ĐẶT VẤN ĐỀNhiễm nấm xâm lấn là sự hiện diện nấm men hoặc nấm mốc trong các dịchcơ thể và các cơ quan sâu bên trong cơ thể bình thường không có mầm bệnh nhưmáu, dịch não tủy, nước tiểu, d
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu bệnh chứng lồng nghiên cứu đoàn hệ, dữ liệu hồi cứu và tiến cứu.
Đối tƣợng nghiên cứu
Trẻ sơ sinh nhiễm nấm Candida xâm lấn
Trẻ nhiễm nấm Candida xâm lấn tại khoa sơ sinh và khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2.
Trẻ sơ sinh nhập viện khoa sơ sinh và khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 11/4/2021 đến 15/6/2023 chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn và thân nhân đồng ý tham gia nghiên cứu với mẫu tiến cứu.
Chẩn đoán xác định nhiễm nấm Candida xâm lấn theo các tiêu chí đồng thuận của EORTC/MSG 2008 69 Bao gồm phân lập Candida spp từ việc nuôi cấy tại các dịch và mô các cơ quan bình thường không có mầm bệnh như máu ngoại vi, nước tiểu qua catheter, dịch não tủy, dịch màng bụng, mô các cơ quan sâu khi phẫu thuật kèm bất thường về triệu chứng lâm sàng phù hợp bệnh cảnh nhiễm trùng sơ sinh. 2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ
Trẻ được chẩn đoán nhiễm Candida xâm lấn từ tuyến trước, đang sử dụng thuốc kháng nấm và trẻ không tái nhiễm nấm Candida khi đang nằm viện.
Gia đình ký hồ sơ xin xuất viện khi đang điều trị.
Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Trong khoảng thời gian từ 11/4/2021 - 15/6/2023 tại hai khoa Sơ sinh và Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2.
Bệnh viện Nhi Đồng 2 là bệnh viện chuyên khoa nhi hạng 1 70 , trực thuộc Sở
Y tế TP Hồ Chí Minh, là một trong bốn bệnh viện nhi hàng đầu tại Việt Nam phụ trách công tác khám chữa bệnh cho các bé từ 0-16 tuổi Bệnh viện có 1400 giường, có 38 khoa lâm sàng và cận lâm sàng với đầy đủ chuyên khoa để điều trị nội, ngoại nhi đa dạng Trẻ sơ sinh nhập viện nhận từ các bệnh viện trong thành phố Hồ ChíMinh và các tỉnh vùng Đông Nam Bộ đƣợc điều trị tại 2 khoa sơ sinh và hồi sức sơ sinh với số lƣợng bệnh đông và mặt bệnh đa dạng Bệnh viện Nhi Đồng 2 là nơi thích hợp với nghiên cứu của chúng tôi.
Cỡ mẫu của nghiên cứu
2.4.1 Tính cỡ mẫu cho mục tiêu 2
Cỡ mẫu xác định một tỷ lệ với độ chính xác tuyệt đối 71
n là cỡ mẫu tối thiểu cần chọn.
α là sai lầm loại 1, lựa chọn α = 0,05.
Giá trị mức độ tin cậy Z 1-α/2 = 1,96.
P = 42,9% là tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn 10
d = 0,1 là mức sai số tuyệt đối chấp nhận.
Vậy cỡ mẫu tối thiểu là 95 trẻ sơ sinh nhiễm nấm Candiada xâm lấn.
2.4.2 Tính cỡ mẫu cho mục tiêu 3
* Sự khác biệt trung bình/trung vị số lượng tiểu cầu giữa nhóm tử vong và sống còn, dùng công thức 71
α là sai lầm loại 1, lựa chọn α = 0,05.
β là sai lầm loại 2, chọn β = 0,1
à1 = 332,0, à2 = 106,7 là trung bỡnh tiểu cầu nhúm sống cũn và nhúm tử vong theo Yakut (2021) 72
σ1 = 156,6, σ2 = 133,5 là độ lệch chuẩn của nhóm sống còn và nhóm tử vong theo Yakut (2021) 72
n1 = 55, n2 = 40 theo ƣớc tính cỡ mẫu của mục tiêu 3
Vậy cỡ mẫu cần có là n1 = 11, n2 = 8,03 N ≥ 19 trường hợp
*Sự khác biệt về tỷ lệ có ống thông tĩnh mạch trung tâm giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong, dùng công thức
α là sai lầm loại 1, lựa chọn α = 0,05.
β là sai lầm loại 2, chọn β = 0,2
p1%, p2B,9% là tỷ lệ có ống thông tĩnh mạch trung tâm trên nhóm sống còn và nhóm tử vong thoe tác giả Zeng 34 và cs (2020)
n1 = 55, n2 = 40 là số trẻ trong nhóm sống còn và tử vong theo ƣớc tính cỡ mẫu của mục tiêu 2
Vậy cỡ mẫu cần có là n1 = 56, n2 = 41 N ≥ 97 trường hợp
Tóm lại, tính chung cỡ mẫu cho mục tiêu 2, 3 ta cần nhận vào ít nhất 97 trẻ.
Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc
2.5.1 Danh sách các biến số cần thu thập
Bảng 2.1 Biến số cần thu thập
TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ Đặc điểm chung
Giới tính Định tính - Nam
- NữBảng 2 1 Các biến số cần thu thập
TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ
Phương thức sinh Định tính - Sinh thường
Suy dinh dƣỡng bào thai Định tính Có/ Không
Chỉ số Apgar < 7 điểm lúc 5 phút Định tính Có/ Không
Tuổi thai Định lƣợng tuần
Phân nhóm tuổi thai (tuần) Định tính
Cân nặng lúc sinh Định lƣợng gram
Phân nhóm CNLS (g) Định tính
Tuổi nhập viện Định lƣợng ngày
Số ngày nằm viện đến lúc NCXL Định lƣợng ngày
Số ngày từ lúc NCXL đến khi kết thúc Định lƣợng ngày
Tuổi chẩn đoán (CĐ) NCXL lần đầu Định lƣợng ngày
Phân nhóm tuổi CĐ NCXL (ngày) Định tính
Lừ đừ Định tính Có/ Không
Sốt (≥ 38 o C) Định tính Có/ Không
Da tái/nổi bông Định tính Có/ Không
TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ
Phù Định tính Có/ Không
Suy dinh dƣỡng độ II/III Định tính Có/ Không
Cơn ngƣng thở Định tính Có/ Không
Thở nhanh/Thở co lõm ngực Định tính Có/ Không
Chướng bụng Định tính Có/ Không
Triệu chứng cận lâm sàng
Phân nhóm bạch cầu Định tính
Phân nhóm Neutrophil Định tính - < 1,5 x 10 9 /L
Kali Định lƣợng mmol/L Đặc điểm vi sinh
TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ
Vi trí nhiễm Candida xâm lấn Định tính
Số đợt NCXL Định lƣợng đợt Đồng nhiễm vi khuẩn Định tính Có/ Không
Bệnh phẩm cấy ra vi khuẩn Định tính
- Khác Tên vi khuẩn đồng nhiễm Danh định - Ghi lại từ bệnh án
Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ Định tính Có/ Không
Tim bẩm sinh Định tính Có/ Không
Viêm ruột hoại tử trước NCXL Định tính Có/ Không
Bất thường bẩm sinh đường tiêu hóa Định tính Có/ Không
Viêm màng não Định tính Có/ Không
Sốc nhiễm khuẩn trước NCXL Định tính Có/ Không
Nhiễm khuẩn huyết Định tính Có/ Không
Phẫu thuật tiêu hóa Định tính Có/ Không
Hỗ trợ hô hấp xâm lấn Định tính Có/ Không
Tình trạng catheter lúc chẩn đoán Định tính Có/ Không
Thời gian lưu catheter Định lượng Ngày
Thời gian còn lưu catheter sau cấy Định lượng Ngày
Sử dụng kháng sinh trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng cephalosporin thế hệ 3, 4 trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng ampicillin trước NCXL Định tính Có/ Không
TÊN BIẾN LOẠI BIẾN GIÁ TRỊ/ĐƠN VỊ
Dùng aminoglycoside trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng carbapenem trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng glycopeptide trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng colistin trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng metronidazole trước NCXL Định tính Có/ Không
Dùng quinolon Định tính Có/ Không
Dùng sulfamethoxazole/trimethoprim Định tính Có/ Không
Sử dụng steroids tĩnh mạch trước NCXL Định tính Có/ Không
Sử dụng anti H2/ PPI trước NCXL Định tính Có/ Không
Dinh dƣỡng lúc NCXL Định tính - Nuôi ăn tiêu hóa
- Tĩnh mạch hoàn toàn Điều trị kháng nấm
Có điều trị kháng nấm Định tính Có/ Không
Thuốc kháng nấm Định tính - Amphotericin B
- Ampho + Fluco. Thời gian điều trị kháng nấm Định lƣợng ngày
Thời gian bắt đầu điều trị kháng nấm Định lƣợng ngày
Nhóm tiếp cận điều trị KN (ngày) Định tính
Tử vong chung Định tính Có/ không
2.5.2 Định nghĩa các biến số
Tử vong: tử vong nội viện do mọi nguyên nhân trên trẻ sơ sinh xác định có nhiễm nấm xâm lấn hay tình trạng bệnh rất nặng tiên lƣợng gần tử vong gia đình xin đem về tại thời điểm trẻ xuất viện tại khoa Sơ sinh, Hồi sức sơ sinh hoặc thời điểm chuyển khoa khác, hoặc thời điểm 90 ngày sau khi chẩn đoán nhiễm Candida xâm lấn, được tính vào thời điểm nào đến trước.
Sống còn khi cải thiện các triệu chứng lâm sàng là thời điểm bệnh nhân được xuất viện hoặc chuyển khỏi khoa Sơ sinh, Hồi sức sơ sinh hoặc đạt 90 ngày sau khi chẩn đoán nhiễm trùng.
Candida xâm lấn tùy được tính vào thời điểm nào đến trước.
Biến số độc lập Đặc điểm chung
▪ Giới tính: ghi nhận theo hồ sơ bệnh án.
