đánh giá hiệu quả điều trị tự ghép tế bào gốc trên người bệnh u lympho không hodgkin sử dụng phác đồ điều kiện hóa beeam

Trong đó, tácgiả không báo cáo xác suất PFS và OS trên riêng đối tượng ULKH cũng như chưaphân tích sâu hơn về các yếu tố liên quan ảnh hưởng tới PFS và OS.10 NC của tác giảLê Phước Đậm 2

-oOo -HOÀNG VĂN HỮU

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TỰ GHÉP TẾ BÀO GỐCTRÊN NGƯỜI BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ ĐIỀU KIỆN HÓA BeEAM

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

-oOo -HOÀNG VĂN HỮU

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TỰ GHÉP TẾ BÀO GỐCTRÊN NGƯỜI BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ ĐIỀU KIỆN HÓA BeEAM

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁUMÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1 TS TRẦN THANH TÙNG2 PGS TS HUỲNH NGHĨA

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứuđược trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ởbất kỳ nơi nào.

Tác giả luận văn

Hoàng Văn Hữu

MỤC LỤCMỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ii

DANH MỤC CÁC BẢNG vii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ix

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ x

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH LÝ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN 3

1.2 LIỆU PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TRONG U LYMPHO KHÔNGHODGKIN 15

1.3 PHÁC ĐỒ ĐIỀU KIỆN HÓA BeEAM TRONG ĐIỀU TRỊ GHÉP TẾ BÀOGỐC TỰ THÂN TRÊN NGƯỜI BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.3 QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TRONG U LYMPHOKHÔNG HODGKIN 35

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 37

2.5 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC TỪ LÚC CHẨN ĐOÁN TỚI THỜIĐIỂM GHÉP TẾ BÀO GỐC 41

3.2 ĐẶC ĐIỂM MỌC MẢNH GHÉP VÀ BIẾN CHỨNG CỦA PHÁC ĐỒ ĐIỀUKIỆN HÓA BeEAM 51

3.3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊNQUAN 59

4.3 ĐẶC ĐIỂM THỜI GIAN SỐNG CÒN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 95

4.4 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 100

KẾT LUẬN 102

KIẾN NGHỊ 104DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANHCHỮ VIẾT

aaIPI age-adjusted InternationalPrognostic Index

Chỉ số tiên lượng quốc tế hiệuchỉnh theo tuổi

ALCL Anaplastic large cell lymphoma U lympho tế bào lớn thoái sảnALK Anaplastic lymphoma kinase Kinase của u lympho tế bào

thoái sảnASBMT American Society for Blood and

Ara-C (cytarabine), MelphalanBeEAM Bendamustine, Etoposide, Ara-C

(cytarabine), Melphalan

CyclophosphamideBV-CHP Brentuximab vedotin,

Hydroxydaunorubicin, Oncovine,Etoposide, Prednisone

Hydroxydaunorubicin, OncovinePrednisone

CIBMTR Center for International Bloodand Marrow Transplant Research

Trung tâm nghiên cứu máu vàtủy xương quốc tế

CIR Cumulative incidence of relapse Tỉ lệ tái phát tích lũy

COVID-19 Coronavirus disease of 2019 Viêm đường hô hấp cấp tínhdo chủng vi rút corona mớinăm 2019

CT scan Computer Tomography scanner Chụp cắt lớp vi tính

for Adverse Events

Tiêu chuẩn thông dụng đểđánh giá các biến cố bất lợiCXCR4 C-X-C chemokine receptor type 4 Thụ thể hóa học C-X-C loại 4

(etoposide), Ifosfamide,Carboplatin

Ara-C (cytarabine), Platinum(cisplatin)

DLBCL Diffuse large B-cell lymphoma U lympho tế bào B lớn lan tỏaEBMT European Society for Blood and

Marrow Transplantation

Hiệp hội ghép tế bào máu vàtủy xương châu Âu

Nhóm hợp tác Ung thưphương Đông

(methylprednisolone), High-doseAra-C (cytarabine), Platinum(cisplatin)

FISH Fluorescent in situ hybridization Lai hoá huỳnh quang tại chỗ

G-CSF Granulocyte - Colony StimulatingFactor

Yếu tố kích thích dòng bạchcầu hạt

Transplantation-specificComorbidity Index

Chỉ số bệnh đi kèm chuyênbiệt cho ghép tế bào gốc tạomáu

HyperCVAD Cyclophosphamide, Vincristine,Adriamycin, Dexamethasone

Mạng lưới ung thư quốc giaHoa Kỳ

PD Progressive Disease Bệnh tiến triển

Ghi hình cắt lớp phát xạpositron

PFS Progression-free survival Thời gian sống bệnh khôngtiến triển

PTCL Peripheral T-cell lymphoma U lympho tế bào T ngoại biênR-CHOP Rituximab, Cyclophosphamide,

Hydroxydaunorubicin, OncovinePrednisone

High-dose Ara-C (cytarabine),Platinum (cisplatin)

R-GDP Rituximab, Gemcitabine,Dexamethasone, Platinum(cisplatin)

R-HyperCVAD+ R-MA

Phác đồ hóa trị gồm: Rituximab,Cyclophosphamide, Vincristine,Adriamycin, Dexamethasone xenkẽ với phác đồ gồm: Rituximab,Methotrexate, Aracytine

R-ICE Rituximab, Ifosfamide,Carboplatin, Etoposide

SMILE Dexamethasone, Methotrexate,Ifosfamide, L-asparaginase,Etoposide

TRM Transplant-related mortality Tử suất liên quan đến ghép

Gonadotropins

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 4

Bảng 1.2: Xếp giai đoạn ULKH theo Ann Arbor sửa đổi bởi Lugano 11

Bảng 1.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế cho ULKH (IPI) 12

Bảng 1.4: Chỉ định ghép TBG trong bệnh lý ULKH 17

Bảng 1.5: Phác đồ BeEAM trong pha 2 nghiên cứu của Visani 22

Bảng 2.1: Định nghĩa các biến số trong nghiên cứu 30

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của người bệnh lúc chẩn đoán 41

Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng của người bệnh lúc chẩn đoán 42

Bảng 3.3: Đặc điểm về các chỉ số huyết học, sinh hóa lúc chẩn đoán 43

Bảng 3.4: Đặc điểm giải phẫu bệnh lúc chẩn đoán 44

Bảng 3.5: Đặc điểm giải phẫu bệnh trong phân nhóm DLBCL 45

Bảng 3.6: Đặc điểm chẩn đoán, giai đoạn bệnh và phân nhóm nguy cơ 46

Bảng 3.7: Đặc điểm điều trị bước đầu và đáp ứng 47

Bảng 3.8: Đặc điểm hóa trị liệu cứu vớt 48

Bảng 3.9: Đặc điểm đánh giá tình trạng lâm sàng 50

Bảng 3.10: Đặc điểm huy động, thu thập và truyền tế bào gốc 50

Bảng 3.11: Đặc điểm biến chứng huyết học 53

Bảng 3.12: Biến chứng không phải huyết học 55

Bảng 3.13: Đặc điểm tình trạng sốt 56

Bảng 3.14: Đặc điểm tác nhân nhiễm trùng 56

Bảng 3.15: Đặc điểm tác nhân vi khuẩn 57

Bảng 3.16: Đặc điểm tác nhân vi nấm 57

Bảng 3.17 Đặc điểm những người bệnh có đáp ứng PD sau ghép 60

Bảng 3.18: Đặc điểm tình trạng người bệnh sau ghép 61

Bảng 3.19: Các yếu tố liên quan đến OS và PFS 65

Bảng 3.20: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến OS 70

Bảng 3.21: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến PFS 71

Bảng 4.1: So sánh liều bendamustine sử dụng trong phác đồ BeEAM và liều tế bàoCD34+ truyền trong các nghiên cứu 84

Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ mọc mảnh ghép và thời gian hồi phục bạch cầu, tiểu cầu trongcác nghiên cứu 86Bảng 4.3: So sánh số lượng chế phẩm máu được truyền, số ngày sử dụng G-CSF giữacác nghiên cứu 88Bảng 4.4: So sánh xác suất PFS và xác suất OS qua các nghiên cứu 97

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố người bệnh theo đặc điểm NST đồ phức tạp (n = 24) 45

Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi người bệnh tại thời điểm ghép 49

Biểu đồ 3.3: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỉ lệ cộng dồn hồi phục bạch cầu hạttheo thời gian 51

