đối chiếu sự biểu hiện các gen liên quan tới tăng trưởng u và đáp ứng miễn dịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn i ii có biểu hiện er

LƯU ĐỨC TÙNGĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GENLIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNHỞ BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICÓ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHÔNG BIỂ

LƯU ĐỨC TÙNG

ĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GEN

LIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICÓ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHÔNG BIỂU HIỆN HER2

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LƯU ĐỨC TÙNG

ĐỐI CHIẾU SỰ BIỂU HIỆN CÁC GEN

LIÊN QUAN TỚI TĂNG TRƯỞNG U VÀ ĐÁP ỨNG MIỄNDỊCH VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN I, IICÓ BIỂU HIỆN ER/PR VÀ KHÔNG BIỂU HIỆN HER2

CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:TS.BS ĐOÀN THỊ PHƯƠNG THẢO

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Chúng tôi cam đoan đề tài “Đối chiếu sự biểu hiện các gen liên quan tới tăngtrưởng u và đáp ứng miễn dịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân ung thư vúgiai đoạn I, II có biểu hiện ER/PR và không biểu hiện HER2” là công trình nghiêncứu của riêng chúng tôi Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là trung thực,khách quan và chưa từng được công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nàokhác.

Tác giả luận văn

Lưu Đức Tùng

1.4 Một số đặc điểm giải phẫu bệnh liên quan tới vi môi trường quanh u

1.5 Đặc điểm của UTV có biểu hiện ER/PR và không biểu hiện HER2 211.6 Đại cương về đánh giá điểm số tái phát (RS - recurrence score) dựa

1.6.3 Giá trị Oncotype Dx trong IBC thể ER/PR(+), HER2(-) 27

2.5.1 Quy trình thu thập mẫu, xử lý và phân tích gen (Phụ lục 4) 31

2.6.3 Các biến số của dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67 38

2.7.2 Phân tích số liệu 41

3.3 Đặc điểm liên quan tới biểu hiện các dấu ấn sinh học hóa mô miễn

3.4.1 Đối chiếu biểu hiện các gen và nhóm gen với các đặc điểm giải phẫu

4.4.2 Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với một

4.4.3 Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với một số

4.4.4 Đối chiếu biểu hiện gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch với một sốđặc điểm mô bệnh học liên quan tới vi môi trường quanh u 85

4.4.5 Đối chiếu sự biểu hiện các gen và nhóm gen liên quan tới nội tiết với

4.4.6 Đối chiếu sự biểu hiện các gen GSTM1, BAG1 với đặc điểm giải

4.6 Đối chiếu nguy cơ tái phát theo mô hình Oncotype Dx với đặc điểm

4.6.3 Đối với đặc điểm biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR 97

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮTTIẾNG ANH

AJCC American Joint Commission on Cancer

ACTB Actin Beta

BAG1 BAG Cochaperone 1

BCL2 B-cell Lymphoma-2

BIRC5 Baculoviral IAP Repeat Containing 5

CCNB1 Cyclin B1

CTSL2 Cathepsin L2

DCIS Ductal carcinoma in situ

ESR1 Estrogen receptor 1

FDA Food and Drug Administration

FFPE Formalin - fixed paraffin - embedded

GAPDH Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase

GRB7 Growth Factor Receptor Bound Protein 7

GSTM1 Glutathione S-Transferase Mu 1

H&E Hematoxylin and eosin

HER2 Human epidermal growth factor receptor 2

MKI67 Marker Of Proliferation Ki-67

MMP11 Matrix metalloproteinase 11

MYBL2 MYB Proto-Oncogene Like 2

NCBI National Center for Biotechnology Information

PGR Progesterone receptor (trong công thức 21 gen)

PR Progesterone receptor (hoá mô miễn dịch)

RPLP0 Ribosomal protein lateral stalk subunit P0

SCUBE2 Signal Peptide, CUB Domain And EGF Like Domain Containing 2

STK15 Serine/Threonnin kinase 15

TFRC Transferrin receptor 1

TILs Tumor-infiltrating lymphocytes

TIẾNG VIỆTTPHCM Thành phố Hồ Chí Minh

UTV Ung thư vú

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Cố định formalin – vùi sáp Formalin-fixed paraffin-embedded

Carcinôm dạng ống nhỏ Tubular carcinoma

Carcinôm xâm lấn dạng sàng Invasive cribriform carcinomaCarcinôm tiểu thùy xâm lấn Invasive lobular carcinoma

Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ College of American PathologistsDấu ấn tăng trưởng Ki67 Marker Of Proliferation Ki-67Điểm số dự đoán tái phát Recurrence score

Điểm số dự đoán tái phát chưa hiệu chỉnh Unscaled recurrence scoreGen tiền ung thư MYB loại 2 MYB Proto-Oncogene Like 2Kinase Serine/Threonnin loại 15 Serine/Threonnin kinase 15

Peptide tín hiệu liên quan tới CUB và EGF-2 Signal Peptide, CUB Domain And EGFLike Domain Containing 2

Tế bào B liên quan lymphoma loại 2 B-cell Lymphoma-2

Tế bào lympho thấm nhập trong u Tumor-infiltrating lymphocytes

Thụ thể estrogen loại 1 Estrogen receptor 1Thụ thể Progesterone Progesterone receptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 2 ở người Human epidermal growth factor receptor 2Thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn protein 7 Growth Factor Receptor Bound Protein 7Ung thư ống tuyến vú tại chỗ Ductal carcinoma in situ

Ung thư vú xâm lấn Invasive breast cancer

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1-1: Phân loại T theo AJCC 4

Bảng 1-2: phân loại N theo AJCC 8 5

Bảng 1-3: Phân giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 8 6

Bảng 1-4: Phân loại UTV xâm lấn theo WHO năm 2019 7

Bảng 1-5: Phân độ mô học theo Nottingham 9

Bảng 1-6: Đánh giá sự biểu hiện của dấu ấn sinh học ER, PR 17

Bảng 1-7: Đánh giá sự biểu hiện dấu ấn sinh học HER2 18

Bảng 1-8: Phân nhóm theo biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67 18

