giá trị chẩn đoán của xét nghiệm tế bào học dịch tiết đường hô hấp ở bệnh nhân có nốt

Khi bệnh nhân được phát hiện nốt, cầnphải đánh giá nguy cơ ung thư của bệnh nhân bởi vì ung thư phổi UTP lànguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu ở cả nam và nữ và được xếp hàngthứ hai

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THANH THÙY

GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA XÉT NGHIỆM TẾ BÀO HỌC DỊCH TIẾT ĐƯỜNG HÔ HẤP

Ở BỆNH NHÂN CÓ NỐT/U PHỔI TRÊN CT SCAN NGỰC

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THANH THÙY

GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA XÉT NGHIỆM TẾ BÀO HỌC DỊCH TIẾT ĐƯỜNG HÔ HẤP

Ở BỆNH NHÂN CÓ NỐT/U PHỔI TRÊN CT SCAN NGỰC

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trongbất cứ công trình nào khác

Ký tên

Nguyễn Thanh Thùy

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT Alanine amino transferase

AST Aspartate Transaminase

LPA Line Probe Assay

LungRADS Lung Imaging Reporting and

WHO World health organization Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số đặc điểm gợi ý hướng tới bản chất nốt đơn độc 6 9

Bảng 1.2: Tỉ số khả dĩ ung thư của hình ảnh nốt đơn độc/ khối u 21

Bảng 1.3a: Mô hình tiên lượng các đặc điểm hình ảnh CT ngực 22

Bảng 1.4b: Mô hình tiên lượng các đặc điểm hình ảnh CT ngực 23

Bảng 3.1 Tỉ lệ giới tính trong DSNC 41

Bảng 3.2 Các phương pháp sinh thiết 43

Bảng 3.3 Kết quả mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 44

Bảng 3.4 So sánh đặc điểm thùy phổi tổn thương giữa hai nhóm UTP và lành tính 45

Bảng 3.5 So sánh đặc điểm vị trí và phân bố nốt/u phổi giữa 2 nhóm UTP và lành tính 46

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa đặc điểm nốt/u với UTP phân tích bằng mô hình hồi quy logistic đơn biến 47

Bảng 3.7 Mối liên quan giữa đặc điểm tạo hang và ung thư phổi phân tích bằng mô hình hồi quy logistic đơn biến 49

Bảng 3.8 So sánh các hình ảnh bất thường đi kèm trên CT scan ngực giữa hai nhóm UTP và lành tính 50

Bảng 3.9 Số mẫu bệnh phẩm được thực hiện trong DSNC (n=211) 52

Bảng 3.10 Kết quả tế bào học trong n=218 mẫu 53

Bảng 3.11 Kết quả tế bào học trong nhóm bệnh phẩm NSPQ (n=187) 54

Bảng 3.12 Kết quả tế bào học liquiprep trong nhóm bệnh phẩm NSPQ (n=170) 54

Bảng 3.13 Kết quả tế bào học PLTT trong nhóm bệnh phẩm NSPQ (n=17) 55

Bảng 3.14 Giá trị của phết lam truyền thống và tế bào học chất lỏng qua NSPQ trong chẩn đoán ung thư phổi 55

Bảng 3.15 Thể tích dịch rửa phế quản thực hiện tế bào học ở nhóm bệnh nhân

ung thư phổi (n = 103) 56

Bảng 3.16 Mẫu NSPQ đạt chuẩn từ đường hô hấp dưới 56

Bảng 3.17 Hình thái tổn thương qua NSPQ của 138 BN UTP 57

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa đặc điểm CT ngực và kết quả TBH, phân tích bằng mô hình hồi quy logistic đơn biến (n=193) 59

Bảng 4.1 Tỉ lệ giới tính của bệnh nhân qua các nghiên cứu 61

Bảng 4.2 Tuổi trung bình của bệnh nhân qua các nghiên cứu 62

Bảng 4.3 Triệu chứng lâm sàng qua các nghiên cứu 62

Bảng 4.4 Mối liên quan giữa đặc điểm kích thước u/nốt và UTP qua các nghiên cứu 66

Bảng 4.5 Mối liên quan giữa các đặc điểm u/nốt và UTP qua các nghiên cứu phân tích bằng mô hình hồi quy logistic đơn biến 67

Bảng 4.6 Tỉ lệ phát hiện bệnh trong đàm qua các nghiên cứu 71

Bảng 4.7 Tỉ lệ phát hiện bệnh DRPQ và chải PQ trong các nghiên cứu 72

Bảng 4.8 Thể tích dịch rửa phế quản thực hiện tế bào học 74

Bảng 4.9 Tỉ lệ hình ảnh đại thể bất thường qua NSPQ trong các nghiên cứu 74

Bảng 4.10 Tỉ lệ phát hiện bệnh so sánh giữa hai nhóm hình ảnh đại thể qua NSPQ trong các nghiên cứu 75

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 (a) Nốt kính mờ (b) Nốt bán đặc 10 10

Hình 1.10 Sang thương vệ tinh bao quanh nốt và giải phẫu bệnh 10

Hình 1.2 (Trái) Nốt có bờ đa cung (Phải) Nốt có tua gai 10 11

Hình 1.3 (Trái) Nốt có hang (Phải) Khí ảnh nội phế quản trên nền nốt 10 12

Hình 1.4 (Trái) Nốt với bong bóng khí (Phải) Nốt kèm nang khí 10 12

Hình 1.5 (Trái) Hội tụ mạch máu (Phải) Co kéo màng phổi cạnh nốt 10 13

Hình 1.6 Mô bệnh học ung thƣ biểu mô tuyến 24 18

Hình 1.7 Mô bệnh học ung thƣ biểu mô gai 25 19

Hình 1.8 Mô bệnh học ung thƣ biểu mô tế bào nhỏ 24 19

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tầm soát ung thư phổi ở đối tượng nguy cơ cao theo NCCN 2022 5

