khảo sát sự biểu hiện của ebv trong carcinôm vòm hầu bằng phương pháp lai tại chỗ

EBV được xem là tác nhân quan trọng liên quan đến cơchế bệnh sinh đặc biệt của loại mô bệnh học carcinôm tế bào gai không sừnghóa của vòm hầu 3.. Những nghiên cứu sau nàycũng cho thấy ít

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN LẬP

KHẢO SÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA EBVTRONG CARCINÔM VÒM HẦUBẰNG PHƯƠNG PHÁP LAI TẠI CHỖ

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VĂN LẬP

KHẢO SÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA EBVTRONG CARCINÔM VÒM HẦUBẰNG PHƯƠNG PHÁP LAI TẠI CHỖ

Chuyên ngành: Giải phẫu bệnhMã số: CK 62 72 01 05

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học: TS ĐOÀN THỊ PHƯƠNG THẢO

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệuthống kê trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bấtkỳ công trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Nguyễn Văn Lập

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu vi rút EBV 4

1.2 Sơ lược giải phẫu học vùng hầu 5

1.3 Mô học vòm hầu 8

1.4 Ung thư biểu mô vòm hầu 10

1.5 Mô bệnh học của carcinôm vòm hầu 22

1.6 Hóa mô miễn dịch của vi rút Epstein–Barr (EBV) đối với carcinôm vòmhầu 30

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.2 Cỡ mẫu 37

2.3 Cách chọn mẫu 37

2.4 Phương pháp nghiên cứu 37

2.5 Các yếu tố đánh giá trong nghiên cứu 37

2.6 Các bước tiến hành nghiên cứu 40

2.7 Đạo đức nghiên cứu 42

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 Mô bệnh học carcinôm vòm hầu và liên quan với các đặc điểm lâm sàng 433.2 Biểu hiện EBV và liên quan với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh họccarcinôm vòm hầu 59

Chương 4: BÀN LUẬN 66

4.1 Mô bệnh học carcinôm vòm hầu và liên quan với các đặc điểm lâm sàng 664.2 Biểu hiện EBV và liên quan với đặc điểm lâm sàng, mô bệnh họccarcinôm vòm hầu 79

KẾT LUẬN 89KIẾN NGHỊ 91TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

AJCC American Joint Committee On Cancer

CT Scan Computed Tomography ScanDFS Disease Free Survival

DMFS Distant Metastasis Free SurvivalDNA Deoxyribonucleic Acid

DSS Disease Specific Survival

EBERs Epstein–Barr Virus Encoded RnasEBNA1 Epstein–Barr Nuclear Antigen 1

ENS Extranodal Neoplastic Spread

Chữ viết tắt Chữ đầy đủ

IARC International Agency for Research on CancerIMRT Intensity Modulated Radiation TherapyISH In Situ Hybridization

LMP1 Latent Membrane Protein 1LMP2 Latent Membrane Protein 2PCR Polymerase Chain ReactionmiRNA Micro Ribonucleic AcidMRI Magnetic Resonance Imaging

NCCN National Comprehensive Cancer Network

PET CT Positron Emission Tomography Computed TomographyPFS Progression Free Survival

RT–PCR Real Time Polymerase Chain ReactionSCC Squamous Cell Carcinoma

TNM Tumor, Nodes, MetastasisUC Undifferentiated Carcinoma

UICC Union For International Cancer ControlVCA Viral Capsid Antigen

WCRJ World Cancer Research JournalWHO World Health Organization

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Liệu pháp phóng xạ (Bức xạ được đặt bêntrong một khoang cơ thể)

Intracavitary Branchytherapy

Nguyên bào sợi liên quan đến ung thư Cancer–Associated Fibroblasts

Thuốc thử Mucicarmine để phát hiện acidmucopolysaccharides (mucin) trong mẫumô được cố định bằng formalin, vùi trongparaffin.

Ung thư biểu mô tế bào gai Squamous Cell Carcinoma

DANH MỤC BẢNG

TrangBảng 1.1: Mức độ liên quan của các yếu tố nguy cơ với carcinôm vòm hầu 12

Bảng 1.2: Triệu chứng lâm sàng carcinôm vòm hầu 14

Bảng 1.3: Phân loại giai đoạn TNM carcinôm vòm hầu theo AJCC 8th 16

Bảng 1.4: Cấu trúc giải phẫu giúp đánh giá mức độ di căn các nhóm hạchvùng đầu cổ theo AJCC 8th 18

Bảng 1.5: Tiêu chuẩn đánh giá di căn hạch sau hầu của CT Scan và MRI 20

Bảng 1.6: Nhóm giai đoạn tiên lượng carcinôm vòm hầu theo AJCC 8th 21

Bảng 1.7: Tóm tắt phân loại MBH carcinôm vòm hầu theo WHO 23

Bảng 1.8: Đặc điểm vi thể giữa SCC không sừng hóa loại biệt hóa (BH) vàloại không biệt hóa 27

Bảng 2.1: Các yếu tố đánh giá trong nghiên cứu 39

Bảng 3.1: Tỷ lệ các loại mô bệnh học carcinôm vòm hầu 43

Bảng 3.2: Đặc điểm giới tính và nhóm tuổi 44

Bảng 3.3: Liên quan mô bệnh học carcinôm vòm hầu theo nhóm tuổi 47

Bảng 3.4: Liên quan phân nhóm (subtype) của loại mô bệnh học SCC khôngsừng hóa theo nhóm tuổi 47

Bảng 3.5: Liên quan mô bệnh học carcinôm vòm hầu theo giới tính 48

Bảng 3.6: Liên quan phân nhóm của SCC không sừng hóa theo giới tính 48

Bảng 3.7: Liên quan mô bệnh học carcinôm vòm hầu với đại thể bướu 50

Bảng 3.8: Liên quan phân nhóm của loại SCC không sừng hóa và đại thể 50

Bảng 3.9: Tỷ lệ bướu (T) 51

Bảng 3.10: Liên quan mô bệnh học carcinôm vòm hầu với bướu (T) 52

Bảng 3.11: Liên quan phân nhóm loại SCC không sừng hóa và bướu (T) 52

Bảng 3.12: Tỷ lệ di căn các nhóm hạch 53

Bảng 3.13: Tỷ lệ di căn hạch (N) 54

Bảng 3.14: Liên quan của di căn nhóm hạch sau hầu với (N) 55

Bảng 3.15: Liên quan mô bệnh học carcinôm vòm hầu với di căn hạch (N) 55Bảng 3.16: Liên quan MBH carcinôm vòm hầu với di căn hạch sau hầu 56

Bảng 3.17: Liên quan phân nhóm SCC không sừng hóa và di căn hạch (N) 56Bảng 3.18: Liên quan phân nhóm của loại SCC không sừng hóa và di cănhạch sau hầu 57