Bảng 2-1: Biến số chung 35

Bảng 2-2: Biến số mô bệnh học 35

Bảng 2-3: Biến số biểu hiện các dấu ấn sinh học ER, PR và Ki67 39

Bảng 2-4: Biến số đánh giá sự biểu hiện gen 40

Bảng 3-1: Khảo sát các đặc điểm chung 42

Bảng 3-2: Đặc điểm giai đoạn bệnh 42

Bảng 3-3: Đặc điểm điều trị 43

Bảng 3-4: Đặc điểm dạng mô học 43

Bảng 3-5: Các đặc điểm đánh giá độ mô học 44

Bảng 3-6: Sự hiện diện của DCIS và vi vôi hoá trong khối u 44

Bảng 3-7: Đặc điểm xâm lấn mạch, thần kinh và di căn hạch 45

Bảng 3-8: Khảo sát đặc điểm liên quan tới vi môi trường u 45

Bảng 3-9: Khảo sát đặc điểm biểu hiện của dấu ấn sinh học ER 46

Bảng 3-10: Khảo sát đặc điểm biểu hiện của dấu ấn sinh học PR 47

Bảng 3-11: Đặc điểm biểu hiện của dấu ấn sinh học Ki67 và phân bố của phânnhóm lòng ống 48

Bảng 3-12: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với kíchthước u 48

Bảng 3-13: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với giaiđoạn bệnh 49Bảng 3-14: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với loạimô bệnh học 50Bảng 3-15: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với mứcđộ dị dạng của nhân 50Bảng 3-16: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với sựhình thành ống/tuyến 51Bảng 3-17: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với chỉsố phân bào 51Bảng 3-18: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với độmô học 52Bảng 3-19: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với dấuấn sinh học Ki67 52Bảng 3-20: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan tăng trưởng u với phânnhóm lòng ống 53Bảng 3-21: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với kíchthước u 53Bảng 3-22: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với tìnhtrạng xâm lấn mạch 54Bảng 3-23: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với tìnhtrạng xâm lấn thần kinh 54Bảng 3-24: Đối chiếu biểu hiện gen và nhóm gen liên quan sự xâm lấn với tìnhtrạng di căn hạch 55Bảng 3-25: Đối chiếu biểu hiện gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch với đặc điểmgiải phẫu bệnh liên quan tới vi môi trường u 55Bảng 3-26: Đối chiếu sự biểu hiện các gen và nhóm gen liên quan tới nội tiết vớisự biểu hiện dấu ấn sinh học ER 56

Bảng 3-27: Đối chiếu sự biểu hiện các gen và nhóm gen liên quan tới nội tiết với

sự biểu hiện dấu ấn sinh học PR 56

Bảng 3-28: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với kích thước u 57

Bảng 3-29: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với giai đoạn bệnh 58

Bảng 3-30: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với loại mô bệnh học 58

Bảng 3-31: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với mức độ dị dạng của nhân 59

Bảng 3-32: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với sự hình thành ống/tuyến 59

Bảng 3-33: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với chỉ số phân bào 59

Bảng 3-34: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với độ mô học 60

Bảng 3-35: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với sự hiện diện DCIS 60

Bảng 3-36: Đối chiếu biểu hiện gen GSTM1, BAG1 với phân nhóm lòng ống 61

Bảng 3-37: Kết quả mô hình Oncotype Dx 61

Bảng 3-38: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với tuổi 62

Bảng 3-39: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với TNM 62

Bảng 3-40: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với kết cục 63

Bảng 3-41: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với loại mô bệnhhọc 63

Bảng 3-42: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với đặc điểmliên quan tới độ mô học 64

Bảng 3-43: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với sự hiện diệnDCIS 65

Bảng 3-44: Đối chiếu nguy cơ tái phát của mô hình Oncotype Dx với xâm lấnmạch, thần kinh và di căn hạch 66

Bảng 3-45: Đối chiếu giữa nguy cơ tái phát theo mô hình Oncotype Dx với cácđặc điểm liên quan tới vi môi trường u 66

Bảng 3-46: Đối chiếu nguy cơ tái phát theo mô hình Oncotype Dx với sự biểu hiệncủa các dấu ấn sinh học ER, PR và Ki67 67

Bảng 4-1: So sánh phân bố kích thước u giữa các nghiên cứu 69

Bảng 4-2: So sánh tình trạng di căn hạch giữa các nghiên cứu 70

Bảng 4-3: So sánh dạng mô bệnh học giữa các nghiên cứu 71

Bảng 4-4: So sánh độ mô học giữa các nghiên cứu 72

Bảng 4-5: Phân bố hiện diện DCIS theo kích thước u 75

Bảng 4-6: Phân bố hiện diện DCIS theo giai đoạn bệnh 75

Bảng 4-7: Phân bố sự hiện DCIS theo tình trạng di căn hạch 84

Bảng 4-8: So sánh phân bố nguy cơ tái phát theo Oncotype Dx 91

Bảng 4-9: Phân bố bệnh nhân được hoá trị bổ trợ và kết cục tái phát 93

Bảng 4-10: Phân bố dạng mô bệnh học NST ở các nhóm nguy cơ tái phát 93

Hình 1-6: Carcinôm vú xâm lấn dạng nhầy 14

Hình 1-7: Carcinôm vú xâm lấn dạng bọc nhầy 15

Hình 1-8: Carcinôm vú xâm lấn dạng vi nhú 15

Hình 1-9: Carcinôm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết 16

Hình 1-10: Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản 16

Hình 1-11: Hình ảnh minh hoạ tỉ lệ thấm nhập lymphô trong mô đệm 20

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1-1: Số ca mới mắc của các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam 3Biểu đồ 1-2: Hiệu quả hoá trị kết hợp trong nhóm nguy cơ cao theo Oncotype Dx 27Biểu đồ 4-1: Mức biểu hiện các gen và nhóm gen 74Biểu đồ 4-2: Đối chiếu sự biểu hiện từng gen và nhóm gen liên quan tăng trưởngu với kích thước u 75Biểu đồ 4-3: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với mức độ dị dạng nhân 76Biểu đồ 4-4: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với sự hình thành ống/tuyến 77Biểu đồ 4-5: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với chỉ số phân bào 78Biểu đồ 4-6: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với độ mô học 79Biểu đồ 4-7: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với dấu ấn sinh học Ki67 80Biểu đồ 4-8: Đối chiếu sự biểu hiện nhóm gen và từng gen liên quan tăng trưởngu với phân nhóm lòng ống 80Biểu đồ 4-9: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sự xâmlấn với kích thước u 82Biểu đồ 4-10: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sựxâm lấn với tình trạng xâm lấn mạch 83Biểu đồ 4-11: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sựxâm lấn với tình trạng xâm lấn thần kinh 84Biểu đồ 4-12: Đối chiếu sự biểu hiện của nhóm gen và các gen liên quan tới sựxâm lấn với tình trạng di căn hạch 85

