kết cục thai kì những trường hợp có độ mờ da gáy ≥3mm

2020 thực hiện đánh giá 226 trườnghợp có NT dày, ngoài những trường hợp bất thường di truyền, loại trừ thêm nhữngtrường hợp bất thường cấu trúc lớn phát hiện qua siêu âm ở tam cá nguyệt

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

Các trường hợp thai kì đơn thai có độ mờ da gáy ³ 3 mm.

Các trường hợp thai kì đơn thai có độ mờ da gáy ³ 3 mm đến khám thai tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM

Các trường hợp thai kì đơn thai có độ mờ da gáy ³ 3 mm đến khám thai tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM trong thời gian từ 01/2018 – 12/2020.

- Độ mờ da gáy (NT) ³ 3 mm (CRL từ 45 – 84 mm) có hoặc không kèm cystic hygroma và các bất thường cấu trúc khác trên siêu âm.

- Đã thực hiện CVS hoặc chọc ối làm các xét nghiệm di truyền tại BV ĐHYD trong thời gian từ 01/2018 – 12/2020.

- Không thu thập được kết cục thai kì.

Phương pháp chọn mẫu

Phương pháp thu thập số liệu

Nghiên cứu được tiến hành lấy số liệu trong thời gian từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2020 và thực hiện lấy mẫu xét nghiệm, đánh giá trẻ từ tháng 01/2023 – 08/2023.

2.4.2 Địa điểm nghiên cứu Đơn vị Chẩn đoán trước sinh – Khoa Phụ Sản, BV Đại học Y Dược TP.HCM (tại lầu 2 khu B – 215 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, TP HCM)

Quy trình khám thai và theo dõi ở các thai kì có độ mờ da gáy dày tại bệnh viện

Tại thời điểm thai từ 11 – 13 tuần 6 ngày, các thai phụ được thực hiện siêu âm để khảo sát tuổi thai, đo độ mờ da gáy, khảo sát các bất thường về cấu trúc sớm tại TCN1 Các bác sĩ thực hiện siêu âm đo NT tại bệnh viện đã được đào tạo và huấn luyện đạt chuẩn theo hướng dẫn của tổ chức Hiệp hội y học thai nhi (FMF) Khi có

NT dày ≥ 3 mm, các thai phụ được tư vấn di truyền và lựa chọn phương thức khảo sát di truyền CVS, NIPT hoặc theo dõi và thực hiện chọc ối ở tuổi thai 16 tuần, lựa chọn xét nghiệm khảo sát di truyền thai phù hợp (FISH/QF-PCR, Karyotype, CNV- seq, G4500,…) Các thai phụ hiểu rõ các khả năng bất thường thai, các nguy cơ khi thực hiện khảo sát di truyền thai và giá trị các xét nghiệm di truyền.

Sau khi thực hiện sinh thiết gai nhau/ chọc ối, tùy theo kết quả di truyền thai để tư vấn hướng quản lý thai kì tiếp tục Với các thai kì có di truyền bình thường hoặc tiếp tục theo dõi thai kì, thực hiện siêu âm hình thái học sớm ở tuổi thai 16 - 18 tuần và siêu âm hình thái học tiêu chuẩn ở tuổi thai 20 – 22 tuần Thực hiện siêu âm tim thai chi tiết ở tuổi thai 24 - 28 tuần Bất kì bất thường về cấu trúc thai trên siêu âm và bất thường di truyền thai, thai phụ đều được tư vấn kết quả và lựa chọn phương thức quản lý phù hợp.

Các thai phụ khi sinh tại bệnh viện được thực hiện đánh giá hình thể ngoài trẻ sau sinh bởi các bác sĩ nhi và khảo sát di truyền trẻ (máu cuống rốn) khi có chỉ định. Các thủ thuật xâm lấn và các xét nghiệm di truyền thực hiện đều được lưu trữ tại khoa, thuận lợi cho việc khảo sát, tra cứu lại kết quả Thông tin về quá trình khám thai được lưu trữ trên phần mềm khám chữa bệnh tại bệnh viện.

Bước 1: Lập danh sách các đối tượng nghiên cứu.

Tra cứu cơ sở dữ liệu tại Đơn vị Chẩn đoán trước sinh – Khoa Phụ Sản, BV Đại học Y Dược TP.HCM tất cả các trường hợp thai đến khám, có kết quả đo độ mờ da gáy ³ 3 mm, đã được thực hiện sinh thiết gai nhau hoặc chọc ối tại viện, ghi nhận các thông tin: tên, tuổi, PARA, nghề nghiệp, số hồ sơ.

Dựa vào số hồ sơ, tra cứu phần mềm Khám thai và Quản lý bệnh nhân nội trú tại

BV, ghi nhận các thông tin về quá trình khám thai và quá trình sinh, kết cục em bé nếu thai phụ sinh tại BV, thu thập số liệu theo bảng số liệu.

Bước 2: Mời tham gia nghiên cứu, lấy mẫu, thu thập số liệu.

- Với những thai kì có thực hiện sinh thiết gai nhau (CVS) hoặc chọc ối có kết quả bình thường hoặc bất thường và đã chấm dứt thai kì, chúng tôi ghi nhận kết quả di truyền và các thông tin thai kì liên quan theo mẫu thu thập số liệu.

- Với những thai kì thực hiện CVS, hoặc chọc ối có kết quả bình thường hoặc bất thường và lựa chọn theo dõi tiếp thai kì, đã sinh em bé ra đời, chúng tôi liên lạc với thai phụ này và mời họ cùng em bé tham gia vào nghiên cứu Những người đồng ý tham gia sẽ ký vào giấy đồng thuận (theo Phụ lục 2: Bảng thông tin dành cho bố/mẹ hoặc người giám hộ hợp pháp và chấp nhận tham gia nghiên cứu). Bác sĩ nhi (BS Nguyễn Phan Thảo Trang - khoa Sơ sinh và BS Hoàng Quốc Trung - khoa Phẫu thuật tim trẻ em, hiện đang công tác tại BV Đại học Y dược TP.HCM) sẽ khám bé về hình thể ngoài, sự phát triển thể chất, tâm vận và siêu âm tim (nếu có chỉ định) tại BV Chúng tôi thực hiện phết niêm mạc má trẻ gửi xét nghiệm CES (G4500) tại Viện di truyền, thu thập các thông tin theo mẫu thu thập số liệu.

- Biểu mẫu thu thập số liệu: các số liệu được thu thập theo Phụ lục 1 (Phiếu thu thập số liệu) Các thông tin trên phiếu thu thập số liệu nếu thiếu sẽ liên hệ với thai phụ qua số điện thoại để thu thập thêm.

Bước 3: Thu thập và quản lý số liệu

Bước 4: Phân tích số liệu

Bước 5: Viết luận văn hoàn chỉnh.

Quy trình nghiên cứu

Chúng tôi thực hiện quy trình nghiên cứu theo sơ đồ sau (

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quy trình thực hiện nghiên cứu.

Kinh phí

Chi phí khám đánh giá trẻ ban đầu do bác sĩ nhi thực hiện (giá 150.000 đồng) và chi phí xét nghiệm di truyền gen cho bé được miễn phí khi tham gia nghiên cứu (giá xét nghiệm CES (G4500) là 8.000.000 đồng) Người tham gia không phải đóng thêm chi phí khám, siêu âm và làm xét nghiệm phết niêm mạc má Những chi phí liên quan đến vấn đề đi lại, ăn ở, sinh hoạt tại thời điểm tham gia nghiên cứu, người tham gia tự chi trả Chi phí thực hiện xét nghiệm G4500 cho các trẻ tham gia nghiên cứu được tài trợ bởi Gene Solutions - Viện di truyền y học.

Các biến số trong nghiên cứu

2.7.1 Các biến số trong nghiên cứu

Tên biến số Loại biến số Giá trị Cách thu thập

Tuổi mẹ Liên tục Năm Hồ sơ bệnh án Địa chỉ Nhị giá 1 TP.HCM

Hồ sơ bệnh án (Theo CMND)

Dân tộc Danh định 1 Kinh

Số lần sinh con Thứ tự

Sẩy thai, thai lưu Danh định

TC sinh con dị tật Nhị giá 0 Không

Hồ sơ bệnh án, phỏng vấn trực tiếp

TC gia đình có người bị dị tật Nhị giá 0 Không

Hồ sơ bệnh án, phỏng vấn trực tiếp

Thai phụ/ chồng dị tật Nhị giá 0 Không

Hồ sơ bệnh án,phỏng vấn trực tiếp

BIẾN KẾT CỤC LÚC SINH

NT Liên tục mm Hồ sơ bệnh án

CRL Liên tục mm Hồ sơ bệnh án

Test xâm lấn Danh định

XN khảo sát di truyền Danh định

Kết quả di truyền Nhị giá 0 Bình thường

Hồ sơ bệnh án Ghi rõ loại bất thường di truyền

Hồ sơ bệnh án/ Phỏng vấn qua điện thoại

Siêu âm TCN 1 Nhị giá 0 Bình thường

Hồ sơ bệnh án Phỏng vấn qua điện thoại/ Phỏng vấn trực tiếp

Siêu âm TCN 2 Nhị giá 0 Bình thường

Siêu âm TCN 2 Nhị giá 0 Bình thường

Siêu âm tim thai Nhị giá 0 Bình thường

Tuổi thai lúc sinh Nhị giá 0 ³ 37 tuần

CN lúc sinh Liên tục Gr

Nhập NICU Nhị giá 0 Không

Cách thức sinh Nhị giá 1 Sinh thường

Thai IUGR Nhị giá 0 Không

BIẾN KẾT CỤC SAU SINH

Tuổi hiện tại Liên tục tháng Thu thập trực tiếp

Hình thể ngoài Nhị giá 0 Bình thường

1 Bất thường Thu thập trực tiếp

SA tim sau sinh Nhị giá 0 Bình thường

1 Bất thường Thu thập trực tiếp

Cân nặng Liên tục kg Thu thập trực tiếp

Chiều cao Liên tục cm Thu thập trực tiếp

Bảng ASQ3 sử dụng Thứ tự Tháng Thu thập trực tiếp Điểm giao tiếp Liên tục Điểm

Bảng đánh giá ASQ3 do ba mẹ trẻ đánh giá và BS nhi đánh giá lại

Vận động thô Liên tục Điểm

Vận động tinh tế Liên tục Điểm

Giải quyết vấn đề Liên tục Điểm

Cá nhân xã hội Liên tục Điểm

CES (G4500) Nhị giá 0 Bình thường

Thu thập trực tiếp. Ghi rõ loại bất thường di truyền

2.7.2 Định nghĩa và giải thích các biến số chính Độ mờ da gáy được thực hiện khi CRL đạt từ 45 – 84 mm Các bác sĩ siêu âm đo

NT đã được huấn luyện cách đo theo tiêu chuẩn FMF (Mục 1.1.2)

Tại thời điểm siêu âm TCN 1, ngoài việc đo độ mờ da gáy, chúng ta có thể khảo sát các dấu hiệu siêu âm gợi ý thai có tăng nguy cơ bị lệch bội không (các soft marker TCN 1 gồm: cystic hygroma, xương mũi, góc hàm mặt, đảo ngược phổ van 3 lá, mất sóng a ống tĩnh mạch) và khảo sát các bất thường cấu trúc có thể phát hiện tại thời điểm này.

Các soft marker TCN 2 gồm nếp gấp da gáy dày (nuchal fold), bất sản hoặc thiểu sản xương mũi, giãn nhẹ bể thận (> 4 mm), ruột tăng âm, giãn não thất mức độ nhẹ đến vừa (10 – 15 mm), chiều dài xương đùi hoặc xương cánh tay ngắn, nốt phản âm sáng trong tim, nang đám rối màng mạch.

Các bất thường về dịch cơ thể gồm nang bạch huyết vùng cổ, nếp gấp da gáy dày, tràn dịch các khoang cơ thể, phù toàn thân.

Các kết cục bất lợi bao gồm sẩy thai/thai lưu, chấm dứt thai kì do bất thường di truyền hoặc thai dị tật, mất sau sinh, tất cả các bất thường cấu trúc hoặc bất thường di truyền được chẩn đoán trước hoặc sau khi sinh, được chẩn đoán có bất thường phát triển tâm thần kinh (tự kỉ, bại liệt, thiểu năng trí tuệ, tăng động giảm chú ý, …) Kết cục thuận lợi khi sinh ra một em bé có di truyền bình thường, không ghi nhận bất thường cấu trúc sau sinh, phát triển tâm vận bình thường.

