LỜI CAM ĐOANTôi, Kiều Trung Hiếu, tác giả của luận văn “Giá trị của thang điểm sốc trong tiênđoán tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn”, cam đoan rằng luận văn này là thành quảcủa quá trì
TỔNG QUAN
Định nghĩa nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Theo Đồng thuận toàn cầu lần 3 về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết là tình trạng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do đáp ứng với nhiễm khuẩn không được điều hòa của vật chủ 1 Trong đó, một nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có các rối loạn về tuần hoàn, tế bào hoặc chuyển hóa trầm trọng làm gia tăng tỉ lệ tử vong so với dân số chung được gọi là sốc nhiễm khuẩn 1
Gánh nặng bệnh tật của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn huyết hiện nay là một gánh nặng y tế toàn cầu với tỉ lệ mắc mới 677,5 ca/100 000 dân và tỉ lệ tử vong 148,1 ca/100 000 dân vào năm 2017 26 Tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn huyết chiếm 19,7% tổng số ca tử vong trên toàn cầu 26 Gánh nặng bệnh tật của nhiễm khuẩn huyết tập trung chủ yếu ở các nước thu nhập trung bình-thấp thuộc châu Phi, Nam Á và Đông Nam Á 26 Trong một nghiên cứu dịch tễ học trên 22 nước châu Á, 22,4% bệnh nhân ICU có nhiễm khuẩn huyết, với tỉ lệ tử vong nội viện 90 ngày 36,6% 27 Tại Việt Nam, nhiễm khuẩn huyết là một trong những nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở bệnh nhân nhập ICU, với tỉ lệ tử vong tại ICU hơn 30% và tử vong nội viện 40,1% 28,29 Tỉ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết thậm chí còn cao hơn đa chấn thương hay tai biến mạch máu não (36,8% so với 28,2% và 8,7%) 28 Ngoài ra, nhiễm khuẩn huyết cũng để lại một gánh nặng chi phí chăm sóc y tế, với chi phí nằm viện trung bình cho bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn ở Việt Nam là
617 đô la Mỹ và 47% bệnh nhân phải chi trả quá mức so với thu nhập 30
Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng tử vong do ba nguyên nhân chính lần lượt là suy đa cơ quan (43,1%), sốc nhiễm khuẩn kháng trị (22,6%) và suy hô hấp (13,0%) 31
Tử vong chung của nhiễm khuẩn huyết có xu hướng giảm dần theo thời gian cùng với sự phát triển của các biện pháp hỗ trợ cơ quan, từ 29,7% vào năm 1990 đến 20,1% vào năm 2017 26,32 Tuy nhiên, có sự không đồng nhất về mức độ giảm tử vong giữa các cơ quan khác nhau 32 Trong khi tử vong do suy tuần hoàn và suy thận giảm đáng kể (lần lượt là 16,1% và 7,4%), tử vong do suy gan lại có xu hướng tăng từ 36,3% năm 2005 lên 49,3% năm 2019 32 Điều này gợi ý rằng việc sử dụng các thuốc vận mạch và điều trị thay thế thận có thể không mang lại hiệu quả mong đợi ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết kèm suy gan Vì vậy, quản lý bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết vẫn đang là một thách thức ở các khoa ICU.
Sốc nhiễm khuẩn chiếm tỉ lệ khoảng 20% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và 10% tổng số bệnh nhân nhập ICU ở châu Âu và Bắc Mỹ, và có tỉ lệ tử vong tại ICU 46– 51%, tỉ lệ tử vong nội viện 52–55% 33,34 Trong số đó, 14,3% bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn tử vong trong vòng 3 ngày đầu sau khi nhập ICU 2 Tại châu Á, sốc nhiễm khuẩn chiếm 38,5% bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, với tỉ lệ tử vong tại ICU và tử vong nội viện lần lượt là 32,7% và 41,7% 27 Tại Việt Nam, tỉ lệ tử vong tại ICU và tử vong nội viện của sốc nhiễm khuẩn lần lượt là 41,9% và 52,7% 29