Biểu đồ 4-13: Đối chiếu sự biểu hiện của gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch với

tình trạng TILs 86

Biểu đồ 4-14: Đối chiếu sự biểu hiện của gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch vớisự hiện diện của ổ xơ hoá 87

Biểu đồ 4-15: Đối chiếu biểu hiện gen ESR1 và biểu hiện dấu ấn sinh học ER 88

Biểu đồ 4-16: Đối chiếu biểu hiện của gen BAG1 với một số đặc điểm giải phẫubệnh 90

Biểu đồ 4-17: Phân bố giai đoạn bệnh theo nguy cơ tái phát 92

Biểu đồ 4-18: Liên quan giữa mức độ dị dạng nhân và nguy cơ tái phát 94

Biểu đồ 4-19: Liên quan giữa sự hình thành ống/tuyến và nguy cơ tái phát 95

Biểu đồ 4-20: Liên quan giữa chỉ số phân bào và nguy cơ tái phát 96

Biểu đồ 4-21: Liên quan giữa độ mô học và nguy cơ tái phát 97

Biểu đồ 4-22: Liên quan giữa dấu ấn sinh học ER (%) và nguy cơ tái phát 98

Biểu đồ 4-23: Liên quan giữa dấu ấn sinh học PR (%) và nguy cơ tái phát 99

MỞ ĐẦU

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp trên toàn thế giới, bao gồm cảcác nước có thu nhập thấp và trung bình2 Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở Bắc Mỹ, Úc/NewZealand và Tây/Bắc Âu, thấp nhất ở Châu Á và châu Phi vùng sa mạc Sahara Nhữngkhác biệt này có thể liên quan đến những thay đổi xã hội do quá trình công nghiệphóa (béo phì, ít vận động, độ tuổi bắt đầu có kinh, tuổi sanh con, thời gian cho conbú và các mô hình sinh sản như mang thai ít hơn và sinh con muộn hơn)3.

Tại Việt Nam,theo ghi nhận của Globocan, UTV cũng là loại ung thư thườnggặp, tỉ lệ mắc mới năm 2020 là 21.555 trường hợp, chiếm 25,8% số ca ung thư mắcmới4.

Phân loại UTV theo Tổ chức y tế thế giới (WHO) vẫn dựa trên nền tảng là loạimô bệnh học, độ mô học Tuy nhiên về phương diện điều trị thì theo Hội nghị đồngthuận về UTV St Gallen năm 2013 cũng như phân loại WHO, UTV được chia thànhcác phân nhóm lòng ống A, lòng ống B, HER2 dương tính và phân nhóm tam âm dựatrên biểu hiện của các dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki675,6 Mỗi phân nhóm cótiên lượng và điều trị khác nhau5,6, phân nhóm bệnh nhân đồng thời có ER/PR(+) vàHER2(-) chiếm khoảng 60 – 70%7,8 và được xem là phân nhóm có tiên lượng tốt hơnso với các phân nhóm còn lại9 Nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ tái phát củanhóm bệnh nhân ER/PR(+) và HER2(-) này cũng khá cao, đặc biệt đối với UTV giaiđoạn sớm (T1, T2 và di căn từ 1-3 hạch) cũng có tỉ lệ tái phát khoảng 13 – 26%10.

Tại sao như vậy? Câu hỏi này đã có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới thựchiện trên những bệnh nhân UTV giai đoạn sớm với ER/PR(+) và HER2(-), và đã cónhiều mô hình được FDA, EMA chấp thuận như MammaPrint (khảo sát 70 gen),PAM50 (khảo sát 50 gen), Endopredict (khảo sát 11 gen) và Oncotype Dx (khảo sát21 gen) nhằm tiên đoán tái phát và đưa ra phương án hoá trị phù hợp cho từng cáthể1,6 Các nước châu Á (Hàn Quốc, Ấn Độ, Đài Loan) đã có những nghiên cứu vàđưa ra những mô hình tiên lượng tái phát riêng cho dân số của họ11-14.

Việt Nam chưa có nghiên cứu nào khảo sát các mô hình này Xuất phát từ cácnhu cầu thực tiễn là để đóng góp thêm cho việc lựa chọn phác đồ điều trị và tiênlượng cho bệnh nhân phân nhóm ER/PR(+), HER2(-) giai đọan I, II, chúng tôi tiếnhành thực hiện đề tài nhằm khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và môhình Oncotype Dx ở người Việt Nam và mối liên quan giữa các đặc điểm này Môhình Oncotype Dx trong nghiên cứu bao gồm nhiều nhóm gen: gen liên quan tới tăngtrưởng u, liên quan đáp ứng miễn dịch, liên quan tới sự xâm lấn và các gen khác.Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu này chúng tôi thực hiện khảo sát mô hìnhOncotype Dx với phương pháp RT-PCR được thực hiện trên mẫu UTV vùi nến.

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với câu hỏi “biểu hiện các gen tăng trưởngu, các gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch, các gen liên quan tới xâm lấn cũng nhưmô hình Oncotype Dx sẽ như thế nào ở bệnh nhân UTV người Việt Nam giai đoạn I,II có biểu hiện ER/PR và không biểu hiện HER2?”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát mối liên quan giữa sự biểu hiện các gen tăng trưởng u với đặc điểmgiải phẫu bệnh ở bệnh nhân UTV giai đoạn I, II có biểu hiện ER/PR và khôngbiểu hiện HER2.

2 Khảo sát mối liên quan giữa sự biểu hiện các gen liên quan tới đáp ứng miễndịch với đặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân UTV giai đoạn I, II có biểu hiệnER/PR và không biểu hiện HER2.

3 Khảo sát mối liên quan giữa sự biểu hiện các gen liên quan tới xâm lấn vớiđặc điểm giải phẫu bệnh ở bệnh nhân UTV giai đoạn I, II có biểu hiện ER/PRvà không biểu hiện HER2.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đại cương về ung thư vú

1.1.1 Dịch tễ UTV xâm lấn

Năm 2020, theo Globocan ghi nhận UTV là loại ung thư phổ biến trong các loạiung thư trên thế giới Ở Việt Nam, số ca mới của UTV cũng chiếm nhiều nhất vớichiếm 25,8%, ở nữ giới4.