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ theo dõi tổn thương nốt đặc trên CT 6

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ theo dõi tổn thương nốt không đặc trên CT 6

Sơ đồ 2.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 32

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu 41

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Danh mục các chữ viết tắt ii

Danh mục các bảng iv

Danh mục các hình vi

Danh mục các sơ đồ vii

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN 4

1.1 Dịch Tể 4

1.2 Lâm sàng 7

1.3 Hình ảnh học 8

1.4 Các kỹ thuật lấy bệnh phẩm chẩn đoán nốt đơn độc 13

1.5 Tế bào học 14

1.6 Mô bệnh học 18

1.7 Các nghiên cứu về mối liên quan giữa hình ảnh ct scan ngực với ung thư phổi 20

1.8 Các nghiên cứu về giá trị chẩn đoán của tế bào học 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2 Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu 27

2.3 Đối tượng nghiên cứu 27

2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 27

2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu 29

2.6 Thu thập số liệu 31

2.7 Kiểm soát sai lệch thông tin 32

2.8 Định nghĩa các biến số 33

2.9 Phương pháp xử lý số liệu 38

2.10 Đạo đức trong nghiên cứu 39

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 Đặc tính dân số trong nghiên cứu 41

3.2 Đặc điểm mô bệnh học 43

3.3 So sánh sự khác biệt về hình ảnh CT scan ngực giữa nhóm ung thư phổi và nhóm lành tính 45

3.4 Giá trị chẩn đoán tế bào học 51

3.5 Mối liên quan giữa hình ảnh CT scan ngực với xét nghiệm tế bào học dịch đường hô hấp 58

Chương 4 BÀN LUẬN 61

4.1 Đặc tính dân số trong nghiên cứu 61

4.2 Đặc điểm mô bệnh học 63

4.3 So sánh sự khác biệt về hình ảnh CT scan ngực giữa nhóm ung thư phổi và nhóm lành tính 65

4.4 Giá trị chẩn đoán tế bào học 70

4.5 Mối liên quan giữa hình ảnh CT scan ngực với xét nghiệm tế bào học dịch đường hô hấp 78

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 80

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 82TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

MỞ ĐẦU ĐẶT VẤN ĐỀ

Nốt phổi là một hình ảnh có thể tìm thấy trong dân số chung với tỉ lệ từ 2%

- 24% và 17 % - 53% ở những người có nguy cơ cao ung thư cần tầm soátđịnh kì bằng hình ảnh học 1

Nguyên nhân chiếm đa số của nốt là lành tính, vàvới một tỉ lệ nhỏ (9-26%) là ác tính 2,3 Khi bệnh nhân được phát hiện nốt, cầnphải đánh giá nguy cơ ung thư của bệnh nhân bởi vì ung thư phổi (UTP) lànguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu ở cả nam và nữ và được xếp hàngthứ hai trong các loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới trong năm 2020 4

Sở dĩ UTP có tỉ lệ tử vong cao là vì đa số bệnh nhân được phát hiện bệnh ởgiai đoạn trễ (khối u xâm lấn, di căn), tỉ lệ sống còn 5-năm chỉ còn khoảng6% trong khi nếu được phát hiện ở giai đoạn sớm (tổn thương tại chỗ, chưa dicăn), tỉ lệ sống còn 5-năm cao hơn hẳn (60%) Ở các đối tượng này, mỗi đặcđiểm hình ảnh nốt đơn độc sẽ giúp các bác sĩ dự đoán khả năng ác tính củatổn thương Tại Việt Nam, số bài báo nghiên cứu về giá trị chẩn đoán củahình ảnh nốt đơn độc trên CT scan ngực có lẽ vẫn còn hạn chế

Với một bệnh nhân có yếu tố nguy cơ và hình ảnh học nghi ngờ UTP, xétnghiệm tế bào học (TBH) là phương tiện gợi ý và có thể dùng để chẩn đoánxác định Xét nghiệm TBH có thể lấy từ các mẫu bệnh phẩm từ dịch tiếtđường hô hấp với phương pháp xử lý mẫu khác nhau và có giá trị chẩn đoánkhác nhau Tại Việt Nam hiện nay phương pháp phết lam thông thường vàliqui-prep đã được ứng dụng tại các bệnh viện tuyến trung ương, tuy nhiêncác nghiên cứu về giá trị chẩn đoán còn khá hạn chế và chưa có sự tươngđồng với nghiên cứu trên thế giới

Sự phối hợp giữa hình ảnh học và xét nghiệm TBH là rất cần thiết để pháthiện và chẩn đoán sớm UTP và liệu có mối liên quan nào giữa hai xét nghiệmnày là hai câu hỏi được đặt ra Vì vậy, nghiên cứu “GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN

CỦA XÉT NGHIỆM TẾ BÀO HỌC DỊCH TIẾT ĐƯỜNG HÔ HẤP VÀ CTSCAN NGỰC TRONG CHẨN ĐOÁN NỐT PHỔI ĐƠN ĐỘC” được đề ra,

từ đó có thể tạo tiền đề trong ứng dụng tầm soát sớm, chọn lựa phương tiệnchẩn đoán phù hợp, lí giải kết quả XN TBH với từng trường hợp trên lâmsàng để đưa ra chiến lược chẩn đoán và điều trị thích hợp kế tiếp, trong bốicảnh UTP vẫn còn được phát hiện chậm trễ, gây nên kết cục tử vong hàng đầutrong các nguyên nhân ung thư trên thế giới

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định giá trị chẩn đoán của tế bào học dịch đường hô hấp ở bệnh nhân

có hình ảnh nốt/ u trên CT scan ngực, nằm viện tại bệnh viện Phạm NgọcThạch từ 1/2020 đến 1/2023

2 Xác định mối liên quan giữa đặc điểm hình ảnh nốt/ u trên CT scan ngựcvới kết quả mô bệnh học ở bệnh nhân nằm viện tại bệnh viện Phạm NgọcThạch từ 1/2020 đến 1/2023