Bảng 3.19: Tỷ lệ di căn xa (M) 57

Bảng 3.20: Liên quan mô bệnh học carcinôm vòm hầu với di căn xa (M) 58

Bảng 3.21: Liên quan phân nhóm SCC không sừng hóa và di căn xa (M) 58

Bảng 3.22: Tỷ lệ biểu hiện ISH 59

Bảng 3.23: Liên quan biểu hiện EBV và nhóm tuổi 60

Bảng 3.24: Liên quan biểu hiện EBV và giới tính 61

Bảng 3.25: Liên quan biểu hiện EBV và đại thể bướu carcinôm vòm hầu 61

Bảng 3.26: Liên quan biểu hiện EBV và mô bệnh học carcinôm vòm hầu 62

Bảng 3.27: Liên quan biểu hiện EBV và Bướu (T) 63

Bảng 3.28: Liên quan biểu hiện EBV và di căn hạch (N) 64

Bảng 3.29: Liên quan biểu hiện EBV và nhóm hạch sau hầu 64

Bảng 3.30: Liên quan biểu hiện EBV và di căn xa (M) 65

Bảng 4.1: Tỷ lệ phân loại mô bệnh học carcinôm vòm hầu trên thế giới 66

Bảng 4.2: Biểu hiện EBV trong các nghiên cứu trên thế giới 79

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố carcinôm vòm hầu theo nhóm tuổi 45

Biểu đồ 3.2: Phân bố carcinôm vòm hầu theo giới tính 46

Biểu đồ 3.3: Phân bố giới tính và nhóm tuổi 46

Biểu đồ 3.4: Phân bố đại thể bướu ở vòm hầu 49

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Cấu trúc giải phẫu của vùng vòm mũi họng 6

Hình 1.2: Dẫn lưu bạch huyết của vòm hầu 7

Hình 1.3: Phân bố biểu mô vòm hầu 9

Hình 1.4: Biểu mô gai sừng hóa vòm hầu (4), (5) 9

Hình 1.5: Biểu mô vòm hầu 10

Hình 1.6: Giải phẫu học các nhóm hạch vùng cổ theo AJCC 8th 17

Hình 1.7: Hình ảnh Carcinôm tế bào gai sừng hóa (A), (B) 25

Hình 1.8: SCC không sừng hóa 26

Hình 1.9: Hình ảnh của SCC không sừng hóa loại biệt hóa 28

Hình 1.10: Hình ảnh SCC không sừng hóa loại không BH, tế bào dạng hợp bào 28

Hình 1.11: Hình ảnh của SCC không sừng hóa loại không BH (A) (B) (C) 28

Hình 1.12: Hình ảnh của SCC dạng đáy 29

Hình 1.13: Tế bào bướu biểu hiện LMP1 (+) 30

Hình 1.14: Các loại tế bào có biểu hiện LMP1 (+) 31

Hình 1.15: Vai trò của RNA EBV và protein EBV đối với sự phát triểncarcinôm vòm hầu 33

Hình 1.16: Tế bào bướu biểu hiện ISH (+) (d) 35

Hình 2.1: Tiêu bản HE và ISH của mẫu bướu làm nghiên cứu 41

MỞ ĐẦU

Theo ghi nhận của IARC 2018, xuất độ ung thư có xu hướng tăng nhanh.Tổng số ca mới là 18,078 triệu ca (xuất độ 197,9/100.000 người) và tổng số cachết là 9,5 triệu ca (101,1/100.000 người) 1 Trong đó, ung thư biểu mô vòmhầu (carcinôm vòm hầu) là loại ung thư có xuất độ rất cao và rất được quantâm, đặc biệt là ở các nước Châu Á do có tần suất mắc bệnh cao hơn so vớinhững khu vực còn lại Theo một số thống kê gần đây, có hơn 70% ca mắc mớiđược ghi nhận ở khu vực Đông Á và Đông Nam Á, trong đó ở Việt Nam có tầnsuất mắc bệnh cao đứng hàng thứ 3 (4,9%) sau Trung Quốc và Indonesia ỞViệt Nam, carcinôm vòm hầu đứng hàng thứ 5 trong 10 loại ung thư phổ biếnnhất 2, tần suất mắc bệnh ở Hà Nội là 5,2 và 13,2/100000 người mỗi năm, caohơn so với ở thành phố Hồ Chí Minh là 1,5 và 5,1/100000 người mỗi năm lầnlượt ở nữ và nam 2.

Theo phân loại của WHO 2017, carcinôm vòm hầu được phân loại thànhcarcinôm tế bào gai sừng hóa, carcinôm tế bào gai không sừng hóa và carcinômtế bào gai dạng đáy 3 Bên cạnh đó, WHO nêu bật lên vai trò giữa các tác nhângây bệnh như yếu tố gen, nhiễm vi rút, yếu tố môi trường Trong đó, WHO đềcập đến vai trò của vi rút Epstein-Barr (EBV) và vi rút Human Papillomavirus(HPV) trong cơ chế bệnh sinh của carcinôm vòm hầu.

Phần lớn dân số trên thế giới đều nhiễm vi rút EBV nhưng không diễntiến thành bệnh, tuy nhiên có khoảng 1,5% trường hợp ung thư trên thế giớiliên quan đến EBV EBV được xem là tác nhân quan trọng liên quan đến cơchế bệnh sinh đặc biệt của loại mô bệnh học carcinôm tế bào gai không sừnghóa của vòm hầu 3 Cho đến hiện nay, nhiều nghiên cứu đã chứng minh đượcvai trò lớn của vi rút EBV trong cơ chế bệnh sinh cũng như trong chẩn đoán,điều trị và tiên lượng bệnh Một nghiên cứu ung thư vòm hầu năm 2015 ghi

nhận nhóm bệnh nhân biểu hiện EBV có tiên lượng sống còn tốt hơn so vớinhóm còn lại 4, một nghiên cứu khác tại đại học sức khỏe Fujita ở Nhật về khảnăng tiên lượng ở nhóm bệnh nhân có biểu hiện EBV tiên lượng xấu hơn nhómcòn lại 5 Từ đó, EBV mở ra hướng điều trị mới như liệu pháp miễn dịch nhắmtrúng đích 6 và là mục tiêu nghiên cứu cho hướng điều trị bằng liệu pháp miễndịch 7, 8, 9, 10 cũng như chế tạo vắc xin được xem như là phương thức điều trị mớigiúp hạn chế phát triển bướu và phòng ngừa di căn 11, 12 đối với bệnh nhân cóbệnh tiến triển và tái phát.

Có nhiều phương tiện hỗ trợ như xét nghiệm phản ứng chuỗi PolymeraseChain Reaction (PCR), lai tại chỗ (ISH), hóa mô miễn dịch (IHC) đánh giá tìnhtrạng nhiễm EBV, vấn đề đặt ra làm sao để đánh giá chính xác tình trạng nhiễmEBV Theo NCCN, đối với ung thư vòm hầu, việc đánh giá EBV trên mẫu mônên xem xét thực hiện bằng kỹ thuật ISH hay IHC, còn đối với mẫu máu nêndùng PCR đo tải lượng ADN EBV Bên cạnh đó, WHO ghi nhận ISH cho kếtquả đáng tin cậy hơn so với IHC 3 và theo hướng dẫn điều trị lâm sàng ung thưvòm hầu của trung tâm ung thư Princess Margaret năm 2015 gợi ý nên sử dụngkỹ thuật ISH, vì IHC chỉ cho kết quả dương tính khoảng 50% trường hợp 13.