Biểu đồ 1-1: Số ca mới mắc của các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam“Nguồn: Globocan, 2020”4

1.1.2 Giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 8

Bảng 1-1: Phân loại T theo AJCC“Nguồn: AJCC 8 15”

Về phân loại T, giai đoạn I, II sẽ bao gồm từ T1 (kích thước u dưới 20mm) tới T3(kích thước u lớn hơn 50mm)15.

Bảng 1-2: phân loại N theo AJCC 8“Nguồn: AJCC 8 15”

Giai đoạn I, II gồm các bệnh nhân không di căn hạch hoặc di căn tối đa 3 hạch15

Bảng 1-3: Phân giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 8“Nguồn: AJCC 8 15”

Từ T1 đến T3, N0 đến N1 và M0 các bệnh nhân sẽ được phân loại thành giai đoạnIA (T1N0M0), IB (T0N1miM0, T1N1miM0), IIA (T0N1M0, T1N1M0, T2N0M0)và IIB (T2N1M0, T3N0M0)15.

Bảng 1-4: Phân loại UTV xâm lấn theo WHO năm 2019

⁃ Carcinôm tuyến bọc nhầy⁃ Carcinôm dạng vi nhú xâm lấn

⁃ Carcinôm xâm lấn với biệt hoá đỉnh tiết⁃ Carcinôm chuyển sản

UTV dạng nhú:

⁃ Carcinôm nhú trong vỏ bao,xâm lấn

⁃ Carcinôm nhú đặc, xâm lấn⁃ Carcinôm dạng nhú xâm lấn

UTV dạng tuyến nước bọt (hiếm gặp):⁃ Carcinôm acinic

⁃ Carcinôm bọc dạng tuyến⁃ Carcinôm nhầy bì

⁃ Carcinôm chế tiết⁃ Carcinôm tuyến đa dạng

⁃ Carcinôm tế bào cao với phân cực đảongược

Tân sinh thần kinh nội tiết

“Nguồn: WHO năm 2019”6

1.1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh của UTV xâm lấn

1.1.4.1 Đặc điểm đại thể

Hầu hết các carcinôm vú xâm lấn thường là một khối hoặc dạng hình sao bờ khôngđều và có thể gặp ở bất kì ở vị trí nào của vú, nhưng thường gặp là ¼ trên ngoài Ungthư ở 2 vú chiếm tỉ lệ 2% và có 0,1% biểu hiện lâm sàng là di căn hạch nách nhưngkhông có biểu hiện rõ nguyên phát tại vú Biểu hiện lâm sàng có sự khác biệt giữanhóm bệnh nhân có sàng lọc và không có sàng lọc UTV Khoảng 15% khối u vú có

thể sờ thấy trên lâm sàng nhưng không thấy trên nhũ ảnh MRI là phương tiện có độnhạy cao nhưng không không phải là đặc hiệu nhất và được sử dụng là phương tiệntầm soát cho những bệnh UTV nguy cơ cao như mang đột biến BRCA hay bệnh nhânđã được chẩn đoán là carcinôm tiểu thùy một bên Khi kết quả khám lâm sàng, chẩnđoán hình ảnh, sinh thiết lõi hoặc chọc hút bằng tế bào bằng kim nhỏ đều chẩn đoánlành thì nguy cơ bỏ sót UTV cực kỳ thấp Bất kì yếu tố nào không phù hợp với cácyếu tố còn lại hoặc không đánh giá được thì chẩn đoán sẽ được thực hiện lại trên sinhthiết lần thứ hai6.

Ngoài ra các đặc điểm như loét da, biến đổi núm vú, các thay đổi da vú như nốt vệtinh cũng quan trọng cho việc xếp giai đoạn6.

1.1.4.2 Đặc điểm vi thể

Carcinôm vú xâm lấn có nhiều đặc điểm vi thể, 4 đặc điểm vi thể bao gồm6:(1) Loại mô bệnh học (dựa trên đặc điểm cấu trúc, nhân, bào tương và mô đệm)(2) Phân độ mô học theo Nottingham

(3) Sự xâm lấn mạch (chỉ đánh giá các mạch quanh u và cần phân biệt với sự corút của mô)

(4) Sự hiện diện của thành phần ung thư trong ống.

Các đặc điểm quan trọng khác như kích thước u, khoảng cách từ vùng xâm lấn tớicác rìa, biến đổi mô đệm và đặc biệt là mức độ thấm nhập của lymphô bào trong u(TILs) cần được kết luận khi chẩn đoán6.

1.1.4.3 Loại mô bệnh học

Carcinôm vú xâm lấn hiện diện ≥ 90% dạng mô bệnh học đặc biệt sẽ được chẩnđoán loại mô bệnh học đặc biệt đó như tiểu thùy, dạng nhầy, dạng ống Nếu thiếu cácđặc điểm mô học đặc biệt sẽ được chẩn đoán là carcinôm xâm lấn dạng NST (chiếmphần lớn các trường hợp)6.

1.1.4.4 Độ mô học

Xác định độ mô học dựa vào 3 đặc điểm chính: sự hình thành ống/tuyến, mức độdị dạng nhân và số lượng phân bào Tổng điểm sẽ được tính và đưa ra kết quả theoNottingham16:

Bảng 1-5: Phân độ mô học theo Nottingham

Số lượng phân bào

Mức độ dị dạng nhân được đánh giá ở vùng có mức độ dị dạng cao nhất và đượcso sánh với tế bào biểu mô lành tính về hình dáng, kích thước nhân, màng nhân vàhạt nhân ở vùng cạnh u:

+ Mức độ dị dạng nhân độ 1 (1 điểm) có kích thước nhỏ hơn 1,5 lần nhân tế bàobiểu mô bình thường, dị dạng ít, chất nhiễm sắc khá mịn, hạt nhân không thấy hoặckhó quan sát.

+ Mức độ dị dạng nhân độ 2 (2 điểm) thì nhân to hơn khoảng 1,5-2 lần, mức độ dịdạng từ nhẹ tới trung bình, hạt nhân nhỏ.

+ Mức độ dị dạng nhân độ 3 (3 điểm) có nhân > 2 lần nhân tế bào biểu mô bìnhthường, chất nhiễm sắc bọng, kích thước, hình dạng biến đổi rất rõ, hạt nhân rõ6.

Đánh giá số lượng phân bào trên mẫu cần được cố định và xử lý tốt, nhân tăng sắcvà nhân vón cục không nên được tính vì hai đặc điểm này là các đặc điểm của chutrình chết tế bào hơn là phân bào Tổng số lượng phân bào được tính trên 10 quangtrường lớn, tính ở vùng có phân bào cao nhất (vùng điểm nóng) Sau khi đánh giáquang trường đầu tiên, lựa chọn ngẫu nhiên bất kì quang trường tiếp theo ở vùngđiểm nóng được chọn (những vùng đại diện của mô u)6.