3 Xác định mối liên quan giữa đặc điểm hình ảnh CT scan ngực với xétnghiệm tế bào học dịch đường hô hấp ở bệnh nhân nằm viện tại bệnh việnPhạm Ngọc Thạch từ 1/2020 đến 1/2023

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 DỊCH TỂ

1.1.1 Tình hình bệnh ung thư phổi trên thế giới

Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu ở cả nam

và nữ và được xếp hàng thứ hai trong các loại ung thư thường gặp nhất trênthế giới trong năm 2020 4 Các BN đến khám bởi triệu chứng do UTP gây nênthường đã vào giai đoạn muộn (giai đoạn IIIB/IV) chiếm tới 75 – 85%, lúcnày khả năng phẫu thuật khối u là rất thấp Trong giai đoạn sớm khi khối ucòn khu trú, các BN có thể không có triệu chứng gì và được phát hiện tình cờqua Xquang hay CT scan ngực Vì vậy tầm soát sớm các đối tượng có yếu tốnguy cơ cao ung thư phổi là rất cần thiết Theo hướng dẫn tầm soát ung thưphổi của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ (National Comprehensive CancerNetwork – NCCN) từ hơn 10 năm qua, các đối tượng có yếu tố nguy cơ ungthư phổi cao sẽ được tầm soát bằng CT scan ngực liều thấp định kì để pháthiện sớm các tổn thương nhỏ, còn khu trú cũng như theo dõi được mức độtăng kích thước khối u theo thời gian Việc tầm soát sớm bằng CT scan ngựcliều thấp đã tăng khả năng phát hiện khối u và có thể phẫu thuật lên tới 70%.Theo hướng dẫn mới nhất của NCCN 2022 5

đã mở rộng các đối tượng có yếu

tố nguy cơ cao ung thư phổi so với các phiên bản hướng dẫn trước từ năm

2012 – 2020 (Sơ đồ 1.1) Ở những đối tượng nguy cơ cao UTP, kích thướcnốt đặc trên 15mm sẽ được thực hiện sinh thiết hay phẫu thuật nốt/u (Sơ đồ1.2)

Sơ đồ 1.1 Tầm soát ung thƣ phổi ở đối tƣợng nguy cơ cao

“Nguồn: NCCN, 2022” 5

(a) Các chất được xác định đặc hiệu là yếu tố sinh ung thư phổi gồm: silic, cadmium, asbestos, arsenic, beryllium, chromium, khói diesel, nickel, khói than, bồ hóng

(b) Tiền căn làm tăng nguy cơ hình thành ung thư phổi nguyên phát mới gồm: lymphoma, ung thư đầu cổ, ung thư liên quan khói thuốc lá.

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ theo dõi tổn thương nốt đặc trên CT

“Nguồn: NCCN, 2022” 5

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ theo dõi tổn thương nốt không đặc trên CT

“Nguồn: NCCN, 2022” 5

1.1.2 Tình hình bệnh ung thư phổi tại Việt Nam

Theo thống kê của GLOBOCAN (Globo Cancer Observatory) của Tổ chức

Y tế thế giới năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung thư tại Việt Namngày càng tăng, trong đó ung thư phổi là ung thư thường gặp đứng hàng thứ

hai ở cả hai giới Mỗi năm nước ta có khoảng 24.000 trường hợp mới mắc vớikhoảng 21.000 trường hợp tử vong Tỉ lệ mắc UTP giữa nam:nữ = 2,4:1 4.

- Khó thở tăng dần: do tắc phế quản hay tràn dịch màng phổi

- Hội chứng nhiễm trùng phế quản phổi cấp: viêm phổi hay áp xe phổi cóthể thứ phát sau chỗ hẹp do khối u

Xẹp phổi do khối u

Các dấu hiệu liên quan đến xự lan tỏa, xâm lấn tại chỗ của khối u thường là

ở giai đoạn muộn:

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên

- Chèn ép thực quản

- Chèn ép khí quản

- Chèn ép ống ngực, thần kinh

- Xâm lấn vào tim, màng phổi, thành ngực

- Đau ngực: đau âm ỉ

Dấu hiệu toàn thân: mệt mỏi, sốt nhẹ…

Hội chứng cận u:

- Ngón tay dùi trống, hội chứng Pierre Marie

- Hội chứng Schawrtz barter: hormon giống ADH

- Hội chứng giả Cushing: hormon giống ACTH

- Tăng canxi máu: thường gặp ở ung thư tế bào gai

- Nữ hóa tuyến vú ở nam 1 hoặc 2 bên, giọng cao, teo tinh hoàn

- Thần kinh tự miễn: hội chứng Lambert-Eaton

- Huyết học: tăng bạch cầu trung tính, ái toan, tiểu cầu, huyết khối lanrộng và tái phát

- Hội chứng da liễu: viêm da cơ

Hội chứng sốt: sốt cao liên tục do khối u bài tiết TNF

1.3 HÌNH ẢNH HỌC

1.3.1 Xquang

Là xét nghiệm sàng lọc ban đầu, có thể bắt gặp các hình ảnh sau:

- Đám mờ có cuống, ranh giới ngoài bờ không rõ, ranh giới trong hòa vào

do xâm lấn vào trung thất

- Nốt mờ trong nhu mô phổi, đôi khi tạo hang, với thành dày và khôngđều

- Một hoặc nhiếu đám mờ phế nang

Biểu hiện Xquang của u phổi:

- Phụ thuộc kích thước và vị trí giải phẫu: nốt ở rốn phổi: hình ảnh nốt vàhậu quả của sự tắc nghẽn đường dẫn khí (đông đặc, xẹp phổi)

- Ung thư loại tế bào gai và tế bào nhỏ: chủ yếu ở trung tâm

- Ung thư loại tế bào tuyến: 50% ngoại vi, 50% u ngoại vi + hạch rốnphổi hoặc u trung tâm

Tuy nhiên, Xquang ngực có thể bỏ sót các nốt đơn độc vì chúng có kíchthước nhỏ, bị che mờ bởi các cấu trúc khác của lồng ngực Hình ảnh Xquangchỉ có giá trị gợi ý chẩn đoán, thường không đặc hiệu

1.3.2 CT scan ngực

CT scan ngực là phương tiện giúp gợi ý chẩn đoán ung thư phổi, với khảnăng quan sát các đặc điểm của tổn thương của nốt rõ nét hơn so với Xquangngực và không bị chồng lấp với các cấu trúc bình thường

Khi đánh giá đặc điểm khối nốt/u, cần đánh giá đầy đủ các đặc điểm vềđậm độ, hình dáng, bờ, cấu trúc bên trong (Bảng 1.1) Các hình ảnh này đượcquan sát tốt trên CT scan ngực cửa sổ trung thất.