Công cụ đánh giá sự phát triển tâm thần – vận động của trẻ theo độ tuổi (ASQ3) 81

ASQ-3 là bộ câu hỏi về sự phát triển của trẻ từ 1 tháng tuổi đến 66 tháng tuổi, do các chuyên gia Đại học Oregon, Mỹ xây dựng và hoàn thiện trong hơn 40 năm qua.

Bộ công cụ này đã được chuyển ngữ hoàn toàn sang Tiếng Việt và đã được thẩm định bởi các chuyên gia về nhi khoa tại Việt nam.

Bộ câu hỏi ASQ-3 được thiết kế theo nhiều độ tuổi khác nhau từ 1 tháng tuổi đến

66 tháng tuổi Mỗi bộ câu hỏi bao gồm 30 câu hỏi tập trung lượng giá trẻ ở 5 kỹ năng là giao tiếp, vận động thô, vận động tinh tế, cá nhân – xã hội và giải quyết vấn đề. Mỗi kỹ năng bao gồm 6 câu hỏi Dựa trên quan sát hành động của trẻ, người đánh giá lựa chọn 1 trong 3 câu trả lời bao gồm “có”, “thỉnh thoảng” và “không” tương ứng với 10 điểm, 5 điểm và 0 điểm Số điểm tối đa cho mỗi kỹ năng là 60 điểm Từ đó, điểm số ở mỗi kỹ năng được phân định thành 3 vùng bao gồm “vùng trắng”, “vùng xám” (tương ứng số điểm trong khoảng -1 SD đến -2 SD) và “vùng đen” (tương ứng số điểm trong khoảng < -2 SD) Mỗi độ tuổi khác nhau sẽ có bộ câu hỏi khác nhau và ngưỡng phân định khác nhau.

Người thực hiện đánh giá trẻ có thể là bố mẹ hoặc người trực tiếp chăm sóc trẻ, giáo viên mầm non, cán bộ y tế theo hướng dẫn của bộ công cụ Bố mẹ trẻ hoặc người trực tiếp chăm sóc trẻ sẽ được hướng dẫn trực tiếp hoặc trực tuyến một cách đầy đủ về cách thực hiện đánh giá cũng như cách ghi kết quả Bộ câu hỏi ASQ-3 cũng có phiên bản đánh giá trực tuyến bằng tiếng Việt đã được mua bản quyền để làm sàng lọc và theo dõi sự phát triển cho trẻ tại địa chỉ trang web “https://a365.vn”.

Với mỗi kết quả đạt được sẽ tương ứng với chiến lược theo dõi hoặc can thiệp ở trẻ Cụ thể nếu kết quả là “vùng trắng” thì kết luận trẻ có tình trạng phát triển tâm thần – vận động bình thường, “vùng xám” trẻ cần đánh giá lại sau 3 đến 6 tháng,

“vùng đen” trẻ có khả năng có bất thường phát triển – tâm thần vận động và được đề nghị khám chuyên khoa đánh giá thêm.

Chúng tôi tiến hành giải thích cách đánh giá thang ASQ-3 cho bố mẹ của trẻ qua điện thoại và gửi đường dẫn đến công cụ ASQ-3 trực tuyến phù hợp theo độ tuổi trẻ. Tại đây bố mẹ thực hiện theo hướng dẫn chi tiết và kết quả sẽ được hệ thống ASQ-3 trực tuyến ghi nhận Khi đến bệnh viện, chúng tôi tiến hành giải thích và hướng dẫn lại cách đánh giá nếu bố mẹ chưa hiểu rõ. Đánh giá sự phát triển thể chất của trẻ

Chỉ số sinh trắc bao gồm chiều cao/chiều dài nằm và cân nặng sau sinh được thu thập thu thập tại thời điểm sau sinh từ sổ khám sức khỏe hoặc sổ tiêm ngừa của trẻ. Chúng tôi sử dụng biểu đồ tăng trưởng của WHO bao gồm biểu đồ cân nặng, biểu đồ chiều cao, biểu đồ cân nặng theo chiều cao đối với trẻ trai và trẻ gái từ 0 đến 5 tuổi Để thuận tiện cho việc thể hiện tình trạng thể chất bằng con số, chúng tôi sử dụng phần mềm WHO Anthro phiên bản 3.2.2 để quy chiếu cân nặng, chiều dài nằm/chiều cao và cân nặng theo chiều cao thành số liệu theo Z-score và bách phân vị (https://www.who.int/tools/child-growth-standards) 82

Theo WHO, cân nặng theo tuổi của trẻ được phân loại như sau:

- < -2 SD hay < BPV 3: suy dinh dưỡng

- -2 SD – 2 SD hay BPV 3 – BPV 97: bình thường

- > 2 SD hay > BPV 97: thừa cân

Theo WHO, chiều cao theo tuổi của trẻ được phân loại như sau:

- < -2 SD hay < BPV 3: suy dinh dưỡng thể thấp còi

- -2 SD – 2 SD hay BPV 3 – BPV 97: bình thường

Theo WHO, cân nặng theo chiều cao của trẻ được phân loại như sau:

- < -2 SD hay < BPV 3: suy dinh dưỡng thể gầy còm

- -2 SD – 2 SD hay BPV 3 – BPV 97: bình thường

- > 2 SD hay > BPV 97: thừa cân

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng tham chiếu số liệu theo Z-score để dễ dàng trong việc ghi kết quả và tính toán.

Quy trình lấy mẫu phết niêm mạc má cho trẻ

Vùng niêm mạc bên trong má tương đối dày vì gồm hàng triệu tế bào biểu mô Các tế bào này thường xuyên được thay mới nhờ cơ chế tự bong tróc và được hòa trộn cùng nước bọt Các tế bào biểu mô này chính là nguồn tế bào niêm mạc má được sử dụng trong phân tích di truyền Hiện nay, mẫu niêm mạc má ngày càng được ưa chuộng khi thực hiện các xét nghiệm di truyền bởi một số ưu điểm:

- Không sử dụng các biện pháp can thiệp hoặc xâm lấn nên rất an toàn và ít rủi ro.

- Thao tác đơn giản, dễ thực hiện, có thể tự lấy mẫu tại nhà (người lớn), không đau

- Kết quả xét nghiệm tương đối chính xác.

- Có thể thực hiện trên mọi độ tuổi, kể cả trẻ sơ sinh

Do đó sử dụng cách thức lấy mẫu di truyền bằng phết niêm mạc má trong nghiên cứu này tương đối dễ thực hiện, an toàn, không xâm lấn và không gây đau cho trẻ. Người thực hiện có thể là bố mẹ trẻ hoặc nhân viên y tế Trong quá trình lấy mẫu, chúng tôi trang bị sẵn quy trình và hình ảnh minh hoạ quy trình thực hiện để đảm bảo thu được đủ lượng vật chất di truyền cho quá trình phân tích Các bước thực hiện tuân theo hướng dẫn lấy mẫu xét nghiệm DNA của Viện di truyền như sau:

Kiểm tra túi que giấy phết mẫu niêm mạc má vẫn còn nguyên niêm phong Đọc kĩ và điền đầy đủ thông tin trên phiếu đồng thuận thực hiện xét nghiệm

Cho trẻ súc miệng sạch bằng nước lọc

Mỗi túi giấy đựng mẫu bệnh phẩm có 2 que gòn Sử dụng mỗi que gòn chà xát vào mặt trong của hai bên má, vừa cọ nhẹ vào má vừa xoay tròn que gòn trong 30 giây để đảm bảo thu đủ lượng DNA cần phân tích.

Bước 3: Bảo quản Để que gòn khô tự nhiên ít nhất 2 phút trong không khí

Bảo quản que gòn trong túi giấy và phong bì Dán mã thông tin trẻ ngoài phong bìCho phiếu đồng thuận và phong bì vào túi zíp và sau đó gửi về phòng xét nghiệmViện di truyền.

Trong trường hợp chưa thể gửi mẫu ngay đến phòng xét nghiệm, có thể bảo quản phong bì đựng mẫu trong điều kiện nhiệt độ phòng Thời gian bảo quản mẫu ở nhiệt độ phòng có thể từ 7 – 10 ngày.

Vai trò của nghiên cứu viên

Nghiên cứu viên có các nhiệm vụ sau:

- Viết đề cương và xây dựng quy trình nghiên cứu hoàn chỉnh

- Xin xét duyệt y đức trong nghiên cứu tại Đại học Y Dược TP.HCM, xin giấy phép thực hiện nghiên cứu tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

- Tiến hành nghiên cứu, lấy mẫu, thu thập số liệu theo bảng thu thập số liệu

- Nhập và xử lí số liệu

- Hoàn thành luận văn và báo cáo

Phương pháp xử lý số liệu

Chúng tôi xử lý số liệu theo phần mềm Stata 15

Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu không vi phạm các vấn đề về y đức vì:

- Đây là nghiên cứu dựa trên hồ sơ bệnh án và thu thập thông tin, không can thiệp vào quá trình khám thai, theo dõi và các quyết định điều trị.

- Có thực hiện lấy mẫu người tham gia nghiên cứu (mẫu phết niêm mạc má là thủ thuật xâm lấn tối thiểu, không gây đau), được sự đồng thuận tham gia bằng văn bản giấy trước khi tiến hành và không tính phí thực hiện xét nghiệm. Người tham gia đã được giải thích và hiểu rõ mục đích nghiên cứu.

- Các thông tin trong nghiên cứu hoàn toàn bảo mật và chỉ được sử dụng cho mục đích nghiên cứu khoa học.

- Quy trình nghiên cứu được trình bày rõ ràng và người thực hiện nghiên cứu tuân thủ quy trình đó.

- Nghiên cứu được Hội đồng Y Đức - Đại học Y Dược TP.HCM chấp thuận về các khía cạnh đạo đức sau khi thông qua quy trình đầy đủ trước khi tiến hành (số quyết định 1090/HĐĐĐ-ĐHYD) và sự cho phép thực hiện của BV Đại học

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm các thai kì có độ mờ da gáy ³ 3 mm

Bảng 3.1: Đặc điểm dịch tễ các thai phụ trong nghiên cứu Đặc điểm Tần số (nx) Tỉ lệ (%)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm tuổi từ 18 đến 35 tuổi chiếm đa số với tỉ lệ 76,9% (n`) Nhóm thai phụ trên 35 tuổi chiếm khoảng 23,1% (n) Tuổi trung bình của thai phụ trong nghiên cứu là 30,42 ± 5,50 tuổi Tuổi nhỏ nhất là 18 tuổi, lớn nhất là 45 tuổi Không có thai phụ nào dưới 18 tuổi.

Tất cả các thai phụ trong nghiên cứu chúng tôi đều là dân tộc Kinh.

Về nghề nghiệp, thai phụ ở nhóm lao động trí thức (giáo viên, bác sĩ, công chức, nhân viên văn phòng, kế toán…) chiếm tỉ lệ cao nhất (47,4%, n7), nhóm nghề kinh doanh buôn bán chiếm tỉ lệ 21,8%, nhóm nội trợ chiếm tỉ lệ 19,2% (n), còn lại là nhóm lao động chân tay (công nhân, thợ may,…) chiếm 11,5%.

Các thai phụ có địa chỉ tại TP.HCM chiếm tỉ lệ 32,1% (n%), còn lại 2/3 là đến từ các tỉnh khác, chủ yếu các tỉnh lân cận TP HCM, nhiều nhất là Đồng Nai (n, chiếm 15,4%) còn lại là vùng Đông Nam Bộ và Nam Trung Bộ.

3.1.2 Đặc điểm về tiền căn

Bảng 3.2: Đặc điểm tiền căn các thai phụ trong nghiên cứu Đặc điểm (nx) Tần số (n) Tỉ lệ (%)

Tiền căn sẩy thai/ thai lưu

Lupus ban đỏ hệ thống 1 1,3

Tử cung 2 sừng, u buồng trứng 1 1,3

Tiền căn bất thường di truyền

Thai phụ hoặc chồng bị dị tật/ bất thường di truyền

Từng mang thai dị tật/ bất thường di truyền 4 5,1

Gia đình có bất thường di truyền 3 3,8

Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn các thai phụ chưa sinh con lần nào (n54, chiếm 69,2%), số thai phụ đã từng sinh con là 24 (chiếm 30,7%), trong đó 1 con chiếm 18,0%, từ 2 con trở lên chiếm 12,8%.