Các đặc điểm trên được tính tổng lại và cho ra điểm số cuối cùng: 3-5 điểm là độ1 – biệt hóa tốt, 6-7 điểm là độ 2 – biệt hóa vừa và 8-9 điểm là độ 3 – biệt hóa kém6.

1.2 Các loại carcinôm xâm lấn

1.2.1 Carcinôm vú xâm lấn dạng không đặc biệt

Carcinôm vú xâm lấn dạng không đặc biệt (IBC – NST) mang phổ mô học khárộng mặc dù có thể hiện diện các dạng mô bệnh học đặc biệt nhưng không được chiathành các phân nhóm phụ riêng biệt mà được phân loại theo tình trạng ER/PR, HER2và Ki67 vì mục đích điều trị lâm sàng6.

Các tế bào u xâm lấn, đẩy bờ rìa, mất cấu trúc tiểu thùy bình thường Các tế bàothường xếp dạng bè, dạng dây, dạng đám, có thể dạng đặc hoặc dạng hợp bào Mộtsố trường hợp có thể có đặc điểm dạng dây hoặc kiểu hình bia, tuy nhiên tế bàothường dị dạng hơn carcinôm tiểu thùy và thường điển hình vẫn còn biểu hiện E-cadherin IBC-NST thường có phân bào và chết theo chu trình nhiều cũng như thườngcó hoại tử Mô đệm thường xơ hóa, hyalin hóa 80% các trường hợp IBC - NSTthường đi kèm thành phần carcinôm trong ống tại chỗ và có độ mô học của nhângiống nhau Phân nhóm phụ đặc biệt và IBC – NST hỗn hợp: nếu dạng đặc biệt chiếmtừ 10 – 90% u sẽ dùng thuật ngữ “IBC – NST hỗn hợp và dạng đặc biệt” và ghi thêmphần trăm dạng đặc biệt chiếm, ví dụ như: IBC – NST và carcinôm tiểu thùy xâm lấn(30% dạng tiểu thùy)6.

Hình 1-1: Carcinôm vú xâm lấn dạng không đặc biệt“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex40)”6

1.2.2 Carcinôm vú vi xâm lấn

Carcinôm vú vi xâm lấn nên được chẩn đoán khi có bằng chứng rõ ràng là các ổxâm lấn với kích thước ≤ 1mm phía dưới lớp cơ biểu mô và màng đáy Các đám tếbào hoặc các tế bào đơn độc xâm lấn vào mô đệm và thường sẽ làm mô đệm có cácbiến đổi phải ứng như phù nề, xơ hóa, viêm6.

Các tế bào u vi xâm lấn mất biểu hiện với các dấu ấn sinh học của tế bào cơ biểumô và màng đáy Tiên lượng bệnh còn tranh cãi nhưng được coi như gần tương đươngvới DCIS 6

Hình 1-2: Carcinôm vú vi xâm lấnHiện diện ổ xâm lấn với kích thước ≤ 1mm

“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.3 Carcinôm vú tiểu thùy xâm lấn

Carcinôm vú tiểu thùy xâm lấn (ILC): về vi thể, các tế bào u sắp xếp thành dạng

dây hoặc thành từng tế bào xâm lấn vào mô đệm sợi dạng đồng tâm quanh các ống,độ mô học của nhân từ độ thấp tới trung bình, phân bào thấp.

Tuy nhiên, riêng ILC dạng đa hình thường có mức độ dị dạng của nhân cao hơnvới đặc điểm nhân dị dạng rõ, kích thước nhân thường lớn hơn 4 lần lympho bào,phân bào cao hơn loại cổ điển.

ILC thường biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR và thường không biểu hiện HER2.ILC dạng đa hình hoăc dạng đỉnh tiết thỉnh thoảng mất biểu hiện dấu ấn sinh học ER,PR và biểu hiện HER2 quá mức E-cadherin thường mất chức năng nên các tế bào uthường thiếu kết dính.

TILs trong ILC thường ít hơn trong IBC – NST có ER dương tính, HER2 âm tính.Tiên lượng của ILC vẫn còn nhiều tranh cãi: một số cho thấy có kết cục tốt hơnIBC – NST Tuy nhiên, một số khác cho thấy không khác biệt đáng kể hoặc thậm chílà xấu hơn 6

Hình 1-3: Carcinôm vú tiểu thùy xâm lấn

Hiện diện các tế bào u sắp xếp thành dạng dây xâm lấn vào mô đệm“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.4 Carcinôm vú dạng ống nhỏ

Carcinôm vú xâm lấn dạng ống nhỏ (TC) có biểu hiện bao gồm: Vi thể: khi chẩnđoán TC cần có trên 90% u có dạng ống hoặc tuyến lót bởi 1 lớp tế bào biểu mô tânsinh Nếu chỉ có tỉ lệ 10 – 90% sẽ được xếp vào loại hỗn hợp TC gồm các ống vàtuyến nhỏ, gập góc hoặc có thể tròn tới oval có lòng ống trên nền mô đệm xơ hóa,các tế bào tân sinh xếp 1 lớp, nhân khá đồng dạng, kích thước nhỏ tới trung bình.Chất chế tiết hoặc vôi hóa có thể có trong lòng ống TC xếp độ mô học thường đượcxếp vô độ 1 (theo Nottingham) nếu xếp độ mô học cao hơn thì việc chẩn đoán TCnên được loại cũng như bất thường tế bào rõ, tế bào xếp nhiều lớp hoặc phân bàonhiều cũng nên loại TC ra khỏi chẩn đoán TC điển hình biểu hiện với ER, PR vàkhông có khuếch đại HER2 (thuộc dạng ống loại A) Tiên lượng: bệnh nhân được

chẩn đoán TC có kết cục dài hạn rất tốt TC có tiên lượng tốt hơn carcinôm ống xâmlấn độ 16.