Bảng 1.1 Một số đặc điểm gợi ý hướng tới bản chất nốt đơn độc 6

Cấu trúc bên trong Vôi hóa: Dạng phiến, lan

tỏa, trung tâm Mỡ: Harmartoma

Vôi hóa: Hiếm gặp, lệch tâm Hang: thành dày, bờ không đều

Quanh khối u Sang thương vệ tinh Hội tụ mạch máu

Dày bó mạch máu

Thời gian nhân đôi < 30 hay > 490 ngày 30 đến 490 ngày

Sau tiêm thuốc

tương phản

Đậm độ của khối u được phân thành kính mờ, đặc và bán đặc Kính mờđược định nghĩa là sang thương tăng quang hơn so với nhu mô phổi nhưngkhông che lấp các cấu trúc mạch máu và phế quản phổi bình thường U đặc cóđậm độ tăng quang và che mờ các cấu trúc phổi bình thường bên dưới (Hình1.1) U có đậm độ bán đặc có cả thành phần đặc và kính mờ, khi kính mờ baoquanh đậm độ đặc thì nó còn có tên gọi là “dấu halo” Dấu halo trong ung thưxuất hiện do sự lan tràn từ khối u tại chỗ, khi chúng tăng sinh dọc theo bề mặtthành phế nang mà chưa xâm lấn mạch máu Khác với các nguyên nhân do

nhiễm trùng, tổn thương nốt sẽ không mất đi sau một thời gian theo dõi Đặcbiệt, các u bán đặc thể hiện nguy cơ ác tính cao hơn các u đặc và sự khác biệtnày có ý nghĩa thống kê 7,8

Sự thay đổi về đậm độ khi theo dõi hình ảnh CTcủa BN gợi ý sự xâm lấn của chúng 9

Hình 1.1 (a) Nốt kính mờ (b) Nốt bán đặc

“Nguồn: Snoeckx A, 2018” 10

Bờ đa cung và tua gai gợi ý hướng tới tổn thương ác tính (Hình 1.2) Bờcung được giải thích bởi sự tăng sinh không đồng đều của nốt/u Bờ tua gaigây ra bởi dày vách liên tiểu thùy, xơ hóa do sự tắc nghẽn mạch máu phổi hayđường bạch mạch gây ra do tế bào ung thư Tua gai gợi ý rất nhiều đến ungthư với giá trị tiên đoán dương lên tới 90% 11

Hình 1.2 Sang thương vệ tinh bao quanh nốt và giải phẫu bệnh

“Nguồn: Yin YH, 2022” 12

C Sang thương vệ tinh bao quanh nốt D Nhuộm mô bệnh học (HE, x10):

hình ảnh viêm mạn tính hướng nhiều đến u lao phổi

Sang thương vệ tinh là hình ảnh gợi ý nốt/u lành tính 13

Tuy nhiên, hìnhảnh này cũng có thể đi kèm với các u/nốt ác tính Sang thương vệ tinh đã từngđược xem là hình ảnh di căn của u ác ở phổi và phân thành ung thư phổi giaiđoạn IV, tuy nhiên các nghiên cứu sau đó đã chỉ ra các trường hợp nốt ác tínhkèm sang thương vệ tinh có tỉ lệ sống còn tương đương các trường hợp ungthư phổi giai đoạn IB, IIA, vì vậy đây không còn là hình ảnh gợi ý xâm lấn áctính của u phổi 14

Hình 1.3 (Trái) Nốt có bờ đa cung (Phải) Nốt có tua gai

“Nguồn: Snoeckx A, 2018” 10

Hang hóa được định nghĩa là khoảng chứa khí, giảm quang nằm bên trongvùng phổi đông đặc, nốt hay khối u (Hình 1.3) Hang có thể lành hay ác tính.Đối với nguyên nhân ác tính, hang trong nốt gây ra bởi sự hoại tử trong lòng,thường gặp trong ung thư biểu mô gai và ung thư di căn Thành hang càngdày, càng không đều và lệch tâm thì càng gợi ý ác tính 13

Theo dõi diễn tiếncủa hang sau điều trị các nguyên nhân nhiễm trùng cũng là một cách để gợi ýnguyên nhân lành hay ác tính

Hình 1.4 (Trái) Nốt có hang (Phải) Khí ảnh nội phế quản trên nền nốt

“Nguồn: Snoeckx A, 2018” 10

Khí ảnh NPQ được định nghĩa là cấu trúc chứa khí trong phế quản trên nềnvùng phổi không có khí Hình ảnh này thường thấy trong đông đặc phổi Tuynhiên, hình ảnh khí ảnh NPQ trên nền nốt thì gợi ý nhiều nguyên nhân ác tính(Hình 1.3) 15

Các hình ảnh giả hang như nang khí, bong bóng khí đi kèm nốt hiếm gặpnhưng lại gợi ý nhiều đến nguyên nhân ác tính (Hình 1.4)

Hình 1.5 (Trái) Nốt với bong bóng khí (Phải) Nốt kèm nang khí 10

Co kéo màng phổi là hình ảnh dày màng phổi tạng, dày vách liên tiểu thùy

kề cận khối u do phản ứng phù mô kẽ, phản ứng viêm, tăng sinh hay xơ hóa

do khối u ác tính gây ra (Hình 1.5)

Hội tụ mạch máu, dày bó mạch máu là hình ảnh mạch máu tăng sinh, hội tụvào lòng nốt/ khối u mà không đi quanh viền nốt/ khối u Hình ảnh này gợi ýnhiều đến tổn thương ác tính (Hình 1.5).