Hơn 2/3 số thai phụ không có tiền căn sẩy thai, thai lưu trước đó, còn lại 20,5% đã từng 1 lần sẩy thai/thai lưu và có 7,7% (n=6) thai phụ có hơn 2 lần sẩy thai/thai lưu. Đáng lưu ý, MS-62 (PARA 1041) có 3 lần thai lưu, MS-32 (PARA 0030) có 3 lần thai lưu và cả 2 thai phụ ở lần mang thai này đều có bất thường cấu trúc lớn trên siêu âm và đã CTDK.

Về bệnh lý nền, hơn 80% thai phụ khoẻ mạnh, không có bệnh lý trước thai, còn lại13/78 thai phụ có bệnh lý nền, trong đó bệnh lý tuyến giáp ghi nhận ở 4 thai phụ(5,2%), còn lại là viêm gan B (3,8%), lupus ban đỏ hệ thống, dị dạng tử cung và u buồng trứng Trong đó, trường hợp thai phụ MS-60 đầu thai kì phát hiện u buồng trứng, theo dõi không can thiệp Tuy nhiên quá trình theo dõi sau đó có nghi ngờ ác tính và đã phẫu thuật, chẩn đoán xác định ung thư buồng trứng giai đoạn IC.

Về tiền căn bất thường di truyền

Hầu hết các trường hợp không ghi nhận tiền căn bất thường di truyền, chiếm tỉ lệ 89,7% (np) Chúng tôi ghi nhận 3 trường hợp (3,8%) có di truyền thai phụ hoặc chồng bất thường, trong đó 1 trường hợp thai phụ MS-47 có vi mất đoạn NST 16 và trường hợp thai phụ có 2 lần mang thai đều có NT dày (MS-11 và MS-38) vì chồng có đảo đoạn NST 9 inv(9)(p11q13).

Trường hợp thai phụ từng mang thai có dị tật hoặc bất thường di truyền chiếm 5,1% (n=4), MS-11 và MS-38 đã kể trên, MS-20 đã từng CDTK lúc thai 20 tuần (bất thường tim: kênh nhĩ thất), MS-54 từng CDTK lúc 22 tuần vì phù thai (không rõ bất thường cấu trúc cơ thể, không có phân tích di truyền thai).

Về tiền căn gia đình có liên quan bất thường di truyền, chúng tôi ghi nhận 3 trường hợp (3,8%), gồm MS-3 có ba của chồng bị sứt môi chẻ vòm, anh và chị ruột của chồng có tật dính ngón tay, thai phụ MS-41 có em gái ruột mắc hội chứng Down và MS-46 có em của chồng mắc hội chứng Down.

3.1.3 Đặc điểm về thai kì

Bảng 3.3: Đặc điểm về độ mờ da gáy Đặc điểm Tần số (n) Tỉ lệ (%)

CRL lúc đo NT (mm) 58 (46 – 80)

Giá trị NT trung vị là 4,2 mm, khoảng tứ phân vị 25 - 75% từ 3,5 – 5,1 mm Giá trị NT nhỏ nhất là 3 mm và lớn nhất là 9,9 mm Thời điểm đo NT có giá trị trung vị

CRL là 58 mm, ứng với tuổi thai 12 tuần 2 ngày, thời điểm sớm nhất khi CRL 46 mm và muộn nhất khi CRL 80 mm Khoảng hơn 2/3 các thai kì có giá trị NT < 5 mm.

3.1.3.2 Các phương thức khảo sát di truyền

Bảng 3.4: Đặc điểm phương pháp chẩn đoán và kết quả di truyền Đặc điểm Tần số (n) Tỉ lệ (%)

Thủ thuật xâm lấn (nx)

Phương thức khảo sát di truyền (nx)

Nhận xét Đa số các thai kì có NT dày đến khám tại viện ở giai đoạn sớm, ngay thời điểm TCN 1, thực hiện thủ thuật sinh thiết gai nhau (82,1%), 12 trường hợp thực hiện thủ thuật chọc ối (15,4%), 2 trường hợp đã CVS ở TCN 1 sau đó thực hiện chọc ối ở TCN 2 vì xuất hiện thêm bất thường cấu trúc trên siêu âm (MS-30 và MS-55). Đa số các thai phụ thực hiện khảo sát di truyền bằng một hoặc nhiều loại xét nghiệm trên Trong đó, có những thai phụ chỉ dừng lại ở mức khảo sát di truyền bằng karyotype +/- FISH/QF-PCR, hoặc làm CNV-seq Tỉ lệ thai phụ lựa chọn khảo sát di truyền mức độ vi cấu trúc NST chiếm 55,1% Chỉ có 1 thai phụ khảo sát di truyền mức độ đột biến gen (CES) khi đã thực hiện CNV-seq kết quả bình thường nhưng quá trình theo dõi phát hiện thêm các bất thường cấu trúc trên siêu âm.

3.1.4 Kết cục thai kì, bất thường về di truyền và bất thường cấu trúc

3.1.4.1 Bất thường di truyền trước sinh

Bảng 3.5: Đặc điểm các bất thường di truyền theo kết cục thai

Loại bất thường di truyền

Số lượng NST + vi cấu trúc NST 1 (3,8) 1 (2,1) 0 2 (2,6)

Khảm giới tính 0 2 (4,2) 0 2 (2,6) Đột biến gen 0 0 1 (25,0) 1 (1,3)

Về kết cục chung, trong tổng số 78 trường hợp có kết quả NT ³ 3 mm, chúng tôi ghi nhận có 26 trường hợp đã chấm dứt thai kì (33,3%) vì bất thường di truyền thai hoặc bất thường cấu trúc lớn trên siêu âm, 52 trường hợp theo dõi sinh, trong đó có 4 bé mất trong 1 năm đầu sau sinh (5,1%), 48 bé sinh sống (61,5%).

Về di truyền, chúng tôi ghi nhận có 28 trường hợp có bất thường mức độ NST chiếm 35,9%, trong đó bất thường về số lượng NST vẫn chiếm tỉ lệ cao nhất với 25,6%, còn lại 1 trường hợp bất thường về cấu trúc NST, 3 bất thường vi cấu trúc, 2 bất thường số lượng NST + vi cấu trúc NST, 2 khảm giới tính Trong 28 trường hợp này, có 20 trường hợp đã CDTK, 1 mất sau sinh và 7 trường hợp sinh sống Đồng thời, tại thời điểm trước sinh, chúng tôi ghi nhận 1 trường hợp bị đột biến gen INVS, bé mất sau sinh Như vậy tổng số bất thường trước sinh là 29/79 chiếm 37,2%.Chúng tôi ghi nhận 49 trường hợp (62,8%) có di truyền trước sinh bình thường.Trong số này có 6 trường hợp CTDK vì các bất thường cấu trúc lớn trên siêu âm, 2 trường hợp mất sau sinh và 41 trường hợp sinh sống.

3.1.4.2 Bất thường cấu trúc trên siêu âm

Bảng 3.6: Đặc điểm bất thường cấu trúc thai nhi trên siêu âm

Siêu âm Bất thường Bình thường Tổng n % n %

Trong tổng số 78 trường hợp NT dày, chúng tôi phát hiện tổng số 37,2% (29/78) có các bất thường cấu trúc khác trên siêu âm Như vậy có 62,8% các trường hợp có

NT dày đơn độc, không đi kèm bất thường khác.

Kết cục các trẻ sinh sống tại thời điểm đánh giá sau sinh

Trong 48 trẻ sinh sống, có 23 trẻ tham gia đánh giá ASQ3 (47,9%), trong đó có 19 trẻ đồng ý thực hiện phết niêm mạc má làm xét nghiệm G4500 Tỉ lệ số lượng mẫu xét nghiệm thất bại lần 1 là 3 mẫu (15,8%) và được lấy mẫu thành công lần 2

3.2.1 Về hình thể và sự phát triển thể chất

Bảng 3.14: Đặc điểm các bé tại thời điểm khảo sát Đặc điểm Tần số (n) Tỉ lệ (%) Độ tuổi khảo sát (tháng) 37,76 ± 9,07 (25,7 56)

Chiều cao (CC)/ tuổi (Z-score)

Cân nặng (CN)/ tuổi (Z-score)

Tỉ số cân nặng/ chiều cao (CN/CC) (Z-score)

TB - 0,30 ± 1,36 (- 2,75 1,98) Độ tuổi trung bình tại thời điểm đánh giá trẻ là 37,76 ± 9,07 tháng, trong đó trẻ nhỏ nhất là 25,7 tháng và trẻ lớn nhất 56 tháng tuổi

Trong 23 bé tham gia đánh giá sau sinh, có 3/23 trẻ có bất thường hình thể ngoài MS-63 bé 28 tháng tuổi, có vẹo cột sống bẩm sinh từ lúc mới sinh ra Bé chậm nói và chậm vận động so với trẻ cùng độ tuổi MS-33 bé 39 tháng tuổi có tinh hoàn ẩn

(tinh hoàn nằm ở bẹn phải) và MS-64 bé 27,7 tháng có dính ngón 4 và ngón 5 chân phải Khi thực hiện siêu âm tim, có 1 bé có dị tật tim (MS-33: còn ống động mạch nhỏ d#2mm)

Về thể chất: Vì tại thời điểm khảo sát các bé có độ tuổi khác nhau nên chúng tôi sử dụng độ lệch chuẩn theo tuổi và giới tính để thay thế cho cân nặng, chiều cao thực sự Kết quả có thể thấy:

- Số trẻ có chiều cao (CC) dưới -2 SD (còn gọi là SDD thể thấp còi) là 4 trẻ (17,4%), còn lại đa số trẻ có chiều cao phù hợp Trung bình CC là -0,76 ± 1,32

SD, giá trị lớn nhất là 2,29 SD và nhỏ nhất là -4,98 SD MS-68 và MS-75 có

CC từ -2 SD đến -3 SD, xếp loại SDD mạn trung bình MS-33 và MS-63 có chiều cao < -3 SD, xếp loại SDD mạn nặng

- Số trẻ có cân nặng (CN) dưới -2 SD (còn gọi là SDD thể nhẹ cân) chiếm hơn 20% (5/23), các trẻ còn lại phù hợp với tuổi Trung bình cân nặng -0,82 ± 1,61

SD, với giá trị lớn nhất là 1,76 SD và nhỏ nhất là -5,47 SD MS-18, MS-33, MS-68 và MS-75 có CN từ -2 SD đến -3 SD, xếp loại nhẹ cân trung bình MS-

63 có CN < -3 SD, xếp loại nhẹ cân nặng

- Xét tỉ số cân nặng/ chiều cao (CN/CC) (hay gọi là SDD thể gầy còm) theo tuổi chỉ có 8,7% trẻ không phù hợp với độ tuổi MS-18 ở mức -2,75 SD và MS-27 ở mức -2,36 SD, mức độ suy dinh dưỡng cấp trung bình

Như vậy đa số các trẻ có sự phát triển cân nặng và chiều cao phù hợp với độ tuổi, chiếm 73,9% Số trẻ có cả CN và CC đều < -2 SD là 4 trẻ (MS-63, MS-33, MS-68, MS-75) Nếu chỉ xét 1 trong các tiêu chí CN hoặc CC hoặc CN/CC thì có 6/23 trẻ có bất thường về phát triển thể chất và dinh dưỡng, chiếm tỉ lệ 26,1% (CI 95% 10,2 – 48,4%) Tất cả 6 trẻ này đều có di truyền trước sinh bình thường, 1 trẻ có bất thường siêu âm (MS-75: nang bạch huyết vùng cổ, dãn nhẹ não thất phải, dãn bể thận 2 bên)

3.2.2 Về di truyền sau sinh

Trước sinh, trong số các trẻ tham gia đánh giá sau sinh chỉ có 13/23 trẻ được khảo sát di truyền đến mức độ bất thường vi cấu trúc NST (CNV-seq) Tuy nhiên, các trẻ tham gia nghiên cứu này đều được khảo sát di truyền đến mức độ gen (CES) bằng gói XN G4500 phết niêm mạc má tại Viện di truyền (bao gồm XN CNV-seq)

Các bất thường di truyền sau sinh được phát hiện thêm

Về di truyền trước sinh, 20/23 trẻ có di truyền bình thường, còn lại 3 trẻ có bất thường di truyền và đều liên quan đến bất thường NST giới tính MS-23 có kết quả QF-PCR gai nhau là 47,XXY MS-81 có kết quả CNV gai nhau là 45,XO, máu cuống rốn sau sinh cũng cho kết quả tương tự MS-20 có CNV gai nhau nghi ngờ thể khảm NST giới tính (nghi ngoại nhiễm máu mẹ)