Mặc dù ở Việt Nam có một vài nghiên cứu về EBV 2, 14 Tuy nhiên, cácnghiên cứu này vẫn chưa làm rõ được vai trò của vi rút EBV đối với carcinômvòm hầu về mặt dịch tễ, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng Do đó chúng tôi hyvọng rằng “ISH sẽ cho biết vi rút EBV có thật sự ảnh hưởng và có mối liên hệđối với bệnh nhân carcinôm vòm hầu ở Việt Nam hay không ?” Dựa theokhuyến cáo của WHO, chúng tôi tiến hành nghiên cứu sự biểu hiện của EBVtrong carcinôm vòm hầu bằng sự biểu hiện của ISH trên mẫu mô bướu carcinômvòm hầu Chúng tôi hy vọng dựa trên kết quả nghiên cứu này có thể làm rõ hơnvai trò của vi rút EBV đối với carcinôm vòm hầu.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát mô bệnh học của carcinôm vòm hầu và liên quan với các đặcđiểm lâm sàng.

2 Khảo sát sự biểu hiện của vi rút EBV trên mẫu mô sinh thiết bằng ISHđối với carcinôm vòm hầu và liên quan với các đặc điểm lâm sàng, mô bệnhhọc carcinôm vòm hầu.

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu vi rút EBV

EBV là vi rút thuộc nhóm Herpes virus, được Epstein phát hiện lần đầutiên vào năm 1964 Là một loại vi rút có cấu tạo bởi một chuỗi xoắn képpolynucleotide có trọng lượng phân tử 10 daltons, mã hóa cho khoảng 100 acidamin khác nhau 15.

EBV có thể gặp ở người khỏe mạnh (>90% dân số), chúng hiện diện chủyếu trong dịch tiết niêm mạc vùng hầu họng Nhiễm EBV sớm tuổi thiếu niênthường không có triệu chứng, còn ở người trung niên thì có 50% trường hợp cókèm tăng bạch cầu đơn nhân 15, 16 Năm 1964, Epstein lần đầu tiên đề cập đếnsự hiện diện của EBV trong các tế bào lymphô B của bệnh nhân bị LymphômBurkitt Ở bệnh nhân Hodgkin người ta cũng tìm thấy hơn 50% bệnh nhân đượcphát hiện có EBV trong tế bào Reed-Sternberg 6 Theo Epstein thì vai trò gâybệnh của EBV đối với carcinôm vòm hầu được Odd và cộng sự ghi nhận vàonăm 1966 có nồng độ kháng thể trong huyết thanh tăng cao 16 Năm 1983, KaryMullis mô tả phản ứng Polymerase Chain Reaction (PCR) và đoạt giải Nobelhóa học năm 1993 Kể từ phát minh này đã mở ra một thời đại mới cho nền yhọc, đặc biệt là sinh học phân tử 17, 18.

Khi có sự ra đời của PCR thì vào những năm của thập niên 90, với sựtiến bộ không ngừng trong lĩnh vực miễn dịch học và sinh học phân tử, ngườita đã làm sáng tỏ mối quan hệ của EBV và carcinôm vòm hầu Bằng kĩ thuậtlai tại chỗ, người ta tìm thấy sự hiện diện của DNA virus trong nhân tế bàocarcinôm vòm hầu Đây cũng là chứng cứ rõ nét và vững chắc nhất về mối quanhệ giữa EBV và carcinôm vòm hầu Sự hiện diện EBV có ở cả ba loại mô bệnhhọc của carcinôm vòm hầu là ung thư tế bào gai sừng hóa, ung thư tế bào gaikhông sừng hóa và ung thư kém biệt hóa 16, 19, 20.

Năm 2004, theo nghiên cứu của Chan và cộng sự, số phiên bản DNA củaEBV đo được ở ung thư tế bào gai sừng hóa thấp hơn nhiều so với loại ung thưtế bào gai không sừng hóa và ung thư kém biệt hóa Những nghiên cứu sau nàycũng cho thấy ít phát hiện DNA của EBV trong ung thư tế bào gai sừng hóa.Muroko và cộng sự dùng phương pháp PCR để đo tải lượng DNA trong tế bàocarcinôm vòm hầu thì có gặp trong carcinôm vòm hầu loại tế bào gai sừng hóa,còn loại tế bào gai không sừng hóa và ung thư kém biệt hóa thì dương tính đến97-100% Mặt khác, người ta thấy sự gia tăng nồng độ kháng thể Viral CapsidAntigen (VCA) và thành phần DNA của EBV được xem là yếu tố dự báo nguycơ mắc bệnh ung thư vòm họng 1, 21.

Năm 2012, Zang Z và cộng sự công bố kết quả phát hiện tỷ lệ EBV bằnggen EBNA-1 là 98% ở các mẫu sinh thiết và dịch phết bằng kỹ thuật PCR 21.

Ngày nay, EBV được khẳng định là một trong những yếu tố sinh bệnhquan trọng nhất của carcinôm vòm hầu Rất nhiều công trình nghiên cứu đã vàđang thực hiện nhằm làm sáng tỏ hơn con đường bệnh sinh, cũng như vai tròcủa nó trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh.

1.2 Sơ lược giải phẫu học vùng hầu1.2.1 Giải phẫu vùng hầu

Hầu là mộ khoang mở nằm ngay dưới nền sọ, đi từ nền sọ tới bờ dướisụn nhẫn (ngang mức đốt sống cổ C6) Tại đây cũng là nơi hầu nối tiếp với thựcquản 23, 24.

Hầu dài khoảng 12cm, dẹt từ trước ra sau, rộng nhất ở dưới nền sọ(khoảng 5cm đường kính) và hẹp nhất ở chỗ nối thực quản (khoảng 2,5cmđường kính) 23, 24.

Hình thể bên trong của hầu gồm ba vùng từ trên xuống dưới: mũi hầu (tịhầu), miệng hầu (khẩu hầu), thanh hầu 23, 24.

Vùng mũi hầu có thành trên gọi là vòm hầu và thành sau là phần niêmmạc trải từ phần giữa nền xương chẩm đến cung trước đốt đội 23, 24.

Hình 1.1: Cấu trúc giải phẫu của vùng vòm mũi họng

“Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2011” 23

Vòm hầu là phần cao nhất của hầu, nằm ngay dưới thân xương bướm vàphần nền xương chẩm, tạo nên phần mái của vòm hầu Vùng khẩu cái mềm coilà giới hạn dưới của vòm hầu, ngăn cách vòm hầu với phần miệng hầu 23, 24.

Thành trước, vòm hầu liên hệ với ổ mũi sau qua lỗ mũi sau Thành sauvòm hầu được tạo lần lượt bởi mặt dốc, xương đốt đội và trục đốt sống bêncạnh Thành sau và thành bên sau là nơi có mô amidan vòm hầu thuộc hệ thốngbạch huyết gọi là vòng Waldeyer 23, 24.

Thành bên liên quan đến vùng cận hầu và tấm chân bướm, vùng này cólỗ hầu vòi tai của ống Eustachia thông vòm hầu với ống tai giữa giúp cân bằngáp lực, mỗi lỗ được bao quanh ở bờ sau bởi sụn vòi tai được gọi là gờ vòi 23, 24.Ngách hầu (hố của Rosemuller) là một khe dọc phía sau lỗ hầu vòi tai.Quanh lỗ này, nhất là ở trẻ con, có nhiều mô bạch huyết, tạo thành hạnh nhân

vòi Nếp vòi hầu phía trước gờ vòi do cơ nâng khẩu cái đội lên và nếp vòi hầuở phía sau trong gờ vòi do cơ vòi hầu đội lên 23, 24.