Hình 1-4: Carcinôm vú xâm lấn dạng ống“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.5 Carcinôm vú xâm lấn dạng sàng

Vi thể, carcinôm vú xâm lấn dạng sàng (ICC) gồm các đám tế bào xâm lấn bêntrong có các khoảng sáng tròn, khá giống DCIS dạng sàng Các đám có bờ viền trònhoặc gập góc trên nền mô đệm phản ứng xơ hóa Các tế bào xếp nhiều lớp có kíchthước nhỏ tới trung bình Có thể hiện diện các đỉnh chế tiết, các chất chế tiết dạngnhầy có hoặc không có vôi hóa Thường phân bào ít, nhân bất thường ít và có thểhiện diện tế bào mô đệm khổng lồ giống hủy cốt bào DCIS độ thấp hoặc trung bìnhkèm cấu trúc dạng sàng chiếm trong 80% các trường hợp Các dấu ấn tế bào cơ biểumô để phân biệt ICC với DCIS dạng sàng ICC thường biểu hiện dấu ấn sinh học ER,PR và thường không có biểu hiện HER26.

Hình 1-5: Carcinôm vú xâm lấn dạng sàng“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

Tiên lượng bệnh nhân thường khá tốt như TC Tỉ lệ sống còn trong 10 năm 90 –100% ICC dạng hỗn hợp thì kết cục ít tốt hơn dạng ICC thuần tuý nhưng tốt hơn sovới IBC - NST 6.

Hình 1-6: Carcinôm vú xâm lấn dạng nhầy“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400) “6

Tiên lượng: khá tốt, tỉ lệ tái phát tại vùng và tái phát xa cũng như sống còn 5 nămkhá tốt 6

1.2.7 Carcinôm vú xâm lấn dạng bọc nhầy

Về vi thể: đặc trưng bởi các cấu trúc dãn tạo thành bọc lót bởi biểu mô trụ caophân tầng, với các cấu trúc dạng nhú Các tế bào u có nhân ở đáy, bào tương có chứakhông bào Chất nhầy có thể hiện diện trong cấu trúc dạng bọc Thường âm tính vớiER, PR, HER2 6

Hình 1-7: Carcinôm vú xâm lấn dạng bọc nhầy“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

Tiên lượng: hầu hết các ca có tiên lượng tốt, và không di căn xa 6

1.2.8 Carcinôm vú xâm lấn dạng vi nhú

Vi thể: các tế bào u từ vuông đến trụ hợp thành đám, không có lõi sợi mạch xâmlấn vào mô đệm với các khoảng sáng quanh đám tế bào u tạo nên hình ảnh giả xâmlấn mạch nhưng không được lót bởi tế bào nội mô Nhân thường có độ mô học từtrung bình tới cao Hầu hết thường có biểu hiện dấu ấn sinh học ER/PR 6

Hình 1-8: Carcinôm vú xâm lấn dạng vi nhúNguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

Tiên lượng: bệnh thường xâm lấn mạch và hạch nách và thường xấu hơn IBC –NST 6

1.2.9 Carcinôm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết

Carcinôm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết ghi nhận rằng các tế bào thường có bàotương nhiều, ái toan, dạng hạt hoặc có không bào trong bào tương với màng bàotương rõ, nhân lớn, hình tròn đến oval, hạt nhân lớn và bất thường trung bình đến rõ.Các tế bào u thường có cấu trúc dạng đặc Phân bào từ trung bình đến cao6.

Carcinôm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết có tiên lượng xấu so với nhóm IBC –NST6.

Hình 1-9: Carcinôm vú xâm lấn với biệt hóa đỉnh tiết“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.2.10 Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản

Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản có đặc điểm bao gồm: Về vi thể của nhómnày là các tế bào u biệt hóa hướng tế bào gai và/hoặc thành phần giống trung mô.Nhóm này có thể có 1 thành phần chuyển sản hoặc nhiều thành phần chuyển sản vàthường không hiện diện thành phần carcinôm tại chỗ Tiên lượng: thường ít di cănhạch hơn nhóm IBC – NST, hiện diện các tế bào hình thoi độ cao, tế bào gai haycarcinôm gai tuyến độ cao liên quan tới tiên lượng xấu6.

Hình 1-10: Carcinôm vú xâm lấn dạng chuyển sản“Nguồn: WHO 2019 (H&Ex400)” 6

1.3 Đặc điểm dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67

-Đặc điểm thụ thể ER biểu hiện ở nhân tế bào và nên được đánh giá trong

carcinôm vú xâm lấn vì lợi ích của liệu pháp nội tiết cũng như để tiên lượng chonhững bệnh nhân có biểu hiện dấu ấn sinh học ER Bệnh nhân có ER dương tínhmạnh có tiên lượng sống còn 5 năm tốt hơn so với ER âm tính (tuy nhiên còn phụ

thuộc vào độ mô học, giai đoạn bệnh) Bệnh nhân có ER dương tính ít (1-10% tế bàou) tiên lượng xấu hơn so với ER dương tính nhiều (hay biểu hiện dấu ấn sinh học ERcao)17.

-Biểu hiện của dấu ấn PR giúp phân tầng các trường hợp ER dương tính trong

việc tiên lượng Với các trường hợp PR biểu hiện thấp thường có kết cục xấu hơnnhưng bệnh nhân vẫn nhận được các lợi ích của liệu pháp điều trị nội tiết.

Theo Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ (CAP) năm 2010 và 2019 vẫn khuyến cáo đánhgiá hóa mô miễn dịch ER, PR dù chỉ 1% tế bào có biểu hiện với cường độ yếu vẫnnên được xem xét là dương tính vì những lợi ích có thể đạt được từ liệu pháp nội tiết.Đánh giá ER, PR sẽ đánh giá dựa trên cả cường độ và phần trăm tế bào u có biểuhiện17.

Bảng 1-6: Đánh giá sự biểu hiện của dấu ấn sinh học ER, PR“Nguồn: CAP 2010”17

*Ghi chú: >1% tế bào u với đậm độ bất kỳ được tính là dương

-Thụ thể HER2 thuộc nhóm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô loại 2 giúp điều

hòa quá trình tăng trưởng, phát triển và tồn tại của tế bào biểu mô Thụ thể HER2hiện diện ở màng bào tương Khoảng 10-20% IBC có biểu hiện quá mức thụ thểHER2 ở màng bào tương Trong thực hành thường quy thụ thể đánh giá HER2 đượcthực hiện bằng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch (protein), nếu có kết quả làdương tính 2+ sẽ được thực hiện lai tại chỗ để xác định có hay không khuếch đại genHER2 17

Bảng 1-7: Đánh giá sự biểu hiện dấu ấn sinh học HER2“Nguồn: CAP 201017”

màu màng

Bắt màu màngkhông hoàn toàn với<10% tế bào u

Bắt màu mànghoàn toàn vàcường độ yếu và

- Dấu ấn sinh học Ki67 là một yếu tố xác định tế bào đang trong chu kì tế bào, là

một chỉ số đánh giá sự tăng sinh của tế bào u Mặc dù giá trị ngưỡng để tách ra chỉ sốphân bào cao và thấp chưa được thống nhất nhưng Ki67 vẫn có giá trị cho lâm sàng,hỗ trợ cho việc phân độ mô học, tiên lượng cũng như xác định lợi ích của hóa trị6.

