinh hoặc thời điểm

chuyển khoa khác, hoặc thời điểm 90 ngày sau khi chẩn đoán nhiễm Candida xâm

lấn, được tính vào thời điểm nào đến trước.

Sống còn: cải thiện triệu chứng lâm sàng được cho xuất viện hoặc chuyển khỏikhoa Sơ sinh, Hồi sức sơ sinh hoặc thời điểm 90 ngày sau khi chẩn đoán nhiễm

Candida xâm lấn tùy được tính vào thời điểm nào đến trước.

Biến số độc lập

Đặc điểm chung

giấy chuyển viện trẻ sẽ được xác nhận lại và tính như sau:

tim, chích adrenalin)

theo đánh giá theo thang điểm New Ballard mới, đơn vị tính theo tuần tuổi.

giấy chuyển viện.

trẻ dưới 24 giờ tuổi thì tính là 0 ngày, sau 24 giờ sau sinh thì tính 1 ngày tuổi, đơnvị tính bằng ngày.

▪ Nhiễm nấm Candida khu trú là quan sát thấy khúm nấm ở miệng, soi phân có nấm,dịch hô hấp có nấm, phân lập ra Candida tại chân hậu môn tạm, chân rốn, trong

dịch hô hấp.

Lâm sàng

hoạt, dễ giật mình, trẻ ngủ nhiều hơn bình thường và khó đánh thức, đã loại trừ

phẩm 24 giờ đến sau khi cấy 24 giờ.

thời gian trước nuôi cấy 1 ngày đến khi được điều trị thuốc kháng nấm.

theo biểu đồFrenton (phụ lục 3) đến khi trẻ đạt 42 tuần sau kinh chót thì theo biểu đồ WHO(2007)

o Trẻ sinh ≥ 37 tuần tuổi thai và ≤ 30 ngày tuổi sau sinh, suy dinh dưỡng II/IIItheo Fenton, sau 30 ngày tuổi sau sinh theo WHO (2007)

kèm theo giảm độ bão hòa oxy trong máu và giảm nhịp tim.

Vi sinh

2 lần cấy âm tính trên cùng 1 vị trí nhiễm với đợt nhiễm nấm trước (máu/dịch phếquản/dịch màng bụng/dịch màng phổi/dịch não tủy/nước tiểu) hoặc các đợt nhiễm

Bệnh đi kèm

(*) Lâm sàng gợi ý nhiễm trùng:

o Yếu tố nguy cơ: mẹ nhiễm GBS, sốt ≥ 38oC trước sinh hoặc trong vòng 24 giờsau sinh, nhiễm trùng ối, vỡ ối kéo dài (≥ 18 giờ) và trẻ sanh non (< 37 tuần),nhẹ cân (< 2500 g).

o Triệu chứng lâm sàng gợi ý nhiễm trùng

+ Hô hấp: thở nhanh, thở rên, tăng nhu cầu oxy, cơn ngưng thở.

+ Triệu chứng khác: lừ đừ, kích thích, co giật, bú kém, ói, chướng bụng, nhiệtđộ không ổn định, da nổi bông, lạnh, xuất huyết dưới da, hạ huyết áp

(*) Cận lâm sàng gợi ý nhiễm trùng

 Viêm ruột hoại tử: ghi nhận theo hồ sơ bệnh án khi chẩn đoán viêm ruột hoại tử từgiai đoạn 2 trở lên cùng với các thông tin phù hợp chẩn đoán như (1) yếu tố nguycơ sanh non, tim bẩm sinh, nhiễm trùng huyết, suy hô hấp, đa hồng cầu, đang ănđường tiêu hóa (2) biểu hiện lâm sàng chướng bụng, chậm tiêu sữa, có máu trongphân, (3) XQ/siêu âm bụng hình ảnh hơi trong thành ruột, hơi trong tĩnh mạch cửa,

 Viêm màng não: ghi nhận chẩn đoán theo hồ sơ bệnh án và các thông tin phù hợpchẩn đoán như (1) bệnh cảnh nhiễm trùng huyết, sốt, có dấu hiệu thần kinh bấtthường, (2) xét nghiệm dịch não tủy có số lượng tế bào bạch cầu ≥ 20/mm3 và/ hoặc

 Bất thường bẩm sinh đường tiêu hóa là các khuyết tật cấu trúc trong đường tiêu hóacó mặt khi sinh như teo thức quản, tắt tá tràng, teo ruột non, ruột xoay bất toàn, hẹp