1.2.2 Dẫn lưu bạch huyết ở vùng vòm hầu

Hình 1.2: Dẫn lưu bạch huyết của vòm hầu

“Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2011” 23

Mạng lưới bạch huyết dưới niêm mạc của vòm hầu rất phong phú và dàyđặc, đặc biệt là ở vị trí nóc vòm, thành sau và thành bên Từ vòm hầu, dẫn lưubạch huyết sẽ đổ về ba nhóm bạch huyết chính: chuỗi bạch huyết tĩnh mạchcảnh trong, chuỗi hạch cổ sau (hạch nhóm gai) và chuỗi hạch sau hầu 23, 24, 25.

Dẫn lưu bạch huyết từ vòm hầu qua thành bên hầu đổ vào nhóm hạch ởthành bên, hạch sau hầu Hạch ở cao nhất của nhóm này được gọi là hạch sauhầu của Rouviere Từ nhóm hạch ở thành bên hầu này, các nhánh bạch huyết litâm đổ vào chuỗi bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, trong đó hạch dưới cơ nhị

thân thường bị di căn và rất to gọi là hạch Kutner Một số trường hợp dẫn lưubạch huyết từ vòm hầu bỏ qua nhóm hạch thành bên hầu này mà đổ thẳng vàochuỗi hạch cổ sâu trên (hạch dưới cơ nhị thân, hay hạch nhóm II) Con đườngnữa là dẫn lưu bạch huyết từ vòm hầu đến nhóm hạch cổ sâu ở tam giác cổ sau(các hạch nhóm gai phụ hay hạch nhóm V) Hạch nằm cao nhất của nhánh nàynằm ở bên dưới cơ ức đòn chũm, tại đỉnh chũm Từ những nhóm hạch chínhnày, bạch huyết được dẫn lưu tiếp đến hạch cảnh giữa, thấp và hạch cổ sau giữavà thấp Di căn theo đường bạch huyết có thể lan ra đường giữa, điều này lýgiải cho việc di căn hạch cổ đối bên và hai bên Ung thư vòm hầu ít di căn vàocác hạch dưới hàm, dưới cằm, theo đường bạch huyết của vòi nhĩ có thể di cănđến hạch mang tai 23, 24.

1.3 Mô học vòm hầu

Niêm mạc vòm hầu đa số được lót bởi biểu mô gai không sừng hóa chiếmkhoảng 60%, tỷ lệ này không thay đổi từ 10–80 tuổi và biểu mô hô hấp chiếmkhoảng 40% 10 Ở trẻ sơ sinh đủ tháng hay sinh non hầu như niêm mạc vòm hầuchỉ được phủ bởi biểu mô trụ giả tầng đôi khi một số trường hợp thấy được biểumô gai 24 Thành sau và phần mái của vòm hầu được lót xen kẽ vùng biểu môgai và vùng biểu mô hô hấp và hai vùng này ngăn cách với nhau bởi nhữngvùng có biểu mô chuyển tiếp Vùng khẩu cái mềm thuộc vòm hầu lót bởi biểumô hô hấp 26.

Mô lymphô bao lấy những đám tế bào biểu mô, được viền bởi biểu môgai không sừng hóa, còn gọi là những đám biểu mô lymphô, những đám tế bàonày nhỏ hơn và ít tạo bọc hơn so với ở vùng khẩu cái Trong mô amidan ở vòmhầu, mô lymphô phát triển thành những trung tâm mầm 24.

Biểu mô gai phần lớn là gai không sừng hóa trừ vùng trong những hốccủa vòm hầu Trong hầu hết các trường hợp đều có mô lymphô hiện diện giữanhững tế bào biểu mô lót của hầu và amidan vòi 27.

Hình 1.3: Phân bố biểu mô vòm hầu

(1) Thành trước vòm hầu, vùng sọc ngang (mũi tên đỏ) phủ biểu mô gaivà vùng sọc dọc (mũi tên vàng) biểu mô trụ giả tầng lông chuyển (2) Thànhsau vòm hầu, vùng sọc ngang phủ biểu mô gai và vùng sọc dọc biểu mô trụ giảtầng lông chuyển.

“Nguồn: Ali MY, 1965” 27

Hình 1.4: Biểu mô gai sừng hóa vòm hầu (4), (5)

“Nguồn: Ali MY, 1965” 27

Biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển bắt màu với mucicarmine có hìnhảnh liên tự với biểu mô đường hô hấp trên và có nhiều tế bào đài (tế bào Goblet)xen giữa các tế bào trụ có lông chuyển Gần 40% biểu mô thành trước và 15–

20% biểu mô thành sau lót bởi biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển Biểu môchuyển tiếp hay trung gian có những đặc điểm liên tự như biểu mô chuyển tiếpcủa đường tiết niệu 27 Lớp dưới niêm vòm hầu có mạng lưới sợi collagen vàelastin cùng với nhiều mạch máu, mạch bạch huyết, tuyến tiết dịch thanh vàdịch nhầy, đôi khi nằm sâu trong những bó cơ 27.

Hình 1.5: Biểu mô vòm hầu: Biểu mô gai không sừng vòm hầu (12) Biểu trụ

giả tầng có lông chuyển (mũi tên) (13) Biểu mô chuyển tiếp (17)

“Nguồn: Ali MY, 1965” 27

1.4 Ung thư biểu mô vòm hầu1.4.1 Dịch tễ học

Carcinôm vòm hầu gặp rất nhiều ở các nước Đông Nam Á, các nướcvùng Địa Trung Hải, vùng Bắc cực và các vùng cận Bắc cực của các nước BắcMỹ và Grrenland Vùng dịch tễ chính gồm khu vực nam Trung Quốc, các nướcBắc Phi nói tiếng Amazigh và Ả rập, người Eskimo Báo cáo của WCRJ 2018cho thấy sự phân bố không đều giữa các chủng tộc, trong đó 81% trường hợpmắc mới ghi nhận ở Châu Á trong đó Đông Nam Á chiếm 67%, ở Châu Phichiếm 9% Kết quả nghiên cứu thu thập được từ 5 quốc gia có số trường hợpmắc cao nhất cho biết đứng đầu là Trung Quốc (42000 trường hợp), kế đếnIndonesia (13084 trường hợp), Việt Nam (4931 trường hợp) ở vị trí thứ 3, ẤnĐộ (3947 trường hợp) và Malaysia (2030 trường hợp) 28, 29.

Ở Việt Nam theo tác giả Phạm Huy Tần và Phạm Hoàng Anh, tần suấtmắc bệnh ở Hà Nội là 5,2 và 13,2/100000 người mỗi năm, cao hơn hẳn so vớithành phố Hồ Chí Minh là 1,5 và 5,1/100000 người mỗi năm, lần lượt ở nữ vànam 2 Một nghiên cứu ở Indonesia năm 2012 ghi nhận tần suất mắc bệnh ởViệt Nam là 7,5/100000 người mỗi năm, vùng có tần suất mắc trung bình ởĐông Nam Á là Singapore (15/100000), Malaysia (9,7/100000), Đài Loan(7/100000) và Phillippines (6,4/100000), liên tự ở Châu Phi gồm có Kenya(5,4/100000), những nước phía Bắc Phi như Algeria, Morocco và Tunisia(5,1/100000) Vùng chiếm tần suất mắc bệnh cao nhất là tỉnh Quảng ĐôngTrung Quốc 20–40/100000 dân mỗi năm 30, 31.