Biểu đồ 3.4: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ cộng dồn hồi phục tiểu cầu theothời gian 52

Biểu đồ 3.5: Phân tán đồ và đường biểu diễn mối tương quan giữa số lượng tế bàoCD34+ được truyền và thời gian hồi phục bạch cầu hạt 54

Biểu đồ 3.6: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn TRM 58

Biểu đồ 3.7: Thời gian nằm viện 59

Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ đáp ứng điều trị sau ghép 60

Biểu đồ 3.9: Điều trị duy trì sau ghép 61

Biểu đồ 3.10: Đặc điểm nguyên nhân tử vong 62

Biểu đồ 3.11: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn PFS 63

Biểu đồ 3.12: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn OS 64

Biểu đồ 3.13: So sánh PFS theo chỉ số nguy cơ IPI 67

Biểu đồ 3.14: So sánh PFS theo tình trạng đáp ứng trước ghép 68

Biểu đồ 3.15: So sánh OS theo liều tế bào CD34+ sử dụng 69

Biểu đồ 3.16: CIR và NRM 72

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu 29Sơ đồ 3.1: Sơ đồ phân bố người bệnh trong nghiên cứu 40

MỞ ĐẦU

U lympho không Hodgkin (ULKH) là một nhóm bệnh lý ác tính của mô dạnglympho, có nguồn gốc từ tế bào lympho B, T, NK hoặc tiền thân của chúng Bệnh cótỉ lệ hiện mắc cao nhất trong các bệnh lý ác tính huyết học.1 ULKH đứng thứ 13 về tỉlệ mới mắc trong tất cả các trường hợp ung thư tại Việt Nam và trên thế giới.2,3

Ngày nay, điều trị ULKH là điều trị đa mô thức, bao gồm: hóa trị, xạ trị, liệu phápmiễn dịch, liệu pháp nhắm trúng đích, ghép tế bào gốc (TBG) và phẫu trị trong số íttrường hợp Trong đó, liệu pháp ghép TBG tạo máu tự thân mang đến cơ hội tốt đểkéo dài thời gian lui bệnh và thời gian sống thêm trên những trường hợp ULKH táiphát kháng trị, ULKH có độ ác tính cao.4,5

Một trong những yếu tố quan trọng có ảnh hưởng lớn tới kết cục của cuộc ghép làphác đồ điều kiện hóa (ĐKH) hiệu quả và phù hợp Trong ghép TBG tự thân trênngười bệnh ULKH, có nhiều phác đồ ĐKH khác nhau được sử dụng Kể từ sau nghiêncứu (NC) của Mills và cộng sự (cs) năm 1995 tới nay, phác đồ BEAM (carmustine,etoposide, cytarabine, melphalan) vẫn được xem là phác đồ ĐKH tiêu chuẩn được sửdụng trong những trường hợp ghép TBG tự thân trên người bệnh ULKH tái phát hoặckháng trị.6,7

Tuy nhiên, mặc dù chứng minh được hiệu quả, phác đồ ĐKH BEAM cũng tồn tạimột số mặt hạn chế nhất định Sự lo ngại về biến chứng tổn thương phổi, vấn đề khanhiếm thuốc và giá thành tăng cao của carmustine là những lý do khiến nhiều trungtâm ghép trên thế giới chuyển sang sử dụng các phác đồ ĐKH thay thế Một trong sốđó là phác đồ BeEAM, tức là thay thế carmustine thành bendamustine - một thuốchóa trị dễ tiếp cận hơn.8

Trên thế giới, nhiều NC đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả và độc tính củaphác đồ ĐKH BeEAM Một số NC so sánh hiệu quả giữa hai phác đồ ĐKH BeEAMvà BEAM, cho thấy phác đồ BeEAM không thua kém so với BEAM về thời giansống không tiến triển bệnh (progression-free survival - PFS) cũng như thời gian sốngcòn toàn bộ (overall survival - OS).8,9

Tại Việt Nam, hiện chưa có NC nào đánh giá hiệu quả ghép TBG tự thân sử dụngphác đồ ĐKH BeEAM trên riêng đối tượng ULKH NC của tác giả Trương PhạmHồng Diễm (2022) đánh giá hiệu quả phác đồ ĐKH BeEAM trong ghép TBG tự thântrên người bệnh u lympho nói chung, bao gồm cả ULKH và u lympho Hodgkin (ULH)tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR), với thời gian theo dõi trung vị 2 năm Trong đó, tácgiả không báo cáo xác suất PFS và OS trên riêng đối tượng ULKH cũng như chưaphân tích sâu hơn về các yếu tố liên quan ảnh hưởng tới PFS và OS.10 NC của tác giảLê Phước Đậm (2020) trên 31 người bệnh ULKH ghép TBG tự thân tại BVCR vàNC của tác giả Huỳnh Đức Vĩnh Phú và cs (2018) trên 21 người bệnh ULKH ghépTBG tự thân tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BV TMHH) có bao gồm nhữngtrường hợp sử dụng phác đồ ĐKH BeEAM Tuy nhiên, cỡ mẫu của hai NC trên cònhạn chế, mẫu NC phân hóa với nhiều phác đồ ĐKH trước ghép khác với BeEAM,thời gian theo dõi của hai NC trên chưa đủ dài (lần lượt là 2 năm và 1 năm).11,12

Thực tiễn từ năm 2017 đến nay, carmustine không còn có mặt trên thị trường ViệtNam, nhiều trung tâm ghép TBG có xu hướng chuyển sang sử dụng phác đồ BeEAMthay thế cho phác đồ BEAM Trong bối cảnh đó, để trả lời cho câu hỏi NC “Hiệu quảvà tính an toàn của phác đồ ĐKH BeEAM trong điều trị ghép TBG tự thân trên ngườibệnh ULKH như thế nào?”, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả điều trị tựghép tế bào gốc trên người bệnh u lympho không Hodgkin sử dụng phác đồ điều kiệnhóa BeEAM” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng, sinh học của nhóm người bệnh u lymphokhông Hodgkin ghép tế bào gốc tự thân từ máu ngoại vi sử dụng phác đồđiều kiện hóa BeEAM.

2 Xác định thời gian mọc mảnh ghép và các độc tính của phác đồ điều kiệnhóa BeEAM.

3 Xác định thời gian sống toàn bộ (OS), thời gian sống không tiến triển bệnh(PFS) và phân tích các yếu tố liên quan.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH LÝ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN1.1.1 Định nghĩa

ULKH là một nhóm bệnh lý ác tính của các mô dạng lympho, có nguồn gốc từ tếbào lympho B, T, NK hoặc tiền thân của chúng Đây là nhóm bệnh lý phức tạp, khôngđồng nhất với nhiều dưới nhóm với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác nhau.

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh có tỉ lệ hiện mắc cao nhất trong các bệnh lý ác tính huyết học.13 Số liệuGLOBOCAN (Global Cancer Observatory) năm 2020 của Cơ quan nghiên cứu ungthư quốc tế ghi nhận: khoảng 544.000 ca ULKH mới mắc, chiếm 2,8% và xếp thứ 13trong tổng số ca ung thư trên toàn thế giới; số ca tử vong mới vào khoảng 260.000ca, chiếm 2,6% tổng số ca ung thư trên thế giới.2,14

Về giới tính, nam có nguy cơ mắc ULKH tích lũy suốt đời (0,73%) cao hơn nữ(0,52%).2 Về tuổi, độ tuổi chẩn đoán trung bình là 67 với 57% người bệnh được chẩnđoán > 65 tuổi.1

Tỉ lệ các dưới nhóm của ULKH thay đổi tùy theo chủng tộc và vùng địa lý TạiHoa Kỳ và châu Âu, ULKH tế bào B chiếm khoảng 85 - 90% tổng số người bệnhchẩn đoán ULKH, còn lại là ULKH tế bào T/NK Trong đó, thường gặp nhất là ulympho tế bào B lớn lan tỏa (Diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL) chiếm khoảng30% và u lympho dạng nang (Follicular lymphoma - FL) chiếm khoảng 20%, mỗidưới nhóm ULKH còn lại chiếm tần suất < 10%.15 Mặt khác, ở các nước châu Á lạighi nhận tỉ lệ ULKH tế bào T/NK cao hơn (khoảng 20 - 35%).1,16,17

1.1.3 Sinh bệnh học và các yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân sinh bệnh của ULKH chưa được xác định một cách rõ ràng, nhưngmột số yếu tố nguy cơ đã được đề cập đến: yếu tố nhiễm khuẩn (do cơ chế trực tiếp

làm chuyển dạng tế bào lympho hoặc làm tăng sinh lympho tại mô gây bệnh), yếu tốmiễn dịch (bệnh lý tự miễn hoặc suy giảm miễn dịch bẩm sinh), yếu tố môi trường(thuốc trừ sâu, một số dung môi hữu cơ, chất phóng xạ).

Một số yếu tố khác cũng liên quan đến nguy cơ mắc ULKH như tuổi, giới và yếutố gia đình Yếu tố tuổi và giới tính đã được đề cập trong mục 1.1.2 Về yếu tố giađình, việc có người thân trực hệ mắc u lympho hoặc ung thư hệ tạo máu khác làmtăng nguy cơ mắc ULKH lên 1,5 đến 4 lần so với dân số chung.17-19

1.1.4 Phân loại

Từ sau bảng phân loại (BPL) đầu tiên về ULKH của Gall và Mallory (1942), lịchsử đã ghi nhận thêm nhiều BPL khác nhau như: BPL của Rappaport (1996), BPL củaKiel và BPL của Lukes và Collins (1974 - 1975), BPL Working Formulation của việnung thư quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute - NCI) (1982), BPL REAL(Revised European American Lymphoma) của nhóm nghiên cứu quốc tế về u lympho(International Lymphoma Study Group) (1994).15,20

Năm 2001, BPL của tổ chức y tế thế giới (WHO) về u của mô dạng lympho và hệtạo máu được công bố, với sự đồng thuận trên toàn cầu BPL của WHO chủ yếu dựatrên nền tảng đã có của phân loại REAL, bổ sung thêm các cập nhật mới về u lymphotừ sau năm 1994 Lần lượt vào năm 2008, 2016 và mới nhất là 2022, các bản cập nhậtcủa WHO đã được công bố Trong đó, phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO2016 được trình bày ở bảng 1.1.15,20

Bảng 1.1:Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016.21

U lympho tế bào B trưởng thành

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho / U lympho tế bào nhỏTăng sinh lympho đơn dòng tế bào B

Bệnh bạch cầu tiền lympho B (B-cell prolymphocytic leukemia)U lympho vùng rìa thể lách

Bệnh bạch cầu dòng tế bào tóc

Bệnh bạch cầu / U lympho không Hodgkin lách, không xếp lọai

- U lympho không Hodgkin lan tỏa tế bào nhỏ dòng B vùng tủy đỏ lách- Bệnh bạch cầu tế bào tóc biến thể

U lympho dạng tương bào

U lympho dạng nang loại trẻ em

U lympho tế bào B lớn với tái sắp xếp IF4U lympho trung tâm nang ở da nguyên phátU lympho tế bào vỏ

- U lympho tế bào vỏ tại chỗ

U lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL), không xác định khác

- Loại tế bào B trung tâm mầm

- Loại tế bào B hoạt hóa ngoại biên (không trung tâm mầm)

U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T / mô bàoDLBCL thần kinh trung ương nguyên phátDLBCL ở da nguyên phát, loại chân

DLBCL có nhiễm Epstein Barr Virus (EBV), không xác định khác

Loét da niêm có nhiễm EBV

DLBCL liên quan đến viêm mạn tínhU hạt dạng u lympho

U lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phátU lympho tế bào B lớn nội mạch

U lympho tế bào B lớn ALK+

U lympho nguyên tương bào

U lympho gây tràn dịch nguyên phát

DLBCL có nhiễm Human herpes virus 8 (HHV8+), không xác định khác

U lympho Burkitt

U lympho giống Burkitt có bất thường 11q

U lympho độ ác cao với tái sắp xếp MYC và BCL2 và/hoặc BCL6

U lympho độ ác cao, không xác định khác

U lympho tế bào B, không phân loại với đặc điểm trung gian giữa DLBCL và Ulympho Hodgkin thể cổ điển.

U lympho tế bào T và NK trưởng thành

Bệnh bạch cầu tiền lympho T

Bệnh bạch cầu tế bào lympho có hạt lớnRối loạn tăng sinh lympho mạn của tế bào NKBệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển nhanhBệnh tăng sinh lympho T EBV+ ở trẻ em

Rối loạn tăng sinh lympho giống mụn nước dạng đậu mùa (Hydroa like lymphoproliferative disorder)

vacciniforme-U lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớnU lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũiU lympho tế bào T liên quan bệnh đường ruột

U lympho tế bào T biểu mô đường ruột đơn hình thái

Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T tiến triển chậm đường tiêu hóaU lympho tế bào T gan lách

U lympho tế bào T dạng viêm mô mỡ dưới da

Hội chứng Sézary

Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T CD30+ ở da nguyên phát

- Sẩn dạng u lympho (Lymphomatoid papulosis)- U lympho tế bào lớn thoái sản ở da nguyên phát

U lympho tế bào lớn tế bào T nguyên phát ở da

U lympho tế bào T độc CD8+ tiến triển biểu bì nguyên phát ở daU lympho tế bào T CD8+ ngoài cùng nguyên phát ở da

Rối loạn tăng sinh lympho T CD4+ nhỏ / trung bình nguyên phát ở da

U lympho tế bào T ngoại biên, không xác định khácU lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máuU lympho tế bào T dạng nang

U lympho tế bào T nốt ngoại biên với kiểu hình TFHU lympho tế bào lớn thoái sản, ALK+

U lympho tế bào lớn thoái sản, ALK−

U lympho tế bào lớn thoái sản liên quan cấy ghép vú

1.1.5 Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của ULKH đa dạng, tùy vào bản chất mô học cũng như vị tríảnh hưởng của bệnh Điển hình, những ULKH diễn tiến chậm (indolent non-Hodgkinlymphoma) thường có bệnh sử kéo dài như xuất hiện hạch tăng dần từ từ trong vàitháng tới vài năm Ngược lại, ULKH diễn tiến nhanh (aggressive non-Hodgkinlymphoma) thường có biểu hiện bán cấp hoặc cấp tính.17

Đa số người bệnh ULKH đến khám với triệu chứng tại hạch: hạch to không đau,thường ở vùng cổ hoặc thượng đòn Biểu hiện ngoài hạch có thể lên đến 40 - 50%người bệnh tùy vào thể bệnh và vùng địa lý Tổn thương ngoài hạch có thể biểu hiệnở bất kỳ cơ quan nào Thường hay gặp là đường tiêu hóa (5 - 20% người bệnh), trongđó phổ biến nhất là dạ dày, sau đó theo thứ tự là ruột non, đại tràng và thực quản Cáccơ quan khác bao gồm: vòng Waldeyer’s, khoang miệng, khoang mũi, da, thần kinhtrung ương (não, màng não, tủy sống, hốc mắt), phổi, màng phổi, cơ quan nội tiết.15,17

Các triệu chứng toàn thân có thể gặp ở khoảng 10 - 30% các trường hợp ULKHtùy thể bệnh Các triệu chứng toàn thân còn được gọi là triệu chứng “B” Ký tự “B”được lấy từ bảng chia giai đoạn ULKH theo Ann Arbor Triệu chứng “B” bao gồm:sốt ≥ 38oC, sốt từng đợt, thường về đêm, không liên quan đến nhiễm trùng; vã mồ hôivề đêm; sụt cân có ý nghĩa (trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng) Triệu chứngtoàn thân một khi biểu hiện thì thường liên quan tới giai đoạn trễ của bệnh và tiênlượng bệnh xấu hơn.17,19

1.1.6 Đặc điểm cận lâm sàng

1.1.6.1 Mô bệnh học

Mô bệnh học của hạch hoặc mô ngoài hạch là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xácđịnh bệnh Phân tích mô bệnh học trong ULKH bao gồm: đánh giá hình thái của từngtế bào riêng lẻ, sự thay đổi cấu trúc của hạch, đánh giá có hay không sự thâm nhiễmcủa các tế bào ác tính và phân tích đặc điểm nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD).

Đơn cử, trong DLBCL, hạch thường bị mất cấu trúc bình thường, bị thay thế bởicác dải tế bào dạng lympho không điển hình, kích thước lớn Tùy theo các thể khácnhau, các tế bào lớn này có thể có hình thái giống nguyên tâm bào, nguyên bào miễndịch hoặc tế bào thoái sản HMMD có CD19, CD20, CD22, CD79a dương tính trêntế bào u trong 50 - 70% trường hợp CD30 dương tính trong khoảng 25% trường hợp,thường trong thể tế bào thoái sản và cho tiên lượng tốt hơn.22 Các dấu ấn HMMDCD10, BCL6 và MUM1 có thể dùng để phân nhóm DLBCL thể trung tâm mầm(TTM) và không trung tâm mầm (KTTM) (theo Hans và cs) Trong đó, DLBCL thểKTTM có tiên lượng xấu hơn so với TTM khi điều trị với phác đồ hóa trị liệu (HTL)chuẩn R-CHOP.23,24

Sinh thiết tủy xương cùng với tủy đồ được thực hiện nhằm đánh giá có hay khôngcó tình trạng thâm nhiễm tế bào u ở tủy xương Trong các trường hợp ULKH thể tủyhoặc có thâm lấn tủy mà không lấy được hạch hoặc tổ chức u, sinh thiết và nhuộmHMMD tủy xương có thể giúp chẩn đoán xác định bệnh cũng như bản chất tế bào u.17

1.1.6.2 Dấu ấn miễn dịch

Cùng với HMMD, kiểu hình miễn dịch của tế bào ác tính trong ULKH còn có thểđược xác định bằng xét nghiệm (XN) dấu ấn miễn dịch (DAMD), thực hiện trên mẫumáu, tủy, mô tươi chưa cố định của hạch hoặc mô ngoài hạch khác DAMD cho phépxác định đồng thời nhiều kháng nguyên khác nhau với thời gian nhanh hơn (khoảngvài giờ), cho phép định lượng mức độ biểu hiện kháng nguyên cao hay thấp.

Vai trò của DAMD để đánh giá bệnh tồn lưu tối thiểu (Minimal residual disease MRD) trong ULKH còn hạn chế Khác với các bệnh lý Bạch cầu mạn dòng lympho(CLL) hay Đa u tủy, các khuyến cáo sử dụng DAMD đánh giá MRD trong ULKHchưa được xây dựng đầy đủ Kiểu hình miễn dịch của các dưới nhóm của ULKHkhông thực sự đặc trưng, tế bào ác tính hiện diện trong máu ngoại biên hoặc tủyxương rất thấp với những trường hợp ULKH ưu thế tổn thương hạch là những hạnchế của DAMD.25

-1.1.6.3 Chẩn đoán hình ảnh

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh siêu âm, chụp cắt lớp vi tính (CT scan)thường đóng vai trò trong chẩn đoán ban đầu hoặc định hướng cho sinh thiết Chụpcắt lớp ghi hình phóng xạ (Positron Emission Tomography - PET) đơn độc hoặc kếthợp với chụp cắt lớp vi tính (PET-CT) có khả năng phát hiện và kiểm tra hạch hoặcmô có tế bào ác tính Do đó, PET-CT là công cụ tốt để đánh giá đáp ứng điều trị trongULKH.17

1.1.6.4 Di truyền tế bào và sinh học phân tử

Đột biến tiền ung, thay đổi biểu gen và chuyển vị nhiễm sắc thể (NST) đã được

ghi nhận trên các phân nhóm ULKH Trong DLBCL, tái sắp xếp (TSX) BCL6 hiện

diện trên khoảng 40% trường hợp, liên quan đến các chuyển vị t(3;22)(q27;q11.2),t(3;14)(q27;q32), t(2;3)(p12;q27) TSX này độc lập với biểu hiện protein BCL6 trên

bề mặt tế bào u TSX BCL2 hiện diện trên khoảng 20 - 30% trường hợp, liên quanđến chuyển vị t(14;18)(q32;q21) TSX gen MYC được phát hiện trên khoảng 10 -

15% trường hợp, liên quan đến chuyển vị t(8;14)(q24;q32) Double-hit DLBCL là

phân nhóm DLBCL có TSX MYC và BCL-2 hoặc MYC và BCL-6, được chẩn đoán

bằng kỹ thuật lai tại chỗ bắt huỳnh quang (FISH) hoặc các kỹ thuật gen tiên tiến hơn.

Triple-hit DLBCL là phân nhóm DLBCL có cả 3 TSX MYC, BCL2 và BCL6 Cả

Double-hit lẫn Triple-hit DLBCL đều có độ ác tính cao, tiên lượng kém với HTL CHOP.17 Trong u lympho tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma - MCL), hơn 95% ngườibệnh có chuyển vị t(11;14)(q13;q32), liên quan đến gen CCND1, mã hóa cho proteincycline D1.26

R-NST đồ phức tạp được định nghĩa là khi có ≥ 3 bất thường hiện diện trên R-NST đồ[khác chuyển vị t(11;14) đối với MCL] Hiện diện NST đồ phức tạp cũng là một yếutố tiên lượng xấu được ghi nhận trên một số dưới nhóm ULKH như DLBCL hayMCL.27,28

1.1.6.5 Các xét nghiệm khác

Phần lớn huyết đồ trong ULKH nằm trong giới hạn bình thường, có thể biểu hiệngiảm hemoglobin, giảm số lượng tiểu cầu (SLTC), giảm số lượng neutrophil và hoặctăng số lượng lymphocyte do nhiều nguyên nhân khác nhau: xâm lấn tủy xương,cường lách do bệnh ảnh hưởng lách hoặc do cơ chế phá hủy do miễn dịch.17

Về sinh hóa, chỉ số LDH (Lactate dehydrogenase) máu tăng do lượng tế bào u lớn,tổn thương gan hay do thiếu máu tán huyết miễn dịch gây phá hủy hồng cầu Tăngacid uric máu có thể gặp trong trong hội chứng ly giải u trong ULKH tiến triển nhanhhoặc rất nhanh, đặc biệt là trong u lympho Burkitt (Burkitt lymphoma - BL) Tăngcalci máu không thường gặp nhưng có thể xuất hiện trong u lympho tế bào T ngườilớn liên quan Human T-lymphotropic virus 1 (HTLV-1), FL hay DLBCL β2-microglobulin có thể tăng trong ULKH và có giá trị tiên lượng.29

Chọc dò tủy sống lấy dịch não tủy trong ULKH được chỉ định trên người bệnh ulympho xâm lấn màng não, u lympho nguyên phát ở hệ thần kinh trung ương (TKTW)hoặc có nguy cơ cao xâm lấn TKTW (ví dụ BL) Chọc dò XN dịch màng phổi, màngtim, màng bụng có thể được chỉ định nếu lâm sàng có tràn dịch đủ lớn tại vị trí tươngứng.

1.1.7 Chẩn đoán

Không có một tiêu chuẩn chẩn đoán cụ thể với ULKH Chẩn đoán ULKH cần phốihợp giữa lâm sàng và cận lâm sàng Trong đó, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán là kếtquả mô bệnh học hạch hoặc tổ chức u.

1.1.8 Phân giai đoạn bệnh

Hệ thống phân chia giai đoạn bệnh của Ann Arbor được hình thành từ năm 1971,dựa trên đặc điểm lâm sàng, XN sinh hóa, X-quang ngực, chụp cắt lớp vi tính (CTscan) hoặc cộng hưởng từ, tế bào học và mô bệnh học tủy xương Năm 2014, dựa trênhệ thống Ann Arbor, bảng phân chia giai đoạn Lugano ra đời, ứng dụng thêm côngcụ PET-CT scan có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong việc phát hiện hạch và mô áctính vào việc phân giai đoạn bệnh.30 Trong đó, mức độ xâm lấn của bệnh phải đượcđánh giá bằng PET-CT scan đối với u lympho bắt FDG (Fluorodeoxyglucose) vàbằng CT scan đối với lymphoma không bắt FDG (ví dụ như: CLL/SLL, u lymphovùng rìa ngoài hạch, một số u lympho tế bào T thể ruột và da).31 Amiđan, vòngWaldeyer và lách được xem là mô hạch.

Bảng 1.2: Xếp giai đoạn ULKH theo Ann Arbor sửa đổi bởi Lugano.32Giai đoạn Tổn thương hạch Tổn thương ngoài hạch (E)

II Hai hoặc nhiều nhóm hạch ở cùng

bên cơ hoành

Tổn thương hạch giai đoạn I hoặc IIxâm lấn cơ quan ngoài hạch lân cận

II Bulky

Hai hoặc nhiều nhóm hạch cùng bêncơ hoành + Bulky (kích thước hạch> 7,5 cm)

Không áp dụng

Tiến triểnIII

Nhiều hạch ở hai bên cơ hoành;nhiều hạch trên cơ hoành và tổnthương lách

Không áp dụng

IV Di căn đến cơ quan xa ngoài hạch Không áp dụng

1.1.9 Các yếu tố tiên lượng

Tiên lượng trong ULKH chịu ảnh hưởng rất lớn từ đặc điểm mô bệnh học Ngoàira, những yếu tố khác cũng ảnh hưởng tới tiên lượng bệnh bao gồm: tuổi, ảnh hưởngngoài hạch, thể trạng người bệnh và giai đoạn bệnh (I/II so với III/IV) Trong từngmỗi một dưới nhóm ULKH cụ thể, tiên lượng của bệnh còn được dựa trên đặc điểmvề di truyền tế bào và SHPT, kiểu hình miễn dịch và gánh nặng khối u.

IPI (International Prognostic Index) là chỉ số kinh điển dùng để đánh giá tiên lượngchung trong ULKH Cách tính điểm IPI và phân nhóm nguy cơ được mô tả trongbảng 1.3 Khi áp dụng chỉ số IPI để phân tầng nguy cơ trên hơn 2.000 người bệnhULKH ở các nước Mỹ, Canada, châu Âu được điều trị với phác đồ hóa trị cóanthracycline và không bao gồm rituximab, tỉ lệ OS theo dõi 5 năm ứng với mỗi nhóm

nguy cơ như sau (Bảng 1.3):

Bảng 1.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế cho ULKH (IPI).32,33

Mỗi tiêu chí sau đây được tính 1 điểm:

ứng từ 0 đến 3 điểm Tỉ lệ OS 5 năm cho các nhóm thấp, trung bình - thấp, trung bình- cao, cao lần lượt là: 83%; 69%; 46% và 32%.25

1.1.10 Điều trị

Việc lựa chọn phương pháp điều trị dựa trên những đặc điểm về mô bệnh học, giaiđoạn bệnh, thể trạng người bệnh Hầu hết các khuyến cáo điều trị hiện tại đều đi sâuvào từng dưới nhóm cụ thể của ULKH, nhưng nhìn chung, điều trị ULKH là điều trịđa mô thức, bao gồm: hóa trị, phẫu trị, xạ trị, liệu pháp miễn dịch, liệu pháp nhắmtrúng đích và ghép TBG.17

Phẫu thuật ngoài việc được sử dụng trong sinh thiết u, còn được ứng dụng để cắttại chỗ trong u lympho MALT, u lympho tế bào T ở ruột non, hoặc cắt lách trên ulympho vùng rìa (Marginal zone lymphoma - MZL) thể lách.34 Xạ trị đơn độc đượcchỉ định trong một số trường hợp ULKH tiến triển chậm giai đoạn sớm (FL, MZL).Xạ trị cũng được chỉ định trên ULKH tiến triến nhanh giai đoạn sớm có khối u khutrú, u Bulky, bệnh có tổn thương ngoài hạch hoặc trên thể trạng người bệnh lớn tuổicó nguy cơ kém dung nạp với hóa trị Trên người bệnh ULKH tái phát kháng trị, xạtrị trước ghép có thể đưa người bệnh đạt được đáp ứng hoàn toàn (Complete response- CR) nhằm tối ưu kết cục sau ghép TBG.35-37

HTL được sử dụng làm điều trị chính và cho thấy hiệu quả trong đa số các trườnghợp ULKH tiến triển nhanh, ULKH giai đoạn muộn Các phác đồ đa hóa trị thườngkết hợp một số hoặc toàn bộ các thuốc cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine,prednisone với nhau, cùng với methotrexate, etoposide, cytarabin trong một trườnghợp Trong u lympho tế bào T nói riêng, các thuốc hóa trị như gemcitabin hayciplastin cho thấy hiệu quả trong một số dưới nhóm CHOP (cyclophosphamide,doxorubicin, vincristine, prednisone) là phác đồ thế hệ đầu tiên, có khả năng chữakhỏi cho khoảng 30% trường hợp ULKH giai đoạn muộn Về sau nhiều phác đồ khácđược ra đời như CHOEP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, etoposide,prednisone) trong PTCL hoặc DeVIC (dexamethasone, etoposide, ifosfamide,

carboplatin) và SMILE (dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase,etoposide) trong u lympho tế bào T/NK ngoài hạch thể mũi.38,39

Khi người bệnh tái phát hoặc kháng trị với HTL ban đầu, các phác đồ HTL cườngđộ cao chứa một số thuốc hóa trị khác mà người bệnh chưa tiếp xúc sẽ được sử dụng,như: phác đồ GDP (gemcitabine, dexamethasone, cisplatin), DHAP (dexamethasone,high-dose cytarabine, cisplatin), ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cytarabine,cisplatin), ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide) Hiệu quả của các phác đồ này khicó hoặc không kết hợp với rituximab trên người bệnh DLBCL cho tỉ lệ đáp ứng chung45 - 65% nhưng cũng kéo theo nhiều độc tính lên người bệnh như ức chế tủy xương,suy thận, tác dụng có hại trên dạ dày ruột.40

Liệu pháp nhắm trúng đích, cụ thể là kháng thể đơn dòng đã làm thay đổi cục diệnđiều trị ULKH trong hơn 25 năm trở lại Rituximab là kháng thể đơn dòng chốngkháng nguyên CD20, cho thấy hiệu quả và tính an toàn trên người bệnh u lympho cóbiểu hiện CD20, bao gồm các ULKH tế bào B tiến triển chậm lẫn tiến triển nhanh.Các phác đồ chứa rituximab trở thành điều trị tiêu chuẩn cho FL, DLBCL, CLL, MCLcho thấy cải thiện OS và PFS so với các phác đồ không chứa rituximab, đã được kiểmchứng bằng các thử nghiệm lâm sàng.41 Thế hệ tiếp theo của rituximab làobinutuzumab Các kháng thể đơn dòng khác bao gồm: brentuximab vedotin (anti-CD30) sử dụng trong điều trị một số dưới nhóm u lympho tế bào T có CD30 dươngnhư PTCL, u lympho T dưới da;42 Polatuzumab vedotin (anti-CD79b) sử dụng trongDLBCL.43

CAR T-cell là liệu pháp miễn dịch được phê duyệt trong điều trị bệnh lý bạch cầucấp và u lympho tế bào B từ năm 2017 bởi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩmHoa Kỳ (Food and Drug Administration - FDA) CAR T-cell bao gồm các quá trình:thu thập tế bào lympho T từ người bệnh, thiết kế kháng thể cho những tế bào lymphoT này để có khả năng nhận diện kháng nguyên đặc hiệu trên tế bào ung thư (điển hìnhlà CD19) và truyền trả lại sau khi người bệnh đã được ĐKH CAR T-cell có nhữngbước phát triển mạnh mẽ trong thời gian gần đây với hiệu quả về tỷ lệ đáp ứng được

thể hiện trong các NC pha 3 như ZUMA-7 và TRANSFORM trên người bệnh ulympho tế bào B tiến triển nhanh tái phát kháng trị Tuy nhiên, tỉ lệ tái phát sau điềutrị CAR T-cell còn cao (có thể lên tới 60%), nguy cơ dẫn tới Hội chứng tăng tiếtcytokine nặng, vẫn đang còn NC trên ULKH tế bào T là những trở ngại của liệu phápnày.44,45

Liệu pháp ghép TBG trong ULKH bao gồm ghép TBG tự thân và ghép TBG tạomáu đồng loài Ghép TBG tự thân được chỉ định làm điều trị củng cố sau HTL đốivới những trường hợp ULKH nguy cơ cao hoặc ULKH tái phát, kháng trị, được trìnhbày chi tiết hơn ở mục 1.2 Ghép TBG tạo máu đồng loài thường cho tỷ lệ tái phátthấp hơn so với ghép TBG tự thân Tuy nhiên, do có tỉ lệ tử vong không liên quan táiphát (Non-relapse mortality - NRM) cao, ghép TBG tạo máu đồng loài thường đượcchọn là phương pháp cuối cùng, khi người bệnh đã thất bại với tất cả các phươngpháp điều trị có thể tiếp cận được trước đó.46

1.2 LIỆU PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TRONG U LYMPHOKHÔNG HODGKIN

1.2.1 Tổng quan

Phương pháp ghép TBG tự thân áp dụng điều trị cho người bệnh ULKH được báocáo lần đầu tiên vào năm 1978 Bản chất của quá trình ghép TBG tự thân trên ngườibệnh ULKH nói riêng và trên người bệnh có bệnh lý huyết học ác tính nói chung làviệc sử dụng một đợt hóa trị cường độ cao, cao hơn các phác đồ hóa trị tiêu chuẩnnhằm mục đích tiêu diệt tối đa tế bào u lympho trong cơ thể, kết hợp với việc sử dụngTBG của bản thân người bệnh để hỗ trợ đẩy nhanh quá trình hồi phục tổ chức tạomáu Trên cơ sở đó, quá trình ghép TBG tự thân trên người bệnh ULKH bao gồm thuthập, xử lý và dự trữ TBG của người bệnh rồi truyền trả lại người bệnh sau khi đượcĐKH.

1.2.2 Chỉ định ghép tế bào gốc tự thân trong u lympho không Hodgkin

1.2.2.1 Vai trò của ghép tế bào gốc tự thân ở người bệnh u lympho khôngHogkin tái phát, kháng trị

Bằng chứng về hiệu quả của ghép TBG tự thân trên người bệnh ULKH tái phátkhởi nguồn từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên PARMA của Philip và cs (n = 215).Trong đó, những người bệnh ULKH tái phát (bao gồm cả ULKH tế bào B và T) đápứng với HTL được chia làm 2 nhóm: một nhóm sử dụng hóa trị cứu vớt kèm xạ trịđơn thuần, nhóm còn lại sử dụng hóa trị liều cao kèm xạ trị và ghép TBG tự thân Kếtquả cho thấy có sự cải thiện rõ rệt về tỷ lệ đáp ứng (84% so với 44%), xác suất sốngkhông biến cố (Event free survival - EFS) sau 5 năm (46% so với 12%) và xác suấtOS sau 5 năm (53% so với 32%) ở nhóm có ghép TBG tự thân.47

Các dữ liệu cũng cho thấy ghép TBG tự thân cũng nên được xem xét ở nhữngngười bệnh kháng trị đủ điều kiện ghép và còn nhạy với HTL cứu vớt Một NCtừ dữ liệu đăng ký ghép TBG tự thân từ máu và tủy xương (Autologous Bloodand Marrow Transplant Registry - ABMTR) của Vose và cs cho thấy, nhómULKH lan tỏa độ ác tính cao kháng trị khi được tiến hành ghép TBG tự thân đạtđược tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 44%, xác suất PFS sau 5 năm là 31% và xác suấtOS sau 5 năm là 37% Yếu tố tiên lượng bất lợi bao gồm kháng với HTL, chỉ sốtổng trạng Karnofsky nhỏ hơn 80, trên 55 tuổi lúc tiến hành ghép TBG tự thân,tiền căn từng nhận hơn 3 phác đồ HTL, và không có xạ trị trước và sau ghép TBGtự thân.48 Một NC khác trên ULKH độ ác tính cao kháng trị của Kewalramani vàcs (n = 85) cho thấy ghép TBG tự thân đạt được xác suất EFS và OS sau 3 nămlần lượt là 44% và 52% Tổn thương trên 1 vị trí ngoài hạch và chỉ số IPI điềuchỉnh theo tuổi từ 3 - 4 điểm có liên quan đến tiên lượng xấu.49

1.2.2.2 Vai trò của ghép tế bào gốc tự thân ở người bệnh u lympho khôngHodgkin độ ác tính cao

Ghép TBG tự thân cho thấy hiệu quả trên người bệnh ULKH độ ác tính cao có IPI

87 Phân tích sâu các dưới nhóm của NC cho thấy EFS và OS có cải thiện trong nhómnguy cơ trung bình - cao và nguy cơ cao theo IPI50.

Dữ liệu về vai trò của ghép TBG tự thân trong ULKH tế bào T còn hạn chế dochưa có NC thử nghiệm lâm sàng trên nhóm người bệnh này Tổng quan hệ thống vàphân tích gộp của Koh và cs từ 3 NC tiến cứu, 10 NC hồi cứu cho thấy: ghép TBG tựthân trên ULKH tế bào T không mang lại lợi ích về OS 5 năm nhưng lại cải thiện PFS5 năm so với nhóm không được điều trị ghép TBG tự thân với HR 1,62 (KTC 95%:1,22 - 2,15).51

1.2.2.3 Chỉ định ghép tế bào gốc tự thân trong u lympho không Hodgkin

Bảng 1.4 dưới đây trình bày tổng hợp chỉ định ghép TBG tự thân trên người bệnh

ULKH dựa trên khuyến cáo của Hiệp hội ghép tế bào máu và tủy xương châu Âu(European Society for Blood and Marrow Transplantation - EBMT) 2019:

Bảng 1.4: Chỉ định ghép TBG trong bệnh lý ULKH.52

bằng chứngU lympho tế bào B lớn lan tỏa

CR1 (nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ caotheo IPI lúc chẩn đoán)

IIIIIIIIIIII

U lympho tế bào vỏ (MCL)

CR/PR > 1, chưa từng ghép TBG tự thânCR/PR > 1, sau ghép TBG tự thân

Kháng trị

U lympho dạng tương bào

Tái phát, còn nhạy HTL, ≥ CR2Nguy cơ xấu

U lympho tế bào T ngoại biên (PTCL)

Tái phát, còn nhạy HTL, ≥ CR2Kháng trị

U lympho tế bào T nguyên phát ở da

EORTC/ISCL giai đoạn I-IIA (sớm)EORTC/ISCL giai đoạn IIB-IV (muộn)

Chú thích: S: Standard of care (Điều trị tiêu chuẩn); CO: Clinical option (Tùy

thuộc vào quyết định lâm sàng); GNR: Generally not recommended (Nhìn chungkhông được khuyến cáo, có thể phụ thuộc vào ý kiến chuyên gia); (I): Bằng chứng từít nhất một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tốt; (II): Có ít nhất một thử nghiệm lâmsàng không ngẫu nhiên, NC đoàn hệ hoặc bệnh chứng hoặc nhiều NC không kiểmsoát; (III): Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng hoặc ý kiến chuyên gia; CRn: đáp ứnghoàn toàn sau điều trị lần thứ n.

1.2.3 Nguồn tế bào gốc

Nguồn TBG sử dụng trong ghép TBG tự thân có thể từ TBG tủy xương, máu ngoạivi hoặc trong số ít trường hợp là từ máu cuống rốn Ngày nay, nguồn TBG máu ngoạivi dần thay thế cho TBG tủy xương nhờ những ưu điểm: thời gian mọc mảnh ghépnhanh hơn, chất lượng cuộc sống của người bệnh cải thiện hơn.

TBG được huy động ra máu ngoại vi bằng các cytokine đơn thuần như G-CSF.Kết hợp G-CSF với HTL (như cyclophosphamide, etoposide) được ưu tiên trên nhữngngười bệnh cần giảm gánh nặng tế bào u và/hoặc mong muốn huy động được lượngTBG cao hơn CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) là thụ thể nằm trên tế bàoCD34+ đóng vai trò kết dính các tế bào này với tổ chức tủy xương Kết hợp G-CSFvới chất ức chế CXCR4 (plerixafor) được sử dụng trong những trường hợp thất bạivới những phương pháp huy động TBG khác.53

Trong bệnh lý ULKH, lượng TBG mục tiêu thường chỉ cần đủ cho 1 lần ghép, vớiđiểm cắt tối thiểu là 2 x 106 TB/kg được chấp nhận rộng rãi Bên cạnh đó, một sốtrung tâm ghép trên thế giới sử dụng liều TBG khoảng 3 - 5 x 106 TB/kg với mục tiêurút ngắn thời gian hồi phục BCH và TC Liều > 8 - 10 x 106 TB/kg được gọi là liềucao, hiệu quả tích cực của liều lượng này trên người bệnh còn tranh cãi.53,54

1.2.4 Đánh giá đáp ứng điều trị sau ghép

Đánh giá đáp ứng điều trị trong ULKH nói chung sử dụng bảng đánh giá của

Lugano (Phụ lục 2), dựa trên so sánh đặc điểm PET-CT scan hoặc CT scan về kích

thước hạch hoặc mô tổn thương của người bệnh trước và sau điều trị Từ đó chia racác mức từ tốt đến xấu: đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (Partial response- PR), không đáp ứng hay bệnh ổn định (Stable disease - SD), bệnh tiến triển(Progressive disease - PD).

Thời điểm đánh giá đáp ứng điều trị sau ghép phụ thuộc vào tình trạng trên từngngười bệnh, thông thường được khuyến cáo vào thời điểm ít nhất 3 tháng sau ghépTBG tự thân.53

1.2.5 Duy trì sau ghép

Duy trì sau ghép TBG tự thân được đặt ra nhằm giảm thiểu nguy cơ tái phát, đượcchỉ định trong các trường hợp FL chưa điều trị bằng rituximab trước đó hoặc MCL,được đồng thuận bởi Hiệp hội ghép tủy xương và máu Hoa Kỳ (American Societyfor Blood and Marrow Transplantation - ASBMT), Trung tâm nghiên cứu máu và tủy

xương quốc tế (Center for International Blood and Marrow Transplant Research CIBMTR) và EBMT.55

-1.3 PHÁC ĐỒ ĐIỀU KIỆN HÓA BeEAM TRONG ĐIỀU TRỊ GHÉP TẾBÀO GỐC TỰ THÂN TRÊN NGƯỜI BỆNH U LYMPHO KHÔNGHODGKIN

1.3.1 Các phác đồ điều kiện hóa

Bản chất của phác đồ ĐKH là hóa trị liều cao kèm hoặc không kèm xạ trị Mụcđích chính của phác đồ ĐKH trong ghép TBG tự thân là: loại bỏ các tế bào hiện cótrong tủy xương người bệnh để tạo không gian cho nguồn TBG được truyền vào, tiệttrừ tế bào ác tính trước khi tạo dựng một nguồn tủy mới.

Trong ghép TBG tự thân trên người bệnh ULKH, có nhiều phác đồ ĐKH khácnhau được sử dụng do chưa có nhiều NC thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa các cácphác đồ ĐKH với nhau, chưa có phác đồ nào cho thấy sự ưu trội hoàn toàn so với cácphác đồ còn lại.56 Phác đồ BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan)được xem là phác đồ ĐKH tiêu chuẩn được sử dụng NC của Mills và cs về phác đồĐKH BEAM sử dụng trên người bệnh ULKH tái phát, kháng trị ghép TBG tự thâncho thấy xác suất PFS và OS sau 5 năm lần lượt là là 35% và 41%.6 Biến chứng khônghuyết học nổi bật của BEAM là tổn thương phổi với tỉ lệ 2 - 64% tùy theo NC.57

Sự thiếu hụt melphalan đã thúc đẩy việc sử dụng phác đồ BEAC (carmustine,etoposide, cytarabine, cyclophosphamide) thay thế cho BEAM trong ghép TBG tựthân trong bệnh lý u lympho, tức thay thế mephalan bằng cyclophosphamide Phântích hồi cứu của Robinson và cs so sánh hiệu quả và độc tính của 2 nhóm ULKH sửdụng phác đồ ĐKH BEAC (n = 383) và BEAM (n = 766) trên dữ liệu EBMT từ 2007- 2016 Kết luận của NC là không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị cũng như độctính giữa BEAC và BEAM.58

BuCyE (busulfan, etoposide, cyclophosphamide) được sử dụng trong bối cảnhthiếu cả melphalan và carmustine NC hồi cứu trên 122 người bệnh của Sapelli và cs

trên người bệnh ULH và ULKH tái phát hoặc kháng trị được điều trị ghép TBG tựthân sử dụng phác đồ ĐKH BEAM (n = 77) và BuCyE (n = 45) cho thấy: cả BEAMvà BuCyE đều được dung nạp tốt với mức độc tính chấp nhận được, không khác biệtvề thời gian mọc mảnh ghép, thời gian sống còn Tuy nhiên, phác đồ ĐKH BuCyEliên quan tới tăng tỉ nguy cơ loét niêm mạc miệng độ II trở lên và tăng thời gian làmviện.59

Phác đồ ĐKH BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) cũng làmột phương án khác thay thế cho BEAM, được NC và ứng dụng ngày càng nhiềutrên các đơn vị ghép trên thế giới trong thời gian gần đây.

1.3.2 Tổng quan về phác đồ điều kiện hóa BeEAM

Phác đồ BeEAM là kết quả của việc thay thế carmustine hay BCNU chloroethylnitrosourea) trong phác đồ tiêu chuẩn BEAM thành bendamustine.Bendamustine là thuốc hóa trị thuộc nhóm alkyl hóa giống BCNU, nhưng nhờ cấutrúc dược lý, thuốc vừa tác động lên tế bào u qua cơ chế alkyl hóa, vừa qua cơ chếgiống các thuốc chống chuyển hóa có cấu trúc tương đồng purin Ngoài ra có nhiềubằng chứng cho thấy bendamustine hoạt hóa con đường chết tế bào theo chu trình.56

(bis-Một trong những chứng cứ khoa học đầu tiên về BeEAM là NC của Visani và cs

năm 2011 Những thí nghiệm in vitro trong NC cho thấy: cả bendamustine lẫn BCNU

đều có khả năng tác dụng hiệp đồng đối với cytarabine và melphalan trên cả 2 dòngtế bào thí nghiệm: CLL chuyển dạng và MCL Đáng ngạc nhiên, bendamustine chothấy tác dụng hiệp đồng có phần nhỉnh hơn Đối với etoposide, cả bendamustine vàBCNU cho thấy tác dụng hiệp đồng rõ rệt trên dòng tế bào của MCL nhưng ít rõ rànghơn trên dòng tế bào CLL.56

Pha 1 của NC tiến hành trên 9 người bệnh chia làm 3 nhóm với liều bendamustinelà 160 mg/m2/ngày, 180 mg/m2/ngày, 200 mg/m2/ngày Tất cả người bệnh đều mọcmảnh ghép, với thời gian trung vị để đạt được số lượng neutrophil > 0,5 x 109/L vàSLTC > 20 x 109/L lần lượt là 10 và 13 ngày, khá tương đồng với các phác đồ ĐKHtrước đó Không người bệnh nào chịu độc tính phụ thuộc liều và tất cả đều đạt đáp

ứng sau ghép Đồng thời, không nhận thấy tương quan hiệu quả liều lượng trong cácliều kể trên, gợi ý rằng những liều lượng trên nằm trong giai đoạn bình nguyên củaliều cao bendamustine và không cần phải tăng liều lượng thêm nữa.56

Pha 2 của NC được tiến hành trên 43 người bệnh chẩn đoán ULH và ULKH đượcghép TBG tự thân bằng phác đồ ĐKH BeEAM với liều bendamustine lựa chọn là 200mg/m2/ngày Kết quả, tất cả người bệnh đều mọc mảnh ghép, độc tính nổi bật là loétniêm mạc độ III-IV kiểm soát được, tỉ lệ tử vong liên quan đến ghép là 0%.56

Bảng 1.5: Phác đồ BeEAM trong pha 2 nghiên cứu của Visani.56

Bendamustine 200 mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch -7 → -6Etoposide 200 mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch -5 → -2Cytarabine 400 mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch -5 → -2Melphalan 140 mg/m2/ngày Truyền tĩnh mạch -1

Nhiều NC đã được tiến hành trên thế giới để so sánh hiệu quả giữa hai phác đồĐKH BEAM và BeEAM NC của đoàn hệ hồi cứu, đơn trung tâm so sánh hai phácđồ BEAM và BeEAM trên nhóm người bệnh u lympho ghép TBG tự thân, tiến hànhtừ năm 2015 đến 2019 của Hahn và cs cho thấy không có sự khác biệt PFS và OSgiữa hai phác đồ sau 3 năm theo dõi Trong đó, PFS và OS 3 năm của nhóm điều trịvới phác đồ ĐKH BeEAM lần lượt là 71,0% và 74,1% Ngoài ra, phác đồ BeEAMgiúp giảm chi phí điều trị còn khoảng gần 1/3 so với phác đồ BEAM, đồng thời giảmtỉ lệ tổn thương phổi cho người bệnh.8

NC hồi cứu, đa trung tâm, so sánh hiệu quả hai phác đồ BeEAM và BEAM trênngười bệnh MCL ghép TBG tự thân của Hueso và cs (2020) cho thấy không có sựkhác biệt về OS giữa hai phác đồ ĐKH Hơn thế, BeEAM đem lại kết quả nhỉnh hơnvề PFS có ý nghĩa thống kê (84% so với 63%, p = 0,03) khi so sánh với phác đồBEAM, với thời gian theo dõi là 3 năm.9