-Chỉ số phân bào cao (30 – 100% tế bào u) thường gặp ở các bệnh nhân có ER(-)và HER2 (+)/(-) thường được điều trị với hóa trị6.

Dấu ấn sinh học Ki67 thấp ở phân nhóm lòng ống A (<14%) và cao ở phân nhómlòng ống B loại HER2 âm tính6.

Bảng 1-8: Phân nhóm theo biểu hiện dấu ấn sinh học ER, PR, HER2 và Ki67“Nguồn: WHO 20196”

Loại Lòngống A

Lòng ống B(HER2 âmtính)

Lòng ống B(HER2 dươngtính)

HER2dương tính

Tamâm

ung thư biểu mô có thấm nhập tế bào lympho (phân loại cũ là dạng đa bào hay dạngtủy), carcinôm đỉnh tiết, carcinôm chuyển sản và carcinôm bọc dạng tuyến5.

1.4 Một số đặc điểm giải phẫu bệnh liên quan tới vi môi trường quanh utrong UTV

Vi môi trường quanh u trong UTV bao gồm các yếu tố tại chỗ, tế bào ung thư, tếbào miễn dịch và tế bào mô đệm của các mô tại vùng và mô ở xa u Sự tương tác giữacác tế bào ung thư và vi môi trường quanh u của chúng đóng vai trò quan trọng trongtăng sinh u, phát triển khối u và đáp ứng với các liệu pháp điều trị18.

Đáp ứng mô đệm và vi môi trường của u: biểu hiện rất đa dạng như có thể tăngsinh nhiều nguyên bào sợi, mô liên kết ít hoặc hyalin hóa rõ Một vài IBC-NST cócác ổ xơ hóa (các ổ có kích thước >1 mm trong u) Sự thâm nhiễm tế bào miễn dịchtrong u và mô đệm của u như sự thâm nhiễm lymphô bào (TILs) phản ảnh sự đáp ứngmiễn dịch chống lại tế bào u TILs được xem như một yếu tố tiên lượng quan trọngđể tiên lượng, số lượng TILs cao có tiên lượng tốt hơn cũng như đáp ứng liệu pháptân bổ trợ tốt hơn cho UTV tam âm và UTV có HER2 dương 17.

Ngày nay có các nghiên cứu khám phá và vận dụng các thành phần của vi môitrường quanh u để điều trị UTV Vì vi môi trường quanh u ngày càng được công nhậnlà mục tiêu điều trị nên việc đánh giá đã trở thành một thành phần quan trọng trongquản lý UTV 18.

Một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của khối u và động lực hình thành mạchmáu nuôi u là tình trạng thiếu oxy Kết quả của những thay đổi do cả tế bào mô đệmvà tế bào ung thư gây ra bởi sự thiếu oxy Tình trạng thiếu oxy trong khối u đượcbiểu hiện bằng ổ xơ hoá và ⁄ hoặc hoại tử Những thay đổi này dẫn đến sự tiến triểnvà xâm lấn của khối u, chống lại các can thiệp hóa trị và xạ trị cũng như tiên lượngxấu.

Ổ xơ hoá là một khu vực giống như sẹo ở trung tâm của vùng ung thư và có thểđược coi là vùng mô đệm hình thành do khối u phản ứng quá mức 19 Ổ xơ hoá làvùng xơ hóa > 1 mm trong khối u, có hoặc không có hoại tử18 Các nghiên cứu trước

đây chỉ ra rằng ổ xơ hoá có mối tương quan đáng kể với sự di căn và tiên lượng xấuvề IBC ở vú 20,21.

Về TILs: Việc đánh giá TIL được đánh giá trên các toàn bộ lam chứa mẫu mô unhuộm H&E dưới kính hiển với quang trường lớn (thường là quang trường x200 -x400) và được báo cáo là phần trăm diện tích có các tế bào viêm đơn nhân hiện diện(trung bình toàn bộ các lam chứa u) (Hình 1-11), bao gồm lympho bào và tương bàotrong mô đệm trong quanh u 22.

Hình 1-11: Hình ảnh minh hoạ tỉ lệ thấm nhập lymphô trong mô đệm.“Nguồn: Salgado R 2015” 22

1.5 Đặc điểm của UTV có biểu hiện ER/PR và không biểu hiện HER2

Nhóm bệnh nhân ER/PR dương tính, HER2 âm tính bao gồm toàn bộ bệnh nhânphân nhóm lòng ống A và một phần phân nhóm lòng ống B chiếm khoảng 70% trongdân số UTV xâm lấn7,8.

Tỉ lệ tái phát trên nhóm này tùy thuộc vào giai đoạn như kích thước khối u và tìnhtrạng di căn hạch, tỉ lệ tái phát tăng dần lần lượt là : T1N0: 13%, T1N1-3: 20%, T2N0:19% và T2N1 (1-3 hạch): 26%10.

Trong khi nhóm bệnh nhân HER2 dương tính và nhóm tam âm đa số sẽ được hoátrị bổ trợ Nhóm bệnh nhân ER/PR(+), HER2(-) phải cân nhắc giữa lợi ích và tácdụng phụ của hoá trị và các mô hình khảo sát gen sẽ giúp phân tầng nguy cơ để cáthể điều trị và đưa ra quyết định hoá trị bổ trợ cho nhóm bệnh nhân này23.