Khi thực hiện kiểm tra di truyền sau sinh, chúng tôi ghi nhận một số kết quả sau:

- Về mức độ NST, không phát hiện mới Tuy nhiên chúng tôi ghi nhận 1 trường hợp có kết quả di truyền trước sinh và sau sinh khác nhau MS-23 thực hiện sinh thiết gai nhau cho kết quả QF-PCR: 47,XXY Tuy nhiên kiểm tra di truyền sau sinh bằng phết niêm mạc má có kết quả CNV là 47,XYY, CES bình thường

- Về mức độ đột biến gen (CES), chúng tôi ghi nhận được 4/19 trường hợp có đột biến gen (Bảng 15), chiếm tỉ lệ 21,1% (KTC 95%; 6,1 – 45,6%), trong đó có 2 trường hợp đột biến gen trội Chỉ có 1 trường hợp có bất thường siêu âm trước sinh (MS-75), có 2 trường hợp có dị tật phát hiện sau sinh (MS-63 và MS-64)

Bảng 3.15: Các trường hợp có bất thường di truyền CES

MS Lâm sàng Gen Dạng di truyền Hệ quả Kiểu hình Phân lớp

NT 3,5 mm, SA có nốt phản âm sáng tim

Fabry disease Có thể gây bệnh

NT 5,1 mm, SA bình thường Vẹo cột sống,

PDA nhỏ, SDD mạn nặng

Wilson disease (AR) Gây bệnh/

NT 3,5 mm, SA bình thường Dính ngón 4, 5 chân phải

Hartsfield syndrome Jackson-Weiss syndrome Osteoglophonic dysplasia Pfeiffer syndrome

MS Lâm sàng Gen Dạng di truyền Hệ quả Kiểu hình Phân lớp

NT 7,0 mm, SA nang bạch huyết vùng cổ, dãn nhẹ não thất P, dãn nhẹ bể thận 2 bên SDD mạn trung bình

LEOPARD syndrome 1 Metachondromatosis Noonan syndrome 1

NT 5,1 mm, dị tật chân

CQSD ngoài, VSD, tồn tại TMC trên (T)

*ASQ3: thang điểm đánh giá tâm thần vận động theo tuổi của trẻ, # kết quả di truyền trước sinh

Khi xem xét thêm trường hợp đã thực hiện khảo sát di truyền mức độ CES khi mang thai, tổng cộng nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 5/20 trường hợp có đột biến gen, chiếm 25%, trong số này có 3 trường hợp có bất thường trên siêu âm TCN 2 (MS-55 bất thường cấu trúc lớn, MS-18 và MS-75 có các softmarker) Ghi nhận 4/5 trường hợp là đột biến gen gây bệnh/có thể gây bệnh và chỉ có 1 trường hợp chưa rõ chức năng (MS-64) Các đột biến gen xảy ra ở các trường hợp với nhiều mức độ NT dày khác nhau từ 3,5 – 7,0 mm, không tập trung vào khoảng giá trị NT nào Cả 5 trường hợp này đều có thể liên quan đến những bất thường trên lâm sàng với các biểu hiện bất thường về hình thể ngoài, hoặc bất thường trước sinh, hoặc cần đánh giá thêm về phát triển tâm vận, ngay cả với MS-64 bị đột biến gen FGFR1thuộc phân lớp chưa rõ chức năng nhưng trẻ vẫn có bất thường trên lâm sàng với biểu hiện dính ngón 4-5 chân (P) Chúng tôi tìm thấy 1 đột biến gen PTPN11 gây hội chứng Noonan trên trẻ MS-75 có NT 7,0 mm, ghi nhận bất thường cấu trúc tại TCN 2 với biểu hiện nang bạch huyết vùng cổ, dãn nhẹ não thất (P), dãn nhẹ bể thận 2 bên Kiểu hình bé tại thời điểm khám có cân nặng và chiều cao < -2 SD, đặc điểm khuôn mặt trán cao, tai đóng thấp, cổ ngắn, không ghi nhận bất thường tim

3.2.3 Đặc điểm tâm thần – vận động trẻ tại thời điểm khảo sát

Bảng 3.16: Phân bố các độ tuổi thực hiện đánh giá các thang điểm ASQ3

Thang điểm ASQ3 Tần số (n) Tỉ lệ (%)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, các trẻ có độ tuổi phổ biến từ 2 tuổi đến 4,5 tuổi Trong đó bảng điểm ASQ3 được sử dụng phổ biến hơn ở mốc tuổi 27 tháng và 48 tháng, chỉ có một bé sử dụng bảng 54 tháng Các bảng đánh giá này đều được ba mẹ trẻ đánh giá tại nhà, những điểm bất thường được BS nhi đánh giá lại tại thời điểm bé đến khám tại BV

Bảng 3.17: Kết quả đánh giá thang điểm ASQ3 theo độ tuổi

Các lĩnh vực trong đánh giá tâm thần – vận động theo thang điểm ASQ3 theo tuổi có đặc điểm như sau:

- Lĩnh vực giao tiếp có 100% các trẻ ở vùng trắng, với điểm trung bình trên 50

- Lĩnh vực vận động thô có 21/23 trẻ có mức điểm ở vùng trắng, chỉ có 1 bé ở vùng xám và 1 bé ở vùng đen

- Lĩnh vực vận động tinh là lĩnh vực có nhiều bé không đạt điểm ở vùng trắng nhất so với các lĩnh vực còn lại (12/23), điểm ở vùng xám chiếm 10/23 và 1 bé ở vùng đen

Tổng kết các kết cục thai kì theo độ mờ da gáy

Như vậy, xét về kết cục di truyền, trong tổng số 83 trường hợp chúng tôi ghi nhận có 28 trường hợp có bất thường mức độ NST (33,7%), trong đó 20/28 đã CDTK, 1/28 sinh mất, còn lại 7 trường hợp theo dõi sinh Đồng thời chúng tôi cũng ghi nhận có 12/28 trường hợp này có bất thường cấu trúc trên siêu âm, chủ yếu trong nhóm đã CDTK và sinh mất Với 55 trường hợp có bộ NST bình thường (66,2%) có 5 trường hợp không rõ kết cục trẻ, 6 trường hợp CDTK do dị tật nặng, 3 trẻ mất sau sinh, 9 trẻ có bất thường siêu âm nhưng sinh sau sinh kết quả bình thường (đa số là các soft marker), ghi nhận thêm 4 trường hợp bất thường cấu trúc sau sinh và 4 đột biến gen Cuối cùng có 35 trẻ sinh sống khoẻ mạnh, không bất thường cấu trúc sau sinh Các kết cục bất lợi đối với thai kì có độ mờ da gáy dày gồm bất thường NST, CDTK, mất sau sinh, bất thường cấu trúc sau sinh, hội chứng di truyền chiếm tỉ lệ 55,1% (43/78) Các kết cục thuận lợi gồm những trường hợp có bộ NST bình thường, bé sinh ra với kiểu hình bình thường (có thể có bất thường nhẹ trên siêu âm trước sinh) chiếm tỉ lệ 35/78 (44,9%) Nếu xem xét trên nhóm có di truyền bình thường và có siêu âm TCN 2 bình thường (không xét các softmarker), tỉ lệ sinh ra một em bé khoẻ mạnh là 70% (35/50) Chúng tôi không xét các trường hợp có bất thường về sự phát triển tâm thần vận động bởi vì với 5 trường hợp có ít nhất một lĩnh vực có điểm dưới ngưỡng theo thang điểm ASQ3 (vùng đen) không phải là tiêu chuẩn để chẩn đoán trẻ có bất thường Các trường hợp này cần được đánh giá thêm bởi bác sĩ chuyên khoa nhi và có thời gian theo dõi thích hợp

Các kết quả chính trong nghiên cứu % (KTC 95%)

- Tỉ lệ bất thường mức độ NST 33,7% (23,7 – 44,9)

- Bất thường cấu trúc lớn khi có di truyền bình thường 16% (7,2 – 29,1)

- Tỉ lệ sinh ra trẻ khoẻ mạnh (không bất thường di truyền và không bất thường cấu trúc lớn)

- Tồn dư đột biến gen ở nhóm trẻ sinh sống 21,1% (6,1 – 45,6)

- Bất thường phát triển thể chất 26,1% (10,2 – 48,4)

- Cần đánh giá về phát triển tâm vận 21,7% (7,4 – 43,7)

Các yếu tố liên quan đến kết cục thai kì

Bảng 3.19: Các yếu tố liên quan đến kết cục thai kì

Biến số Kết cục thuận lợi (n, %)

Kết cục bất lợi (n, %) OR KTC 95% p

TC sẩy thai/ thai lưu

TC bất thường di truyền

! Logistic Regression đơn biến, # phép kiểm Fisher exact

Giá trị NT trung vị ở nhóm kết cục bất lợi cao hơn đáng kể so với nhóm kết cục thuận lợi Khi giá trị NT tăng lên, nguy cơ xuất hiện các kết cục bất lợi cũng tăng lên Như vậy, NT dày làm tăng nguy cơ kết cục bất lợi cho thai và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,000 Các trường hợp NT ≥ 5 mm làm tăng nguy cơ thai có kết cục bất lợi lên 2,14 lần (KTC 95%; 1,09 – 3,74) so với nhóm có NT < 5 mm Tương tự như vậy, khi mẹ ≥ 35 tuổi nguy cơ kết cục bất lợi cho thai cũng tăng lên

Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với giá trị p=0,000 Và 100% các trường hợp mẹ ≥ 35 tuổi trong nghiên cứu chúng tôi có thai kì có kết cục bất lợi, đa số thuộc nhóm bất thường số lượng NST

Thai phụ có bệnh lý nền trước mang thai không liên quan đến kết cục xấu trong thai kì lần này, với giá trị p= 0,759 Đa số các bệnh lý nền trong nghiên cứu chúng tôi là bệnh lý tuyến giáp, viêm gan B,…

Tiền căn đã từng sinh con (con rạ) làm tăng nguy cơ thai kì có kết cục bất lợi với

OR 3,48 (KTC 95%; 1,19 –10,12) khi thai có NT dày Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p =0,022 Với những thai phụ con so và có NT dày, nguy cơ thai có kết cục thuận lợi và bất lợi tương đương nhau, tuy nhiên 75% những thai phụ con rạ có

NT dày trong nghiên cứu chúng tôi có kết cục bất lợi

Khi xem xét tiền căn thai phụ đã từng có sẩy thai/ thai lưu trước đó và có NT dày, những thai kì có 1 lần thai lưu làm tăng nguy cơ kết cục bất lợi cho thai lần này lên 1,55 lần, với ≥ 2 lần thai lưu làm tăng 1,86 lần kết cục bất lợi Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05

Tương tự như vậy khi xem xét tiền căn bất thường di truyền ở thai phụ/chồng, hay tiền căn bất thường di truyền gia đình cũng không làm tăng nguy cơ thai kì có kết cục bất lợi với giá trị p > 0,05.

BÀN LUẬN

Lí do thực hiện nghiên cứu

Độ mờ da gáy dày là một trong những bất thường có thể phát hiện sớm nhất tại thời điểm TCN 1, chiếm khoảng 0,6 – 4,4% thai kì, tuỳ ngưỡng NT dày được sử dụng trong nghiên cứu.13,38,83,84 NT dày có thể tồn tại đơn thuần nhưng cũng có thể là chỉ báo sớm của một thai kì bất thường di truyền hoặc những bất thường cấu trúc khác có thể xuất hiện muộn hơn sau đó Nhiều giả thuyết để lý giải sinh lý bệnh về sự tích tụ dịch sau gáy thai nhi, trong đó có sự liên quan đến lệch bội NST, hay các bất thường cấu trúc tim và hệ bạch huyết, các vi mất đoạn lặp đoạn, các hội chứng di truyền, các đột biến đơn gen Các nguyên nhân này gây ra các kết cục bất lợi cho thai kì như sẩy thai/thai lưu, thai dị tật hoặc ảnh hưởng đến trẻ sinh ra với nguy cơ mắc các hội chứng di truyền và chậm phát triển thể chất, tâm thần và có thể ảnh hưởng đến chất lượng của cuộc sống của trẻ, làm gánh nặng cho gia đình và cho xã hội Siêu âm tại thời điểm TCN 1 phát hiện NT dày gây ra những tâm lý lo lắng cho thai phụ và gia đình Và việc tư vấn di truyền, thảo luận về các phương thức chẩn đoán và quản lý thai kì tiếp theo cũng gặp nhiều khó khăn Liệu rằng với một thai kì có độ mờ da gáy dày thì thai có bất thường về di truyền hay bất thường cấu trúc thai không và liệu rằng khả năng sinh ra một em bé phát triển bình thường như thế nào?