Thời điểm tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có thể chia thành hai đỉnh tử vong sớm (chiếm 32–37% số bệnh nhân tử vong) và muộn 2,3 Đỉnh tử vong sớm xảy ra trong vòng 3 ngày đầu sau khi nhập ICU, 82% trong số đó là do sốc và suy đa cơ quan kháng trị 2 Đỉnh tử vong muộn thường liên quan đến việc chấm dứt các biện pháp duy trì sự sống, nhiễm khuẩn bệnh viện và thiếu máu ruột 2 Những bệnh nhân tử vong sớm có diễn tiến suy đa cơ quan rõ rệt hơn những bệnh nhân tử vong muộn, biểu hiện bằng điểm SOFA tăng có ý nghĩa thống kê trong vòng 4 ngày trước đó 31 Tương tự, trong một nghiên cứu năm 2017, hai nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là sốc kháng trị và chấm dứt điều trị vì bệnh giai đoạn cuối, chiếm tổng cộng khoảng 80% số ca tử vong 3 Những bệnh nhân tử vong vì ngưng hô hấp tuần hoàn đột ngột, sốc hoặc giảm oxy máu kháng trị có thời gian dẫn đến tử vong ngắn hơn bệnh nhân chấm dứt điều trị vì tiên lượng thần kinh hoặc bệnh lý nền (3 ngày với 6 ngày, P = 0,01), tương ứng với hai thời điểm sớm và muộn 3 Sự phân chia hai đỉnh tử vong cho thấy, bên cạnh phòng tránh các biến chứng khi nằm ICU, việc đánh giá và tập trung nguồn lực cho các bệnh nhân nguy cơ cao tử vong sớm đóng vai trò quan trọng để cải thiện kết cục ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Tỉ lệ tử vong sớm có xu hướng giảm từ 27% vào những năm 1990 đến 14,3% vào những năm 2010 nhờ sự ra đời của các gói chăm sóc trong những giờ đầu 2 Tuy nhiên, kể từ đó, các khuyến cáo điều trị những giờ đầu không có nhiều thay đổi do có rất ít những biện pháp điều trị mới được chứng minh về lợi ích Đồng thời, tỉ lệ tử vong sớm trong giai đoạn hiện nay cũng chưa có nhiều báo cáo.
Các yếu tố tiên lượng tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn
Tuổi cao và không phát hiện được tác nhân gây bệnh là yếu tố nguy cơ chung của cả hai nhóm tử vong sớm và muộn, có thể do việc sử dụng kháng sinh không phù hợp khi không tìm được tác nhân làm gia tăng tử vong 2 Bên cạnh đó, các bệnh lý nền cũng là các yếu tố tiên lượng tử vong, nhưng có sự khác nhau giữa hai nhóm tử vong sớm và muộn Trong khi đái tháo đường và bệnh lý ác tính là yếu tố nguy cơ của nhóm tử vong sớm, tiền căn xơ gan và sử dụng corticosteroid lại giúp tiên lượng độc lập tử vong muộn 2
Các thang điểm sinh lý như SOFA, APACHE hay SAPS cũng góp phần giúp đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Điểm SOFA ban đầu hay SOFA sửa đổi là một yếu tố nguy cơ độc lập của tử vong sớm trong vòng 24 giờ hay 3 ngày, với OR cho mỗi điểm tăng thêm lần lượt là 1,17 (KTC 95% 1,00–1,36) và 1,09 (KTC 95% 1,03–1,15) 2,16 Tuy nhiên, giá trị tiên đoán tử vong chung ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn của các thang điểm trên không cao, với AUC dao động 0,6–0,7 6-8,35 Điều này một phần có thể do các thang điểm trên không xét đầy đủ về nhu cầu hỗ trợ cơ quan, đặc biệt là hỗ trợ tuần hoàn với thuốc vận mạch và tăng co bóp Mặc dù có lồng ghép liều thuốc vận mạch và tăng co bóp, nhưng điểm tuần hoàn SOFA lại không có khả năng phân biệt nguy cơ tử vong tốt khi liều vận mạch
>0,1 àg/kg/phỳt do gặp phải hiệu ứng trần Điều này được thể hiện bởi những bệnh nhân tử vong sớm thường có điểm tuần hoàn của SOFA trung bình khoảng 3,5 trên thang điểm 4 16,31 Nói cách khác, điểm tuần hoàn của SOFA thay đổi không đáng kể trong vòng 4 ngày trước tử vong, và không giúp tiên lượng ở những bệnh nhân tử vong sớm trong vòng 5 ngày đầu 31
Nồng độ lactat máu là một chỉ dấu sinh học của tình trạng giảm tưới máu mô và nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn 14,16 Lactat máu có sự khác biệt có ý nghĩa ở nhóm tử vong sớm trong 24 giờ sau nhập cấp cứu so với nhóm sống sót (7,3 so với 3,3 mmol/L, P 0,4 àg/kg/phỳt cựng với lactat mỏu và P(v-a)CO2 cú thể tiờn đoỏn diễn tiến nặng tại thời điểm 24 giờ với AUC = 0,74 (KTC 95% 0,63–0,85) 39