1.6 Đại cương về đánh giá điểm số tái phát (RS - recurrence score) dựatrên 21 gen

1.6.1 Đặc điểm các gen trong mô hình Oncotype Dx

1.6.1.1 Các gen liên quan tới tăng trưởng u

+ MKI67: 67 đóng vai trò là dấu ấn của ung thư Gen MKI67 mã hóa cho

Ki-67 trong chu kỳ tế bào MKIKi-67 mRNA và protein Ki-Ki-67 được biểu hiện tối đa ở pha

G2 và pha phân bào Biểu hiện phụ thuộc vào hai thành phần CHR và vị trí CDE

trong vùng khởi động MKI67 Ki-67 là không biểu hiện trong các tế bào không hoạt

động và biểu hiện khi các tế bào đang phát triển và nhân đôi24 Mặc dù Ki-67 từ lâu

đã được cho là cần thiết cho sự tăng sinh tế bào, nhưng các nghiên cứu di truyền gầnđây đã chứng minh một cách thuyết phục rằng điều này không đúng, vì việc mất biểu

hiện Ki-67 có ảnh hưởng ít hoặc không ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào Ngượclại, Ki-67 rất quan trọng trong việc định vị nguyên liệu của hạt nhân ở xung nhiễm

sắc thể đang phân bào và cấu trúc dị nhiễm sắc chất quanh hạt nhân, nhiều nghiên

cứu cho thấy rằng MKI67 cũng có vai trò quan trọng trong sự phát triển ung thư 25

+ STK15 là một kinase serine/threonine STK15 liên quan đến các quá trình quan

trọng trong quá trình nguyên phân và giảm phân mà không thể thiếu cho sự tăng sinhtế bào Aurora A được kích hoạt bởi một hoặc nhiều quá trình phosphoryl hóa 26 và

hoạt động của STK15 đạt cực đại trong quá trình chuyển pha G2 sang pha M trong

chu kỳ tế bào27.

+ BIRC5 tên gọi khác là Survivin, là thành viên của nhóm chất ức chế apoptosis.

Protein Survivin có chức năng ức chế hoạt hóa caspase, do đó dẫn đến điều hòa xuống

quá trình apoptosis hoặc chết tế bào theo chương trình Điều này đã được chứng minh

bằng sự gián đoạn các con đường cảm ứng của gen Survivin dẫn đến tăng apoptosisvà giảm sự phát triển của khối u Protein Survivin được biểu hiện nhiều ở hầu hết các

khối u ở người và mô bào thai, nhưng hoàn toàn không có ở các tế bào biệt hóa giaiđoạn cuối28 Survivin có thể cung cấp một hướng mới cho liệu pháp nhắm trúng đíchtrong điều trị ung thư Sự biểu hiện của Survivin cũng được điều hòa chặt chẽ bởi chukỳ tế bào và chỉ được biểu hiện ở pha G2-M Cơ chế phân tử điều hòa Survivin vẫn

chưa được hiểu rõ, nhưng sự điều hòa Survivin dường như có liên quan đến proteinp5329.

+ CCNB1 hay Cyclin B1: một trong những đặc điểm nổi bật của bệnh ung thư là

sự thiếu điều hòa trong chu kỳ tế bào Vai trò của cyclin B1 là chuyển tế bào từ phaG2 sang pha M nhưng trở nên không được kiểm soát trong các tế bào ung thư, nơi sự

biểu hiện quá mức của cyclin B1 có thể dẫn đến sự phát triển tế bào không kiểm soátđược bằng cách liên kết với các Cdks đối tác của CCNB1 Sự liên kết của Cdks có

thể dẫn đến sự phosphoryl hóa các chất nền khác vào thời điểm không thích hợp vàsự tăng sinh không được kiểm soát30.

+ MYBL2 là một thành viên của họ gen liên quan tới yếu tố phiên mã MYB, là một

protein của nhân liên quan đến quá trình phát triển chu kỳ tế bào Protein được mãhóa được phosphoryl hóa bởi cyclin A/kinase phụ thuộc cyclin trong pha S của chu

kỳ tế bào và có cả hoạt động kích hoạt và hoạt động ức chế MYBL2 đã được chứng

minh là kích hoạt chu kỳ phân chia tế bào, cyclin D1 và gen liên kết với yếu tố tăngtrưởng giống insulin 531 Mất tính điều hòa ở nhiều loại ung thư khác nhau và có thểgóp phần vào sự tiến triển của bệnh ung thư32.

1.6.1.2 Gen liên quan tới đáp ứng miễn dịch

+ CD68 là một protein được biểu hiện cao bởi các tế bào trong dòng bạch cầu đơn

nhân (ví dụ: thực bào bạch cầu đơn nhân, tế bào hủy xương)33.

+ CD68 còn được gọi là GP110, LAMP4 hoặc SCARD1, là một glycoprotein

xuyên màng 110 kDa được biểu hiện nhiều trong các loại tế bào đơn nhân, chẳng hạn

như đại thực bào, tế bào thần kinh đệm và huỷ cốt bào CD68 đóng một vai trò thiết

yếu trong các quá trình sinh lý và bệnh lý khác nhau, bao gồm hình thành xơ vữađộng mạch, viêm và tự miễn, thúc đẩy tiêu xương và tiến triển khối u Các đại thựcbào có nguồn gốc từ tủy xương là loại tế bào miễn dịch thấm nhập quanh khối u phổbiến nhất trong vi môi trường khối u và là chất trung gian quan trọng của phản ứngmiễn dịch chống khối u34.

1.6.1.3 Các gen liên quan tới sự xâm lấn

+ MMP11 thuộc họ metallicoproteinase tham gia vào quá trình phân hủy chất nền

ngoại bào trong các quá trình sinh lý bình thường, chẳng hạn như phát triển phôi, sinhsản và tái tạo mô, cũng như trong các quá trình gây bệnh, chẳng hạn như viêm khớp

hay di căn Hầu hết MMP được tiết ra dưới dạng proprotein không hoạt động và được

kích hoạt khi bị phân cắt bởi các proteinase ngoại bào Tuy nhiên, enzyme được mãhóa bởi gen này được kích hoạt nội bào bởi furin và theo con đường chế tiết Cũng

trái ngược với các MMP khác, enzyme này làm suy giảm các protein cấu trúc của

chất nền ngoại bào35.

+ CTSL2 là một thành viên của họ peptidase C1, là một proteinase lysosomal

cysteine có thể đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý giác mạc Gen này đượcbiểu hiện ở carcinôm đại trực tràng và UTV nhưng không biểu hiện ở mô đại tràng,tuyến vú hoặc mô quanh khối u bình thường, cho thấy vai trò có thể có của gen nàytrong quá trình phát triển khối u36.

1.6.1.4 Các gen liên quan tới nội tiết

+ ESR1 là những thụ thể được kích hoạt bởi hormôn estrogen (17β-estradiol)37.Sau khi được kích hoạt bởi estrogen, ER có thể di chuyển vào nhân và liên kết với

DNA để điều chỉnh hoạt động của các gen khác nhau (tức là ESR1 là yếu tố phiên mã