Và đặc biệt là sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn và các xét nghiệm di truyền với kết quả bộ NST bình thường thì có thể sinh ra một em bé khoẻ mạnh hay không? Hiện nay, ở Việt Nam hiện đã có nhiều nghiên cứu về kết cục của các thai kì có độ mờ da gáy dày, nhưng chủ yếu dừng lại tại thời điểm em bé sinh ra đời Các nghiên cứu trên thế giới về kết cục dài hạn của các em bé này cũng cho những kết quả không thống nhất với những tiêu chuẩn về bất thường tâm thần kinh khác nhau và ngưỡng

NT dày khác nhau Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu thực hiện khảo sát sự phát triển về thể chất và tâm thần của những em bé có NT dày lúc mang thai Do đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm khảo sát kết cục các trường hợp khám thai có độ mờ da gáy ≥ 3 mm tại BV ĐHYD và đánh giá sự phát triển sau sinh, thực hiện lại xét nghiệm di truyền của những em bé này, nhằm cung cấp thêm những dữ liệu về sự phát triển của bé Điều này cũng đóng góp, hỗ trợ trong quá trình tham vấn di truyền cho các trường hợp thai kì có NT dày tương tự Và hi vọng chúng ta có thể có thêm những thông tin hữu ích về sự phát triển của trẻ sau sinh, giúp làm giảm những căng thẳng, lo lắng cho thai phụ và gia đình.

Bàn luận về phương pháp nghiên cứu

4.2.1 Về thiết kế nghiên cứu

Về đối tượng nghiên cứu là các thai kì có độ mờ da gáy dày và chiếm tỉ lệ ít trong thai kì Và để đánh giá được sự phát triển về thể chất và tâm vận của trẻ một cách chính xác nhất, chúng ta cần nhiều thời gian để quan sát, đánh giá trẻ và đặc biệt là cần sự hỗ trợ từ ba mẹ, người chăm sóc trẻ, là người dành nhiều thời gian với trẻ nhất Bệnh lý về phát triển tâm thần kinh không giống những bệnh lý khác, có thể chỉ biểu hiện rõ ràng hơn ở giai đoạn trẻ bắt đầu thích nghi, hoà nhập với môi trường xung quanh Việc chẩn đoán thường diễn ra chậm trễ hơn Do đó chúng tôi lựa chọn những bé từ 2 tuổi, việc đánh giá phát triển về thể chất và tâm vận của trẻ sẽ biểu hiện rõ ràng hơn, tránh bỏ sót các bất thường, đặc biệt về sự phát triển tâm vận, đồng thời việc đánh giá dễ dàng hơn vì bé hợp tác hơn và ba mẹ cũng có nhiều thời gian quan sát trẻ, lưu tâm những vấn đề bất thường của trẻ hơn Ở ngưỡng giới hạn trên, lứa tuổi < 5 tuổi cũng là thời điểm thích hợp để khi quá trình đánh giá phát triển thể chất và tâm vận của trẻ có vấn đề cần phải can thiệp, thì sự can thiệp và điều chỉnh tại thời điểm này là kịp thời để không bị ảnh hưởng nhiều đến tiềm năng phát triển của bé về sau

Dân số có độ mờ da gáy dày chỉ chiếm số lượng rất ít trong thai kì Tuỳ thống kê với ngưỡng NT khác nhau, tỉ lệ dao động từ 0,6 – 4,4%.13,38,83,84 Số lượng các trường hợp đến khám, phát hiện độ mờ da gáy dày, thực hiện các thủ thuật xâm lấn để chẩn đoán di truyền thai tại BV ĐHYD mỗi năm không nhiều Vì thế, chúng tôi lựa chọn đối tượng các thai phụ đến khám tại viện trong thời gian từ 2018 – 2020, như vậy khi theo dõi trẻ sinh ra, các trẻ có độ tuổi dao động từ 2 – 5 tuổi Và do đó, chúng tôi lựa chọn thiết kế nghiên cứu báo cáo loạt ca để phù hợp nhất với mục tiêu nghiên cứu

4.2.2 Về tiêu chí chọn mẫu

Nghiên cứu lựa chọn tiêu chuẩn nhận vào là các thai phụ đã từng khám thai tại BV ĐHYD trong thời gian từ 2018 – 2020, có độ mờ da gáy ≥ 3 mm và thực hiện thủ thuật xâm lấn sinh thiết gai nhau hoặc chọc ối tại viện để chẩn đoán di truyền Như vậy, về cơ bản chúng tôi có các thông tin chắc chắn liên quan đến di truyền trước sinh của các thai kì này

Tra cứu các thông tin trong sổ thủ thuật của Đơn vị Chăm sóc trước sinh – Khoa Phụ Sản BV ĐHYD trong khoảng thời gian này có 83 ca phù hợp tiêu chí và từ đó truy cứu lại hồ sơ khám thai và kết cục thai kì tại viện Tại khoa, các thông tin này dễ dàng tra cứu và thu thập Các thông tin cần thiết về đặc điểm siêu âm, kết cục em bé sau sinh, nếu không khám thai và sinh tại viện sẽ được thu thập thông qua điện thoại cho thai phụ theo mẫu thu thập số liệu Và tiến hành mời ba mẹ và em bé đến khám, đánh giá sau sinh và thực hiện xét nghiệm di truyền sau sinh

Với cách lấy mẫu này, chúng tôi sẽ thu thập được những thông tin liên quan đến sự phát triển của em bé trong giai đoạn sau sinh, đánh giá hình thể, thể chất và tâm vận tại thời điểm tham gia nghiên cứu và khẳng định kết quả di truyền bằng phết niêm mạc má trẻ Do đó, đây là những thông tin vô cùng cần thiết theo mục tiêu nghiên cứu Tuy nhiên, chúng tôi cũng gặp khá nhiều khó khăn khi liên lạc qua điện thoại để mời ba mẹ và các bé tham gia đánh giá trẻ.

Bàn luận về đặc điểm mẫu nghiên cứu

4.3.1 Đặc điểm dịch tễ học

Tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu là 30,42 ± 5,50 (18 – 45) tuổi Độ tuổi thai phụ trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như độ tuổi trong nghiên cứu của tác giả Dư Phương Anh 15 tại BV Từ Dũ năm 2014 (29,8 ± 5,2 tuổi), cao hơn Nguyễn Hải Long 17 là 29,19 (17 – 46) tuổi, thấp hơn không đáng kể so với nghiên cứu Hoàng Tiểu Ngọc 16 tại BV Từ Dũ 31,2 ± 5,5 (18 - 50) tuổi Với các nghiên cứu ngoài nước, nghiên cứu của Oyras 13 năm 2016 thực hiện trên đối tượng thai phụ có độ tuổi trung bình là 30 ± 5,3 (17 – 46) tuổi Tương tự, tác giả Xin Yang 35 năm 2017 cũng có độ tuổi trung bình là 31 (18 – 49) tuổi Dân số trong nghiên cứu tác giả Iuculano 84 2016 có độ tuổi trung bình cao hơn chúng tôi 31,2 (18 – 43) tuổi

Như vậy độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi không có sự khác biệt đáng kể so với các nghiên cứu về các thai kì trên Thế giới và tại Việt Nam Nhóm tuổi có tần suất cao nhất nằm từ 18 – 35 tuổi, chiếm 76,9%, phần còn lại nằm ở độ tuổi 35 – 45 tuổi, chỉ có 23,1% Chúng ta thấy tỉ lệ các thai kì có độ mờ da gáy dày và thực hiện thủ thuật xâm lấn chẩn đoán tập trung nhiều ở độ tuổi sinh sản 18 – 35 tuổi, vì tỉ lệ mang thai ở nhóm tuổi này cao

Theo kết quả bảng 3.1, thai phụ thuộc nhóm lao động trí thức chiếm tỉ lệ cao nhất (47,9%), nhóm nghề kinh doanh, buôn bán chiếm tỉ lệ 21,8%, còn lại nhóm nội trợ chỉ chiếm chưa được 1/5 và các ngành nghề khác Điều này phù hợp với đa số thai phụ nằm ở độ tuổi 18 – 35 tuổi, độ tuổi sinh sản và cũng là độ tuổi lao động với nhiều ngành nghề đa dạng như công chức, viên chức, nhân viên văn phòng, công nhân,… sinh sống tại TP.HCM và các tỉnh lân cận, là khu vực có kinh tế phát triển Các thai phụ này có sự quan tâm đến sức khoẻ thai, khám thai từ giai đoạn sớm, có khả năng nhận thức tư vấn tiền sản và cũng như khả năng chi trả cho các thủ thuật chẩn đoán tiền sản, các xét nghiệm di truyền

Về địa chỉ cư trú

Số thai phụ cư trú ở TP HCM, là nơi tiến hành nghiên cứu, có tỉ lệ 32,1% trường hợp Còn đa số các trường hợp nghiên cứu ở các tỉnh lân cận TP HCM với 53 thai phụ, chiếm 2/3 đối tượng nghiên cứu, nhiều nhất là Đồng Nai chiếm 15,4%, còn lại là vùng Đông Nam Bộ và Nam Trung Bộ Điều này là phù hợp vì BV ĐHYD cũng là một trong những BV có Đơn vị Chăm sóc trước sinh lớn, thực hiện quản lý các thai kì bất thường di truyền, được nhiều thai phụ tin tưởng đến khám Và tại các khu vực lân cận và nội thành cũng có ít nơi có khả năng làm thủ thuật CVS, chọc ối và xét nghiệm di truyền khi thai có bất thường

Do đó, BV ĐHYD là một trong những lựa chọn thích hợp để các thai phụ lựa chọn đến khám và theo dõi thai kì

Về tiền căn sản khoa

Phần lớn các trường hợp nghiên cứu là con lần đầu chiếm 69,2%, con rạ chiếm 30,7% Kết quả khá phù hợp khi độ tuổi trung bình của thai phụ là 30 tuổi, nhóm thai phụ 18 – 35 chiếm tỉ lệ cao, hầu hết có công việc ổn định và phù hợp với xu hướng sinh ít con, sinh con muộn hiện nay

Về tiền căn sẩy thai, thai lưu

Với xu hướng sinh con muộn, tỉ lệ mang thai lần đầu cao, do đó số trường hợp không có tiền căn sẩy thai, thai lưu trước đó chiếm tỉ lệ cao 71,8% Còn lại tỉ lệ có 1 lần sẩy thai hoặc thai lưu chiếm 20,5%, từ 2 lần trở lên là 7,7% Như vậy, tỉ lệ có tiền căn sẩy thai, thai lưu cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 với kết quả 1 lần sẩy thai, thai lưu là 14,9% và 2 lần là 3,2% Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận MS-62 1 lần sinh con với kiểu hình bình thường và có thêm 3 lần thai lưu, MS-32 có 3 lần thai lưu và cả 2 thai phụ ở lần mang thai này đều ghi nhận NT dày kèm các bất thường cấu trúc lớn siêu âm ngay tại thời điểm siêu âm hình thái học sớm ở TCN 2 và đã CTDK Cả hai thai phụ đều có kết quả khảo sát CNV-seq gai nhau trong TCN 1 là bình thường, không thực hiện khảo sát di truyền đơn gen và không rõ di truyền thai phụ và chồng Như vậy chúng ta chưa loại trừ được trường hợp có thể có bất thường di truyền mức độ đột biến gen trên cả 2 trường hợp này Do đó, chúng ta có thể cần khảo sát thêm di truyền thai phụ và chồng để tìm ra các bất thường di truyền và lên kế hoạch quản lý tiếp theo nếu như thai phụ vẫn mong muốn sinh con

Về tiền căn bệnh lý mẹ

Trong nghiên cứu này các thai phụ không có bệnh lý nền chiếm phần lớn, hơn 80% Kết quả này phù hợp với đặc điểm dân số phụ nữ độ tuổi sinh sản, còn trẻ và ít có nguy cơ mắc các bệnh nội khoa mãn tính trước mang thai Các thai phụ còn lại có bệnh lý tuyến giáp 5,2%, viêm gan B 3,8%, bệnh lý lupus ban đỏ hệ thống, u buồng trứng Kết quả này có tỉ lệ mặt bệnh khác so với nghiên cứu của Hoàng Tiểu Ngọc 16 thực hiện tại BV Từ Dũ, tỉ lệ 97,1% không có bệnh lý nền Có thể lí giải nguyên nhân BV ĐHYD là một BV đa khoa có khoa Phụ Sản, vì thế thu hút đối tượng các thai phụ có bệnh lý nền đến khám và quản lý thai kì nhiều hơn so với các BV chỉ chuyên khoa Sản

Về tiền căn di truyền

Hầu hết các thai phụ trong nghiên cứu đều không có ghi nhận các tiền căn di truyền, tỉ lệ này chiếm 89,7% (nu) Khi xét về tiền căn bản thân thai phụ và chồng có dị tật hay bất thường di truyền, tỉ lệ này chiếm 3,8% Tiền căn thai phụ từng mang thai có dị tật hoặc bất thường di truyền chiếm 5,1% Tiền căn di truyền bất thường ở gia đình chiếm 3,8% Mặc dù thai kì có những bất thường về tiền căn di truyền nhưng điều này không đồng nghĩa với tỉ lệ sẩy thai, thai lưu hay thai dị tật sẽ tăng cao So sánh với nghiên cứu tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 tỉ lệ bất thường di truyền ở nghiên cứu chúng tôi cao hơn Tuy nhiên vì số lượng mẫu của chúng tôi ít hơn nên điều này cũng không phải là khác biệt lớn.

Đặc điểm và kết cục thai kì trước sinh

4.4.1 Độ mờ da gáy Độ mờ da gáy trong nghiên cứu chúng tôi có giá trị trung vị 4,2 mm, khoảng tứ phân vị 25 – 75% từ 3,5 – 5,1 mm Giá trị NT nhỏ nhất là 3 mm và lớn nhất là 9,9 mm Kết quả này tương đồng với tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 là 4,3 mm, có thể vì cả

2 nghiên cứu đều lấy ngưỡng NT ≥ 3 mm và kết quả thấp hơn tác giả Dư Phương Anh 15 là 5,5 mm, với ngưỡng chọn vào NT ≥ 3,5 mm Thời điểm đo độ mờ da gáy có giá trị CRL trung vị là 58 mm ứng với tuổi thai 12 tuần 2 ngày, tương tự như những nghiên cứu khác Với các nghiên cứu nước ngoài, tác giả Xin Yang 35 cũng sử dụng ngưỡng NT ≥ 3 mm, cho kết quả NT là 4,6 mm (3,0 – 11,8 mm), tuổi thai tại thời điểm 12 tuần 3 ngày tương tự như kết quả của chúng tôi Khi sử dụng ngưỡng NT > 95th, nghiên cứu của tác giả Oyras 13 có kết quả NT 3,2 mm thấp hơn đáng kể Khi giá trị NT càng tăng, số trường hợp thai kì trong nghiên cứu càng ít Điều này có thể do khi giá trị NT dày, tiên lượng thai xấu hơn, thai mang nhiều bất thường không tồn tại được đến thời điểm đo độ mờ da gáy Hoặc trường hợp NT dày, phù thai, dị tật cấu trúc lớn và thai phụ quyết định CDTK mà không thực hiện xét nghiệm xâm lấn để đi tìm nguyên nhân bất thường thai

4.4.2 Các phương thức khảo sát di truyền Đa số các trường hợp thai kì có NT dày đến khám tại viện ở thời điểm TCN 1 và thực hiện thủ thuật sinh thiết gai nhau (82,1%), chỉ có 15,4% lựa chọn chọc ối và có

2 trường hợp đã CVS ở TCN 1 sau đó thực hiện chọc ối ở TCN 2 vì xuất hiện thêm các bất thường tại thời điểm siêu âm hình thái Kết quả này tương tự như tác giả Xin Yang 35 thực hiện thủ thuật chủ yếu là CVS chiếm 84,1% và chọc ối là 15,9% Tác giả Iuculano 84 có tỉ lệ sinh thiết gai nhau đến 95% Tuy nhiên tỉ lệ này rất khác biệt khi so sánh với nghiên cứu của tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 tại BV Từ Dũ với kết quả tỉ lệ chọc ối chiếm đa số với 63,3% Có thể trong nghiên cứu của chúng tôi, thực hành lâm sàng tại BV ĐHYD tư vấn thai phụ thực hiện xét nghiệm di truyền sớm Đồng thời các thai phụ quan tâm đến sức khoẻ thai, mong muốn được biết sớm nhất khả năng bệnh lý của thai

Các trường hợp được chỉ định chọc ối sau sinh thiết gai nhau vì kết quả sinh thiết gai nhau bình thường, tuy nhiên siêu âm hình thái học sớm và hình thái học thai có những bất thường về cấu trúc lớn chưa giải thích được Do đó cần thực hiện lấy tế bào ối thực hiện các xét nghiệm di truyền chuyên biệt hơn để tìm nguyên nhân Chúng tôi có 2 trường hợp như vậy

Sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn, mẫu vật chất di truyền thai được hiện các xét nghiệm di truyền phù hợp tuỳ thuộc biểu hiện lâm sàng và nguyên nhân nghi ngờ Ngoại trừ các xét nghiệm khảo sát nhiễm trùng bào thai, các xét nghiệm về di truyền thai được thực hiện chủ yếu là Karyotype và FISH/ QF-PCR nhằm khảo sát về bất thường số lượng NST Đây là loại bất thường di truyền hay gặp nhất trên những thai có NT dày Ngoài ra trong khoảng thời gian 2018 – 2020, tại BV ĐHYD tỉ lệ thực hiện CNV-seq cũng chiếm tỉ lệ khá cao > 50% thai kì CNV-seq cũng được nhiều Hiệp hội Sản phụ khoa khuyến cáo sử dụng như một phương thức đầu tay trong khảo sát di truyền thai ở những thai có NT dày hoặc có bất thường cấu trúc trên siêu âm và đã được chứng minh là một phương thức khảo sát di truyền có thể thay thế cho karyotype qua nhiều nghiên cứu 23,69,85 Tại các BV Sản khoa lớn hay tại BV ĐHYD cũng đang áp dụng rộng rãi CNV-seq trong chẩn đoán di truyền trước sinh

4.4.3 Kết cục thai kì, bất thường về di truyền và bất thường cấu trúc

4.4.3.1 Bất thường di truyền trước sinh

Trong tổng số 78 trường hợp, tỉ lệ chấm dứt thai kì chiếm 33,3%, (n&) vì bất thường di truyền thai hoặc bất thường cấu trúc lớn trên siêu âm, 52 trường hợp đã sinh em bé, trong đó có 4 bé mất trong 1 năm đầu sau sinh, 48 bé sinh sống (61,5%) Trong số các thai có NST bình thường (nP), tỉ lệ CDTK là 12% vì bất thường cấu trúc lớn, tỉ lệ mất sau sinh 6%, 9 trẻ có bất thường siêu âm trước sinh nhưng sau sinh không ghi nhận bất thường Như vậy chúng tôi ghi nhận có 82% trẻ sinh sống khoẻ mạnh So với nghiên cứu của tác giả Lithner 38 trong số các thai có bộ NST bình thường, có 16,5% trường hợp CDTK, 4,3% sẩy thai, thai lưu và có 74,1% trẻ sinh sống khoẻ mạnh, kết quả này thấp hơn nghiên cứu chúng tôi Ở nghiên cứu tác giả Mula 83 , tỉ lệ CDTK 22,2% cao hơn chúng tôi, có thêm 5,3% thai sẩy và trẻ sinh mất (n=2) Như vậy số trẻ còn lại trẻ sinh sống khoẻ mạnh là 72,5%, thấp hơn kết quả chúng tôi Điều này có thể lí giải do cỡ mẫu nghiên cứu chúng tôi thấp hơn 2 nghiên cứu kể trên

Về di truyền trước sinh

Tỉ lệ bất thường di truyền mức độ NST trước sinh trải rộng từ bất thường về số lượng NST (25,6%), bất thường cấu trúc, vi cấu trúc NST hay thể khảm chiếm tỉ lệ chung là 35,9% (n() Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 5 trường hợp không rõ kết cục thai kì vì thai phụ không tiếp tục khám thai tại viện và không liên hệ với thai phụ được qua số điện thoại nên chúng tôi không ghi nhận được kết cục thai và quá trình khám thai Tuy nhiên với 5 trường hợp này đều có giá trị NT trong khoảng 3 –

4 mm, không có bất thường siêu âm ở thời điểm sinh thiết gai nhau và có di truyền trước sinh mức độ NST bình thường Do đó, tỉ lệ bất thường di truyền mức độ NST của chúng tôi có thể là 33,7% (28/83)

Khi so sánh với các nghiên cứu khác, tỉ lệ bất thường di truyền mức độ NST ở NC chúng tôi thấp hơn so với tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 năm 2022 tại BV Từ Dũ chiếm tỉ lệ 38,7% (19,1% bất thường số lượng NST và 24,2% bất thường vi cấu trúc NST) có thể do trong mẫu NC chúng tôi chỉ có 55% thai phụ (so với 100% thai phụ ở NC Hoàng Tiểu Ngọc) được thực hiện các xét nghiệm CNV-seq/CMA khi khảo sát di truyền, do đó tỉ lệ phát hiện các bất thường mức độ vi cấu trúc NST thấp hơn và đồng thời cỡ mẫu của chúng tôi cũng nhỏ hơn

So với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hải Long 17 thực hiện tại các BV miền bắc Việt Nam (n'20) với ngưỡng NT ³ 2,5 mm, tỉ lệ bất thường chung mức độ NST là 20,6%, thấp hơn so với nghiên cứu chúng tôi Một điểm đáng lưu ý là trong nghiên cứu này thực hiện karyotype nên có thể bỏ sót một tỉ lệ lớn các bất thường vi cấu trúc NST Và lí do thứ 2, số lượng thai có NT từ 2,5 mm – 3,4 mm chiếm đến 50% mẫu nghiên cứu này, tuy nhiên tỉ lệ bất thường di truyền ở khoảng NT này chỉ có 17,9% Tác giả Iuculano 84 sử dụng ngưỡng NT ³ 95th, tỉ lệ bất thường NST khi thực hiện karytoype là 22% Tác giả Lithner 38 sử dụng ngưỡng NT ³ 3,5 mm có kết quả 48,1% bất thường NST Qua các nghiên cứu này, ta có thể thấy khi giá trị NT càng tăng, khả năng bất thường di truyền mức độ NST càng tăng Do đó khi nghiên cứu sử dụng ngưỡng NT rộng hơn có thể sẽ cho kết quả với tỉ lệ bất thường NST thấp hơn

4.4.3.2 Về bất thường cấu trúc trên siêu âm

Về bất thường chung các cấu trúc thai trên siêu âm

Nghiên cứu chúng tôi cho thấy tỉ lệ chung các bất thường trên siêu âm là 37,2% (29/78) Tại thời điểm đo độ mờ da gáy (TCN 1), chúng tôi phát hiện thêm 23,1% (18/78) các bất thường cấu trúc khác ngoài NT dày Đặc điểm chung những phát hiện bất thường sớm ngay tại TCN 1 đa số liên quan đến dịch cơ thể: nang bạch huyết vùng cổ và phù toàn thân, chiếm đến 77,8% (14/18) và đa số liên quan đến bất thường di truyền Kết quả này cao hơn nhiều so với NC tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 với tỉ lệ bất thường siêu âm tại TCN 1 chỉ 7,9% Điều này có thể giải thích do đa số các thai phụ đến khám thai tại BV ĐHYD sớm ngay từ TCN 1 và các thai phụ đều được siêu âm kiểm tra NT và bất thường cấu trúc thai trước khi thực hiện các thủ thuật sinh thiết gai nhau Đồng thời tỉ lệ sinh thiết gai nhau ở nghiên cứu chúng tôi cũng cao hơn hẳn so với tác giả Hoàng Tiểu Ngọc (đã đề cập ở trên) Các bất thường cấu trúc trên siêu âm ở TCN 1 đi kèm với bất thường di truyền đều có kết cục chấm dứt thai kì, hoặc bé mất sau sinh Bất thường hay gặp nhất trong TCN 1 ở những trẻ sinh sống là nang bạch huyết vùng cổ đơn độc

Tại thời điểm TCN 2, tổng số trường hợp bất thường trên siêu âm hình thái là 15 trường hợp (chiếm 26,3%) Trong đó, số trường hợp bất thường siêu âm mới phát hiện thêm tại thời điểm TCN 2 là 11 trường hợp, chiếm tỉ lệ 19,3% (11/57), có 4 trường hợp có bất thường ở cả TCN 1 và TCN 2 Trong nghiên cứu tác giả Hoàng Tiểu Ngọc 16 ghi nhận tại thời điểm TCN 2, tỉ lệ bất thường siêu âm hình thái là 29,4% và 4,3% phát hiện tại thời điểm TCN3 Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu của chúng tôi ít hơn Và đặc biệt trong nghiên cứu chúng tôi, đa số các trường hợp thai phụ lựa chọn sinh thiết gai nhau và do đó biết được kết quả di truyền thai sớm Khi kết quả có các bất thường di truyền, các thai phụ đã lựa chọn CDTK ở thời điểm tuổi thai sớm ở TCN 1 hoặc đầu TCN 2, do đó tỉ lệ thực hiện siêu âm hình thái sớm và siêu âm hình thái học tiêu chuẩn tại TCN 2 giảm

Tại thời điểm TCN3 chúng tôi không ghi nhận được bất thường cấu trúc nào mới xuất hiện tại thời điểm này Một số trường hợp bất thường tại TCN 2 đã CDTK hoặc bất thường đó không đáng kể và đã biến mất ở giai đoạn sau thai kì Số lượng các thai phụ theo dõi thai tại viện trong giai đoạn TCN 3 không nhiều, đa số khám thai tại địa phương và ghi nhận kết quả theo lời thai phụ và hồ sơ

Trong nghiên cứu của tác giả Syngelaki 57 năm 2019 trong dân số chung, siêu âm ngay tại thời điểm TCN 1 đã có thể phát hiện được 27,6% các bất thường cấu trúc, tại thời điểm TCN2 phát hiện được 53,8% bất thường và chỉ còn lại 18,6% phát hiện ở giai đoạn sau thai kì hoặc sau sinh Như vậy kết quả các bất thường cấu trúc có thể được phát hiện đáng kể ở thời điểm siêu âm đo độ mờ da gáy trong TCN 1 và tại thời điểm siêu âm hình thái học Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc khảo sát hình thái học thai nhi nên được thực hiện toàn diện và kĩ lưỡng ngay ở tại TCN 1 nhằm phát hiện sớm đa số các bất thường cấu trúc lớn, hỗ trợ đáng kể trong quá trình theo dõi thai, tư vấn di truyền cho thai phụ tốt hơn Ở nhóm thai kì có bộ NST bình thường

Kết cục các trẻ sinh sống tại thời điểm đánh giá sau sinh

Chúng tôi liên hệ và mời được 23 trẻ và ba mẹ tham gia đánh giá sau sinh, chiếm 47,9% trẻ sinh sống và thực hiện CES cho 19 trẻ Trong số này 3 trẻ có bất thường di truyền (MS-81 có bộ NST 45,XO, MS-23 có bộ NST 47,XXY, MS-20 có CNV-seq nghi ngờ khảm NST giới tính), 7 trẻ có di truyền bình thường, có bất thường nhỏ trên siêu âm nhưng sau sinh không ghi nhận bất thường

Tại thời điểm đánh giá, độ tuổi trung bình các bé là 37,76 ± 9,07 tháng (nhỏ nhất 25,7 tháng và lớn nhất 56 tháng) Ở độ tuổi này, các bé đã có đủ nhận thức và cảm nhận về thế giới xung quanh, hệ thần kinh cũng phát triển ổn định và có đủ thời gian để biểu hiện các bất thường phát triển tâm vận (nếu có) Đa số các nghiên cứu trên thế giới về vấn đề kết cục dài hạn của các trẻ có độ mờ da gáy dày cũng thực hiện tại thời điểm bé khoảng 2 tuổi 11 và nhiều nghiên cứu có thời gian đánh giá trẻ dài hơn.12,13,83,84

Về sự phát triển thể chất

Vì tại thời điểm khảo sát các bé có độ tuổi khác nhau nên nghiên cứu chúng tôi sử dụng độ lệch chuẩn theo tuổi và giới tính để thay thế cho cân nặng, chiều cao thực sự và sử dụng bảng quy chiếu theo WHO (phù hợp với các trẻ sinh ra ở các nước đang phát triển) 82 Việc sử dụng độ lệch chuẩn giúp cho quá trình tra cứu và tính toán một cách dễ dàng và việc phân loại dinh dưỡng trẻ cũng thuận lợi Chúng tôi ghi nhận có

4 trẻ (17,4%) có chiều cao < -2 SD, 5 trẻ (21,7%) trẻ có cân nặng < -2 SD, có 4 trẻ vừa có cân nặng và chiều cao < -2 SD và có 6 trẻ có ít nhất 1 chỉ số cân nặng hoặc chiều cao dưới ngưỡng Tất cả những trẻ này đều có di truyền trước sinh bình thường và cân nặng tại thời điểm sinh phù hợp với tuổi thai Như vậy, chúng tôi ghi nhận 6 trường hợp (chiếm 26%) có sự phát triển bất thường về thể chất so với tuổi, trong đó có 2 trẻ SDD mạn nặng, 2 trẻ SDD mạn trung bình và 2 trẻ nhẹ cân trung bình Trong

6 trẻ này, chúng tôi ghi nhận có 1 trẻ có bất thường cấu trúc sau sinh (MS-63 bé vẹo cột sống và còn ống động mạch nhỏ, với cân nặng -5,47 SD và chiều cao - 4,98 SD)

Có thể với dị tật về cột sống làm ảnh hưởng đến sự phát triển về thể chất của trẻ Khi so sánh với tình hình trẻ em < 5 tuổi bị suy dinh dưỡng tại TP.HCM năm 2017, tỉ lệ suy dinh dưỡng thể nhẹ cân (CN < -2 SD) là 4,4%, SDD thể thấp còi (CC < -2 SD) là 6,8% và SDD thể gầy còm (CN/CC < -2 SD) là 1,8% 86 Như vậy các trẻ tham gia đánh giá trong nghiên cứu chúng tôi có tỉ lệ bất thường phát triển thể chất cao hơn đáng kể so với dân số tại TP.HCM Chúng tôi lựa chọn mốc so sánh ở TP.HCM vì đa số các thai phụ trong nghiên cứu sống ở TP.HCM và khu vực lân cận, có việc làm và điều kiện kinh tế ổn định Vì vậy, với những trường hợp NT dày trong thai kì, việc phát triển thể chất bé sau sinh cũng có thể bị ảnh hưởng và cần có nhiều nghiên cứu hơn để tìm hiểu về vấn đề này

Về kết quả di truyền sau sinh

Chúng tôi thực hiện phết niêm mạc má đánh giá di truyền mức độ đột biến gen trên 19 trường hợp Kết quả 1 trường hợp có bộ NST trước sinh 47,XXY (QF-PCR gai nhau) có kết quả sau sinh 47,XYY (CNV-seq niêm mạc má) Khi xem xét trường hợp đã thực hiện CES khi mang thai và các trường hợp được làm sau sinh, chúng tôi ghi nhận có 5/20 (25%) có đột biến gen và 4/5 trường hợp này thuộc phân lớp gây bệnh/ có thể gây bệnh Kết quả này tương tự như nghiên cứu Sparks, 87 trên đối tượng phù thai không miễn dịch, gồm cả những trường hợp NT dày, phù toàn thân, nang bạch huyết vùng cổ,… đã tìm thấy 29% các đột biến gen (37/127), trong đó có 68% là đột biến gen trội 87 Nếu chỉ xét ở nhóm có NT dày hoặc có nang bạch huyết vùng cổ trong nghiên cứu này, tỉ lệ phát hiện đột biến gen cũng tương tự với 31% (9/29) Trong một nghiên cứu hồi cứu để xác định các hội chứng đơn gen trên đối tượng thai kì có NT ≥ 3,5 mm đơn độc của tác giả Yang 71 năm 2020, thực hiện ES trên 73 thai kì có CMA bình thường Kết quả NC phát hiện ra 4/73 (5,5%) có đột biến gen và ắ trường hợp cú bất thường cấu trỳc tại TCN 2 Hai trường hợp mắc hội chứng Noonan với đột biến trên gen PTPN11 và RAF1 Như vậy kết quả của chúng tôi cao hơn tác giả Yang Một số tác giả cũng thực hiện khảo sát tương tự với kết quả Lord 88

(2019) phát hiện 2/93 (2,2%) các biến thể gây bệnh trên đối tượng thai NT ≥ 4 mm, hay tác giả Petrovski 89 phát hiện 2/59 thai kì có đột biến gen trội gây bệnh (NT ≥ 3,5 mm), tác giả Bardi phát hiện tỉ lệ bệnh lý đơn gen là 3,3% khi NT > 99th, rối loạn phổ Noonan chiếm gần một nửa (1,4%) 6 Sự khác biệt về tỉ lệ phát hiện của chúng tôi có thể do cỡ mẫu của chúng tôi khá nhỏ Tuy nhiên, khi xem xét về biểu hiện lâm sàng trên những trường hợp có đột biến gen thì các trường hợp trong nghiên cứu chúng tôi đều có những gợi ý từ siêu âm trước sinh (MS-55, MS-75), hay bất thường cấu trúc sau sinh (MS-63, MS-64), đánh giá tâm vận qua bảng điểm ASQ3 bất thường, chậm phát triển thể chất (MS-18), hoặc kiểu đột biến trội thuộc phân lớp gây bệnh đã được báo cáo

Với các nghiên cứu mới gần đây, tác giả Mellis (2021) đã thực hiện phân tích dữ liệu từ hai nghiên cứu tiến cứu trên đối tượng NT dày có bộ NST bình thường (n!3) cho kết quả tỉ lệ phát hiện đột biến gen bởi ES trên nhóm NT dày đơn độc là thấp, chỉ đạt 1,8% (2/11) Tuy nhiên kết quả ở nhóm NT dày kèm bất thường siêu âm ngay thời điểm TCN 1, tỉ lệ đột biến gen là 22,2% (12/54) và với nhóm NT dày đơn độc nhưng có thêm những bất thường cấu trúc sau đó thì tỉ lệ là 32,4% (12/37) 73 Tác giả Pauta 90 (2022) phát hiện 4% thai kì có đột biến đơn gen thuộc phân nhóm gây bệnh/ có thể gây bệnh ở 15/309 trường hợp NT dày đơn độc Hay trong một phân tích tổng hợp mới công bố năm 2023 trên các đối tượng NT dày và có bộ NST bình thường (CMA và karyotype), WES có thể phát hiện thêm 8,07% các đột biến gen thuộc phân nhóm gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh và 7,84% biến thể thuộc phân nhóm không rõ ý nghĩa Khi xem xét các thai kì có NT dày đơn độc và có siêu âm TCN 2 bình thường, tỉ lệ phát hiện trên WES lần lược là 3,87% và 4,27% 74

Như vậy, với những trường hợp NT dày có thực hiện khảo sát di truyền mức độ NST có kết quả bình thường, ta cần xem xét một cách kĩ lưỡng các bất thường cấu trúc trên siêu âm trước sinh và kiểm tra đánh giá hình thể ngoài sau sinh vì đây có thể là những gợi ý về các bệnh lý đơn gen Và do đó, khảo sát di truyền ở mức độ đơn gen (CES) là cần thiết với những trường hợp NT dày có bộ NST bình thường

Về sự phát triển tâm thần vận động

Chúng tôi sử dụng bản điểm ASQ3 81 để đánh giá sự phát triển tâm thần vận động của trẻ Mỗi thang điểm ASQ3 ứng với mỗi giai đoạn khác nhau thuộc 5 lĩnh vực Các câu hỏi này đánh giá khả năng của bé theo độ tuổi, rất thân thuộc, dễ hiểu với ba mẹ, người nuôi dạy trẻ, thầy cô giáo hoặc nhân viên y tế và không mất quá nhiều thời gian để hoàn thành Do đó đây là một lựa chọn tối ưu để ba mẹ trẻ có thể tự đánh giá trẻ Bảng ASQ3 được sử dụng như một phương thức tầm soát những trẻ có bất thường về sự phát triển tâm thần - vận động của trẻ dành cho ba mẹ trẻ, những người chăm sóc trẻ, giáo viên và nhân viên y tế Đây không phải là một công cụ chẩn đoán trẻ bất thường Các lĩnh vực được chia thành 3 nhóm điểm trắng, xám và đen Với những trường hợp bé có ít nhất một lĩnh vực có điểm nằm ở vùng xám, chúng ta cần thực hiện lại bảng đánh giá này ở một thời điểm khác, xem xét lí do ảnh hưởng khi đánh giá trẻ và khắc phục Với những trẻ có ít nhất một lĩnh vực có điểm đánh giá nằm ở vùng đen, trẻ cần được đánh giá lại bởi các nhân viên y tế, các bác sĩ nhi có chuyên môn nhằm có thể phát hiện và chẩn đoán sớm những bất thường mà bé có thể đang gặp phải