▪ Suy dinh dưỡng bào thai: cân nặng lúc sinh < bách phân vị thứ 10 tương ứng với tuổi thai lúc sinh theo biểu đồ Fenton (2003) (phụ lục 3) 73
▪ Chỉ số Apgar lúc 5 phút: ghi nhận theo giấy chuyển viện Nếu không ghi nhận trong giấy chuyển viện trẻ sẽ đƣợc xác nhận lại và tính nhƣ sau: o < 7 điểm: ngạt, trẻ sau sinh không khóc hay cần hồi sức (đặt nội khí quản, ấn tim, chích adrenalin) o ≥ 7 điểm: khóc ngay sau sinh, hồng hào sau sinh và không cần các hồi sức.
▪ Tuổi thai: đƣợc xác định theo kinh chót và/hoặc siêu âm 3 tháng đầu thai kỳ và/hoặc theo đánh giá theo thang điểm New Ballard mới, đơn vị tính theo tuần tuổi.
▪ Cân nặng lúc sinh: là cân nặng của trẻ ngay sau sinh, đơn vị tính là gram, dựa vào giấy chuyển viện.
▪ Tuổi nhập viện: là số ngày tuổi đƣợc tính từ lúc sinh đến thời điểm nhập viện, nếu trẻ dưới 24 giờ tuổi thì tính là 0 ngày, sau 24 giờ sau sinh thì tính 1 ngày tuổi, đơn vị tính bằng ngày.
▪ Nhiễm nấm Candida khu trú là quan sát thấy khúm nấm ở miệng, soi phân có nấm, dịch hô hấp có nấm, phân lập ra Candida tại chân hậu môn tạm, chân rốn, trong dịch hô hấp.
▪ Lừ đừ là tình trạng đáp ứng chậm với kích thích, mở mắt nhƣng sụp mí, kém linh hoạt, dễ giật mình, trẻ ngủ nhiều hơn bình thường và khó đánh thức, đã loại trừ nguyên nhân khác như hạ đường huyết 74
• Nhiệt độ: o C, ghi nhận từ hồ sơ bệnh án nhiệt độ cao nhất từ trước khi cấy bệnh phẩm 24 giờ đến sau khi cấy 24 giờ.
• Sốt: nhiệt độ nách ≥ 38 o C, ghi nhận theo hồ sơ bệnh án nhiệt độ cao nhất khoảng thời gian trước nuôi cấy 1 ngày đến khi được điều trị thuốc kháng nấm.
▪ Suy dinh dƣỡng: là mức độ II/III theo Gold Berg 75 (2017) o Trẻ sinh non < 37 tuần, suy đinh dưỡng II/III khi dưới < 10 th theo biểu đồ Frenton (phụ lục 3) đến khi trẻ đạt 42 tuần sau kinh chót thì theo biểu đồ WHO (2007) o Trẻ sinh ≥ 37 tuần tuổi thai và ≤ 30 ngày tuổi sau sinh, suy dinh dƣỡng II/III theo Fenton, sau 30 ngày tuổi sau sinh theo WHO (2007)
• Cơn ngƣng thở: là trẻ ngƣng thở lâu hơn 15-20 giây hoặc thời gian ngắn hơn nhƣng kèm theo giảm độ bão hòa oxy trong máu và giảm nhịp tim.
▪ Bụng chướng: là sự phình hay to ra của bụng do chướng hơi trong đường ruột 74
▪ Số đợt nhiễm nấm: đợt nhiễm nấm mới tái nhiễm được xác định khi cấy dương sau
2 lần cấy âm tính trên cùng 1 vị trí nhiễm với đợt nhiễm nấm trước (máu/dịch phế quản/dịch màng bụng/dịch màng phổi/dịch não tủy/nước tiểu) hoặc các đợt nhiễm nấm đƣợc coi là riêng biệt nếu chúng cách nhau ≥ 1 tháng 76,77
Nhiễm trùng huyết: có kết quả cấy máu ra vi khuẩn, lâm sàng, cận lâm sàng phù hợp với chẩn đoán nhiễm trùng huyết sơ sinh 78
(*) Lâm sàng gợi ý nhiễm trùng: o Yếu tố nguy cơ: mẹ nhiễm GBS, sốt ≥ 38 o C trước sinh hoặc trong vòng 24 giờ sau sinh, nhiễm trùng ối, vỡ ối kéo dài (≥ 18 giờ) và trẻ sanh non (< 37 tuần), nhẹ cân (< 2500 g). o Triệu chứng lâm sàng gợi ý nhiễm trùng
+ Hô hấp: thở nhanh, thở rên, tăng nhu cầu oxy, cơn ngƣng thở.
Các triệu chứng khác của nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh bao gồm lừ đừ, kích thích, co giật, bú kém, ói, chướng bụng, nhiệt độ không ổn định, da nổi bông, lạnh, xuất huyết dưới da và hạ huyết áp.
(*) Cận lâm sàng gợi ý nhiễm trùng
Tỷ lệ bạch cầu neutrophil chưa trưởng thành/neutrophil ≥ 0,3
CRP > 10 mg/L hoặc tăng sau 12 giờ kế tiếp
Viêm ruột hoại tử: ghi nhận theo hồ sơ bệnh án khi chẩn đoán viêm ruột hoại tử từ giai đoạn 2 trở lên cùng với các thông tin phù hợp chẩn đoán nhƣ (1) yếu tố nguy cơ sanh non, tim bẩm sinh, nhiễm trùng huyết, suy hô hấp, đa hồng cầu, đang ăn đường tiêu hóa (2) biểu hiện lâm sàng chướng bụng, chậm tiêu sữa, có máu trong phân, (3) XQ/siêu âm bụng hình ảnh hơi trong thành ruột, hơi trong tĩnh mạch cửa, dịch ổ bụng, hơi tự do ổ bụng 78,79
Viêm màng não: ghi nhận chẩn đoán theo hồ sơ bệnh án và các thông tin phù hợp chẩn đoán nhƣ (1) bệnh cảnh nhiễm trùng huyết, sốt, có dấu hiệu thần kinh bất thường, (2) xét nghiệm dịch não tủy có số lượng tế bào bạch cầu ≥ 20/mm3 và/ hoặc cấy dịch não tủy dương tính 80
Bất thường bẩm sinh đường tiêu hóa là các khuyết tật cấu trúc trong đường tiêu hóa có mặt khi sinh nhƣ teo thức quản, tắt tá tràng, teo ruột non, ruột xoay bất toàn, hẹp môn vị, bệnh hirschsprung… 81
Phương pháp và công cụ đo lường thu thập số liệu
- Kỹ thuật: tra cứu hồ sơ bệnh án của bệnh nhi.
- Công cụ: bệnh án nghiên cứu
- Người thu thập số liệu: người làm nghiên cứu.
Quy trình nghiên cứu
Bước 1 Chọn bệnh vào nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành chọn bệnh từ hồ sơ vi sinh của phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng tại bệnh viện Nhi Đồng 2 Tất cả các bệnh nhân của hai khoa sơ sinh và hồi sức sơ sinh có kết quả cấy bệnh phẩm dương tính với Candida spp trong khoảng thời gian 11/04/2021 đến 15/6/2023 Bệnh phẩm chọn lựa là máu từ tĩnh mạch ngoại biên, dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch não tủy, dịch ổ mủ trong các tạng đặc, sinh thiết, nước tiểu qua sond tiểu Loại các mẫu cấy dương ở các vị trí có vi trùng thường trú như mẫu máu lấy qua catheter tĩnh mạch trung tâm, miệng, đường tiêu hóa, mẫu đàm, nước tiểu lấy qua bao dán hay không rõ cách thức lấy mẫu Mẫu chọn vào nghiên cứu phải thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và các tiêu chuẩn loại trừ.Bước 2 Thu thập số liệu Đối với mẫu hồi cứu, tiến hành thu thập số liệu từ bệnh án vào bệnh án nghiên cứu tại phòng lưu trữ bệnh án tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Đối với mẫu tiến cứu, ba mẹ hoặc người ủy quyền sẽ được thông tin về nghiên cứu đang thực hiện Khi được người thân đồng ý tham gia, trẻ được chọn vào mẫu nghiên cứu, sau đó thu thập số liệu từ bệnh án, diễn biến lâm sàng vào bệnh án nghiên cứu đến khi kết thúc theo dõi.
Bước 3 Thu thập số liệu cho mục tiêu 1.
Tại thời điểm nhập viện, ghi nhận các đặc điểm chung
Tại thời điểm NCXL đợt cuối, ghi nhận các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, bệnh lý nền, các yếu tố can thiệp trên trẻ NCXL, điều trị kháng nấm tại thời điểm cấy dương tính với Candida spp.
Tại thời điểm sau điều trị kháng nấm 3-7 ngày, khi nhận đặc điểm cận lâm sàng, vi sinh.
Bước 4: Thu thập số liệu cho mục tiêu 2 là ghi nhận tình trạng tử vong hoặc sống còn của đợt nhiễm nấm Candida cuối cùng sau khi bệnh nhi xuất viện, chuyển khoa hoặc sau 90 ngày kể từ lần nhiễm nấm Candida cuối cùng, tùy thuộc vào thời điểm nào đến trước.
Hồ sơ vi sinh Hồ sơ bệnh án
Mẫu cấy là máu, dịch não tủy, nước tiểu 10 4 CFU/mm3 qua catheter, dịch màng bụng, màng phổi
Mẫu hồi cứu, lấy thông tin tại phòng lưu trữ
Mẫu tiến cứu tại khoa Xin đồng thuận thân
Thời điểm trẻ nhiễm nấm
- Đặc điểm cận lâm sàng
Thời điểm sau nhiễm nấm 90 ngày hoặc chuyển khoa, xuất viện.
Phân tích đơn biến/đa biến các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, can thiệp, điều trị bệnh lý nền đến kết cục tử vong
Thời điểm sau điều trị Đặc điểm cận lâm sàng Thời điểm trẻ nhập viện
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu
Phương pháp phân tích số liệu
Tạo mã nhập liệu, nhập số liệu bằng phần mềm Epidate 3.1, nhập 2 lần để kiểm soát sai sót khi nhập liệu, để hạn sai sót thông tin chúng tôi tạo khoảng giá trị phù hợp cho các biến số.