Hình 1.6 (Trái) Hội tụ mạch máu (Phải) Co kéo màng phổi cạnh nốt

- Nội soi phế quản: bao gồm các bệnh phẩm từ các phương pháp: chảiphế quản, dịch rửa phế quản, dịch rửa phế quản phế nang, sinh thiếtkhối sang thương trong lòng khí - phế quản, sinh thiết mù xuyên thànhkhí – phế quản

- Nội soi siêu âm (EBUS – EUS): sinh thiết hạch ở vị trí gần rốn phổitrung thất

- Chọc hút xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT scan: sinh thiết cáctổn thương nốt, u nghi ngờ ác tính nằm ở vị trí gần thành ngực

- Phẫu thuật sinh thiết hay cắt trọn khối u: phẫu thuật nội soi hay mổ hở

- Chọc hút, sinh thiết hạch thượng đòn: làm mô bệnh học và hóa mô miễndịch

- TBH dịch màng phổi, sinh thiết màng phổi, nội soi màng phổi

1.5 TẾ BÀO HỌC

Tế bào học, mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để xác định chẩn đoán ung thưphổi, kết hợp với hóa mô miễn dịch và đột biến gen để xác định loại tế bàoung thư, tiên lượng, phương pháp điều trị như hóa trị cũng như liệu phápnhắm trúng đích cho BN

1.5.1 Nội soi phế quản lấy dịch từ phế quản

Nội soi phế quản (NSPQ) ống mềm là phương pháp thường được sử dụng

để thực hiện chẩn đoán bệnh qua việc lấy các mẫu bệnh phẩm NSPQ chophép đánh giá bề mặt niêm mạc cây khí phế quản: màu sắc niêm mạc, tạo môhạt, phản ứng viêm, loét, tăng sinh mạch máu NSPQ còn cho phép đánh giácác tổn thương bên ngoài chèn ép làm hẹp lòng phế quản, các cấu trúc xâmlấn vào lòng khí phế quản Khi quan sát các tổn thương trong lòng khí phếquản, nội soi phế quản sinh thiết tổn thương được thực hiện với nguy cơ chảymáu thấp và thường là có thể dễ dàng kiểm soát Khi quan sát đại thể quaNSPQ không thấy tổn thương thì có thể thực hiện chải phế quản hay bơmnước muối sinh lí lấy dịch rửa phế quản (DRPQ)

Tuy nhiên, ống nội soi chỉ cho phép tiếp cận một cách giới hạn những tổnthương trong lòng phế quản đến các nhánh phế quản thuộc thế hệ thứ bốn, mà

ít có khả năng tiếp cận được các tổn thương nhỏ và nằm xa hơn ở ngoại viphổi Khi đó, dịch rửa phế quản phế nang (DRPQPN) là kĩ thuật được thựchiện qua phương pháp NSPQ ống mềm và đồng thời bơm nước muối sinh lývào các nhánh phế quản, để thu hồi bệnh phẩm là dung dịch chứa các tế bào

và những thành phần không phải tế bào của đường thở nhỏ đến tận phế nang

Kĩ thuật này cho phép cung cấp thêm thông tin về tế bào nằm ở đường hô hấp

trong các nhánh phế quản nhỏ và phế nang mà không thể quan sát khi NSPQhoặc khi thực hiện chải phế quản cũng như sinh thiết.

Vai trò của nội soi phế quản trong chẩn đoán UTP:

- NSPQ thường được sử dụng nhất trong đánh giá các bệnh nhân nghingờ UTP: có thể quan sát đại thể và sinh thiết các tổn thương trung tâm.Giá trị chẩn đoán của NSPQ có thể lên đến 90% nếu thấy tổn thương đạithể khi NSPQ

- Đối với các tổn thương ngoại vi, nốt phổi: NSPQ có giá trị chẩn đoánthấp hơn so với sinh thiết phổi qua phẫu thuật hay bằng kim nhỏ Tuynhiên, sinh thiết qua phẫu thuật lại tăng chi phí điều trị cũng như có tỉ lệ

di chứng cao hơn NSPQ Sinh thiết bằng kim nhỏ có giá trị chẩn đoáncao nhưng đồng thời có một tỉ lệ biến chứng tràn khí màng phổi khá cao(15 – 25%) 16,17

1.5.2 Phương pháp xét nghiệm TBH

Hai phương pháp thực hiện tại nước ta hiện nay là TBH liquiprep và phếtlam thông thường Phương pháp phết lam thông thường (PLTT) là phươngpháp thực hiện phết các tế bào trên lam kính, quan sát trực tiếp bằng mắtthường Đối với phương pháp TBH liqui-prep, XN ngâm các tế bào vào dungdịch bảo quản (dung dịch CytoLyt cho hệ máy Thinprep hoặc CytoRich cho

hệ máy SurePath) Tiếp đến, mẫu bệnh phẩm sẽ được chuẩn bị một các tựđộng hóa bằng máy (Thinprep 2000 cho hệ máy Thinprep và TriPath PrepSystem cho hệ máy SurePath) 18 Tại nước ta hiện nay, XN TBH liqui-prepđược xử lý bởi máy Thinprep 2000 Nguyên lý hoạt động của máy ThinPrepbao gồm: bộ lọc quay tạo nên sự phân tán nhẹ nhàng có tác dụng phá hủy các

tế bào máu, chất nhầy và các mảnh vật chất không giúp ích cho chẩn đoán,sau đó trộn kỹ mẫu Với một loạt các xung áp suất âm, chất lỏng được hút qua