Ở Châu Âu và Bắc Mỹ chiếm ít hơn nhiều 1% trong tất cả trường hợpung thư, với tần suất mắc bệnh <1/100000 người mỗi năm, cụ thể Bắc Mỹ vớitần suất mắc bệnh ở nam 0,5–2/100000 người và ở nữ bằng khoảng một phầnba tần suất mắc bệnh ở nam 32, 33 Trong năm 2012, thế giới ghi nhận 50831trường hợp tử vong do carcinôm vòm hầu (35756 trường hợp nam, 15075trường hợp nữ), trong đó Trung Quốc có 21300 trường hợp Indonesia có 7391trường hợp, Việt Nam có 2885 trường hợp, Ấn Độ có 2836 trường hợp và TháiLan có 1114 trường hợp tử vong 28, 34.

Theo WHO, đối với dân số có nguy cơ cao, tỷ suất mắc carcinôm vòmhầu tăng sau 30 tuổi, đỉnh tuổi là 40–60 tuổi và sau nhóm tuổi này thì tỷ suấtmắc giảm dần Đối với người Trung Quốc di cư đến vùng Bắc Mỹ có tần suấtmắc carcinôm vòm hầu giảm nhưng vẫn chiếm tỷ lệ cao hơn hẳn so với dân sốkhác ở Bắc Mỹ nói chung 35 Ngoài ra, tần suất mắc ở nam giới gấp 2 hay 3 lầnso với ở nữ giới carcinôm vòm hầu đa số gây bệnh ở người trưởng thành, rấthiếm nhưng vẫn được ghi nhận những trường hợp bệnh ở trẻ em 32.

1.4.2 Yếu tố nguy cơ của carcinôm vòm hầu

WHO nhắc đến các tác nhân liên quan đến bệnh sinh của carcinôm vòmhầu, trong đó hút thuốc lá và nghiện rượu được cho là yếu tố gây ra carcinômvòm hầu loại sừng hóa (SCC sừng hóa) 32.

Bảng 1.1: Mức độ liên quan của các yếu tố nguy cơ với carcinôm vòm hầu 28

Yếu tố nguy cơTính mạnhcủa liên kết

Tính nhất quáncủa liên kết

Sự liên kết đặc hiệu theonhóm

Vi rút Epstein–Barr (EBV)

Mạnh Có Tính nhất quán rõ hơn vớicarcinôm vòm hầu type IIvà III

Tiền căn gia đình Mạnh Có

Gen HLA–I TB đến mạnh Có Không nhất quán với kiểugen HLA–II

Cá bảo quản muối TB đến mạnh Có Liên kết mạnh hơn khi kếthợp cai sữa

Chế độ ăn thiếu rauvà trái cây

Bệnh mạn tínhđường hô hấp

Hút thuốc lá Yếu đến TB Khá Liên kết mạnh hơn vớicarcinôm vòm hầu type IThảo dược Yếu đến TB Không nhất

quánBụi nghề nghiệp Yếu đến TB Không nhất

Tính nhất quán liên kếtmạnh hơn khi nhiễm bụi gỗChất formaldehyde Yếu đến TB Không nhất

TB: Trung bình, HLA: Human Leukocyte Antigen

Nghiên cứu của tác giả Vaughan Thomas L chứng minh rằng có mối liênhệ mật thiết giữa tác nhân hút thuốc lá và nghiện rượu đối với loại mô bệnh họcgai sừng hóa và không liên quan đến loại mô bệnh học gai không sừng hóa vàkhông biệt hóa 36.

WHO cho rằng nhiễm vi rút EBV là yếu tố cần thiết nhưng không toànhoàn trong bệnh sinh của bướu, bên cạnh đó WHO đề cập đến nhóm vi rút HPVnguy cơ cao, có thể đóng vai trò trong khởi phát carcinôm vòm hầu, đặc biệt ởnhững vùng không phải là vùng dịch tễ của carcinôm vòm hầu Đặc biệt, HPVthường liên quan đến loại mô học carcinôm vòm hầu loại không sừng hóa 32.

1.4.3 Đặc điểm lâm sàng của carcinôm vòm hầu

Theo WHO, đa số bệnh nhân có biểu hiện bệnh tiến triển kèm di cănhạch vùng cổ, những triệu chứng tồn tại thường do khối bướu ở vòm gây ra(chảy máu cam, các triệu chứng của tắc nghẽn…), rối loạn chức năng ốngEustachia (giảm chức năng nghe, ù tai, viêm tai giữa…), liệt các dây thần kinhsọ V và VI gây đau đầu, nhìn đôi, liệt mặt, tê cứng, liệt và đôi khi bệnh nhâncó khối bướu ở cổ không đau do di căn hạch 32.

Di căn xa cũng được ghi nhận gặp 5% ở bệnh nhân có triệu chứng và10% ở bệnh nhân không có triệu chứng Vị trí di căn xa thường gặp nhất theothứ tự giảm dần là xương, phổi, gan và hạch xa 32 Theo AJCC 8th, di căn hạchxa là những nhóm hạch dưới xương đòn gồm hạch trung thất trừ hạch cổ nhómVII (nhóm hạch trung thất trước trên đến thân cánh tay đầu), vùng dưới xươngđòn, hố nách, vùng bẹn…37.

Ở những vùng có yếu tố dịch tễ của bệnh, 12% bệnh nhân carcinôm vòmhầu có kèm theo viêm cơ bì được coi như là yếu tố gợi ý, trong khi đó ở vùngkhông có yếu tố dịch tễ chỉ 1% bệnh nhân carcinôm vòm hầu có kèm viêm dabì 32.

Bảng 1.2: Triệu chứng lâm sàng carcinôm vòm hầu 32

Triệu chứng Tỷ lệ % Dấu hiệu thực thể Tỷ lệ %

Khối ở cổ 42 Hạch vùng cổ lớnVùng mũi (chảy mũi sau, chảy mủ,

Nhìn đôi, lé, mất thị giác 6 Mất thính giác 3Tê cứng vùng mặt 5 Bệnh viêm cơ bì 1Rối loạn cử động nói/nuốt 2

1.4.4 Giai đoạn TNM trong carcinôm vòm hầu

Từ trước đến nay có khoảng 20 hệ thống xếp giai đoạn carcinôm vòmhầu khác nhau, trong đó được sử dụng nhiều nhất là hệ thống của Ho vàUICC/AJCC Phiên bản phân loại luôn được cập nhật có liên quan đến các tiếnbộ về kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh Do đó, đánh giá giai đoạn bệnh trên lâmsàng dựa vào bất cứ thông tin nào sẵn có, như bệnh cảnh, khám lâm sàng và bấtcứ thông tin hình ảnh học trước khi điều trị Mặc dù không có hình ảnh học nàođặc hiệu cần chỉ định khi đánh giá giai đoạn bệnh trên lâm sàng của bất kỳ vịtrí ung thư nào nhưng ngày nay hình ảnh học đang dần trở nên quan trọng trongviệc đánh giá một số vị trí bướu, đặc biệt là các loại bướu đặc 37.

Các phương pháp hình ảnh học cho phép đánh giá chính xác kích thướcbướu, vị trí, liên quan với các cấu trúc giải phẫu xung quanh cũng như tìnhtrạng di căn hạch và di căn xa CT Scan và MRI là phương tiện được sử dụngphổ biến nhất khi đánh giá giai đoạn carcinôm vòm hầu, PET CT, siêu âm, X-Quang cũng đóng vai trò quan trọng trong một số trường hợp 37 Siêu âm là một

phương tiện thuận tiện và phổ biến được sử dụng để đánh giá vùng cổ, nhưngsiêu âm đánh giá kém chính xác hơn so với CT Scan và MRI vì giá trị của siêuâm phụ thuộc vào người đánh giá và diện tích đánh giá nhất định như giới hạncủa siêu âm là không thể đánh giá được hạch sau hầu và hạch trung thất 37 Bêncạnh đó, CT Scan và MRI giúp đánh giá tình trạng di căn ở toàn bộ các nhómhạch với độ nhạy dao động từ thấp đến cao (65–80%) và độ đặc hiệu cao (86–93%) 37, một số nghiên cứu cho thấy CT Scan và MRI cung cấp hình ảnh đángtin cậy về tình trạng xâm lấn của carcinôm vòm hầu giúp thiết lập chiến lượcxạ trị hợp lý 38 Đồng thời sự xuất hiện của PET CT giúp làm tăng độ nhạy vàđộ đặc hiệu mặc dù có một số trường hợp hạch nhỏ, tạo bọc có thể gây âm tínhgiả và những hạch phản ứng có thể gây dương tính giả 37 Ngoài ra, PET CTcho thấy giá trị lớn hơn so với CT Scan khi đánh giá tình trạng di căn xa đặcbiệt độ nhạy cao trong đánh giá di căn xương và mô mềm, theo dõi sau điều trịvà phát hiện tái phát Một nghiên cứu chứng minh MRI toàn thân cho giá trịliên tự PET CT khi đánh giá di căn xa ở những bệnh nhân chưa được điều trị,ngoài ra nghiên cứu còn ghi nhận thêm rằng sự kết hợp giữa MRI toàn thân vàPET CT không cho thấy lợi ích khác biệt hơn đánh giá bằng một phương tiệntrong di căn 39.

Hệ thống phân giai đoạn TNM theo AJCC 8th (bảng 1.3) Khái niệm T0trong phân loại bướu (T) AJCC 8th được định nghĩa khi không đánh giá đượcbướu nguyên phát nhưng có bằng chứng hạch di căn liên quan với tác nhân virút EBV 40 Bướu (T) được xem là yếu tố quan trọng xây dựng kế hoạch xạ trị,vì bướu ở giai đoạn sớm còn được bao quanh bởi những cấu trúc quan trọngnhư não, hệ thống thị giác, do đó các nghiên cứu năm 2019 trên bệnh nhân cóbướu (T1+T2) nhằm xác định liều xạ hợp lý, rút ngắn được thời gian tiếp xúctia xạ cũng như bảo vệ các cấu trúc kế cận 26, 41 Khi đánh giá di căn hạch, AJCC

8th đã xác định rõ điểm mốc dưới sụn nhẫn khi đánh giá cho giai đoạn di cănN3, qua đó giúp cho việc đánh giá các tỷ số nguy cơ rõ ràng hơn 40.

Bảng 1.3: Phân loại giai đoạn TNM carcinôm vòm hầu theo AJCC 8th21, 37

Tx Không đánh giá được bướu nguyên phát

T0 Không xác định được bướu, nhưng có hạch cổ liên quan có EBV (+)Tix Bướu tại chỗ

T1 Bướu giới hạn vòm hầu, hoặc lan đến miệng hầu và/hoặc ổ mũi màkhông ảnh hưởng vùng quanh hầu

T2 Bướu lan đến vùng quanh hầu, và/hoặc mô mềm kế cận (cơ chân bướmtrong, cơ chân bướm ngoài, cơ trước cột sống)

T3 Bướu có xâm lấn vào xương như xương sọ, đốt sống cổ, xương bướmvà/hoặc các xoang cạnh mũi

T4 Bướu xâm lấn vào bên trong sọ, ảnh hưởng đến thần kinh sọ, hạ hầu,hốc mắt, tuyến mang tai và/hoặc xâm lấn bên ngoài mô mềm ở phíasau của cơ chân bướm ngoài

N2 Di căn hạch cổ hai bên, ≤6 cm, bờ trên sụn nhẫn

N3 Di căn hạch cổ một bên hoặc hai bên, >6 cm, và/hoặc bờ dưới sụn nhẫn

M0 Không có di căn xaM1 Di căn xa

Trong một nghiên cứu của tác giả Xing Li Yang năm 2018, khi tác giảso sánh 2 hệ thống AJCC 7th và 8th, thì AJCC 8th cho thấy giá trị tiên lượng vượttrội hơn so với AJCC 7th, đặc biệt trong xếp loại di căn N và toàn bộ các giaiđoạn AJCC 8th được áp dụng lâm sàng nhiều hơn vì làm giảm được sự mơ hồvà giúp sửa lại những định nghĩa không phù hợp Tuy nhiên, phân loại giai đoạnbướu (T) giữa 2 hệ thống cần được nghiên cứu để lượng giá thêm 4, 42.

Hạch vùng đầu cổ được phân chia thành 7 nhóm dựa vào các mốc giảiphẫu được ghi nhận trong hình 1.5 và bảng 1.5 Ngoài ra, AJCC 8th ghi nhậnnhững nhóm hạch khác ở vùng đầu cổ được phân chia dựa theo vị trí giải phẫuđặc biệt và vẫn được sử dụng trong đánh giá giai đoạn (N) như hạch vùng chẩm,hạch sau hầu (hạch sau hầu bên và hạch sau hầu ở giữa), hạch bên hầu, hạch ởcơ mút (vùng mặt), hạch trước tai, hạch quanh và trong tuyến mang tai.

Hình 1.6: Giải phẫu học các nhóm hạch vùng cổ theo AJCC 8th

“Nguồn: Stephen B Edge, 2018” 37

Bảng 1.4: Cấu trúc giải phẫu giúp đánh giá mức độ di căn các nhóm hạch

vùng đầu cổ theo AJCC 8th

Bụng trước củacơ nhị thân đối

Bụng trước củacơ nhị thân cùng

hàm dưới

Bụng sau củacơ nhị thân

Bụng trướccủa cơ nhị thân

ngang qua bờdưới sụn nhẫn

Mặt phẳngđứng dọc quadây thần kinh

Mặt phẳngngang là bờdưới của sụn

Bờ sau của cơức móng

Bờ sau cơ ức đònchũm hay cácnhánh cảm giác

đám rối cổ

ngang là bờdưới sụn

Xương đòn Bờ sau cuả cơtrâm móng

Bờ sau cơ ức đònchũm hay cácnhánh cảm giác

đám rối cổ

Giới hạn

VA Đỉnh hội tụcủa cơ ứcđòn chũm và

cơ thang

Mặt phẳngngang thấphơn bờ dưới

sụn nhẫn

Bờ sau cơ ứcđòn chũm hay

những nhánhcảm giác củađám rối cổ

Bờ trước của cơthang

ngang thấphơn bờ dưới

Động mạchcảnh chung

Động mạch cảnhchung

VII Khuyết cảnhxương ức

Thân cánh tayđầu

Xương ức Khí quản, thựcquản và lá trước

cột sống

“Nguồn: Stephen B Edge, 2018” 37

Di căn hạch vùng trong carcinôm vòm hầu theo AJCC 8th gồm có nhómhạch sau hầu và nhóm hạch cổ hai bên (cả chuỗi hạch cảnh và hạch cột sống).Di căn theo mạch bạch huyết ở vùng cổ trong carcinôm vòm hầu được ghi nhậntheo kiểu có thể được dự đoán và có trật tự từ trên xuống dưới, hiếm khi có tìnhtrạng di căn nhảy cóc Do đó hệ thống phân giai đoạn AJCC 8th dựa vào cácmốc giải phẫu ở vùng cổ phối hợp với hình ảnh học để giúp đánh giá mức độdi căn hạch vùng đầu cổ (N) 37.