Khi bệnh nhân cần sử dụng nhiều thuốc vận mạch và/hoặc tăng co bóp, điểm VIS (Vasoactive–Inotropic Score), cùng với liều norepinephrine tương đương (Norepinephrine Equivalent – NEE), là chỉ số phản ánh nhu cầu hỗ trợ tuần hoàn tổng cộng của bệnh nhân Mặc dù ban đầu được xây dựng để đánh giá hỗ trợ tuần hoàn và tiên đoán kết cục ở bệnh nhi sau phẫu thuật bắc cầu tim phổi, điểm VIS đã được chứng minh có liên quan độc lập với tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cả trẻ em và người lớn 6,8,45 Tỉ lệ tử vong 30 ngày gia tăng tỉ lệ thuận theo điểm VIS cao nhất trong 6 giờ đầu, với OR của VIS 16–30, VIS 31–45, VIS >45 lần lượt là 1,88 (KTC
95% 1,15–3,06), 3,717 (KTC 95% 2,30–5,99) và 6,266 (KTC 95% 3,62–10,83) sau khi hiệu chỉnh cho tuổi, điểm SOFA, APACHE II, lactat máu và lượng dịch truyền 6
Sử dụng thuốc vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn
Sốc nhiễm khuẩn được đặc trưng bởi sự giãn mạch do giải phóng các hóa chất trung gian gây viêm, dẫn đến giảm trương lực mạch máu và tưới máu cơ quan Thuốc vận mạch có vai trò quan trọng trong điều trị sốc nhiễm khuẩn, giúp khôi phục trương lực mạch máu và cải thiện tưới máu cơ quan.
Thuốc vận mạch đầu tay được khuyến cáo ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn là norepinephrine, một thuốc thuộc nhóm catecholamin 47 Cơ sở để sử dụng norepinephrine làm thuốc hàng đầu bao gồm: (1) norepinephrine tác dụng mạnh trên thụ thể α1-adrenergic tương đương phenylephrin và epinephrine, đối kháng tác dụng dãn mạch của hoá chất trung gian gây viêm; (2) norepinephrine tác dụng trên thụ thể β1-adrenergic, làm tăng cung lượng tim so với phenylephrin, nhưng không làm tăng nhịp tim và nhu cầu oxy cơ tim như epinephrine; (3) norepinephrine ít tác dụng trên thụ thể β2-adrenergic, do đó không làm tăng sản xuất lactat và gây nhiễu trong quá trình theo dõi sau hồi sức như epinephrine 48,49
Khi so sánh với norepinephrine trong thử nghiệm SOAP II, dopamin không làm giảm tỉ lệ tử vong 28 ngày, nhưng lại làm tăng 2 lần nguy cơ rối loạn nhịp 50 Tương tự, khi so sánh với norepinephrine trong thử nghiệm CAT, epinephrine cũng không khác biệt về tỉ lệ tử vong hay thời gian đạt mục tiêu huyết áp, nhưng lại có liên quan đến nguy cơ rối loạn nhịp và toan lactic 51 Thử nghiệm CATS cho thấy epinephrine tương đương với norepinephrine kết hợp dobutamin về tỉ lệ tử vong và rối loạn nhịp 52
Từ những kết quả trên, dopamin hiện nay không còn được khuyến cáo; còn epinephrine là thuốc vận mạch hàng hai được dùng khi norepinephrine không có sẵn,hoặc sốc kháng trị với norepinephrine và vasopressin, hoặc có rối loạn chức năng tim kèm theo 47,48 Vì vậy, từ khi norepinephrine được khuyến cáo là thuốc đầu tay lần đầu tiên vào năm 2012, tỉ lệ sử dụng các thuốc vận mạch không phải norepinephrine đã giảm dần từ 11,5% năm 2012 đến 3,0% năm 2018 53 Norepinephrine cũng được ưu tiên sử dụng đầu tay bởi 97% bác sĩ hồi sức trong một khảo sát năm 2017 54
Sự khởi động sớm thuốc vận mạch cùng với bù dịch được chứng minh có lợi hơn trong việc phục hồi tưới máu cơ quan và cải thiện kết cục bệnh nhân Trì hoãn vận mạch một giờ làm tăng nguy cơ tử vong nội viện lên 2% Sử dụng norepinephrine sớm giúp kiểm soát sốc tốt hơn, giảm phù phổi và rối loạn nhịp so với điều trị chuẩn Lợi ích của norepinephrine sớm có thể là do rút ngắn thời gian tụt huyết áp, huy động thể tích tuần hoàn không hiệu dụng, tăng co bóp cơ tim và cải thiện trương lực mạch máu Do đó, norepinephrine được khuyến cáo sử dụng sớm trong vòng 1 giờ nếu có tụt huyết áp trong hoặc sau khi bù dịch.
2021 lại không đề cập rõ ràng thời điểm khởi động norepinephrine 47
Một chỉ số mới phản ánh tình trạng giãn mạch, tiên đoán tử vong và hướng dẫn sử dụng vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn là chỉ số sốc tâm trương (diastolic shock index – DSI) 60 Khi có tình trạng giãn mạch, nhịp tim tăng lên bù trừ làm rút ngắn thời gian tâm trương nhằm duy trì huyết áp tâm trương không bị giảm quá mức. Chỉ số DSI, được tính bằng thương số của nhịp tim và huyết áp tâm trương, có tương quan tỉ lệ thuận với tử vong 28 ngày và 90 ngày (AUC = 0,63–0,69, P 2,1 có thể là một chỉ dấu để khởi động vận mạch 58
Mặc dù là thuốc vận mạch đầu tay, norepinephrine không phải chìa khóa vạn năng cho mọi bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, hay sốc giãn mạch nói chung Khi bệnh nhân không đạt mục tiêu huyết áp, norepinephrine sẽ được tăng dần liều dựa theo đáp ứng của huyết áp, và có thể lên đến liều rất cao ở một số bệnh nhân Biện pháp này dựa trên cơ sở mối quan hệ tuyến tính giữa đáp ứng và logarit của nồng độ norepinephrine 61 Đáp ứng tối đa đạt được ở nồng độ cao gấp 100–1000 lần nồng độ ngưỡng, do đó đáp ứng với norepinephrine không bị bão hòa với liều thường dùng trên lâm sàng 61 Tuy nhiên, việc sử dụng liều cao norepinephrine đi kèm với nguy cơ gặp các tác dụng phụ bất lợi, và tăng nguy cơ tử vong 6,8-12 Các tác dụng phụ bất lợi có thể gặp bao gồm thiếu máu chi và ruột do co mạch ngoại biên quá mức, rối loạn nhịp tim và tổn thương cơ tim do kích thích quá mức thụ thể β1-adrenergic 48,55 Đồng thời, norepinephrine có thể làm rối loạn đáp ứng miễn dịch thông qua tác dụng kháng viêm, góp phần làm suy giảm miễn dịch do nhiễm khuẩn huyết 48
Một biện pháp khác là chấp nhận ngưỡng huyết áp mục tiêu thấp hơn để giảm nhu cầu sử dụng vận mạch 62 Sử dụng vận mạch ít hơn với mục tiêu huyết áp 60–65 mmHg làm giảm nguy cơ loạn nhịp trên thất (OR = 0,55, 95% CI 0,36–0,86), và dường như cũng làm giảm tử vong 90 ngày dù không đạt ý nghĩa thống kê (RR = 0,94, 95%CI0,87–1,02) ở cả nhóm nhiễm khuẩn huyết và sốc giãn mạch nói chung 63 Vì không phải tất cả bệnh nhân đều được hưởng lợi với mục tiêu huyết áp cao, khái niệm “thử thách vận mạch” được đề xuất nhằm đánh giá hiệu quả của việc tăng vận mạch để duy trì huyết áp trung bình 80–85 mmHg trên tưới máu mô 4
1.4.2 Gi ảm đ áp ứ ng c ủ a m ạ ch máu v ớ i thu ố c v ậ n m ạ ch
Giảm đáp ứng với vận mạch được định nghĩa là sự giảm hiệu quả của vận mạch so với đáp ứng bình thường, do mất khả năng co lại của cơ trơn mạch máu 61 Hậu quả là với cùng một liều vận mạch, huyết áp gia tăng thấp hơn so với bình thường Hiện tượng này được phản ánh bằng liều vận mạch cần thiết để duy trì huyết áp mục tiêu và giảm huyết áp tâm trương 61
Trong điều kiện bình thường, huyết áp được điều hòa bởi sự tương tác lẫn nhau của hệ giao cảm, hệ vasopressinergic và hệ renin-angiotensin 55 Khi có tình trạng sốc, các thụ thể cảm nhận áp suất và hóa học và các hóa chất trung gian gây viêm kích hoạt hệ giao cảm và trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, làm giải phóng norepinephrine và epinephrine, gây co mạch 49 Đồng thời, vasopressin cũng được giải phóng, gắn vào thụ thể V1 gây co mạch, và kích thích trở lại trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận 49 Bên cạnh đó, sự giảm tưới máu thận kích thích giải phóng renin, sau đó chuyển thành angiotensin II Angiotensin II gắn vào thụ thể AT1 làm co mạch, và đồng thời tăng giải phóng vasopressin, hiệp đồng với vasopressin làm tăng nồng độ calci trong tế bào cơ trơn mạch máu 49,55