1.3.3 Đặc điểm mọc mảnh ghép phác đồ điều kiện hóa BeEAM

Tỉ lệ thất bại mọc mảnh ghép trong ghép TBG tự thân nói chung rất thấp, khoảngdưới 1%.60 Đối với ghép TBG tự thân trong ULKH sử dụng phác đồ ĐKH BeEAM,pha 2 NC của Visani và cs (n = 43) cho thấy tất cả người bệnh đều mọc mảnh ghép.Thời gian mọc mảnh ghép trung vị là 10 (phạm vi: 8 - 12) ngày Thời gian trung vịhồi phục SLTC > 20 x 109/L và > 50 x 109/L lần lượt là 13 ngày (phạm vi: 8 - 39)ngày và 16 (phạm vi: 11 - 51) ngày Thời gian trung vị sử dụng G-CSF là 8 (phạm vi:8 - 13) ngày Các kết quả này tương đồng với đặc điểm mọc mảnh ghép trên ngườibệnh ULKH ghép TBG tự thân sử dụng phác đồ ĐKH BEAM trong NC của Mills vàcs.56

1.3.4 Độc tính của phác đồ điều kiện hóa BeEAM

Tương tự như các phác đồ ĐKH sử dụng trong ghép TBG tự thân trên ULKH khác,bên cạnh độc tính huyết học (thiếu máu, giảm SLTC, giảm BCH), phác đồ BeEAMcũng dẫn tới những biến chứng không phải huyết học NC của Visani và cs (n = 43)cho thấy có 44% người bệnh có tăng nhẹ men gan AST/ALT và/hoặc Bilirubin 26%người bệnh có loét miệng độ III/IV, 35% người bệnh có viêm dạ dày ruột độ II/III.Buồn nôn và nôn được ghi nhận nhưng ở mức độ nhẹ Tất cả các độc tính dễ dàngđược kiểm soát với điều trị hỗ trợ Không ghi nhận độc thận, tim hay biến chứng phổiđộ III/IV.56

Chantepie và cs đã tiến hành NC hồi cứu trên 474 người bệnh ULH và ULKH tạicác trung tâm của Liên hiệp nghiên cứu u lympho - LYSA (Pháp) với mục tiêu chínhlà đánh giá tính an toàn của phác đồ ĐKH BeEAM Liều bedamustin trung vị sử dụngtrong NC là 197 mg/m2/ngày (50 - 250) vào ngày -7 và -6 Độc tính từ độ I-IV đượcghi nhận theo thứ tự là loét niêm mạc (83,5%), viêm dạ dày ruột (53%), độc da (34%),viêm đạ tràng (29%), độc gan (19%), viêm phổi (5%) và rối loạn nhịp tim (4%) Tỉlệ NRM là 3,3% Tổn thương thận cấp được báo cáo ở 27,9% trường hợp Khi phântích sâu hơn, NC cho thấy những trường hợp có suy thận sau ĐKH liên quan nhiềuhơn tới độc tính các cơ quan khác và tử vong Các yếu tố: có bệnh thận mạn trước

ghép, liều bendamustine > 160 mg/m2/ngày và tuổi > 55 là những yếu tố độc lập liênquan đến tình trạng tổn thương thận cấp.61

Về biến chứng nhiễm trùng, NC của tác giả Visani ghi nhận 51% người bệnh cósốt không rõ nguyên nhân độ I/II Số ngày sốt trung vị là 2 (phạm vi: 0 - 7) ngày Sốngày sử dụng kháng sinh tĩnh mạch trung vị là 9 (phạm vi: 3 - 22) ngày Trung vị thờigian nằm viện là 24 (phạm vi: 20 - 57) ngày 7% người bệnh ghi nhận nhiễm trùng,tất cả đều được kiểm soát tốt với kháng sinh tĩnh mạch Chỉ 1 người bệnh ghi nhậnnhiễm nấm Aspergillus flavus có đáp ứng với điều trị với Amphotericin B.56

1.3.5 Một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam

1.3.5.1 Trên thế giới

Ngoài NC của các tác giả Visani (Ý), Hahn (Canada), Hueso và Chantepie (Pháp)đã trình bày, có nhiều NC khác trên thế giới cũng đã NC về phác đồ ĐKH BeEAM.NC của các tác giả Glover (Anh),62 Frankiewicz (Ba Lan),63 Aljohani (Ả Rập XêÚt),64 Noesslinger (Áo),65 Lachance (Canada)66 so sánh giữa phác đồ ĐKH BeEAMvà phác đồ ĐKH kinh điển BEAM trên nhiều yếu tố: hiệu quả, đặc điểm mọc mảnhghép và độc tính NC của các tác giả Plante (Canada)67 và Gilli (Thụy Sĩ)68 là các NCđơn trung tâm đánh giá hiệu quả và độc tính của riêng nhóm người bệnh sử dụng phácđồ ĐKH BeEAM.

NC của Gilli (n = 39) đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ ĐKH BeEAMtrên ULKH tế bào B, T và ULH với liều bendamustine 200 mg/m2/ngày cho thấy:thời gian trung vị hồi phục BCH và TC (> 20 x 109/L) lần lượt là 11 và 15 ngày Biếnchứng không huyết học độ III/IV thường gặp nhất là loét niêm mạc (27%) Độc tínhở phổi gặp trên 1 người bệnh (2,5%) Tử suất liên quan đến ghép (Transplant-relatedmortality - TRM) là 2,5%, 1 người bệnh tử vong do nhiễm trùng huyết Tỉ lệ CR tăngtừ 33% lên 74% khi đánh giá vào ngày 100 sau ghép Xác suất OS và PFS theo dõi 2năm lần lượt là 72% và 69% Kết luận của NC gợi ý tính an toàn và các chỉ số sốngcòn hứa hẹn khi sử dụng phác đồ BeEAM.68

Tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Wu và cs trên 10 NC gồm cả hồi cứu vàtiến cứu, so sánh kết cục của người bệnh ULKH ghép TBG tự thân với 2 phác đồBeEAM và BEAM cho thấy: Không có sự khác biệt về OS giữa 2 nhóm BeEAMliên quan đến PFS cao hơn nhưng có tỉ lệ loét niêm mạc, độc tính tim và thận caohơn.7

NC pha 2 của Keil và cs ở Áo và Thụy Sĩ (n = 108) là thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên, đa trung tâm đầu tiên được công bố so sánh đối đầu giữa 2 phác đồ BeEAMvà BEAM Đối tượng của NC bao gồm các người bệnh DLBCL, MCL và FL đượcđiều trị ghép TBG tự thân Mẫu NC chia làm 2 nhóm BeEAM (n = 53) và BEAM (n= 55) Trong đó liều bendamustine trong phác đồ BeEAM là 200 mg/m2/ngày Mụctiêu chính là so sánh các thông số về độc tính tổn thương phổi của 2 phác đồ Mụctiêu phụ là đánh giá PFS, OS và các độc tính khác Kết quả: số người bệnh tử vongvì biến chứng phổi trong nhóm sử dụng BEAM và BeEAM lần lượt là 2 và 0 ngườibệnh, tuy nhiên không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Cũng không có sự khácbiệt có ý nghĩa thống kê về thời gian mọc mảnh ghép, kết cục điều trị các biến chứngkhác Kết luận của NC là phác đồ BeEAM có thể áp dụng trên thực hành được, dungnạp tốt trên người bệnh và là lựa chọn hợp lý thay thế cho BEAM.57

1.3.5.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, cũng đã có những NC đánh giá hiệu quả của ghép TBG tự thân trênngười bệnh ULKH NC của tác giả Lê Phước Đậm trên 31 người bệnh ULKH tạiBVCR (2020) có 24 người bệnh được ĐKH bằng phác đồ BeEAM, chiếm 77,4% sốmẫu NC, có xác suất PFS và OS chung cho tất cả các phác đồ ĐKH lần lượt là 79,9%và 81,7% với thời gian theo dõi trung vị 13 tháng.11 NC của tác giả Huỳnh Đức VĩnhPhú và cs trên 21 người bệnh ULKH tại BV TMHH năm 2018 có bao gồm 6 trườnghợp sử dụng phác đồ ĐKH BeEAM, chiếm 28,5% mẫu NC NC của hai tác giả trênkhông đề cập tới OS và PFS của riêng nhóm người bệnh sử dụng phác đồ ĐKHBeEAM.12