bộ lọc của máy ThinPrep 2000 để tạo nên một lớp đơn mỏng các tế bào đủ

cho chẩn đoán trên bề mặt một màng lọc, sau đó đẩy lên bề mặt của một lamkính, được di chuyển tự động vào một một lọ dung dịch chứa sẵn chất cố định

tế bào, cuối cùng tiêu bản được nhuộm Papanicolaou để đánh giá

Tác giả Wright (2001) báo cáo các kĩ thuật viên phòng xét nghiệm thựchiện TBH liqui-prep một cách đơn giản và ít tốn kém nhân lực hơn, cũng nhưvới quy trình dễ chuẩn hóa hơn so với PLTT 19 Mẫu bệnh phẩm TBH liqui-prep còn có thể dùng để thực hiện kĩ thuật sinh học phân tử hay hóa mô miễndịch khi có chỉ định 18

1.5.2.1 Ưu điểm

Từ nhiều năm qua, PLTT đã bộc lộ những hạn chế như mất nhiều thời gianchuẩn bị mẫu, các mẫu phết đôi khi quá dày và có những vùng các tế bàochồng lấp lẫn nhau Ngoài ra, các tế bào viêm, tế bào máu và lỗi do để khô(air – drying artifact) đã góp phần làm hạn chế việc quan sát hình thái củanhân và các tế bào quan trọng 18 Phương pháp TB liqui-prep xuất hiện muộnhơn so với PLTT, nhưng mang một vài ưu điểm góp phần cải thiện khả năngchẩn đoán của tế bào học 18,20,21, cụ thể bao gồm:

(1) Quy trình lấy mẫu cũng như chuẩn bị mẫu dễ chuẩn hóa, do đó làmgiảm thiểu khả năng mất đi một phần mẫu và cải thiện được tỉ lệ âm tính giảcủa PLTT

(2) Không cần phải chuẩn bị mẫu một cách thủ công bằng thao tác nhưPLTT

(3) Quy trình xử lý mẫu được tự động hóa hoàn toàn (với hệ máy Thinprep)hoặc tự động hóa một phần (với hệ máy SurePath)

(4) Các tế bào được bảo tồn tức thì trong dung dịch bảo quản khi thực hiệnphương pháp TBH liqui-prep và tránh được lỗi do để khô (air – dryingartifact)

(5) Các tế bào sản phẩm để đọc kết quả được phân bố đồng đều Ngoài racác sản phẩm này được đọc nhanh và dễ dàng nhờ vùng quan sát nhỏ và tậptrung hơn so với PLTT (20 mm với hệ máy Thinprep và 13 mm với hệ máySurePath).

(6) Loại bỏ được các tế bào máu và nhầy mủ nhờ dung dịch bảo quản.(7) Các tế bào được bảo quản trong dung dịch PreservCyt Solution (với hệmáy Thinprep) trong vòng 3 tháng và dung dịch CytoRich Solution (với hệmáy SurePath) trong vòng 3 tuần

(2) Hình thái và nhân tế bào bị thu nhỏ lại hơn so với phương pháp PLTT.(3) Các thành phần như tế bào máu, tế bào viêm, tế bào hoại tử và cácthành phần chất keo, mô đệm xung quanh tế bào, mô sụn cũng sẽ bị mất hoặcthay đổi qua quá trình chuẩn bị mẫu Tuy nhiên đây lại là các thành phần rấtquan trọng nếu mẫu bệnh phẩm ban đầu là mô mềm và do đó sẽ ảnh hưởngđến kết quả tế bào học 22

.(4) TB liqui-prep không có khả năng cung cấp kết quả ngay tức thì tronglúc thực hiện các thủ thuật sinh thiết hoặc phẫu thuật

(5) TB liqui-prep không có khả năng áp dụng thêm các kĩ thuật như ditruyền học tế bào hoặc đếm tế bào dòng chảy 18.

Nhìn chung, chẩn đoán tế bào học cho kết quả nghi ngờ ác tính dựa trêntính khác hình của tế bào và nhân tế bào Các trường hợp tăng sinh, chuyểnsản hoặc thoái giáng các tế bào phổi, tế bào phế quản trong những bệnh lýviêm và nhiễm trùng có thể làm phương pháp tế bào học cho kết quả dươngtính giả 23

1.6 MÔ BỆNH HỌC

1.6.1 Ung thư tế bào tuyến

Các tế bào u có đặc điểm tạo khoảng trống giống tuyến có thể có dạng nhũhay chứa chất nhầy trong tế bào Sự phân loại phụ thuộc vào mức độ biệt hóa,

vị trí nguồn ngốc với kiểu phát triển của tế bào trong nhu mô phổi Ung thưbiểu mô tuyến bao gồm: ung thư biểu mô tuyến phế quản, ung thư biểu môtuyến tiểu phế quản – phế nang

Hình 1.7 Mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến

“Nguồn: Inamura K., 2018” 24

1.6.2 Ung thư tế bào gai

Các u loại này có đặc điểm tạo chất sừng hoặc cầu liên bào Mức độ trưởngthành của các tế bào gai thay đổi theo số lượng chất sừng sinh ra và các tế bàotạo sừng Nhờ đó nó được phân chia ra: biệt hóa cao, vừa và kém Ung thư

biểu mô gai thường được phát hiện vào giai đoạn đã xâm lấn, ít khi phát hiệnđược ở giai đoạn tại chỗ.