Theo WHO, yếu tố tiên lượng tốt nhất là giai đoạn bệnh của bệnh nhân,ngoài ra còn có các yếu tố tiên lượng khác như giới tính nam, >40 tuổi, liệt dây

thần kinh sọ, di căn hạch, nồng độ EBV DNA trong huyết liên 32 Trong nghiêncứu của tác giả AW Lee kết luận rằng giai đoạn TNM vẫn là yếu tố tiên lượngquan trọng nhất đối với carcinôm vòm hầu Ngoài ra, TNM là yếu tố hữu íchđể đánh giá đáp ứng điều trị và tiên lượng tái phát 43.

Bảng 1.5: Tiêu chuẩn đánh giá di căn hạch sau hầu của CT Scan và MRITiêu chuẩn chẩn đoán di căn hạch

sau hầu của CT Scan 39

Tiêu chuẩn chẩn đoán di căn hạchsau hầu của MRI 44

Hạch sau hầu gồm hạch sau hầunhóm bên và hạch sau hầu nhómgiữa.

Có di căn hạch sau hầu khi ghi nhậnhạch sau hầu nhóm bên có đườngkính quanh trục ≥5 mm hay ghinhận bất kỳ hạch sau hầu nhómgiữa.

Hạch sau hầu gồm hạch sau hầu nhómbên và hạch sau hầu nhóm giữa.

Có di căn hạch sau hầu khi ghi nhậnhạch sau hầu nhóm bên có đường kínhquanh trục ≥5 mm hay ghi nhận bất kỳhạch sau hầu nhóm giữa.

Tình trạng xâm lấn của bướu ra ngoàihạch (ENS) đối với nhóm hạch sau hầukhi vỏ bao hạch không đều, giới hạnkhông rõ hay xâm lấn vào mô cơ mỡkế cận.

Nghiên cứu của tác giả Yanzi Wan đánh giá khả năng tiên lượng củanhiều yếu tố khác bên cạnh hệ thống TNM cho thấy 2 yếu tố lâm sàng chínhgiúp hỗ trợ tiên lượng là tuổi và nồng độ EBV DNA, nghiên cứu còn chỉ rõ rarằng di căn hạch sau hầu là yếu tố tiên lượng phổ biến đối với khả năng sốngcòn toàn bộ (OS) và sống còn không tiến triển (PFS) 45 Giá trị về mặt tiênlượng cũng như vai trò giúp phân loại giai đoạn TNM của nhóm hạch sau hầutrước đây chưa được làm rõ, lý do là phương tiện CT Scan đánh giá di căn hạch

sau hầu cho tỷ lệ thấp 29,1–51,5%, ngoài ra không có tiêu chuẩn cụ thể nào đểgiúp đánh tình trạng di căn hạch sau hầu, vì thế di căn hạch sau hầu không đượcxem là yếu tố giúp phân loại hệ thống TNM AJCC 6th Tuy nhiên, với sự cảitiến các phương tiện chẩn đoán như MRI cho phép đánh giá chính xác giai đoạnxâm lấn bướu (T), tình trạng di căn hạch (N) với độ chính xác hơn >38% so vớiCT Scan 46.

Bảng 1.6: Nhóm giai đoạn tiên lượng carcinôm vòm hầu theo AJCC 8th 21, 26,37

Nhóm giai đoạn tiên lượng

thống kê về DFS ở nhóm không có di căn hạch (N0) và nhóm có di căn hạch(N1) chỉ với hạch sau hầu (p=0,02) Bên cạnh đó đối với nhóm bệnh nhân dicăn hạch (N1), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về DFS ở nhóm dicăn hạch sau hầu một bên và hai bên (p=0,994) 44, 46.

Mặc dù AJCC 8th đã phân ra những nhóm tiên lượng dựa trên giai đoạnTNM Tuy nhiên theo NCCN 2020 và nhiều nghiên cứu, giai đoạn bệnh đượcchia thành 3 nhóm để quyết định hướng điều trị gồm nhóm bệnh giai đoạn sớmcó T1–N0M0, nhóm bệnh tiến triển khu trú khi giai đoạn TNM từ T2–N0 đếnT4–N3M0, còn lại là nhóm bệnh có di căn xa Mỗi giai đoạn bệnh sẽ hỗ trợ lựachọn phương pháp điều trị như chỉ điều trị xạ trị (bệnh ở giai đoạn sớm) hay cókết hợp hóa xạ trị (bệnh tiến triển khu trú) 27, 41 Dựa trên bằng chứng giá trịcao, IMRT ± hóa trị trở thành phương thức điều trị cơ bản cho cả bệnh giaiđoạn sớm và tiến triển khu trú với tỷ lệ sống còn 5 năm là 85–90% Tuy nhiêncũng có khoảng 8–10% những bệnh nhân này tái phát và đa số có di căn xatrong khi đó tái phát tại chỗ ít gặp hơn 47.

Bệnh nhân carcinôm vòm hầu có bệnh giai đoạn sớm hay ở giai đoạntiến triển khu trú nhìn chung có tiên lượng tốt so với nhóm bệnh nhân có di cănhay tái phát thì tiên lượng giới hạn, khả năng sống còn toàn bộ (OS) khoảng 20tháng 48.

1.5 Mô bệnh học của carcinôm vòm hầu

1.5.1 Đặc điểm phân loại mô bệnh học carcinôm vòm hầu

Phân loại quốc tế đầu tiên của WHO từ năm 1978 chia mô bệnh họccarcinôm vòm hầu làm 3 thể chính: ung thư biểu mô tế bào gai sừng hóa (WHOI), ung thư biểu mô không sừng hóa (WHO II) và ung thư biểu mô không biệthóa (WHO III) Đến năm 1991, WHO đã sửa đổi, phân loại thành loại sừng hoávà không sừng hoá Loại không sừng hoá được chia tiếp thành biệt hoá và khôngbiệt hoá Đến năm 2005, phân loại được cập nhật và sửa đổi lần cuối cho đến

nay Phân loại này vẫn bao gồm ung thư biểu mô không biệt hóa và biệt hóanhưng thêm vào một loại hiếm gặp hơn là ung thư biểu mô tế bào gai dạng đáy(basaloid squamous cell carcinoma) 19, 32.

Bảng 1.7: Tóm tắt phân loại MBH carcinôm vòm hầu theo WHO 22, 24, 32

Carcinôm vòm hầu chia thành 5 loại môbệnh học:

Carcinôm tế bào gai (SCC)Carcinôm tế bào chuyển tiếpCarcinôm biểu mô lymphôBướu tuyến ác tính

Carcinôm tế bào đáy bọc dạng tuyếnUICC

WHO đầutiên (1978)

Carcinôm vòm hầu chia thành 3 loạiMBH chính:

Loại 1 (Carcinôm tế bào gai)Loại 2 (Carcinôm không sừng hóa)Loại 3 (Carcinôm không biệt hóa)

WHO:carcinôm vòm hầulà ung thư biểu mô vùngvòm hầu khi có bằngchứng biệt hóa theo hướnggai (Carcinôm tuyến vàbướu tuyến nước bọtkhông nằm trong định

Năm Định nghĩa Những thay đổi

nghĩa của carcinôm vòmhầu)

Phân loạiWHO thứhai (1991)

Carcinôm vòm hầu chia thành 2 loạiMBH chính: Carcinôm tế bào gai sừnghóa (biệt hóa tốt và trung bình, biệt hóakém)

Carcinôm không sừng hóa

WHO giới hạn phân loạimô học carcinôm vòm hầudưới dạng đánh số

Phân loạiWHO thứba (2005)

Carcinôm vòm hầu chia thành 3 loạiMBH chính: Carcinôm tế bào gai sừnghóa

Carcinôm không sừng hóa (loại biệt hóa,loại không biệt hóa)

Carcinôm tế bào gai dạng đáy

Carcinôm tế bào gai dạngđáy được bổ sung như mộtphân loại độc lập

Phân loạiWHO thứ 4

Carcinôm vòm hầu chia thành 3 loạiMBH chính: Carcinôm tế bào gai sừnghóa (8071/3) Carcinôm tế bào gai khôngsừng hóa (8072/3)

Carcinôm tế bào gai dạng đáy (8083/3)

1.5.2 Đặc điểm đại thể

Hố hầu (Hố Roenmuller) là vị trí thường gặp nhất của carcinôm vòmhầu, theo sau là thành sau vòm hầu 32.

1.5.3 Đặc điểm vi thể

1.5.3.1 Carcinôm tế bào gai sừng hóa

Định nghĩa: Carcinôm tế bào gai bắt nguồn từ niêm mạc vòm hầu cóbằng chứng biệt hóa ra gai 49.

Vi thể: carcinôm vòm hầu sừng hóa (SCC sừng hóa) là một nhóm củabướu biểu mô xâm lấn mà thấy được sự biệt hóa gai rõ ràng khi quan sát kínhhiển vi quang học Đặc trưng bởi sự hiện diện sừng hóa và cầu liên bào với cácmức độ biệt hóa tốt, trung bình và kém Hình ảnh xơ hóa, giống với carcinômtế bào gai ở vùng đầu cổ khác, không có lymphô bào xâm nhiễm 32, 49.

Hóa mô miễn dịch: Bắt màu dương tính với CK, p63 và âm tính với p16.Chẩn đoán phân biệt: Tăng sinh biểu mô lành tính 49.

Hình 1.7: Hình ảnh Carcinôm tế bào gai sừng hóa (A), (B)

“Nguồn: Damjanov Ivan, 2013” 35

1.5.3.2 Carcinôm tế bào gai không sừng hóa

Định nghĩa: carcinôm tế bào gai có nguồn gốc từ niêm mạc vòm hầuđược quan sát kính hiển vi quang học kèm hoặc không kèm việc chứng minhbằng nhuộm hóa mô miễn dịch 49.

Vi thể: carcinôm tế bào gai không sừng hóa (SCC không sừng hóa) cócấu trúc đa dạng, thường phối hợp trong cùng một bướu, từ những mảng tế bàobướu đặc đến những đảo viền không đều và những mảng tế bào bướu khôngkết dính hòa lẫn với lymphô bào và liên bào với số lượng thay đổi 32 Di cănhạch cổ, những tế bào ác tính sắp xếp thành nhiều kiểu hình đa dạng Cụ thể,

Ba

những tế bào bướu có thể giống tế bào Reed-Sternberg trên nền tế bào viêm,gây nhầm lẫn với lymphôm Hodgkin 32.

Hình 1.8: SCCkhông sừng hóa (A) tế bào bướu hòa lẫn với lymphô bào nhỏ.SCCkhông sừng hóa loại biệt hóa (B) tế bào bướu có ranh giới rõ với mô

đệm xung quanh

“Nguồn: El-Naggar Adel K, 2017” 32

Bướu hạt dạng biểu mô (Epithelioid granulomas), đôi khi kèm hoại tửgặp trong khoảng 20% Những hình ảnh tạo bọc khi SCC không sừng hóa dicăn hạch có thể giống với Carcinôm di căn từ miệng hầu 32.

Hóa mô miễn dịch: Tế bào biểu mô dương tính mạnh với CK gồmAE1/AE3, CAM5.2, CK5/6, OSCAR, và EMA Bên cạnh đó, p63 dương nhânmạnh và lan tỏa, p16 thường âm tính nhưng có thể dương tính trong carcinômvòm hầu có hình thái học liên tự với những Carcinôm có liên quan với vi rútEBV nhưng sẽ âm tính khi thực hiện lai tại chỗ với RNA EBV) 49.

Tế bào biểu mô dương tính với vi rút EBV bằng phản ứng với LMP1bằng hóa mô miễn dịch hay lai tại chỗ với RNA mã hóa vi rút EBV 49 Tế bàobướu không biểu hiện dương tính với những dấu ấn hóa mô miễn dịch huyếthọc, dấu ấn hóa mô miễn dịch Melanôm hay dấu ấn hóa mô miễn dịch biệt hóatheo hướng cơ, tuy nhiên những tế bào viêm xâm nhiễm không phải bướu sẽdương với CD45, CD3, CD20 49.

Bảng 1.8: Đặc điểm vi thể giữa SCC không sừng hóa loại biệt hóa (BH) và

loại không biệt hóa 32, 49

Kiểu hình gồm những dây bè liên kết Hình thái thay đổi, gồm kiểu hìnhgiống hợp bào hay những ổ tế bào(Rigaud), kiểu hình tế bào lan tỏakhông liên kết (Schimnke).

Những tế bào lát tầng có nhân tăng sắc,dị dạng, hầu như không có sừng hóa.Ranh giới tế bào rõ, đôi khi có cầu liênbào Phân bào bất thường tăng Đôi khitạo bởi những tế bào xếp lớp với bề mặtlát tầng phát triển thành những đám rối.

Tế bào bướu đặc trưng: nhân tròn lớncó chất nhiễm sắc tạo không bào, hạtnhân lớn ái toan, bào liên ít bắt màu đếnái toan Sừng hóa thường không thấy,nhưng trong một số trường hợp có thểcó sừng hóa, phân bào thường ít.Ranh giới rõ với mô đệm xung quanh,

không có sự hiện diện mô đệm xơ hóaphản ứng với xâm lấn.

Xâm nhiễm thường không gây đáp ứngtạo mô xơ Kết hợp với thành phầnlymphô bào không phải bướu, khichiếm ưu thế gây tách tế bào bướuthành những đám nhỏ và những tế bàoriêng rẻ, gây khó khăn cho nhận diện tếbào bướu, gồm những lymphô bàotrưởng thành và liên bào, đôi khi cóbạch cầu bào ái toan.

So với loại không biệt hóa, tế bào bướuthường nhỏ hơn, tỷ lệ nhân trên bào liênít hơn, nhân thường giàu chất nhiễmsắc, và hạt nhân thường ít hơn.

Những loại tế bào không phổ biến khác,những kiểu hình khác như tế bào bướuhình thoi và kiểu hình lưới cũng có thểgặp.

Hình 1.9: Hình ảnh của SCC không sừng hóa loại biệt hóa

“Nguồn: Damjanov Ivan, 2013” 35

tế bào dạng hợp bào

“Nguồn: Perez-Ordonez Bayardo, 2007” 50

“Nguồn: Damjanov Ivan, 2013” 35