Levy phân chia các cơ chế gây giảm đáp ứng với vận mạch làm ba cấp độ: trung ương, tế bào và nội bào 49 Ở cấp độ trung ương, sự kích hoạt hệ giao cảm kéo dài có thể dẫn đến rối loạn thần kinh thực vật, đặc trưng bởi nhịp tim nhanh không tương xứng, catecholamin tăng cao nhưng các thụ thể adrenergic giảm tính nhạy cảm, và trạng thái tiền viêm 49 Rối loạn thần kinh thực vật còn được biểu hiện qua sự giảm biến thiên nhịp tim (heart rate variability – HRV), đã được chứng minh có liên quan đến tử vong và diễn tiến nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết 64,65 Ở cấp độ tế bào, ba nhóm thụ thể chính của ba hệ thống, gồm thụ thể adrenergic,V1 và AT1, đều bị giảm nhạy cảm hóa 49 Các thụ thể này đều gắn kết với protein G nhằm hoạt hóa phospholipase C, tạo ra inositol triphosphat và diacylglycerol, làm phosphoryl hóa khi bị kích hoạt kéo dài, gây giảm đáp ứng với chất gắn Thụ thể α1- adrenergic có sự thay đổi số lượng theo giai đoạn nhiễm khuẩn huyết, tăng ở giai đoạn nhẹ và sau đó giảm ở giai đoạn nặng 61 Ngoài ra, thụ thể AT1 của angiotensin
II còn bị điều hòa hướng xuống do giảm bộc lộ protein liên quan đến thụ thể AT1 (AT1 receptor-associated protein – Arap1) 49 Thụ thể V1 của vasopressin cũng bị giảm nhạy cảm do nồng độ vasopressin trong máu thấp 49 Ở cấp độ nội bào, các con đường dẫn truyền tín hiệu thứ hai bị rối loạn, bao gồm con đường sản sinh NO, con đường prostacyclin và COX-2, các gốc tự do, hoạt hóa các kênh kali, và thiếu hụt corticosteroid 49,61 Sự sản xuất NO có thể tăng lên đáng kể khi enzym NO synthase trong các tế bào cơ trơn mạch máu bị hoạt hóa bởi các hóa chất trung gian gây viêm và nội độc tố 49 Từ đó, NO hoạt hóa enzym guanylat cyclase, làm tăng nồng độ GMP vòng và gây giãn mạch 61 Vì vậy, các chất ức chế enzym NO synthase được kỳ vọng làm đảo ngược quá trình này Tuy nhiên, các chất này lại ức chế NO synthase không chọn lọc, và do đó có thể dẫn đến các hậu quả bất lợi như thay đổi tuần hoàn vi thể, giảm hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc NO, giảm hoạt tính trung hòa gốc oxy hóa, giảm điều hòa đông máu và tăng nhu cầu oxy 61 Prostacyclin – sản phẩm của men cyclooxygenase (COX) – tác dụng trên các thụ thể ở cơ trơn mạch máu, làm tăng nồng độ AMP vòng và gây giãn cơ trơn 61 Bên cạnh đó, sự gia tăng gốc tự do superoxid và peroxynitrit từ phản ứng của enzym NADPH oxidase trong bạch cầu và nội mô có thể bất hoạt norepinephrine ngoại sinh 61 Sau đó, nồng độ NO và peroxynitrit tăng lại làm mở các kênh kali, dẫn đến hiện tượng ưu phân cực và ức chế các kênh calci mở theo điện thế, gây giãn cơ trơn mạch máu 61 Thiếu hụt corticosteroid có thể là hậu quả của giảm sản xuất do tổn thương trục hạ đồi-yên, hoặc đề kháng với cortisol do điều hòa hướng xuống các thụ thể glucocorticoid 49 Các cơ chế gây giảm đáp ứng với vận mạch trên được tổng hợp trong Hình 1.1
Hình 1.1 Các cơ chế gây giảm đáp ứng với catecholamin.
“Nguồn: Vallabhajosyula S, Jentzer JC, Khanna AK Vasodilatory Shock in the
ICU: Perils, Pitfalls and Therapeutic Options In: Vincent J-L, ed Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2018 Springer International Publishing; 2018:99-111 66 ”
Tình trạng giảm đáp ứng của mạch máu có thể được phát hiện bằng đường cong liều – đáp ứng với phenylephrin, một chất tác dụng rất mạnh và thuần túy trên thụ thể α1-adrenergic Tại liều phenylephrin 6 àg/kg/phỳt, huyết ỏp trung bỡnh gia tăng