Hình 1.8 Mô bệnh học ung thư biểu mô gai 25

1.6.3 Ung thư tế bào nhỏ

U loại này gồm những tế bào loại nhỏ không biệt hóa và có sự tương xứnggiữa hình thái mô học và tế bào học Các tế bào này có kích thước nhỏ, nhânlớn có hình tròn hay bầu dục, viền quanh nhân khó nhận ra và có màu xanhtím Nhân có dạng như những hạt muỗi tiêu, đó là các hạt nhiễm chất sắc nhỏ,tiểu nhân khó nhìn thấy được Các tế bào này xếp thành đám nhỏ hoặc nằmriêng rẽ, chúng xếp dọc theo các sợi chất nhầy, đôi khi thấy được mô tạng của

u đi kèm, kích thước của tế bào này cũng có thể thay đổi lớn hoặc nhỏ hơn

Hình 1.9 Mô bệnh học ung thư biểu mô tế bào nhỏ

“Nguồn: Inamura K., 2018” 24

Do vậy việc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào lớn là một chẩn đoán loại trừ

vì dễ nhầm lẫn với các tế bào từ ung thư biểu mô tế bào tuyến hay tế bào gaikém biệt hóa

1.6.5 Các loại tế bào khác

Ngoài những loại ung thư thường gặp kể trên, tại phổi còn có nhiều loại tổnthương ác tính khác như: u carcinoid, ung thư màng phổi… và ung thư di căntới phổi

1.7 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA HÌNH ẢNH CT SCAN NGỰC VỚI UNG THƯ PHỔI

Nghiên cứu của hai tác giả Gurney JW (1993) và Gould MK (2001) nghiêncứu về giá trị chẩn đoán của các đặc điểm hình ảnh nốt hay u phổi 26,27 (Bảng1.2)

Nghiên cứu của hai tác giả Zhen Ren (2021) và Si-Qi Liu (2021) về môhình tiên lượng nguy cơ ung thư ở các bệnh nhân có nốt phổi qua các đặcđiểm hình ảnh học CT scan ngực Hai tác giả đã xây dựng mô hình bằngphương pháp hồi quy logistic đơn biến Cả hai nghiên cứu đã chỉ ra các đặcđiểm tiên lượng bao gồm: thùy phổi, kích thước, đậm độ tổn thương Nghiêncứu của Si-Qi Liu (2021) còn chỉ ra các đặc điểm chi phối khả năng mắc ungthư phổi bao gồm: Bờ tổn thương, co kéo màng phổi, mạch máu hội tụ vàsang thương vệ tinh quanh nốt phổi 28,29

(Bảng 1.3 và 1.4)

Bảng 1.2: Tỉ số khả dĩ ung thƣ của hình ảnh nốt đơn độc/ khối u

- Tua gai

- Tròn đều

- 5,54

- 0,3Canxi hóa:

Bảng 1.3a: Mô hình tiên lƣợng các đặc điểm hình ảnh CT ngực

Bảng 1.4b: Mô hình tiên lượng các đặc điểm hình ảnh CT ngực

Nghiên cứu của Si-Qi Liu (2021)

<0,0010,007

1.8 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA TẾ BÀO HỌC

1.8.1 Các nghiên cứu về giá trị chẩn đoán PLTT

Đối với bệnh phẩm đàm:

- Nghiên cứu cắt ngang của tác giả Sukant Gard (2007) so sánh độ nhạytrong chẩn đoán UTP của PLTT ở các BN được lấy đàm trước khiNSPQ, đàm sau NSPQ, lấy DRPQ và chải phế quản qua NSPQ lần lượt

là 27,58%; 29,06%; 37,5% và 70,83% 30 Từ đó có thấy rằng độ nhạycủa TBH trong đàm khá thấp, phụ thuộc bởi các yếu tố lấy đàm có đạtchuẩn hay không

- Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Sơn Lam (2009) về giá trị chẩn đoáncủa xét nghiệm TBH trong đàm cho thấy xét nghiệm có độ nhạy là71,34% 31

Đối với bệnh phẩm DRPQ/ chải PQ:

- Nghiên cứu hồi cứu của tác giả Nguyễn Sơn Lam (2016), độ nhạy củaxét nghiệm TBH chải PQ là 82,4% Tuy nhiên, trong nghiên cứu của tác

giả có đến 75,4% ghi nhận có hình ảnh tổn thương quan sát được khiNSPQ Vì thế, hầu hết các BN này đều được sinh thiết khi NSPQ 32.

- Tuy nhiên, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Ngọc Bình (2016) cho kếtquả XN PLTT trong chải PQ và DRPQ có độ nhạy thấp lần lượt là19,6% và 24,6% 33

1.8.2 Các nghiên cứu về giá trị chẩn đoán TBH liqui-prep

Đối với bệnh phẩm đàm:

- Nghiên cứu cắt ngang của tác giả Guang-Ping Wu (2009) trên 2 nhómđối tượng đã được chẩn đoán UTP và không có UTP, sau đó tiến hànhlấy đàm để làm TBH Nghiên cứu cho kết quả độ nhạy của TBH liqui-prep và đàm lần lượt là 80,2% và 63,4% và sự khác biệt này có ý nghĩathống kê Giới hạn của nghiên cứu là đây là nghiên cứu cắt ngang, cũngnhư các BN UTP được chọn vào không rõ UTP giai đoạn mấy, hình ảnhhọc UTP, từ đó ảnh hưởng rất nhiều đến giá trị chẩn đoán sau cùng 34Đối với bệnh phẩm DRPQ/ chải PQ:

- Nghiên cứu của tác giả Abha Thakur (2017), thực hiện xét nghiệm TBH

ở các bệnh nhân có lâm sàng và hình ảnh học nghi ngờ UTP Bệnhphẩm phân tích từ dịch rửa phế quản Tiêu chuẩn vàng là kết quả tế bàohọc qua sinh thiết bằng kim nhỏ qua da hay xuyên thành khí phế quản.Kết quả cho thấy độ nhạy của liqui-prep có vẻ cao hơn PLTT với tỉ lệlần lượt là 55,8% và 50,7% Độ đặc hiệu của cả 2 phương pháp đều là100% 35 Trong nghiên cứu của tác giả Songyan Han (2017), độ nhạy và

độ đặc hiệu của TBH Liqui-prep qua dịch rửa phế quản lần lượt là87,13% và 60,61% 23