Làm sạch số liệu: xử lý các lỗi missing bằng cách truy cứu lại thông tin, loại bỏ bệnh án nghiên cứu không đủ thông tin.
Phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 25.0 với kế hoạch phân tích đƣợc xác định nhƣ sau nhằm đáp ứng mục tiêu nghiên cứu.
Thống kê mô tả các biến số về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị của mẫu nghiên cứu.
Các biến định lượng có phân phối chuẩn được biểu diễn dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn Ngược lại, các biến định lượng có phân phối không chuẩn được trình bày dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị 25 và 75.
Các biến số định tính trình bày ở dạng tần số và tỷ lệ phần trăm.
Tử vong ở trẻ sơ sinh NCXL được trình bày dưới dạng tần số, tỷ lệ phần trăm và ƣớc lƣợng khoảng tin cậy 95% (KTC 95%), độ tin cậy 95%.
Tỷ lệ sống còn theo thời gian thể hiện qua biểu đồ sống còn theo phương pháp Kaplan-Meier
Tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh nhiễm nấm phân bố theo các đặc điểm về cân nặng, vị trí nhiễm nấm, loài Candida spp, thời điểm điều trị, kết quả vi sinh sau điều trị.
Phân tích đơn biến tìm sự khác biệt của các biến số độc lập quan tâm trên nhóm tử sống còn và tử vong Với biến định tính dùng phép kiểm Chi-square để kiểm định sự khác biệt giữa 2 nhóm khi tần số kỳ vọng ≥ 5, dùng phép kiểmFisher’s exact nếu tần số kỳ vọng < 5 Với biến định lƣợng liên tục có phân phối chuẩn dùng phép kiểm T – test, không phân phối chuẩn dùng phép kiểm Mann- Whitney test.
Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy các biến độc lập có ý nghĩa liên quan đến tử vong trong phân tích đơn biến với p ≤ 0,2 và các biến độc lập quan trọng sau khi hiệu chỉnh, bao gồm giá trị OR hiệu chỉnh và khoảng tin cậy 95%.
Sau khi tìm đƣợc các biến độc lập liên quan tử vong, mỗi biến số đƣợc phân tích hồi qui đơn biến xác định hệ số R 2 , kiểm định Wald, khả năng dự báo (%), OR thô và KTC 95% nhằm tìm ra biến số liên quan tử vong mạnh nhất dựa vào hệ số R và độc lập với các biến còn lại đƣa vào lõi mô hình Sau đó tổ hợp các biến số khác để có nhiều mô hình và tìm ra mô hình dự báo tối ƣu.
Mô hình tối ƣu đƣợc lựa chọn dựa vào (1) R2 càng cao càng tốt, (2) Kiểm định Wald các yếu tố trong mô hình có ý nghĩa thống kê (3) Test Hosmer and Lemeshow có P > 0,05 Sau khi có mô hình tối ƣu kiểm tra yếu tố công tuyến làm sai lệch mô hình, qua chỉ số Tolerance và VIP.
Tất cả các test thống kê có ý nghĩa khi giá trị P < 0,05.
Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu này thực hiện trên trẻ nhiễm Candida xâm lấn tại hai khoa sơ sinh và hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi đồng 2 trong khoảng thời gian 11/4/2021 - 15/6/2023, nghiên cứu quan sát hồi cứu và tiến cứu.
Khi lấy mẫu hồi cứu, chúng tôi tiến hành ghi nhận thông tin từ bệnh án vào mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1) Khi lấy mẫu tiến cứu, thân nhân đƣợc thông tin về mục tiêu và nội dung của nghiên cứu, lợi ích và nguy cơ khi tham gia nghiên cứu, có quyền tham gia hay từ chối bất cứ lúc nào trong quá trình nghiên cứu, ký giấy đồng thuận tham gia nghiên cứu (phụ lục 2).
Các nghiên cứu viên tiến hành thu thập tiền sử bệnh, tiền sử gia đình và thông tin liên quan từ hồ sơ bệnh án, đồng thời theo dõi sự tiến triển của bệnh nhân Trong quá trình nghiên cứu, các nghiên cứu viên không can thiệp vào quá trình điều trị do bác sĩ và điều dưỡng thực hiện tại khoa.
Tất cả thông tin thu thập trong quá trình nghiên cứu đƣợc giữ bí mật và chỉ sử dụng cho mục tiêu nghiên cứu Nghiên cứu đƣợc tiến hành sau khi thông qua đề cương tại trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, Hội đồng đạo đức của bệnh viện Nhi Đồng 2.
Nghiên cứu sẽ tiến hành mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của nhiễm nấm Candida xâm lấn trên trẻ tại khoa sơ sinh và hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 2 Sau đó, mẫu nghiên cứu sẽ đƣợc phân tích thống kê tìm các yếu tố liên quan đến kết cục tử vong trên trẻ nhiễm nấm Candida xâm lấn.
Kết quả nghiên cứu để phục vụ cho công tác chẩn đoán điều trị đƣợc tiến hành sớm, kịp thời, hạn chế các yếu tố liên quan đến kết cục tử vong khi trẻ sơ sinh nhiễm nấm Candida xâm lấn, giảm tỷ lệ tử vong và hậu quả nặng nề cho trẻ sơ sinh.
Thông tin cá nhân thu đƣợc từ trẻ và gia đình chỉ sử dụng vào mục đích nghiên cứu khoa học Các thông tin này đƣợc đảm bảo giữ bí mật Kết quả nghiên cứu sẽ đƣợc phản hồi tại bệnh viện Nhi Đồng 2 và các bên liên quan Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu trung thực chính xác.
KẾT QUẢ
Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ Đặc điểm Kết quả
Sinh qua đường âm đạo 63 (60,6)
Suy dinh dƣỡng bào thai 14 (13,5)
Thời điểm NCXL lần đầu
Thời gian nằm viện đến lúc NCXL (ngày) 14 (7; 28)
Ghi chú: số liệu trình bày dưới dạng tần số (%) hoặc trung vị (25 th , 75 th )
Giới tính nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ trẻ được sinh qua đường âm đạo cao hơn sinh mổ Mẫu nghiên cứu có trung vị tuổi thai là 31 tuần, trung vị cân nặng lúc sinh là 1400 g.
Trung vị thời điểm nhập viện là 3 ngày, thời điểm đến lúc NCXL lần là 14 ngày, tuổi trẻ mắc bệnh có là 24 ngày, riêng nhóm nhiễm nấm sớm (≤ 7 ngày) có 5 trẻ (4,8%) chiếm tỷ lệ thấp nhất, nhóm tuổi phổ biến nhất bị nhiễm nấm là 8 - 28 ngày (55,8%), kế đến là nhóm > 28 ngày (3,4%).
Biểu đồ 3 1 Mật độ nhiễm Candida xâm lấn mỗi tháng tại khoa
Sơ sinh và Hồi sức sơ sinh Nhận xét: Mật độ NCXL cao nhất đƣợc quan sát thấy trong tháng 10 với trung bình là 7 trẻ.
Bảng 3 2 Các đặc điểm lâm sàng
Các đặc điểm lâm sàng Kết quả
Suy dinh dƣỡng độ II/III 55 (52,9)
Thở nhanh/Thở co lõm ngực 23 (22,1)
Triệu chứng tiêu hóa - chướng bụng 60 (57,7)
Số trẻ nhiễm C a n d id a theo tháng
Các tháng trong năm (1-12 tháng)
Triệu chứng toàn thân phổ biến nhất là lừ đừ (61,5%)
Khoảng ẵ số trẻ NCXL ghi nhận cú suy dinh dƣỡng mức độ II/III, rối loạn hụ hấp, triệu chứng chướng bụng.
Triệu chứng sốt chiếm 35,5%, kèm nhiễm Candida khu trú là 17,3%
Bảng 3 3 Các đặc điểm cận lâm sàng
Các đặc điểm cận lâm sàng Kết quả
Thời điểm trước điều trị*
Các đặc điểm cận lâm sàng Kết quả
Thời điểm sau điều trị **
(*) Thời điểm trước điều trị là lúc cho xét nghiệm cấy đến trước khi điều trị, ghi nhận kết quả bất thường nhiều nhất nếu có xét nghiệm nhiều lần.
(**) Thời điểm sau điều trị là ghi nhận sau điều trị kháng nấm trong khoảng từ 3 – 7 ngày
Giảm neutrophil ít phổ biến.
Tiểu cầu lúc nhiễm nấm có trung vị là 59 x 10 9 /L, tỷ lệ trẻ có tiểu cầu < 150 x 10 9 /L là 78,8%, nhóm tiểu cầu giảm < 50 x 10 9 /L khá phổ biến (46,2%).
Tiểu cầu sau điều trị có trung vị 69 x 10 9 /L, nhóm tiểu cầu giảm < 50 x 10 9 /L có tỷ lệ còn chƣa giảm rõ rệt (41,3%).
CRP lúc nhiễm nấm có trung vị 28,2 mg/L, tỷ lệ CRP > 10 mg/L là 79,8%, CRP sau điều trị có trung vị 18,8 mg/L, tỷ lệ CRP > 10 mg/L là 63,5%. 3.1.4 Vi sinh
Nghiên cứu ghi nhận có 106 đợt NCXL trên tổng số 104 bệnh nhân.
Biểu đồ 3 2 Tỷ lệ các loài nấm Candida spp trong 106 mẫu phân lập
Có 2 mẫu đồng nhiễm 2 tác nhân.
Candida parapsilosis Candida albicans Candida guilliermondii
C parapsilosis chiếm tỷ lệ cao nhất (45,2%) kế đến là C albicans (32,9%)
Nhóm C nonalbicans có tỷ lệ 68%.
Hai loài C haemulonii và C pelliculosa chiếm tỷ lệ thấp nhất (0,9%).
Không ghi nhận các loài kháng tự nhiên với fluconazole nhƣ C glabrata, C. krusei, C auris.
Biểu đồ 3 3 Vị trí nhiễm Candida xâm lấn Nhận xét: Chỉ nhiễm Candida máu chiếm tỷ lệ cao (89,4%) Nhiễm Candida máu kèm một nơi khác hoặc nhiễm Candida vị trí khác ngoài máu chiếm tỷ lệ thấp (5,8%) Nơi khác là dịch não tuỷ, dịch ổ bụng, nước tiểu.
3.1.4.2 Tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn
Bảng 3 4 Đồng nhiễm vi khuẩn Đặc điểm đồng nhiễm vi khuẩn Kết quả
Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn 31 (29,8)
Bệnh phẩm cấy ra vi khuẩn
Chỉ nhiễm Candida máu Nhiễm Candida máu kèm nơi khác Nhiễm Candida ở vị trí ngoài máu
Chỉ nhiễm Candida máuNhiễm Candida máu kèm một vị trí khácNhiễm Candida vị trí khác ngoài máu
(*) Giai đoạn nhiễm nấm là từ lúc phân lập ra Candida đến lúc kết thúc điều trị thuốc kháng nấm.
Có 29,8% bệnh nhi đồng nhiễm vi khuẩn, cấy ra vi khuẩn trong máu là phổ biến nhất (18,3%)
Biểu đồ 3 4 Tần suất nhiễm trên từng loài vi khuẩn trong giai đoạn nhiễm nấm Nhận xét: Tần suất nhiễm Klebsiella là cao nhất.
3.1.4.3 Tình hình kháng thuốc kháng nấm trong nghiên cứu
Trong 106 trường hợp nhiễm nấm, 15 bệnh phẩm đã được kiểm tra khả năng kháng thuốc (từ 3/2023 đến 6/2023), phát hiện 2 trường hợp kháng amphotericin B gồm loài C albicans và C parapsilosis Tuy nhiên, không ghi nhận trường hợp nào kháng nhóm thuốc azole.
Biểu đồ 3 5 Các bệnh lý đi kèm Nhận xét: Bệnh đi kèm chiếm tỷ lệ cao nhất là nhiễm trùng huyết.
3.1.6 Các can thiệp điều trị
Bảng 3.5 Các yếu tố can thiệp
Các yếu tố can thiệp Kết quả
Phẫu thuật đường tiêu hóa 51/104 (49,0)
Không hỗ trợ hô hấp 22 (21,2)
Thông khí không xâm lấn 45 (43,3)
Thông khí xâm lấn 37 (35,6) Ống thông tĩnh mạch trung tâm (catheter TMTT)
Thời gian lưu catheter TMTT 14 (0; 22,5)
Thời gian còn lưu catheter TMTT sau khi chẩn đoán
Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ
Tim bẩm sinh Viêm ruột hoại tử trước nhiễm nấm Bất thường bẩm sinh đường tiêu hoá
Viêm màng nãoNhiễm khuẩn huyết
Các yếu tố can thiệp Kết quả
Dinh dƣỡng (DD) lúc nhiễm nấm
DD qua đường tiêu hoá 10 (9,6)
DD tiêu hoá + DD tĩnh mạch 58 (55,8)
DD tĩnh mạch hoàn toàn 36 (34,6)
Các yếu tố nguy cơ nấm candida xâm lấn (NCXL) thường gặp được xác định trong nghiên cứu bao gồm sử dụng kháng sinh trước khi nhiễm nấm, dinh dưỡng tĩnh mạch (tiêm tĩnh mạch), đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm và phẫu thuật đường tiêu hóa Những yếu tố này làm suy giảm hệ thống miễn dịch và tạo điều kiện cho nấm candida phát triển và xâm lấn vào máu và các cơ quan khác, dẫn đến nhiễm trùng nghiêm trọng và đe dọa tính mạng.
Yếu tố nguy cơ ít phổ biến là có sử dụng steroidss và antiH 2 /PPI.
Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ dùng các loại kháng sinh trước nhiễm nấm Nhận xét: Kháng sinh dùng phổ biến nhất là carbapenem, kế đến là aminoglycosides, ampicillin, glycopeptide, cefotaxim.
Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ trẻ đƣợc điều trị thuốc kháng nấm Nhận xét: Hầu hết trẻ đƣợc dùng thuốc kháng nấm (102/104, 98%), có 2 trẻ chƣa điều trị kháng nấm.
Bảng 3 6 Đặc điểm điều trị Đặc điểm điều trị Kết quả
Thời gian điều trị (ngày) 21 (14; 21)
Thời gian bắt đầu điều trị (ngày) 2 (1; 2)
Nhận xét: Phác đồ điều trị kháng nấm phổ biến nhất là đơn trị liệu với amphotericin B chiếm 60,8%, phác đồ kết hợp 2 kháng nấm amphotericin B và fluconazole chiếm 35,3%.
Có điều trị Chƣa điều trị
Thời gian điều trị kháng nấm có trung vị là 21 ngày và thời gian bắt đầu dùng thuốc kháng nấm sau cấy có trung vị là 2 ngày.
Biểu đồ 3.8 Kết quả cấy sau điều trị kháng nấm 3 -7 ngày (N= 96)
Nhận xét: Tỷ lệ trẻ còn nhiễm nấm kéo dài sau điều trị kháng nấm 3 – 7 ngày là
Tỷ lệ tử vong
3.2.1 Tỷ lệ tử vong chung
Tỷ lệ tử vong chung là 35,6% (37/104), khoảng tin cậy 95% (26,4 – 45,6%).
3.2.2 Tỷ lệ sống còn theo thời gian
Phân tích biểu đồ sống còn theo mô hình Kaplan – Meier.
Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ sống còn theo thời gian Nhận xét: Tỷ lệ sống còn giảm dần đều theo thời gian bắt đầu từ ngày nuôi cấy đến sau đó 60 ngày Xuất hiện tử vong rất sớm (sau cấy 1 ngày) và giảm nhanh tỷ lệ sống trong 20 ngày đầu tiên, sau đó độ dốc giảm đi và duy trì ổn định sau 60 ngày từ ngày cấy.
3.2.3 Tỷ lệ tử vong phân bố theo các đặc điểm nhóm trẻ nhiễm Candida xâm lấn 3.2.3.1 Tỷ lệ tử vong theo cân nặng lúc sinh
Biểu đồ 3 10 Tỷ lệ tử vong theo các nhóm cân nặng lúc sinh (n = 104) Nhận xét: Tỷ lệ tử vong ở nhóm < 1000 g là 50%, cao hơn nhóm ≥ 1000 g là 33%.
3.2.3.2 Tỷ lệ tử vong theo vị trí nhiễm nấm
Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ tử vong theo các vị trí nhiễm nấm Nhận xét: Tỷ lệ tử vong nhóm nhiễm nấm vị trí khác ngoài máu thì cao nhất, kế đến là nhiễm nấm máu kèm vị trí khác là 50%, chỉ nhiễm nấm máu 32,3%.
Nhiễm nấm máu kèm vị trí khác
Nhiễm nấm vị trí khác
3.2.3.3 Tỷ lệ tử vong theo loài Candida
Bảng 3.7 Tỷ lệ tử vong theo các loài Candida Đặc điểm loài Candida Kết quả
Nhận xét: Tỷ lệ tử vong của các loài chƣa định danh Candida spp là cao nhất, kế đến là C albicans, C parapsilosis, C tropcalis, C guilliermondii.
3.2.3.4 Tỷ lệ tử vong theo thời gian bắt đầu điều trị kháng nấm
Bảng 3.8 Tỷ lệ tử vong theo hướng tiếp cận điều trị Đặc điểm cách tiếp cận điều trị Kết quả
Nhóm điều trị theo kinh nghiệm 33/89 (37,1)
Nhóm điều trị sau có kết quả cấy 2/13 (15,4)
Nhóm không đƣợc điều trị thuốc kháng nấm 2/2 (100)
Nhận xét: Tỷ lệ tử vong 100% ở 2 trẻ chƣa kịp điều trị thuốc kháng nấm, kế đến nhóm điều trị theo kinh nghiệm (37,1%), nhóm điều trị sau khi có kết quả cấy(15,4%).
3.2.3.5 Tỷ lệ tử vong theo kết quả cấy lại sau điều trị
Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ tử vong theo kết quả cấy lại sau điều trị kháng nấm 3 – 7 ngày.
Tỷ lệ tử vong trên nhóm cấy ghép sau điều trị trong khoảng 3-7 ngày có kết quả cấy dương tính (32%) cao hơn so với nhóm có kết quả cấy âm tính (29,6%).
Các yếu tố liên quan đến tử vong trên trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn
Bảng 3.9 Đặc điểm dịch tễ của nhóm sống còn và nhóm tử vong Đặc điểm dịch tễ Sống còn
Suy dinh dƣỡng bào thai 07 (10,4) 07 (18,9) 0,226*
(*) Chi square test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
(**) Fisher’s Exact test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
(***) Mann Whitney test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
Nhóm cấy lại âm tính Nhóm cấy lại dương tính
Trong nhóm có cấy lại (n)
Nhận xét: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các yếu tố dịch tễ giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong (P > 0,05).
Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng của nhóm sống còn và nhóm tử vong
Suy dinh dƣỡng II/III
*: Chi square test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
Nhận xét: triệu chứng phù, thay đổi màu sắc da có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong (P < 0,05).
Bảng 3.11 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm sống còn và nhóm tử vong
Cận lâm sàng Sống còn
Cận lâm sàng Sống còn
***: Mann Whitney test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
Thời điểm trước điều trị có sự khác biệt về trung vị tiểu cầu giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong (P < 0,05).
Thời điểm sau điều trị có sự khác biệt về trung vị bạch cầu, tiểu cầu, CRP giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong (P < 0,05).
Bảng 3.12 Các loài Candida của nhóm sống còn và tử vong
Các loài Candida Sống còn
**: Fisher’s Exact test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
Nhận xét: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các loài Candida giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong (P > 0,05)
Bảng 3.13 Vị trí nhiễm nấm ở nhóm sống còn và tử vong
Vị trí nhiễm nấm Sống còn
0,051** Nhiễm Candida máu và/nhiễm
Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về vị trí nhiễm nấm giữa nhóm sống còn và nhóm tử vong (P > 0,05)
Bảng 3.14 Bệnh đi kèm ở nhóm sống còn và tử vong
Bệnh đi kèm Sống còn
Dị tật bẩm sinh đường tiêu hoá 18 (26,9) 15 (40,5) 0,151 Viêm ruột hoại tử trước nhiễm nấm 13 (19,4) 16 (43,2) < 0,01
Sốc nhiễm trùng trước nhiễm nấm 8 (11,9) 12 (32,4) 0,011
Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ 04 (6) 01 (2,7) 0,45**
*: Chi square test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
(**) Fisher’s Exact test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
Nhận xét: Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm sống còn và tử vong về các bệnh lý đi kèm gồm viêm ruột hoại tử trước nhiễm nấm, sốc nhiễm trùng trước nhiễm nấm, tim bẩm sinh (P < 0,05)
3.3.6 Các can thiệp điều trị
Bảng 3.15 Các yếu tố nguy cơ can thiệp ở nhóm sống còn và tử vong
Các can thiệp điều trị Sống còn
PT đường tiêu hoá trước NN 28 (41,8) 23 (62,2) 0,047
DD tĩnh mạch toàn phần 14 (20,9) 22 (59,5)
DD tĩnh mạch và/hoặc dd tiêu hóa 53 (79,1) 15 (40,5)
Có đặt catheter TMTT tại thời điểm NN 46 (68,7) 27 (73,0) 0,645
Steroids tĩnh mạch trước NN 5 (7,5) 9 (24,3) 0,016
Ghi chú: NN: nhiễm nấm, TMTT: tĩnh mạch trung tâm, PT: phẫu thuật, DD: dinh dƣỡng, (*): Chi square test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
Sự khác biệt giữa nhóm sống sót và nhóm tử vong trong nghiên cứu này được thể hiện qua các yếu tố phẫu thuật đường tiêu hóa trước khi nhiễm nấm (P < 0,05), nuôi ăn tĩnh mạch hoàn toàn, thông khí xâm lấn và sử dụng steroid trước khi nhiễm nấm.
Bảng 3.16 Đặc điểm điều trị ở nhóm sống còn và tử vong Đặc điểm về điều trị Sống còn
Phác đồ kháng nấm (n = 102) Đơn trị liệu@ 40 (59,7) 26 (74,3) 0,143 Đa trị liệu# 27 (40,3) 9 (25,7)
Kết quả cấy lại sau 3-7 ngày điều trị
Dương tính hoặc không cấy lại 17 (25,4) 16 (43,2) 0,061 Âm tính 50 (74,6) 21 (56,8)
@ Fluconazole hoặc amphotericin B, # Amphotericin B + Fluconazole, * Chi square test, sự khác biệt có ý nghĩa với P < 0,05
3.3.8 Phân tích hồi qui logistic đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong
Bảng 3.17 Phân tích hồi qui logistic đa biến các yếu tố liên quan tử vong.
Các yếu tố liên quan Tử vong sau cùng
Suy dinh dƣỡng II/III 17,2 (1,2 - 261,4) 0,039
Giảm TC trước điều trị 1,0 (0,9 - 1,0) 0,634
So sánh kết quả ghép sau điều trị kháng nấm 3-7 ngày và phác đồ kháng nấm kết hợp không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm sống sót và nhóm tử vong (P > 0,05).
Ghi chú: TC: tiểu cầu, DTBS: dị tật bẩm sinh.
Kết quả phân tích thống kê đa biến cho thấy có 7 yếu tố có mối liên quan độc lập với tử vong sau cùng ở những trẻ sinh non cực nhẹ, bao gồm: tim bẩm sinh, viêm ruột hoại tử, dị tật bẩm sinh đường tiêu hóa phức tạp, suy dinh dưỡng độ II/III, dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn, thông khí xâm lấn và giảm tiểu cầu sau điều trị.
Phân tích hồi qui đơn biến và tỷ số nguy cơ của những biến số dự báo có ý nghĩa cao nhất.
Giảm TC sau điều trị 1,0 (1,0 – 1,0) 0,047
- Nhiễm Candida máu kèm vị trí khác hoặc nhiễm Candida vi trí ngoài máu
DTBS đường tiêu hóa phức tạp 35,8 (1,6 – 780,2) 0,023
Phẫu thuật tiêu hóa trước nhiễm nấm 1,6 (0,1 – 21,2) 0,692
Dinh dƣỡng tĩnh mạch hoàn toàn 7,9 (1,3 – 49,9) 0,027
Dùng steroids trước nhiễm nấm 9,7 (0,7 – 144,0) 0,098 Điều trị kháng nấm đơn độc 2,0 (0,3 – 15,2) 0,489
Cấy lại sau điều trị dương tính 3,5 (0,4 – 32,2) 0,263
Bảng 3.18 Ý nghĩa thống kê và tỷ số nguy cơ của các biến số độc lập
Các yếu tố liên quan R 2
Suy dinh dƣỡng 0,026 66,4 1,7 (0,8 – 4,1) 0,161 Giảm TC sau điều trị 0,167 63,3 1,0 (1,0 - 1,0) < 0,01
DTBS tiêu hóa phức tạp 0,026 64,4 1,9 (0,8 – 4,3) 0,154 Viêm ruột hoại tử 0,084 67,3 3,2 (1,3 – 7,7) 0,011 Tim bẩm sinh 0,201 74,0 9,6 (2,9 – 32,1) < 0,01
DD tĩnh mạch hoàn toàn 0,190 72,0 5,5 (2,3 – 13,4) < 0,01
Thông khí xâm lấn 0,107 67,3 3,5 (1,5 – 8,1) < 0,01 Ghi chú: TC: tiểu cầu, DTBS: dị tật bẩm sinh, DD: dinh dƣỡng.
Mô hình dự báo tối ƣu xác suất tử vong ở trẻ sơ sinh NCXL đƣợc xác định gồm có 7 biến số nổi bật lần lƣợt là: tim bẩm sinh, DD tĩnh mạch hoàn toàn, giảm tiểu cầu sau điều trị, thông khí xâm lấn, viêm ruột hoại tử, suy dinh dƣỡng, DTBS tiêu hóa phức tạp Nội dung mô hình đƣợc trình bày trong bảng sau
Bảng 3.19 Mô hình dự báo xác suất tử vong
Biến số độc lập Hệ số B P
DD tĩnh mạch hoàn toàn 1,8 0,009 6,3 (1,6 – 24,9) Giảm TC sau điều trị 0,012 0,009 1,0 (1,0 – 1,0)
DTBS tiêu hóa phức tạp 2,3 0,007 9,6 (1,9 – 49,5)
Mô hình có tính phù hợp với P = 0,207 qua Test Hosmer and Lemeshow cho phép dự báo chính xác trong 83,2% trường hợp và giải thích được 65,9% thay đổi phân phối tần suất tử vong trong mẫu khảo sát (R 2 Nagelkerke) Theo mô hình ta thấy:
Odds tử vong ở trẻ có bệnh tim bẩm sinh cao hơn 48,7 lần so với odd tử vong ở trẻ không có bệnh tim bẩm sinh.
Trẻ chỉ nuôi dưỡng hoàn toàn bằng đường tĩnh mạch có tỷ lệ tử vong cao hơn 6,3 lần so với trẻ nuôi dưỡng một phần bằng đường tĩnh mạch hoặc trẻ có thể ăn bằng đường tiêu hóa.
Tiểu cầu giảm thì tử vong ngày càng tăng, odd tử vong tăng 1,012 lần cho mỗi đơn vị 1000 số tiểu cầu giảm xuống.
Odds tử vong ở trẻ có thông khí xâm lấn cao hơn 4,6 lần so với odd tử vong ở trẻ hỗ trợ hô hấp không xâm lấn hoặc thở khí trời.
Odds tử vong ở trẻ có viêm ruột hoại tử cao 23,2 lần so với odd tử vong ở trẻ không có viêm ruột hoại tử.
Odds tử vong ở trẻ có suy dinh dƣỡng cao 6,4 lần so với odd tử vong ở trẻ không có suy dinh dƣỡng.
Odds tử vong ở trẻ có DTBS tiêu hóa phức tạp cao 9,6 lần so với odd tử vong ở trẻ không có DTBS tiêu hóa phức tạp.
BÀN LUẬN
Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị trẻ sơ sinh nhiễm nấm
4.1.1 Đặc điểm dịch tễ Đặc điểm giới tính ở trẻ sơ sinh NCXL Đặc điểm giới tính cũng là yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn lúc sinh 85 , tỷ lệ trẻ nam thường cao hơn nữ hằng định qua nhiều nghiên cứu Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ nam (62,5%) cũng cao hơn nữ Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu gần đây trong và ngoài nước như Thái Bằng Giang 68 (2018) với tỷ lệ trẻ trai 63,6%, Bùi Tiến Công 67 (2022) tỷ lệ trẻ trai 60,8%, Chen 9 và cs (2022) với tỷ lệ trẻ trai là 60,5%.
Sinh ngã âm đạo là phương thức sinh được chứng minh là yếu tố nguy cơ lây nhiễm dọc với nhiễm nấm khu trú và nhiễm nấm xâm lấn 86 Trẻ sơ sinh có thể nhiễm Candida qua âm đạo trong quá trình chuyển dạ và sau đó từ môi trường (lây truyền ngang) 86
Trong nghiên cứu chúng tôi có tỷ lệ sinh qua đường âm đạo là phổ biến (60,6%), tương tự như nghiên cứu của các tác giả Spampinato 87 và cs (2013) với tỷ lệ 60,6% Tuy nhiên, có một nghiên cứu khác báo cáo tỷ lệ sinh thường qua ngã âm đạo thấp hơn ở mức 39,4% theo Schuster 88 và cs (2020) Sự khác biệt này có thể do khác nhau về các quyết định cách sinh phụ nữ, hoặc các yếu tố kinh tế xã hội khác nhau giữa các địa điểm nghiên cứu Tỷ lệ sinh qua ngã âm đạo cao có thể gợi ý về phương thức lây truyền dọc trong quần thể này, nhưng cần nghiên cứu có thiết kế phù hợp để xác định yếu tố nguy cơ NCXL ở quần thể này Ngoài ra, theo dõi dịch tễ học Candida âm đạo ở phụ nữ mang thai rất quan trọng để xác định các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn đối với nhiễm nấm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh 89
Suy dinh dưỡng bào thai
Suy dinh dưỡng bào thai có thể ảnh hưởng lâu dài đến sức khoẻ trẻ sơ sinh 90 Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận yếu tố này là 13,5% Điều này có thể thấy rằng suy dinh dƣỡng bào thai là một vấn đề quan trọng trong mẫu nghiêu cứu. Mặc dù thiếu bằng chứng trực tiếp về sự liên quan của suy dinh dƣỡng bào thai với nhiễm Candida xâm lấn, điều này không loại trừ khả năng tác động tiềm tàng của suy dinh dƣỡng đối với hệ miễn dịch và nhiễm Candida Có thể cần thêm nghiên cứu đi sâu hơn tìm hiểu mối quan hệ này.
Nấm Candida xâm lấn là một tình trạng phức tạp bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố Benjamin 15 (2010) đã tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm để xác định các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh cực kỳ nhẹ cân Họ phát hiện ra rằng điểm Apgar thấp, đƣợc sử dụng để đánh giá sức khỏe tổng thể của trẻ sơ sinh vào một và năm phút sau khi sinh, có liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn Điều này cho thấy rằng trẻ sơ sinh có điểm Apgar thấp có khả năng làm tăng tính dễ bị tổn thương của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng nhƣ nấm Candida xâm lấn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ trẻ có apgar < 7 điểm cũng khá đáng kể là 21,2% Điều này cho thấy có khả năng có mối liên hệ giữa sức khoẻ ban đầu và khả năng mắc bệnh Candida xâm lấn Đây có thể là chỉ báo quan trọng cho việc cần theo dõi chặt chẽ hơn và các biện pháp phòng ngừa thích hợp để giảm nguy cơ phát triển nhiễm trùng nặng này.
Bệnh não thiếu oxy thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh (HIE)
Là một tình trạng đặc trƣng bởi việc cung cấp không đủ oxy và máu đến não của trẻ sơ sinh Mặc dù hạn chế bằng chứng liên kết trực tiếp giữa HIE với nhiễm nấm xâm lấn và nhiễm nấm cƣ trú, nhƣng sự thay đổi sinh lý bệnh của HIE và tác động của nó lên hệ thống miễn dịch đã cho thấy có thể tồn tại mối liên hệ tiềm năng Ngoài ra, tổn thương đa cơ quan ở trẻ HIE có khả năng góp phần làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, bao gồm nhiễm nấm 91
Khảo sát đặc điểm HIE trên dân số trẻ sơ sinh nhiễm nấm xâm lấn đã cho thấy tỷ lệ trẻ ghi nhận có HIE là 4,8% Điều này chứng tỏ HIE không phải là vấn đề hiếm gặp ở trẻ sơ sinh Từ đó, nảy sinh câu hỏi về việc cần nghiên cứu thêm cơ chế sinh lý và tác động của HIE đối với hệ thống miễn dịch của trẻ sơ sinh Từ đó, các khuyến nghị cụ thể về quản lý và điều trị có thể được đưa ra.
Phân bố tuổi thai và cân nặng khi sinh ở trẻ sơ sinh NCXL
Trẻ có tuổi thai 28 - < 32 tuần cùng nhóm cân nặng 1000 - < 1500 g chiếm tỷ lệ cao nhất (36,5% và 28,8%) Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Thái Bằng Giang 10 (2018), tuy nhiên kết quả này khác với nghiên cứu của Agarwal và cs
(2017) tại Hoa Kỳ, nhóm tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là ≤ 28 tuần (70%).
Tỷ lệ nhiễm nấm tỷ lệ nghịch với tuổi thai, cân nặng lúc sinh Tỷ lệ trẻ cực non phân bố khác nhau giữa các trung tâm tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ số trẻ này nhập viện nhiều, số trẻ cực non đƣợc cứu sống có thời gian nằm viện dài hơn có nhiều can thiệp dẫn đến trẻ nhiễm nấm có tuổi thai cực non chiếm tỷ lệ cao Điều quan trọng cần lưu ý là nấm Candida xâm lấn là một tình trạng phức tạp bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố ngoài yếu tố nguy cơ sinh non Tỷ lệ trẻ NCXL có cân nặng
> 1500 g khá phổ biến cho thấy tính phức tạp của nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quần thể này, vì vậy cần thêm nghiên cứu xác định yếu tố nguy cơ nhiễm nấm bổ sung nhất là ở các quốc gia có thu nhập trung bình thấp.
Các triệu chứng lâm sàng trong nghiên cứu này tương đồng với các nghiên cứu trước đó Điểm nổi bật là triệu chứng không đặc hiệu, khó phân biệt với các dấu hiệu nhiễm khuẩn huyết Đặc điểm này gây cản trở đáng kể cho việc chẩn đoán và điều trị kịp thời.
Trong đó, đặc điểm sốt là phổ biến trong nghiên cứu chúng tôi với tỷ lệ 35,5%, khác trong nghiên cứu của Bùi Tiến Công 67 7% và Thái Bằng Giang 68 4,1% cho thấy sốt ít gặp trên trẻ nhiễm nấm Đặc điểm sốt phổ biến trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của tác giả Makhoul 92 là 42,8%, Wang 93 là 53% Sự khác biệt này có thể do dữ liệu thu thập hồi cứu nên thiếu thông tin đầy đủ nghi nhận lại trong hồ sơ bệnh án Đặc điểm về tăng thân nhiệt là yếu tố dự đoán rất có giá trị giúp bác sỹ lâm sàng nghĩ nhiều đến tình trạng nhiễm trùng, tỷ lệ sốt trên trẻ sơ sinh nhiễm nấm trong nghiên cứu chúng tôi cũng tương đương tỷ lệ sốt trong nhiễm khuẩn huyết trong nghiên cứu của tác giả Helguera-Repetto 94 Qua dữ liệu triệu chứng lâm sàng, chúng tôi khuyến nghị do biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu, bác sỹ điều trị cần tăng sự nghi ngờ trên các nhóm trẻ có nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm nấm đang có bệnh cảnh nhƣ nhiễm khuẩn huyết.
4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng
Triệu chứng cận lâm sàng thường gặp (> 50%) là tăng CRP, giảm tiểu cầu (Bảng 3.4) Tiểu cầu giảm thấp khi nhiễm nấm so với nhiễm khuẩn ở nhóm trẻ cực non Điều này cũng đƣợc xem nhƣ là một dấu hiệu tiềm ẩn cho sự hiện diện của nhiễm nấm xâm lấn 42,95 Nghiên cứu của Oeser 96 C và cs cũng ghi nhận mức tăng CRP > 10 mg/L ở 72/84, 86% và 73/84, 87% trẻ bị giảm tiểu cầu < 150 x x 10 9 /L. Trong khi đó, sự biến động về số lƣợng bạch cầu nhỏ hơn sự thay đổi về CRP và tiểu cầu Số lượng bạch cầu bình thường không loại trừ NCXL và điều này tương tự nhƣ kết quả nghiên cứu Makhoul 92
CRP là một yếu tố đƣợc nghiên cứu rộng rãi để hỗ trợ chẩn đoán nhiễm trùng sơ sinh 97 Hiện tại chƣa có nghiên cứu nào về ngƣỡng CRP cụ thể để phát hiện NCXL một cách hiệu quả Trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả cho thấy CRP có trung bình là 43,6 ± 35,5, tỷ lệ tăng CRP (> 10mg/L) ở 83/104 (79,8%) Điều này có nghĩa là NCXL có khả năng kích hoạt phản ứng viêm toàn thân mạnh mẽ. Sau khi tiến hành điều trị thuốc kháng nấm, chỉ số CRP trung bình giảm xuống còn 31,6 ± 35,5 (p < 0,05) Điều này mở ra hướng nghiên cứu sâu hơn về CRP trong nhiễm nấm và đáp ứng của bệnh nhân sau điều trị kháng nấm và liệu nó có thể dự đoán kết quả điều trị.
4.1.4 Đặc điểm về các loài Candida gây bệnh
Tỷ lệ tử vong
4.2.1 Tình hình tử vong trẻ sơ sinh NCXL
Bảng 4 1 Tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn ở các nghiên cứu
TÁC GIẢ NĂM QUỐC GIA SỐ BỆNH
Spiliopoulou 32 và cs 2012 Hy Lạp 40 35,5
Thái Bằng Giang 10 2021 Hà Nôi, VN 49 42,9
Chen và cs 9 2022 Đài Loan, TQ 123 42,3
Trong bối cảnh của chúng tôi, tỷ lệ tử vong chung là 35,6 % Đây là con số cho thấy tính nghiêm trọng của nhiễm nấm Candida xâm lấn ở trẻ sơ sinh Trẻ sơ sinh với hệ thống miễn dịch chƣa hoàn thiện dễ bị tác động bởi tác nhân gây bệnh nhƣ nấm Candida.
Theo y văn, số liệu báo cáo về tình hình nhiễm nấm xâm lấn ở trẻ sơ sinh chủ yếu từ các quốc gia có thu nhập trung bình cao, tỷ lệ tử vong từ 17,5 – 54,2 % (Bảng 4.1) Tỷ lệ tử vong khác nhau giữa các trung tâm tùy thuộc vào tuổi thai nhận điều trị, chính sách quản lý dùng kháng sinh, kháng viêm, thủ thuật xâm lấn, mô hình bệnh tật.
So với yếu tố nguy cơ nhiễm nấm ở trẻ sơ sinh thường khá đồng nhất trong các nghiên cứu (Bảng 1.1), thì các yếu tố liên quan tử vong lại rất khác biệt giữa các trung tâm (Bảng 1.2) Về dự phòng nhiễm nấm bằng thuốc kháng nấm, có rất nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng về hiệu quả giảm tỷ lệ trẻ nhiễm nấm trong đơn vị 105 , tuy nhiên bằng chứng dự phòng thuốc kháng nấm có làm giảm tỷ lệ tử vong tổng thể thì chƣa ghi nhận 106
Trong nước, tình hình tử vong ở trẻ sơ sinh NCXL đang có sự gia tăng Năm
Tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh cực non và thấp cân đã có sự cải thiện theo thời gian Tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 năm 2006, tỷ lệ tử vong ghi nhận là 27,2%, thấp hơn so với nghiên cứu năm 2016 - 2017 tại Viện Nhi Trung ương (42,9%) Sự gia tăng tỷ lệ nhiễm nấm này có thể được lý giải do nhóm bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm ngày càng tăng, bao gồm trẻ cực non và trẻ sơ sinh được cứu sống nhờ các tiến bộ trong phẫu thuật nhi và hồi sức sơ sinh.
4.2.2 Tỷ lệ sống còn theo thời gian
Đồ thị Kaplan-Meier cho thấy tỷ lệ sống còn của bệnh nhân giảm nhanh sau khi biểu hiện lâm sàng nhiễm nấm, do đó cần chẩn đoán và điều trị sớm Nghiên cứu của Chen 9 có biểu đồ sống còn tương tự với nghiên cứu này So sánh với vi khuẩn gram âm và gram dương, tỷ lệ tử vong do nhiễm nấm Candida cao hơn đáng kể, cho thấy mức độ nguy hiểm và tính đồng nhất giữa các trung tâm.
Nghiên cứu phát hiện rằng đường ổn định sống còn của nhiễm nấm kéo dài hơn so với nhiễm khuẩn Phát hiện này cho thấy nấm có xu hướng duy trì trạng thái không ổn định lâu hơn do sự tăng trưởng của nấm trên các cơ thể có hệ miễn dịch kém, bệnh lý nền và nhập viện kéo dài Để hiểu rõ hơn, nhóm nghiên cứu đã tiến hành phân tích sâu hơn so sánh tỷ lệ tử vong giữa các đặc điểm về cân nặng, vị trí nhiễm trùng và loài.
Candida, cách tiếp cận điều trị, theo kết quả cấy sau điều trị và đƣa ra các chiến lƣợc quản lý và điều trị cụ thể hơn.
4.2.3 Tỷ lệ tử vong theo các đặc điểm trên nhóm sơ sinh NCXL
4.2.3.1 Tỷ lệ tử vong theo cân nặng lúc sinh
Sự chênh lệch về tử vong theo cân nặng đáng kể nhóm tuổi thai < 1000 g và
≥ 1000 g (50% so với 33%) cho thấy sự ảnh hưởng của cân nặng thai lên kết quả tử vong Với tỷ lệ tử vong nhóm < 1000 g là 50% cho thấy trẻ sơ sinh trong nhóm này đang đối mặt với nguy cơ tử vong cao khi NCXL, qua đó đề xuất dự phòng nhiễm
Biểu đồ 4.2 Biểu đồ sống còn ba nhóm tác nhân gây bệnh trong NICU
Nhiễm trùng huyết gram dương
Nhiễm trùng huyết gram âm Nhiễm nấm máu
Ngày sau cấy máu dương tính (ngày)
Tỷ lệsốngcòn (%) nấm bằng thuốc kháng nấm và kiểm soát tốt hơn các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi cho nhóm trẻ này.
4.2.3.2 Tỷ lệ tử vong theo vị trí nhiễm nấm
Trong nghiên cứu đoàn hệ của tác giả Benjamin 15 và cs (2010) điều tra trên
137 trẻ ELBW, điểm cần chú ý là tỷ lệ tử vong cao trong nhóm có hai vị trí nuôi cấy trở lên chiếm 57% (16/28), trong khi đó tỷ lệ tử vong là 28% (19/69) ở nhóm chỉ nhiễm nấm Candida máu Tỷ lệ tử vong nhóm chỉ nhiễm nấm máu là 28% tương đương với tỷ lệ tử vong của nhóm chỉ nhiễm nấm niệu Qua phát hiện này cho thấy tính nghiêm trọng của nhiễm nấm niệu tương tự nhiễm nấm máu, hay nhiễm nấm niệu cần đƣợc xem nhƣ nhiễm nấm xâu lấn trên đối tƣợng sơ sinh Nhiễm nấm vị trí khác ngoài máu khác nhƣ viêm màng não và viêm phúc mạc có tỷ lệ tử vong ghi nhận là 50% cao hơn nhóm chỉ nhiễm nấm máu.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tử vong ở nhóm chỉ nhiễm nấm
Candida máu là 30/93, 32,3% cũng thấp hơn tỷ lệ tử vong ở nhóm nhiễm nấm máu kèm nơi khác, với tỷ lệ tử vong ghi nhận là 3/6, 50%, tỷ lệ tử vong nhóm nhiễm nấm vị trí khác ngoài máu (viêm phúc mạc, nhiễm nấm niệu, viêm màng não) là rất cao, chiếm tới 4/5, 80% Những phát hiện trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp nghiên cứu trước của Benjamin 15 và cs, càng củng cố cho nhận định về tính nguy hiểm của nhiễm nấm lan rộng nhiều nơi và nhiễm nấm vị trí khác ngoài máu Từ đó, chúng tôi cũng đề nghị trong thực hành lâm sàng cần tiến hành tầm soát mức độ lan rộng của nhiễm nấm từ khi phát hiện một vị trí ban đầu để chọn thuốc kháng nấm phù hợp với các vị trí nhiễm đang nhiễm và các biện pháp loại bỏ nguồn lây nhiễm với hy vọng giảm tỷ lệ tử vong ở nhóm nhiễm nấm sâu và nhiễm nấm nhiều vị trí. 4.2.3.3 Tỷ lệ tử vong theo loài Candida
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ tử vong cao nhất thuộc về nhóm nhiễm Candida không phân loại (50%) Điều này làm nổi bật nguy cơ do nhóm Candida này gây ra, mặc dù tỷ lệ mắc hiện tại chỉ khoảng 6,6% Tỷ lệ tử vong cũng cao hơn ở C nonalbicans (61,8%) so với C albicans (38,2%), đồng thời tỷ lệ phân bố loài trong nhóm C nonalbicans cũng cao hơn Do vậy, cần đánh giá tình trạng kháng thuốc, yếu tố dịch tễ và các biểu hiện lâm sàng liên quan đến nhóm tác nhân này.
Các nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ tử vong khác nhau giữa loài Candida Theo Benjamin 102 và cs (2000) tại Hoa Kỳ, tử vong nhóm nhiễm C parapsilosis (9/19,
47%) cao hơn nhóm nhiễm C albicans (5/15, 33,5%) Ngƣợc lại, theo A. Spiliopoulou 32 và cs (2012) tại Hy Lạp, tử vong C albicans (69%) cao hơn C. parapsilosis (24%) Điều này cho thấy rằng kết cục của trẻ sơ sinh nhiễm nấm Candida có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm tình trạng sức khỏe tổng quan của trẻ, dịch tễ, cách thức điều trị và các yếu tố môi trường.
4.2.3.4 Tỷ lệ tử vong theo thời gian bắt đầu điều trị kháng nấm
Chúng tôi đã xem xét giả thuyết về mối liên quan giữa thời gian bắt đầu điều trị và tỷ lệ tử vong Theo nghiên cứu của Cahan 31 và cs (2011), điều trị kháng nấm chậm trễ có liên quan tử vong (P < 0,05) và đề xuất tiếp cận trên yếu tố nguy cơ để điều trị theo kinh nghiệm hơn là lệ thuộc điều trị dựa vào kết quả vi sinh.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tử vong ở nhóm điều trị theo kinh nghiệm trước khi có kết quả vi sinh là 37%, cao hơn so với nhóm trẻ được dùng kháng nấm muộn hơn do chờ kết quả vi sinh là 15,4% Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong ở nhóm trẻ không dùng kháng nấm lên đến 100% Hiệu quả điều trị kinh nghiệm cũng chƣa đƣợc tìm thấy trong nghiên cứu của Oesre C 96 và cs.
Sự không đồng nhất trong các nghiên cứu khác nhau cho thấy tính đa dạng trong tác động tử vong Có một số lý do có thể giải thích cho sự không đồng nhất này.
Thứ nhất, các bệnh nhân nặng nề đƣợc ƣu tiên sử dụng kháng nấm sớm Tỷ lệ tử vong khi điều trị sớm vẫn cao có thể do mức độ nhiễm nấm ban đầu quá cao vƣợt quá khả kiểm soát của liệu pháp kháng nấm sớm.
Yếu tố liên quan đến tử vong
Qua phân tích các yếu tố dịch tễ gồm giới tính, điểm Apgar dưới 7 vào phút thứ 5, tình trạng ngạt, suy dinh dưỡng bào thai, tuổi thai và cân nặng lúc sinh, nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa nhóm sống sót và tử vong Điều này cho thấy trong bối cảnh nghiên cứu, các yếu tố này không đóng vai trò dự báo mạnh khả năng tử vong.
Khảo sát các nghiên cứu trên nhóm trẻ sơ sinh tương tự như chúng tôi, yếu tố dịch tễ có thể dự báo tử vong là hiếm thấy Spiliopoulou 32 (2011) tại Hy Lạp với 44 trẻ sơ sinh, tuổi thai thấp và cân nặng cực thấp là khác biệt giữa sống còn và tử vong Tuy nhiên, cần phải lưu ý rằng dữ liệu từ nghiên cứu này có giới hạn do cỡ mẫu nhỏ Tuy vậy, chúng tôi đánh giá cao ý nghĩa của nghiên cứu Spiliopoulou và kết quả mà họ đưa ra Trẻ sinh non thường đối mặt với ngững rủi ro và thách thức khi điều trị, vì vậy trẻ sinh non có sức đề kháng kém, suy hô hấp và nhiễm trùng huyết thường xuất hiện và có thể dẫn đến tử vong và chậm phát triển Sự phát hiện này của tác giả đã làm nổi bật tầm quan trọng của việc tiếp tục nghiên cứu về các yếu tố dịch tễ dự báo tử vong trên trẻ sơ sinh NCXL. Để có cái nhìn toàn diện và đáng tin cậy hơn về vai trò của các yếu tố dịch tễ trong NCXL ở trẻ sơ sinh, chúng tôi đề xuất thực hiện thêm nhiều nghiêu cứu khác nhau trên cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi dài hơn Điều này sẽ giúp chúng ta thấy rõ hơn cách nó ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng của bệnh nhân và cung cấp thông tin quan trọng để cải thiện chăm sóc và điều trị cho trẻ sinh non.
Yếu tố phù và thay đổi màu sắc da khi nhiễm nấm
Kết quả phân tích so sánh sự khác biệt giữa nhóm tử vong và nhóm sống còn phát hiện bệnh nhân có triệu chứng phù và màu sắc da thay đổi (tái xanh hoặc da nổi bông) cao hơn ở nhóm tử vong (P < 0,05).
Qua việc chứng minh phù có tác động xấu đến kết cục của bệnh nhân, đây là các yếu tố có thể điều chỉnh để tránh tình trạng dƣ dịch trên thể trạng bệnh nhân có nguy cơ NCXL Bên cạnh đó, việc thay đổi màu da cũng xuất hiện đáng kể hơn ở nhóm tử vong (54,1%) so với nhóm sống còn (32,8%), sự thay đổi màu da khi bệnh nhân nhiễm nấm có thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh, đây có thể dấu hiệu trên lâm sàng đáng chú ý để điều trị tích cực hơn.
Dựa trên nghiên cứu trước, tỷ lệ tử vong do sốt xuất huyết (SXH) ở trẻ em có triệu chứng phù và thay đổi màu da (tái/bông) vẫn chưa được xác định rõ Nghiên cứu này khám phá mối liên hệ này để hỗ trợ việc quản lý bệnh Tuy nhiên, khi phân tích mô hình đa biến, các yếu tố này không liên quan độc lập với tử vong, nhưng vẫn là thông tin cảnh báo tiên lượng xấu cho bệnh nhân SXH.
Yếu tố suy sinh dưỡng lúc nhiễm nấm
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ suy dinh dƣỡng tăng sau khi trẻ nằm viện thời gian dài trong NICU, từ 13,5% lúc mới sinh, sau đó tại thời điểm NCXL, tỷ lệ suy dinh dưỡng đã lên đến 52,9% Lưu ý rằng, các nghiên cứu trước đây phân tích yếu tố liên quan tử vong thường ở các quốc gia có thu nhập cao Trong bối cảnh quốc gia có thu nhập trung bình thấp, yếu tố suy dinh dưỡng thường được chú ý và đƣợc đánh giá là vô cùng quan trọng Ngoài ra, về sinh lý bệnh, suy dinh dƣỡng tác động tiêu cực đến hệ miễn dịch trẻ em, tăng nguy cơ nhiễm trùng và giảm khả năng chống đỡ các bệnh nhiễm trùng 107,108 Do đó, chúng tôi tập trung vào việc xác định mối liên quan giữa suy dinh dƣỡng và tử vong.
Tỷ lệ trẻ có thể trạng suy dinh dƣỡng mức độ vừa, nặng ở nhóm tử vong cao hơn nhóm sống còn (62,2% so với 47,8%), sự khác biệt này chƣa đạt ý nghĩa thống kê (P = 0,159), có thể do cỡ mẫu của chúng tôi chƣa đủ lớn Tuy chƣa đủ ý nghĩa thống kê nhƣng nó cũng là cung cấp thông tin có ích trên lâm sàng để chú ý cải thiện dinh dưỡng cho trẻ sơ sinh trong NICU giúp tăng cường tỷ lệ sống còn của trẻ non yếu trong môi trường y tế có tài nguyên hạn chế.
Một điểm cần lưu ý trong nghiên cứu của chúng tôi là việc sử dụng chỉ số cân nặng theo tuổi thai sau kinh chót để đánh giá dinh dƣỡng Đây là một cách phổ biến và thuận tiện để đánh giá dinh dưỡng hàng ngày ở các nước có nguồn nhân lực y tế hạn chế Chỉ số này có thể cung cấp thông tin cơ bản về tình trạng dinh dƣỡng của trẻ sơ sinh một cách nhanh chóng và dễ dàng, mà không đòi hỏi sự phức tạp trong việc đo lường và tính toán.
Việc sử dụng cân nặng riêng để đánh giá tình trạng dinh dưỡng của trẻ sơ sinh có thể hạn chế tính toàn diện của đánh giá Các yếu tố quan trọng khác như chiều dài, vòng đầu, tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng cụ thể (thiếu đạm, vitamin và khoáng chất) và suy dinh dưỡng thể phù cũng cần được xem xét để có đánh giá chính xác hơn.
Qua đó, chúng tôi cũng đề xuất hướng nghiên cứu trong tương lai với cỡ mẫu lớn hơn, chi tiết hơn về các yếu tố dinh dƣỡng khác nhau và đánh giá các loại suy dinh dƣỡng cụ thể trong NICU Điều này sẽ giúp cung cấp cái nhìn toàn diện hơn về dinh dƣỡng và tình trạng sức khỏe của trẻ sơ sinh
4.3.3 Yếu tố cận lâm sàng
Giảm tiểu cầu thấp hơn và kéo dài hơn đặc biệt mới xuất hiện cần nghi ngờ nhiễm nấm ở trẻ em và trẻ sơ sinh 41,42,43 Tuy nhiên, giảm tiều cầu chƣa đƣợc ghi nhận nhƣ yếu tố đặc hiệu trong chẩn đoán nhiễm nấm hay dự báo tử vong
Tiểu cầu nhƣ đã biết có chức năng chính trong quá trình đông máu, gần đây tiểu cầu dần đƣợc phát hiện có cả vai trò trong hệ miễn dịch, nhƣ khả năng thu hút tế bào miễn dịch, kích hoạt bổ thể, giải phóng các protein tiêu diệt mầm bệnh, tiểu cầu cũng đã đƣợc chứng minh có vai trò ức chế trực tiếp vi nấm 109 Tuy nhiên, tầm quan trọng của giảm tiểu cầu nhƣ yếu tố dự báo cho tử vong vẫn chƣa tìm thấy trong các nghiên cứu trước đây ở nhóm trẻ sơ sinh NCXL
Cahan 31 và cs (2011) tại Hoa Kỳ đã ghi nhận sự khác biệt về số lƣợng trung bình tiểu cầu ở nhóm trẻ sơ sinh NCXL sống còn cao hơn ở nhóm tử vong (73 k/mm3 so với 38 k/mm3) Trên nhóm trẻ em NCXL, tác giả Yakut 72 và cs (2021) hồi cứu 65 trẻ trong đó có 4 trẻ sơ sinh, tại Thỗ Nhĩ Kỳ phát hiện giảm tiểu cầu sau điều trị NCXL là yếu tố liên quan độc lập với tử vong Tác giả Rodrigues và cs
(2019) cũng cho kết quả tương tự trên đối tượng trẻ em 110
Trong nghiên cứu của chúng tôi, khi phân tích đơn biến đặc điểm tiểu cầu cho thấy, giá trị trung vị tiểu cầu nhóm sống còn cao hơn nhóm tử vong ở cả hai thời điểm trước điều trị và sau điều trị có ý nghĩa thống kê (P < 0,05) Đây có thể là phát hiện củng cố cho các nghiên cứu trước đây về tác động của yếu tố giảm tiểu cầu ảnh hưởng đến kết cục tử vong trên trẻ sơ sinh NCXL Qua đó chúng ta thấy đƣợc tầm quan trọng của tiểu cầu, thúc đẩy nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này trong tương lai
Sự khác biệt về nồng độ CRP giữa nhóm sống sót và nhóm tử vong sau 3-7 ngày điều trị kháng nấm có ý nghĩa thống kê (nhóm sống sót: 14,3 mg/L, nhóm tử vong: 31,4 mg/L) Phát hiện này gợi ý mối liên hệ giữa mức độ viêm nhiễm và hiệu quả của điều trị kháng nấm Nồng độ CRP cao hơn ở nhóm tử vong có thể phản ánh tình trạng nhiễm nấm nghiêm trọng hơn hoặc phản ứng không hiệu quả của thuốc kháng nấm.
4.3.4 Yếu tố bệnh nền đi kèm
Những điểm mới và hạn chế của nghiên cứu
Là một trong rất ít các nghiên cứu về yếu tố liên quan tử vong ở trẻ sơ sinh nhiễm Candida xâm lấn tại các nước có thu nhập trung bình thấp
Xác định tỷ lệ tử vong chung ở trẻ sơ sinh nhiễm nấm Candida xâm lấn
Xác định đƣợc các yếu tố liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh NCXL bao gồm bệnh nền tim bẩm sinh, dị tật bẩm sinh đường tiêu hóa, viêm ruột hoại tử, suy dinh dƣỡng, nuôi ăn tĩnh mạch hoàn toàn, thông khí xâm lấn
Nghiên cứu ở một trung tâm duy nhất, kết luận của nghiên cứu này có thể áp dụng trong nước hay các quốc gia có thu nhập trung bình thấp có đặc điểm dịch tễ tương tự Tuy nhiên, nghiên cứu khó áp dụng rộng rãi hơn các quốc gia khác có đặc điểm dịch tễ học có thể khác nhau
Cỡ mẫu chƣa đủ lớn để phân tích sự tác động của các yếu tố có tần số thấp
Đơn vị nghiên cứu chưa thực hiện đồng loạt nuôi cấy dịch não tuỷ, nước tiểu để tầm soát nhiễm nấm lan rộng nên số liệu nhiễm nấm lan rộng, nhiễm nấm mô sâu có thể thấp hơn thực tế
Trong giai đoạn nghiên cứu, đơn vị nghiên cứu chƣa thực hiện kháng nấm đồ nên nghiên cứu chƣa thể hiện đƣợc tỷ lệ kháng thuốc kháng nấm.