Bảng ASQ3 được sử dụng nhiều nhất trong nghiên cứu chúng tôi là mốc 27 tháng và 48 tháng Tuỳ lĩnh vực đánh giá, kết quả của các trẻ có khác nhau Ở lĩnh vực giao tiếp, đa số các trẻ có thang điểm ở vùng trắng Lĩnh vực vận động tinh có nhiều trẻ không đạt điểm vùng trắng nhất và có đến 10/23 trẻ ở vùng xám, 1/23 vùng đen Các trẻ này cần được thực hiện đánh giá lại lĩnh vực này Kết quả chung có 11 trẻ đạt điểm vùng trắng ở tất cả các lĩnh vực, 12/23 trẻ có ít nhất 1 lĩnh vực vùng xám, trong đó có 5/23 (chiếm 21,6%) trẻ có ít nhất một lĩnh vực màu đen Như vậy 5 trẻ này cần được đánh giá lại sự phát triển tâm thần - vận động và thăm khám và theo dõi bởi các bác sĩ chuyên khoa nhi để sớm phát hiện những bất thường gặp phải Tác giả Mula 83 cũng sử dụng bảng ASQ3 để tầm soát sự phát triển tâm vận trẻ và kết quả có 21,3% (23/108) trẻ có điểm ASQ3 dưới ngưỡng tương tự như kết quả của chúng tôi Trong số này có 4 trẻ có sự phát triển tâm thần kinh bất thường được các chuyên gia chẩn đoán, chiếm tỉ lệ 3,7%

Những điểm khó khăn khi thực hiện nghiên cứu về chủ đề kết cục dài hạn về phát triển tâm thần kinh của trẻ có độ mờ da gáy dày trong thai kì: số lượng nghiên cứu không nhiều, kết quả không đồng nhất, ngưỡng NT được lựa chọn khác nhau, cách thức đánh giá sự phát triển của trẻ khác nhau (khám lâm sàng, bảng câu hỏi, hoặc cả hai), thời gian theo dõi khác nhau, ít nghiên cứu có nhóm đối chứng và cỡ mẫu nhỏ Trên thế giới, những kết cục dài hạn về các bé trong thai kì có NT dày cũng đã được thực hiện ở nhiều nơi với nhiều báo cáo với các kết quả khác nhau, tuy nhiên đa số cho thấy kết cục dài hạn về tâm thần kinh trẻ không khác biệt với dân số NC của Miltoft 14 và cs năm 2012 thực hiện một nghiên cứu trên 10 BV ở Đan Mạch, so sánh sự phát triển tâm thần vận động tại thời điểm 2 tuổi của nhóm 80 trẻ có bộ NST bình thường và có NT > 99th và 137 trẻ có NT < 95th Kết quả cho thấy 1,3% trẻ ở nhóm NT dày có điểm ASQ3 thấp, tuy nhiên không có sự khác biệt với nhóm có NT bình thường Tương tự, NC của Senat 52 đánh giá bằng khám lâm sàng và bộ câu hỏi tại thời điểm 2 tuổi, cho kết quả 1,2% trẻ bất thường ở nhóm NT dày (n0) nhưng không có sự khác biệt với nhóm chứng (n70)

Năm 2012, Sotiriadis 53 và cs thực hiện tổng quan hệ thống 17 nghiên cứu về kết cục dài hạn ở những trẻ có NT dày Các nghiên cứu này sử dụng nhiều phương pháp để đánh giá từ tra cứu bệnh án, gọi điện thoại cho ba mẹ trẻ, các bảng câu hỏi và thăm khám lâm sàng Kết quả các trẻ có vấn đề về phát triển tâm thần cũng khác nhau tuỳ thuộc vào ngưỡng NT được sử dụng, NT > 99th có 0,96% bất thường, NT > 95th có 1,05% bất thường và NT ≥ 3 mm có 2,7% trẻ có bất thường Tuy nhiên đa số các nghiên cứu này có cỡ mẫu nhỏ và không có nhóm chứng

Trong một nghiên cứu của Hellmuth 12 năm 2017 dựa trên dữ liệu quốc gia Đan Mạch về kết cục các rối loạn phát triển tâm thần kinh trên đối tượng những thai kì có độ mờ da gáy dày và có bộ NST bình thường Kết quả với những thai có bộ NST lưỡng bội bình thường NT > 99th làm tăng nguy cơ chậm phát triển tâm thần (OR 6,16) và rối loạn phổ tự kỷ (OR 2,48), nhưng không làm tăng nguy cơ bại não hay co giật do sốt Tuy nhiên, nguy cơ tuyệt đối với những bất thường thần kinh này cũng khá thấp ( 95th có bộ NST bình thường và 208 trẻ ở nhóm chứng bằng bảng điểm Brunet–Lézine tại thời điểm trẻ 2 tuổi, kết quả cho thấy những trẻ có

Tổng kết các kết cục thai kì theo độ mờ da gáy

Các kết cục bất lợi với những trường hợp NT dày gồm bất thường NST, CDTK, mất sau sinh, bất thường cấu trúc sau sinh, hội chứng di truyền trong nghiên cứu chúng tôi chiếm tỉ lệ 55,1% (43/78) Khi xem xét các trường hợp có bộ NST bình thường thực hiện siêu âm TCN 2 bình thường, kết cục thai kì bất lợi chiếm tỉ lệ 30% (15/50) Kết quả này thấp hơn trong nghiên cứu của tác giả Mula 83 (NT ≥ 99th) với 36,8%, cao hơn nghiên cứu của tác giả Lithner 38 với 25,9% Có thể trong NC chúng tôi có cỡ mẫu nhỏ hơn và có thực hiện xét nghiệm di truyền CES sau sinh nên tỉ lệ phát hiện các đột biến gen cao hơn Và khi sử dụng ngưỡng NT thấp hơn, tỉ lệ kết cục bất lợi sẽ thấp hơn, như trong nghiên cứu tác giả Oyras 13 với ngưỡng NT > 95th, tỉ lệ kết cục bất lợi là 12% khi thai có kết quả siêu âm TCN 2 bình thường

Khi xem xét các yếu tố liên quan đến kết cục thai kì, chúng tôi ghi nhận khi giá trị

NT càng tăng thì nguy cơ thai kì có kết cục bất lợi càng tăng Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với trị số p =0,003 (Phép kiểm Mann-Whitney) Đồng thời 22/25 (88%) các trường hợp có NT ≥ 5 mm thuộc nhóm kết cục bất lợi Các kết quả này phù hợp với hầu hết các nghiên cứu về kết cục thai kì có độ mờ da gáy dày

Mẹ lớn tuổi (≥ 35 tuổi) cũng là một trong những yếu tố có ảnh hưởng đến kết cục bất lợi của thai Trong nghiên cứu chúng tôi có 18 trường hợp mẹ ≥ 35 tuổi và cả 18 trường hợp này đều có kết cục thai bất lợi (15 trường hợp bất thường di truyền và 2 trường hợp bất thường cấu trúc lớn) Điều này phù hợp với những hiểu biết về cơ chế khi mẹ lớn tuổi có liên quan đến nguy cơ lệch bội ở thai do rối loạn không phân chia trong quá trình giảm phân

Khi đánh giá sự liên quan về số con, tiền căn sẩy thai/ thai lưu hay tiền căn bất thường di truyền (thai phụ/chồng, gia đình), chúng tôi chỉ tìm thấy mối liên hệ giữa số con và thai kì NT dày có kết cục bất lợi, với kết quả sinh con rạ làm tăng nguy cơ thai có kết cục bất lợi lên 3,48 lần, khoảng tin cậy 95% từ 1,19 – 10,12 (p=0,022), có thể giải thích được vì trong dân số nghiên cứu chúng tôi có 67% thai phụ ≥ 35 tuổi sinh con 2 trở lên, nhưng chỉ có 23% thai phụ < 35 tuổi đã từng sinh con trước đó.

Điểm mới và tính ứng dụng trong nghiên cứu

Xét ở phạm vi trong nước, nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam thực hiện khảo sát kết cục dài hạn của các trẻ có độ mờ da gáy dày, đồng thời có thêm câu trả lời về vấn đề di truyền của trẻ Những nghiên cứu tại Việt Nam cho đến thời điểm này chủ yếu tìm hiểu về những kết cục ngắn hạn về di truyền, về cấu trúc, tại thời điểm em bé sinh ra đời, chưa có nghiên cứu đánh giá về những kết cục dài hạn của trẻ về phát triển thể chất, tâm vận trẻ Nghiên cứu chúng tôi thực hiện liên hệ với những trường hợp có NT dày trong thai kì để thực hiện đánh giá trẻ về sự phát triển thể chất, đánh giá tâm vận, phát triển tâm thần kinh trẻ và đánh giá các bất thường hình thể và cấu trúc trẻ bởi BS nhi khoa Như vậy chúng ta có thêm những cái nhìn mới về kết cục của những đứa trẻ có độ mờ da gáy dày trước sinh, góp phần trả lời cho câu hỏi liệu rằng khi khảo sát di truyền thai bình thường và siêu âm bình thường thì có thể sinh ra một em bé khoẻ mạnh không

Về vấn đề di truyền, việc ứng dụng kĩ thuật phân tích di truyền ở mức độ vi cấu trúc NST đã được ứng dụng rộng rãi ở nhiều BV trên cả nước và cũng có những báo cáo về các tỉ lệ bất thường ở đối tượng NT dày Tuy nhiên, hiện cũng chưa có nghiên cứu nào thực hiện khảo sát di truyền sau sinh của những em bé có NT dày trong thai kì, cũng như khảo sát di truyền ở mức độ đơn gen (CES) Do đó, mặc dù nghiên cứu chúng tôi có cỡ mẫu khá khiêm tốn, nhưng cũng có thể cung cấp những thông tin hữu về bức tranh của sự phát triển, những kết cục dài hạn của các em bé này.

Hạn chế của nghiên cứu

Hạn chế thứ nhất, thiết kế nghiên cứu của chúng tôi là báo cáo loạt ca và cỡ mẫu tương đối ít, không có nhóm đối chứng Do đó kích thước mẫu chiêu mộ được không quá nhiều cho nên những biến số có tỉ lệ nhỏ thì ý nghĩa thống kê chưa đủ mạnh Thiết kế nghiên cứu này chưa thể rút ra được kết luận có điểm nhấn và có tính phổ quát, không đại diện tốt nhất cho dân số nghiên cứu và không thể hiện mối liên hệ nhân quả giữa việc thai kì có NT dày và các kết cục dài hạn của trẻ

Thứ hai quá trình mời các bé tham gia nghiên cứu để thực hiện đánh giá sự phát triển thể chất và tâm vận, đánh giá di truyền sau sinh gặp nhiều khó khăn Các gia đình chủ yếu ở xa TP HCM, việc thu xếp công việc và phương tiện đi lại không thuận lợi Một điều trở ngại nữa là các gia đình trong quá trình nuôi dạy trẻ, sự đánh giá của ba mẹ với sự phát triển của bé là bình thường, nên ba mẹ không muốn thực hiện việc đánh giá bé thêm Do đó, chúng tôi chỉ tiếp nhận được số lượng bé tham gia ít, đồng thời các kết quả bất thường di truyền thu được không giải thích được hết các biểu hiện lâm sàng của trẻ và không khảo sát di truyền ba mẹ để khẳng định tính gây bệnh của các bất thường tìm được

Thứ ba, về cách thu thập số liệu, chúng tôi thực hiện truy xuất dữ liệu về thai kì và kết quả di truyền từ hồ sơ bệnh án Do vậy, không tránh khỏi những hạn chế của cách tiến hành thu thập số liệu này bao gồm: các đối tượng nghiên cứu có số liệu không đồng nhất, thiếu hụt số liệu, sai số do ghi chép – diễn giải,

Thứ tư, xét về quá trình khám thai, thời điểm lấy mẫu rơi vào khoảng thời gian dịch Covid-19 bùng phát Do đó các thai phụ sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn để chẩn đoán di truyền thai thì tiếp tục khám thai tại địa phương Chúng tôi không có đủ các bằng chứng về những bất thường siêu âm một cách chính xác nhất, chủ yếu qua lời khai của các thai phụ Tuy nhiên, một điểm đáng lưu ý, với những thai kì có bất thường trên siêu âm đều thực hiện siêu âm hình thái tại BV, do đó cũng có thể có kết quả đáng tin cậy về những bất thường cấu trúc.