- Nghiên cứu của tác giả Chaoying Liu (2014), thực hiện xét nghiệmTBH liqui-prep với bệnh phẩm chải phế quản cho độ nhạy và độ đặchiệu lần lượt là 87,06% và 62,93% trong chẩn đoán ung thư phổi 36

- Nghiên cứu của tác giả Chao Cao (2021), thực hiện xét nghiệm TBHliqui-prep ở các bệnh nhân có nốt/ khối u trên hình ảnh học, bệnh phẩm

từ DRPQPN phối hợp với chải PQ Độ nhạy và độ đặc hiệu của prep ở bệnh phẩm DRPQ phối hợp chải PQ lần lượt là là 61,4% và97,56% so với DRPQ đơn thuần là 34,9% và 100% Khi phân nhóm ởcác đối tượng NSPQ quan sát có hay không có tổn thương đại thể nhìnthấy được, ở nhóm các BN NSPQ bình thường, độ nhạy phát hiện UTP

liqui-ở nhóm DRPQPN đơn thuần chỉ còn khoảng 12,5% 37

- Nghiên cứu của tác giả tác giả Yang Yang (Trung Quốc, 2013) 38, độnhạy của liquiprep và PLTT lần lượt là 35,8% và 11,5%

1.8.3 Kết quả TBH

Trong các nghiên cứu giá trị chẩn đoán TBH, hiện vẫn chưa có sự thốngnhất về tiêu chuẩn trong báo cáo kết quả TBH Cụ thể trong nghiên cứu củatác giả Nguyễn Ngọc Bình (2016), Abha Thakur (2017) 33,35, kết quả TBHnghi ngờ ác tính được đọc là xét nghiệm dương tính, hay trong nghiên cứucủa Dobler (2009) 39, các kết quả TBH không điển hình, TBH nghi ngờ áctính sẽ được trả về là xét nghiệm âm tính

Đối với vấn đề TBH nghi ngờ ác tính, trong nghiên cứu của tác giảHiroshima K (2020) 40, nghiên cứu chỉ ra với cùng một mẫu TBH, sự đồngthuận giữa các BS đọc kết quả TBH lành tính rất cao, tuy nhiên sự đồng thuậngiảm ở các trường hợp còn lại, đặc biệt khi kết quả TBH là nghi ngờ ác tính

Vì vậy việc đọc kết quả TBH nghi ngờ ác tính còn phụ thuộc nhiều vào BSđọc kết quả, dẫn đến chưa có sự đồng thuận trong việc quy định kết quả TBHdương tính hay âm tính Đặc biệt, khi thực hiện sinh thiết chẩn đoán ở cáctrường hợp TBH nghi ngờ ác tính, kết quả giải phẫu bệnh khác nhau ở cácnghiên cứu Chẳng hạn, cũng trong nghiên cứu của Hiroshima K (2020) 40,các trường hợp TBH nghi ngờ ác tính có kết quả GPB với 58,3% trường hợp

là ác tính và 41,7% trường hợp là lành tính Trong nghiên cứu của NguyễnNgọc Bình (2016) 33, các trường hợp TBH nghi ngờ ác tính cho kết quả GPB

Có hình ảnh khí ảnh NPQ trong nốt trên CTscan cũng được chứng minh làm tăng độ nhạy trong chẩn đoán TBH ác tínhqua NSPQ (72,9% so với 34,0%, p < 0,001), qua nghiên cứu của tác giảToshiyuki Nakai (2017) 43

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu cắt ngang

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU

2.3.3 Dân số nghiên cứu

Chọn mẫu toàn bộ hồ sơ bệnh án của những BN có nốt/u phổi trên CT scanngực có xét nghiệm tế bào học dịch đường hô hấp và có chẩn đoán xác địnhtại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch trong thời gian 1/2020-1/2023

2.4 CỠ MẪU VÀ PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU

2.4.1 Cỡ mẫu

XN TBH liqui-prep trong dịch phế quản qua NSPQ vốn là XN ban đầu vì

sự ít xâm lấn của nó, để chẩn đoán UTP khi BN có YTNC, lâm sàng và hìnhảnh học hướng tới UTP Sau khi có kết quả TBH liqui-prep trong DRPQ, cần

có thêm các XN GPB mô phổi nghi ngờ UTP để có chẩn đoán, phân loại UTPsau cùng cũng như lựa chọn và tiên lượng điều trị Vì vậy, yếu tố về độ nhạycủa XN TBH liqui-prep được ưu tiên trong nghiên cứu này Theo nghiên cứucủa hai tác giả Chaoying Liu (2014) và Songyan Han (2018), độ nhạy kì vọng

của nghiên cứu chúng tôi là 87% và tỉ lệ bệnh UTP trên mẫu nghiên cứugồm các BN có hình ảnh tổn thương choán chỗ trên CT scan ngực, = 0,823,36

FN: âm tính giả - false negative

tỉ lệ bệnh UTP trên mẫu nghiên cứu, = 0,82: hằng số của phân phối chuẩn, chọn α = 0,05, hằng số = 1,96.: độ nhạy, = 87%

: sai số của hai xác xuất, w = 0,05

- Từ công thức, tính được:

o Số ca bệnh ( ít nhất cần có: 174

o Tổng cỡ mẫu ( ) tối thiểu cần có: 211

- Kết luận cỡ mẫu cần để đạt được độ nhạy kì vọng là 211 BN

2.4.2 Tiêu chuẩn chọn vào

- BN có chẩn đoán nốt/u khi vào viện và được XN TBH trong đàm haydịch phế quản tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch

- Nếu chẩn đoán cuối cùng là UTP, phải có kết quả giải phẫu bệnh xácđịnh qua sinh thiết bằng kim nhỏ hoặc mổ nội soi/ mổ hở, hay xác địnhung thư nguyên phát từ phổi bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch

- Nếu chẩn đoán cuối cùng không phải UTP: