Ghép tế bào gốc tạo máu GTBG đồng loài là mộttrong những chỉ định để điều trị những trường hợp BCCDL thuộc nhóm nguy cơ cao,tái phát, kháng trị hay có bệnh tồn lưu tối thiểu Minimal resi
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, hồi cứu.
Đối tượng nghiên cứu
Người bệnh được chẩn đoán BCCDL được điều trị GTBG tại bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1 năm 20212 đến tháng 6 năm 2023.
Người bệnh có chỉ định GTBG (phụ lục 2) và đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) trước GTBG.
Hồ sơ bệnh án không ghi nhận đầy đủ chẩn đoán trước ghép, tình trạng mọc mảnh ghép và các biến chứng sau ghép.
Công thức tính cỡ mẫu:
Cỡ mẫu của nghiên cứu được xác định theo công thức:
(Độ tin cậy Cl 95% thì 𝑍 (1− 𝛼
Theo tác giả Mitsuhashi 50 tỷ lệ mọc mảnh ghép của người bệnh được điều kiện hóa với phác đồ Bu/Cy là 97,8%, p = 0,98 thì cỡ mẫu lý tưởng là 30 trường hợp.
Phương pháp tiến hành
2.3.1 Sơ đồ các bước nghiên cứu
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu2.3.2 Cách thực hiện điều trị
Sơ đồ 2.2 Lựa chọn người cho tế bào gốc 2.3.2.1 Điều kiện hóa trước ghép
Phác đồ điều kiện hóa diệt tủy
❖ Phác đồ Busulfan/Cyclophosphamide (Bu/Cy)
✓ Busulfan 4 mg/kg/ngày x 4 ngày (uống) (N-7 đến N-4) hoặc Busulfan 3,2 mg/kg/ngày x 4 ngày (TTM) (N-7 đến N-4)
✓ Cyclophosphamide 60 mg/kg/ngày x 2 ngày (TTM) (N-3 đến N-2)
❖ Phác đồ Busulfan/Fludarabin (Bu/Flu)
✓ Busulfan 130 mg/m 2 /ngày x 4 ngày (TTM) (N-6 đến N-3)
✓ Fludarabin 40 mg/m 2 /ngày x 4 ngày (TTM) (N-6 đến N-3)
❖ Phác đồ Busulfan/Fludarabin/Thiotepa (Bu/Flu/TT)
❖ Phác đồ Total body irradiation/Etoposide (TBI/VP16)
✓ TBI 2 gray x 2/ ngày x 3 ngày (N-6 đến N-4)
Phác đồ điều kiện hóa giảm cường độ
❖ Phác đồ Busulfan/Fludarabin/Thiotepa (Bu/Flu/TT)
✓ Fludarabine 30 mg/m 2 /ngày x 5 ngày (TTM) (N-5 đến N-1)
✓ Busulfan 130 mg/m 2 /ngày x 2 ngày (TTM) (N-4 đến N-3)
❖ Phác đồ Flu – Mel – AraC
✓ Fludarabine 30 mg/m 2 /ngày x 6 ngày (TTM) (N-9 đến N-4)
✓ Aracytine 2 g/m 2 /ngày x 4 ngày (TTM) (N-7 đến N-5)
✓ Melphalan 70 mg/m 2 /ngày x 2 ngày (TTM) (N-3 đến N-2)
✓ Fludarabine 30 mg/m 2 /ngày x 6 ngày (TTM) (N-9 đến N-4)
✓ Melphalan 70 mg/m 2 /ngày x 2 ngày (TTM) (N-3 đến N-2)
❖ Phác đồ TBI – Cy – Flu
✓ Cyclophosphamide 14,5mg/kg/ ngày x 2 ngày (TTM) (N-6 đến N-5)
✓ Fludarabine 30mg/ m 2 /ngày x 5 ngày (TTM) (N-6 đến N-2)
❖ Ghép cùng huyết thống phù hợp HLA 10/10
✓ CyclosporinA 3 mg/kg/ngày (TTM) (N-2 đến N20) sau đó chuyển sang CyclosporinA uống
✓ Nồng độ CsA giữ trong khoảng 200 – 400 ng/ml
➢ PT- cy (post cyclophosphamide) o Tacrolimus 0,05 – 1 mg/kg x 2 lần / ngày (N5 – N180) o Mecophenolate molfetil 15 mg/kg x 3 lần/ ngày (N5 – N35)
➢ PT- cy + ATG o ATG 10 mg/kg/ ngày x 3 ngày (TTM) (N-12 – N-10) o Cyclophosphamide 50 mg/kg/ ngày x 2 ngày (TTM) (N3 – N4) o Tacrolimus 0,05 – 1 mg/kg/ngày chia 2 lần / ngày (N5 – N180) o Mecophenolate molfetil 15 mg/kg x 3 lần/ ngày (N5 – N35)
➢ Nồng độ tacrolimus giữ trong khoảng 5 – 10 ng/ml
❖ Ghép không cùng huyết thống phù hợp HLA hoàn toàn
✓ ATG – F 20 mg/kg/ ngày x 3 ngày (TTM) (N-3 – N-1)
✓ Tacrolimus 0,1 – 0,15 mg/kg/ ngày chia 2 lần/ ngày ( bắt đầu từ N-2 giữ nồng độ tacrolimus từ 10 – 15ng/ml trong 30 ngày đầu)
✓ Methotrexate 15 mg/kg/ngày (N1) và 10 mg/kg/ngày (N3, N6, N11)
- Kích bạch cầu (G – CSF) khi số lượng tuyệt đối của neutrophil < 0,5 x
10 9 /L cho đến khi ˃ 0,5 x 10 9 /L trong hai ngày liên tiếp.
- Dự phòng nhiễm nấm, nhiễm vi khuẩn, nhiễm virus, nhiễm trùng cơ hội pneumocytis jiroveci bằng fluconazole, acyclovir, quinolone và trimethoprim/sulfamethoxazole.
- Truyền hồng cầu lắng qua tia xạ bộ lọc khi Hb < 9 g/dl, truyền khối tiểu cầu qua tia xạ bộ lọc khi số lượng tiểu cầu < 20 k/μL.
- Định lượng Cytomegavirus (CMV) DNA mỗi tuần bằng phương pháp PCR mỗi tuần một lần cho đến ngày +100.
- Kiểm tra tủy xương để đánh giá tình trạng bệnh sau GTBG khi bạch cầu hạt hồi phục ( số lượng neutrophil ≥ 1500/ mm 3 ) sau ba ngày liên tiếp không kích tủy bằng G – CSF.
2.3.2.4 Truyền tế bào gốc máu ngoại vi
Sau khi hoàn tất điều kiện hoá ở ngày 0 (N0), tế bào gốc máu ngoại vi được giải đông trong nước ấm 37 0 C, sau đó được truyền vào người bệnh theo đường ống thông tĩnh mạch trung ương.
2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu và xử lý số liệu
Người bệnh BCCDL được GTBG đủ tiêu chuẩn chọn bệnh từ tháng 1 năm 2012 đến tháng 6 năm 2023.
2.3.3.2 Phương pháp thu thập số liệu
Hồi cứu các hồ sơ bệnh án của người bệnh BCCDL đã GTBG tại bệnh viện Truyền máu huyết học từ 01.01.2012 đến 23.05.2023 Các dữ liệu thu thập theo phiếu thu thập số liệu (phụ lục 1).
2.3.3.3 Kết quả đạt được và định nghĩa a) Mục tiêu chính
Mục tiêu chính của chúng tôi là thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống không bệnh (DFS) tại thời điểm 12 tháng, 24 tháng sau ghép.
+ Thời gian sống không bệnh (DFS) là thời gian từ lúc người bệnh bắt đầu GTBG cho đến khi bệnh tái phát, tử vong (không do tái phát) hoặc đến lần theo dõi cuối cùng Trong trường hợp các biến cố cùng xảy ra, thì sẽ chọn thời điểm biến cố xảy ra đầu tiên.
+ Thời gian sống toàn bộ (OS) là thời gian từ lúc người bệnh bắt đầu GTBG cho đến lúc tử vong hoặc chấm dứt nghiên cứu.
+ Các yếu tố ảnh hưởng lên OS và DFS b) Mục tiêu phụ
+ Đặc điểm dịch tễ, sinh học của người bệnh được chẩn đoán BCCDL được điều trị trước ghép.
+ Hồi phục bạch cầu hạt: được xác định dựa vào lần đầu tiên số lượng tuyệt đối bạch cầu đa nhân trung tính ˃ 0,5 x 10 9 /L trong ba ngày liên tiếp.
+ Hồi phục tiểu cầu: được xác định dựa vào ngày đầu tiên số lượng tiểu cầu ≥ 20 x 10 9 /L trong bảy ngày liên tiếp mà không cần truyền tiểu cầu.
+ Biến chứng liên quan đến ghép: GvHD cấp, GvHD mạn, nhiễm trùng, tái hoạt CMV, viêm bàng quang xuất huyết, loét miệng, thải ghép, tử vong do ghép.
+ Tỉ lệ tái phát (RI) và tử vong không liên quan đến tái phát (NRM)
2.3.3.4 Xử lý số liệu phân tích kết quả bằng xác suất thống kê
Dữ liệu được ghi nhận vào phiếu thu thập số liệu, tổng hợp và phân tích trên phần mềm Microsoft Excel và phần mềm R.
+ Biến định tính được mô tả bằng bảng phân phối tần số và tỉ lệ phần trăm.
+ Biến định lượng được mô tả bằng số trung bình ± độ lệch chuẩn hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị).
+ Khi so sánh hai tỉ lệ, dùng phép kiểm χ2 hay Fisher’s Exact với cỡ mẫu nhỏ. + Khi so sánh hai số trung bình, dùng phép kiểm t.
+ Đánh giá hiệu quả điều trị qua thời gian sống không bệnh (DFS) và thời gian sống toàn bộ (OS): sử dụng phương pháp Kaplan Meier để ước lượng xác suất tích lũy sống sót và so sánh bằng phương pháp log-rank test 2 chiều, phân tích đa biến dựa vào phương pháp Cox regression.
+ Đánh giá tỉ lệ cộng dồn của RI, NRM, hồi phục mảnh ghép, GvHD thông qua ước tính rủi ro của các yếu tố cạnh tranh (competing-risk) bằng phương pháp kiểm
✓ NRM và RI tích lũy cộng dồn được xem như là các sự kiện có tính cạnh tranh với nhau.
✓ Tử vong được xem như là yếu tố cạnh tranh của hồi phục bạch cầu hạt và hồi phục tiểu cầu.
✓ Tái phát, tử vong không liên quan đến tái phát hoặc thải ghép được xem là yếu tố cạnh tranh với GvHD.
✓ Trong trường hợp các biến cố cùng xảy ra, thì sẽ chọn thời điểm biến cố xảy ra đầu tiên.
Giá trị p < 0,05 là có ý nghĩa thống kê.
Trình bày kết quả của số liệu dưới hình thức bảng và biểu đồ bằng chương trình Excel và phần mềm R.
2.3.4.1 Đặc điểm nhóm người bệnh BCCDL trước ghép
Bảng 2.1 Đặc điểm sinh học, chẩn đoán người bệnh trước ghép
Tên biến số Định nghĩa và giá trị của biến số Đặc điểm
Giới tính (Nhị giá) ▪ Nam = 0
▪ Nữ = 1 Tuổi (Liên tục) Biến số liên tục
Số lượng bạch cầu (Liên tục)
Số lượng bạch cầu lỳc chẩn đoỏn, đơn vị k/àL
Xâm lấn thần kinh trung ương lúc chẩn đoán (Danh định)
Xâm lấn thần kinh trung ương dịch não tủy
▪ CNS-2 (DNT < 5 BC/𝑚𝑚 3 , có blast = 2
▪ CNS-3 (DNT < 5 BC/𝑚𝑚 3 , có blast = 3
Tủy đồ (Danh định) Phân nhóm hình thái học theo FAB
▪ Khác = 3 Dấu ấn miễn dịch (Danh định)
Kiểu hình bất thường theo dõi (LAIP) (Nhị giá)
▪ Không = 0 Nhiễm sắc thể đồ (Danh định)
▪ Kết quả phân tích nhiễm sắc thể đồ (nhuộm băng G) của ít nhất 20 bộ.
Dạng chuyển đoạn nhiễm sắc thể (Danh định)
▪ Chuyển vị nhiễm sắc thể t(1;19) = 0
▪ Chuyển vị nhiễm sắc thể t(12;21) = 1
▪ Chuyển vị nhiễm sắc thể t(9;22) = 2
▪ Chuyển vị nhiễm sắc thể t (4;11) = 3
Có bộ nhiễm sắc thể phức tạp ( >5 bất thường hoặc nhiều hơn trên bộ nhiễm sắc thể) (Nhị giá)
Loại đột biến bất thường kèm theo (Danh định)
Các đột biến bất thường đi kèm chuyển đoạn nếu có
FISH (Danh định) ▪ Tổ hợp t(1;19) = 0
▪ Khác = 4 RT-PCR (Danh định) ▪ E2A::PBX1 = 0
Phác đồ hóa trị liệu (Danh định)
▪ Dauno – Flag = 8 Nhạy corticoid ngày 8
(Nhị giá) Đánh giá nhạy cảm với corticoid sau 1 tuần, dựa trên phết máu ngoại biên.
▪ Blast ngoại biên < 1000 (Nhạy = 0) Tủy đồ ngày 21 (Danh định) Đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu ngày 21 của giai đoạn tấn công bằng xét nghiệm tế bào học tủy xương:
MRD sau tấn công bằng
Kết quả đánh giá tồn lưu tế bào ác tính bằng Flowcytometry (Chỉ áp dụng cho người bệnh có LAIP)
▪ Âm tính = 0 Tồn lưu tế bào ác tính bằng xét nghiệm sinh học phân tử sau tấn công (Nhị giá)
Kết quả đánh giá tồn lưu tế bào ác tính bằng kỹ thuật RT-PCR hoặc RQ-PCR đối với người bệnh có biểu hiện BCR::ABL1 lúc chẩn đoán
▪ Dương tính (RT-PCR dương tính hoặc RQ-PCR > 10 −4 ) = 1
▪ Âm tính = 0 Kết quả điều trị sau tấn công (Thứ tự)
Dựa trên kết quả tủy đồ
▪ Lui bệnh hoàn toàn (CR): blast < 5% = 0
▪ Lui bệnh một phần (PR): 5% < Blasts 20% = 2 MRD sau củng cố (Nhị giá)
Bằng xét nghiệm Flowcytometry và/hoặc PCR
▪ Dương tính = 1 Thời gian tái phát (Danh định)
▪ Tái phát rất sớm (Từ lúc chẩn đoán tới tái phát < 18 tháng) = 1
▪ Tái phát sớm (≥ 18 tháng kể từ khi có chẩn đoán ban đầu nhưng < 6 tháng sau kết thúc phác đồ) = 2
▪ Tái phát muộn: tái phát vào thời điểm ≥ 6 tháng sau khi kết thúc phát đồ = 3
Vị trí tái phát (Danh định) ▪ Thần kinh trung ương đơn độc = 1
▪ Tái phát ngoài tủy = 4 Tồn lưu tế bào ác tính trước ghép
Bảng 2.2 Đặc điểm theo dõi người bệnh trong quá trình GTBG
Tên biến số Định nghĩa và giá trị Đặc điểm lâm sàng
HCT- CI (The hematopoietic cell transplantation- comorbidity index)
Thang điểm HCT- CI gồm các thông số đánh giá sự hiện diện và độ nặng của bệnh kèm theo trước ghép với 17 bệnh lý với các điểm số từ 1 đến 3 điểm tương ứng.
▪ HCT – CI ≥ 3 DRI (Disease risk index)
Chỉ số DRI là chỉ số dùng để phân loại các nhóm người bệnh có bệnh lý huyết học ác tính được GTBG theo phân nhóm nguy cơ của bệnh, gồm nguy cơ theo nhóm bệnh và nguy cơ theo giai đoạn.
▪ DRI nguy cơ trung bình = 1
▪ DRI nguy cơ cao =2 Tình trạng lui bệnh trước ghép (Danh định)
Khác biệt giới tính giữa người cho và người nhận (Danh định)
ABO giữa người cho và người nhận
▪ Khác nhóm máu major và minor = 3 Kiểu ghép
▪ Cùng huyết thống phù hợp HLA 10/10 = 0
▪ Không cùng huyết thống phù hợp HLA 10/10 = 2 Phác đồ điều kiện hóa
Tên phác đồ điều kiện hóa
▪ Post-Cy + Tacrolimus + MMF + ATG = 2
Số lượng tế bào CD
Có nhiều giá trị (đơn vị: x 10 6 /kg).
Có nhiều giá trị Ngày bạch cầu hạt 0,5 x 10 9 /L là ngày đầu tiên sau ngày truyền tế bào gốc (N0) mà BCH 0,5 x 10 9 /L.
Ngày hồi phục bạch cầu hạt (Liên tục)
Ngày hồi phục bạch cầu là ngày đầu tiên sau ngày truyền tế bào gốc (N0) của 3 ngày liên tiếp mà bạch cầu hạt > 0,5 x 10 9 /L 74
Thời gian suy tuỷ dòng bạch cầu hạt
Có nhiều giá trị (đơn vị: ngày) Thời gian suy tuỷ dòng bạch cầu là khoảng thời gian từ ngày bạch cầu hạt 0,5 x 10 9 /L đến ngày hồi phục bạch cầu.
𝟏𝟎 𝟗 /L (Liên tục) Có nhiều giá trị Ngày tiểu cầu 20 x 10 9 /L là ngày đầu tiên sau ngày truyền tế bào gốc (N0) mà tiểu cầu 20 x 10 9 /L.
Ngày hồi phục tiểu cầu (Liên tục) Có nhiều giá trị Ngày hồi phục tiểu cầu là ngày đầu tiên sau ngày truyền tế bào gốc (N0) của 7 ngày liên tiếp không cần truyền tiểu cầu mà tiểu cầu > 20 x 10 9 /L 74
Thời gian suy tuỷ dòng tiểu cầu (Liên tục)
Có nhiều giá trị (đơn vị: ngày) Thời gian suy tuỷ dòng tiểu cầu là khoảng thời gian từ ngày tiểu cầu 20 x 10 9 /L đến ngày hồi phục tiểu cầu.
(Danh định) Chimerism N30 có hai giá trị bao gồm:
▪ Complete chimerism (khi có >95% tế bào người cho) = 1
▪ Mixed chimerism (khi có 95% tế bào người cho) = 2 Hồi phục bạch cầu hạt (nhị giá)
▪ Không = 0 Hồi phục tiểu cầu
Bảng 2.3 Đặc điểm theo dõi người bệnh sau ghép
Tên biến số Định nghĩa và giá trị
Sốt giảm bạch cầu hạt (Nhị giá) ▪ Có = 1
▪ Không = 0 Kết quả cấy vi khuẩn (dịch cơ thể)
▪ Âm tính = 0 Định danh vi khuẩn (Danh định) Tên vi khuẩn đã được định danh Đa kháng (Nhị giá) ▪ Có = 1
▪ Không = 0 Kết quả cấy vi nấm (dịch cơ thể)
▪ Âm tính = 0 Định danh vi nấm (Danh định) Tên vi nấm đã được định danh
Kết quả xét nghiệm tái hoạt CMV
Tái hoạt CMV được định nghĩa khi số lượng bản sao CMV đo được ≥ 1000 copies/ml hoặc khi có biến chứng ở các cơ quan do CMV bất kể số lượng bản sao.
▪ Không = 0 Giai đoạn bệnh mảnh ghép chống ký chủ cấp (Thứ tự)
Bệnh mảnh ghép chống ký chủ cấp biểu hiện chủ yếu ở da, gan và tiêu hóa với các giai đoạn biểu hiện từ + đến ++++, một người bệnh có thể biểu hiện GvHD cấp ở 1 đến cả 3 cơ quan, bệnh mảnh ghép chống ký chủ cấp phân giai đoạn theo Gluksbers – seattle
▪ ++++ = 4 Mức độ bệnh mảnh ghép chống ký chủ cấp (Thứ tự)
Bệnh mảnh ghép chống ký chủ cấp phân độ theo Gluksbers – seattle
▪ Da + - +++, tiêu hóa và/hoặc gan +, tổng trạng giảm nhẹ = 2
▪ Da ++ - +++, tiêu hóa và/ hoặc gan ++ - +++, tổng trạng giảm vừa =3
▪ Da ++ - ++++, tiêu hóa và/hoặc gan ++ -++++, tổng trạng giảm nặng = 4 Độc tính huyết học (thiếu máu, giảm tiểu cầu hay giảm bạch cầu hạt) (Thứ tự)
Người bệnh sau hóa trị liệu dẫn đến các độc tính huyết học, có thể ảnh hưởng 1 đến 3 dòng tế bào máu (theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ NCI, phiên bản 5.0)
▪ Độ 4 = 4 Loét miệng (Thứ tự) Theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa
▪ Độ 4 = 4 Hội chứng mọc mảnh ghép
Phóng thích một lượng lớn các cytokine tiền viêm từ mô bị tổn thương do phác đồ điều kiện hóa mạnh và do bạch cầu hạt hồi phục được cho đóng vai trò gây ra hội chứng mọc mảnh ghép.
▪ Không = 0 Viêm bàng quang xuất huyết
▪ Không = 0 Tắc tĩnh mạch trên gan
▪ Không = 0 Bệnh vi mạch huyết khối (TMA)
▪ Không = 0 Bệnh mảnh ghép chống ký chủ mạn (Nhị giá)
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm dịch tễ, sinh học và điều trị trước và trong GTBG của nhóm người bệnh nghiên cứu
3.1.1.1 Đặc điểm dịch tễ và sinh học a) Tuổi chẩn đoán Độ tuổi phân bố rộng từ 2 tuổi đến 50 tuổi Tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán là 21,72 tuổi, độ lệch chuẩn là 2,52 Trong 32 trường hợp nghiên cứu có 14 người bệnh trẻ em (44%) nhỏ hơn hoặc bằng 15 tuổi và 18 người lớn (56%) trên 15 tuổi. Trong đó:
▪ Trẻ em (n = 14) có tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán 7,93 ± 1,06 tuổi
▪ Người lớn (n = 18) có tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán 32,4 ± 2,1 tuổi b) Giới tính
Trong tổng cộng 32 người bệnh nghiên cứu, có 53% (n = 17) giới tính nam (KTC 95%, 37,5 - 68,8%) và 47% (n = 15) người bệnh nữ (KTC 95%, 31,3 - 62,5%) Tỉ lệ phân bố về giới tính không có sự khác biệt (p > 0,05).
Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính của mẫu nghiên cứu
3.1.1.2 Đặc điểm chẩn đoán trước ghép
Bảng 3.1 Đặc điểm chẩn đoán trước ghép trong nghiên cứu (N = 32) Đặc điểm n (%)
Tổng số người bệnh BCCDL T 7 (22)
Bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán
Kiểu hình LAIP theo dõi sau điều trị
Không có kiểu hình LAIP 5 (15,6) Đặc điểm sinh học phân tử lúc chẩn đoán
Chưa ghi nhận bất thường 6 (18,8) t(9;22)(q34;q11.2)[minor BCR::ABL1] a 6 (18,8) t(9:22)(q34;q11.2)[major BCR::ABL1] b 5 (15,6) t(12;21)(p13;q22)[ETV6::RUNX1] c 1 (3) t(1;19)(q23;q13.3)[TCF3:PBX1] 1 (3)
Bộ nhiễm sắc thể phức tạp d 5 (15,6) Đa bội 4 (12,6)
Bạch cầu mạn dòng tủy chuyển cấp BCCDL
Thứ phát sau bạch cầu cấp dòng tủy ghép nửa thuận hợp
Phân nhóm nguy cơ trước hóa trị liệu
Tổng số người bệnh trẻ em 14 (44)
Tổng số người bệnh người lớn 18 (56)
Nguy cơ chuẩn 2 (11) a1 trường hợp vừa mang t(9;22)(q34;q11.2) ở điểm gãy minor kèm theo -7. b3 trường hợp mang t(9;22)(q34;q11.2) ở điểm gãy major có kèm theo các bất thường khác trong đó có hai trường hợp chuyển vị với 1 NST thứ 3 và một trường hợp thêm đoạn ở vị trí 9p24. cChuyển đoạn t(12;21)(p13;q22) kèm theo bất thường bộ NST phức tạp. dBộ nhiễm sắc thể phức tạp được định nghĩa là ≥ 5 bất thường NST.
Nhận xét: Người bệnh trong mẫu nghiên cứu có 78% (n = 25) BCCDL B, 22%
(n = 7) được chẩn đoán BCCDL T trong số những trường hợp chẩn đoán BCCDL T có 43% (n = 3) ghi nhận kiểu hình BCCDL early T precusor Đa phần người bệnh có kiểu hình miễn dịch để theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu với 84,4% (n = 27) và 15,6% (n = 5) không có kiểu hình miễn dịch để theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu tối thiểu sau điều trị.
Bất thường di truyền phân tử thường gặp nhất là chuyển vị t(9;22)(q34;q11.2) với tổ hợp gen BCR::ABL1 với tần suất 34,4% (n = 11) trong đó có 18,8% (n = 6) trường hợp có điểm gãy tại vị trí minor và 15,6% (n = 5) trường hợp mang điểm gãy major.
Có 72% (n = 23) người bệnh được chẩn đoán xác định BCCDL B de novo, 1 trường hợp (3%) bạch cầu mạn dòng tủy chuyển cấp BCCDL B, 1 trường hợp (3%) thứ phát sau bạch cầu cấp dòng tủy ghép nửa thuận hợp. Đa phần người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi thuộc phân nhóm nguy cơ cao ở thời điểm mới chẩn đoán với 71% (n = 10) ở nhóm trẻ em và phân nhóm nguy cơ theo phác đồ FRALLE 2000 và 89% (n = 16) ở nhóm người lớn và phân nhóm theo phác đồ GRAALL 05.
3.1.1.3 Đặc điểm điều trị trước ghép a) Đặc điểm hóa trị liệu ban đầu
Bảng 3.2 Đặc điểm hóa trị liệu ban đầu trong nghiên cứu (N = 32) Đặc điểm n (%)
Tổng số người bệnh người lớn 18 (56)
Tổng số người bệnh trẻ em 14 (44)
Nhận xét: Ở nhóm người lớn có 25% (n = 8) được điều trị với phác đồ GRAALL
05 Ph âm, có 28% (n = 9) điều trị GRAALL 05 Ph dương, có 3% (n = 1) điều trị với phác đồ Dauno – FLAG do bệnh thứ phát sau bạch cầu cấp dòng tủy đã ghép nữa thuận hợp. Ở nhóm trẻ em có 9% (n = 3) điều trị với phác đồ FRALLE 2000 B1, có 19% (n = 6) điều trị FRALLE 2000 B2, có 16% (n = 5) điều trị với phác đồ FRALLE 2000 T2.
3.1.1.4 Đặc điểm hiệu quả điều trị ban đầu
Bảng 3.3 Đặc điểm hiệu quả điều trị ban đầu (N = 32) Đặc điểm n (%)
Tổng số người bệnh trẻ em 14 (44)
Kháng corticoid N8 7 (50) Đạt CR sau tấn công 13 (93%)
Không xác định 3 (21,4) MRD sau củng cố
Không xác định 3 (21,4) Tái phát sau điều trị b 9 (64,3)
Thời gian từ lúc chẩn đoán đến ghép (tháng) 25,07 ± 5,13
Tổng số người bệnh người lớn 18 (56)
Kháng corticoid N8 6 (33,3) Đạt CR sau tấn công 15 (83,3)
Không xác định 3 (16,7) MRD sau củng cố a
Tái phát sau điều trị 3 (16,7)
Thời gian từ lúc chẩn đoán đến ghép 5,61 ± 0,54 a1 bệnh nhân thứ phát sau bạch cầu cấp dòng tủy ghép nửa thuận hợp nên không có thông tin MRD sau tấn công và củng cố.
Nhận xét: Ở 14 người bệnh trẻ em có 50% (n = 7) kháng corticoid ngày 8, có 93%
(n = 13) đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công Khảo sát bệnh tồn lưu tối thiểu sau giai đoạn tấn công có 50% (n = 7) có MRD dương tính, sau giai đoạn củng cố ghi nhận 42,9% (n = 6) có MRD dương tính Sau điều trị có 64,3% (n = 9) trường hợp tái phát và khoảng thời gian từ lúc chẩn đoán đến GTBG trung bình là 25,07 ± 5,13 tháng. Ở 18 người bệnh người lớn có 33,3% (n = 6) kháng corticoid ngày 8, có 83,3% (n = 15) đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công Khảo sát bệnh tồn lưu tối thiểu sau giai đoạn tấn công và củng cố có 72,2% (n = 13) có MRD dương tính, có 16,7% (n = 3) tái phát và thời gian trung bình từ lúc chẩn đoán đến ghép 5,61 ± 0,54 tháng.
3.1.1.5 Chỉ định ghép trong nhóm người bệnh được thu thập trong nghiên cứu a) Trẻ em
Bảng 3.4 Chỉ định ghép tế bào gốc ở trẻ em (N = 14)
Ghép ở thời điểm lui bệnh lần 1
BCCDL B MRD dương sau tấn công và sau củng cố
MRD dương sau tấn công và củng cố 2 (14,3)
Ghép ở thời điểm lui bệnh lần 2 trở lên
Tái phát tủy muộn + MRD dương sau bloc R2 lần 2 1 (7,1)
Nhận xét: Trong mẫu nghiên cứu có 14 người bệnh là trẻ em được GTBG, chủ yếu được ghép sau khi tái phát trong đó người bệnh BCCDL B tái phát tủy sớm chiếm chủ yếu với 43% (n = 6) trường hợp, có 7,1% (n = 1) người bệnh BCCDL B tái phát tủy muộn có MRD dương sau bloc R2 lần 2, 14,3% (n = 2) người bệnh BCCDL T được ghép khi tái phát.
Các trường hợp được ghép ở thời điểm lui bệnh lần đầu BCCDL B có MRD dương sau tấn công và củng cố chiếm 14,3% (n = 2), có 7,1% (n = 1) người bệnh BCCDL T được ghép do kháng hóa trị liệu N21 và 14,3% (n = 2) có MRD dương sau tấn công và củng cố. b) Người lớn
Bảng 3.5 Chỉ định ghép ở người lớn (N = 18)
Ghép ở thời điểm lui bệnh lần 1 (CR1)
Không nhạy corticoid N8 + BC > 30.000/mm 3 thời điểm chẩn đoán 1 (5,6)
Không lui bệnh N25 – 35 2 (11) MRD dương sau củng cố 10 (55,6)
Ghép ở thời điểm lui bệnh lần 2 trở lên
BCCDL thứ phát sau bạch cầu cấp dòng tủy ghép nửa thuận hợp 1 (5,6) at(1;19) theo phác đồ điều trị BCCDL ở người lớn tại bệnh viện Truyền máu – Huyết học được xếp phân nhóm nguy cơ cao và sẽ GTBG khi có người cho cùng huyết thống phù hợp HLA 10/10.
Nhận xét: Trong 18 người bệnh người lớn chỉ định ghép chủ yếu ở thời điểm CR1 và trên nhóm người bệnh có MRD dương sau củng cố chiếm 55,6% (n = 10), 11%(n = 2) người bệnh không lui bệnh ở thời điểm N25 – N35, có 5,6% (n = 1) người bệnh được ghép do không nhạy corticoid N8 và BC > 30.000/mm 3 thời điểm chẩn đoán, có bộ NST phức tạp, chuyển vị t(1;19).
Có 3 trường hợp được GTBG ở thời điểm CR2, trong đó 11% (n = 2) người bệnh ghép do bệnh tái phát rất sớm và 5,6% (n = 1) người bệnh BCCDL thứ phát sau bạch cầu cấp dòng tủy ghép nửa thuận hợp
3.1.2.1 Đặc điểm về tuổi ghép và các chỉ số tiên lượng trước ghép a) Tuổi ghép Độ tuổi phân bố rộng từ 5 – 51 tuổi, độ tuổi trung bình là 22,5 tuổi, độ lệch chuẩn là 2,41 tuổi
▪ Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhi (n = 14) là 10,2 ± 0,92 tuổi
▪ Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh người lớn (n = 18) là 33,2 ± 2,2 tuổi b) Các chỉ số tiên lượng trước ghép
Bảng 3.6 Các chỉ số tiên lượng trước ghép (N = 32) Đặc điểm n (%)
Nhận xét: Tất cả các trường hợp trong nhóm nghiên cứu đều có chỉ số HCT – CI
0 điểm Có 17 người bệnh có chỉ số DRI thuộc nhóm nguy cơ trung bình (53,1%) và
15 người bệnh nguy cơ cao (46,9%)
3.1.2.2 Đặc điểm bệnh tồn lưu tối thiểu và tình trạng bệnh trước ghép
Bảng 3.7 Đặc điểm bệnh tồn lưu tối thiểu và tình trạng lui bệnh trước ghép
MRD trước ghép Âm tính 10 (31,3)
Tình trạng lui bệnh trước ghép
Nhận xét: Người bệnh trong mẫu nghiên cứu MRD dương tính trước ghép chiếm 53,1% (n = 17), có 31,3% (n = 10) MRD âm tính trước ghép và có 15,6% (n = 5) không có kiểu hình miễn dịch để theo dõi bệnh tồn lưu tối thiểu Trong đó có 62,5% (n = 18) người bệnh ghép ở CR1 và 37,5% (n = 14) ghép ở ≥ CR2
3.1.2.3 Đặc điểm người cho tế bào gốc
Bảng 3.8 Đặc điểm người cho tế bào gốc (N = 32) Đặc điểm n (%)
Có sự khác biệt giới tính giữa người cho và người nhận
Phù hợp nhóm máu ABO giữa người cho và người nhận
• Khác nhóm máu major và minor
1 (3,1) Nhận xét: Tỷ lệ khác giới tính giữa người cho và người nhận là 46,9% (n = 15),
Đánh giá mọc mảnh ghép và các biến chứng trong và sau ghép
3.2.1 Đánh giá mọc mảnh ghép
3.2.1.1 Hồi phục bạch cầu hạt
Tất cả các người bệnh đều giảm bạch cầu hạt < 0,5 x 10 9 /L sau điều kiện hóa trước ghép, 30 người bệnh (93,8%) hồi phục bạch cầu hạt và có 2 người bệnh (6,3%) không hồi phục bạch cầu hạt và tử vong sớm sau ghép
+ Ngày hồi phục BCH trung vị là ngày 16 với khoảng tứ phân vị từ 13 – 22 + Thời gian giảm BCH trung vị là 17 ngày dao động từ 10 đến 30 ngày.
+ Tại ngày 30 tỉ lệ hồi phục bạch cầu hạt tích lũy là 93,8% (KTC 95%, 77,3 – 98,4%) và tỉ lệ tử vong trước thời điểm hồi phục bạch cầu hạt là 6,2% (KTC 95%, 1,1 – 18,1%) Đặc điểm Trung bình ± Độ lệch chuẩn Giới hạn
Số lượng CD34 điều trị (𝒙𝟏𝟎 𝟔 /kg)
Biểu đồ 3.2 Đặc điểm hồi phục bạch cầu hạt tích lũy tại ngày 30 sau ghép 3.2.1.2 Hồi phục tiểu cầu
Trong 32 người bệnh tham gia nghiên cứu có 91% (n = 29) người bệnh giảm tiểu cầu < 20 x 10 9 /L và có 9% (n = 3) người bệnh không giảm tiểu cầu sau phác đồ điều kiện hóa Trong 29 người bệnh giảm tiểu cầu có 79,3% (n = 23) hồi phục tiểu cầu, có 20,7% người bệnh (n = 6) không hồi phục tiểu cầu và tử vong trong quá trình điều trị
+ Ngày hồi phục tiểu cầu trung vị là ngày 22 với khoảng tứ phân vị là 14 – 33 + Thời gian giảm tiểu cầu trung vị là 17 ngày với khoảng tứ phân vị từ 5 – 30
+ Tại ngày 60 khảo sát 29 trường hợp có giảm tiểu cầu do phác đồ điều kiện hóa chúng tôi ghi nhận tỉ lệ hồi phục tiểu cầu tích lũy là 79,3% (KTC 95%, 59,6 – 90,1%) và không hồi phục tiểu cầu là 20,7% (KTC 95%, 8,4 – 36,7%)
Biểu đồ 3.3 Đặc điểm hồi phục tiểu cầu tích lũy tại ngày 62 3.2.1.3 Chimerism
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 29 người bệnh được khảo sát chimerism bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ 1 và 1 người bệnh được đánh giá tình trạng mọc mảnh ghép bằng kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang để xác định giới tính ở những trường hợp người cho và người nhận khác giới tính Các người bệnh được đánh giá tình trạng mọc mảnh ghép từ ngày 21 – 28 sau ghép Có 2 người bệnh không được khảo sát chimerism vì tử vong trước ngày 21 sau ghép
Bảng 3.11 Số người bệnh được khảo sát chimerism và kết quả chimerism sau ghép ở ngày 28 (N = 32) Đặc điểm n (%)
Nhận xét: Có 87,5% (n = 28) trường hợp có > 95% tế bào người cho, 6,3% (n 2) trường hợp có < 95% tế bào người cho, ở 2 trường hợp đạt chimerism một phần đều đạt > 95% tế bào người cho vào ngày 60 sau ghép
3.2.2 Biến chứng trong quá trình ghép
3.2.2.1 Biến chứng sớm a) Sốt giảm bạch cầu hạt
Trong các trường hợp nghiên cứu có 94% (n = 30) sốt giảm bạch cầu hạt và có 6% (n = 2) không ghi nhận sốt giảm bạch cầu hạt
Bảng 3.12 Đặc điểm sốt giảm bạch cầu hạt và kết quả cấy tìm vi khuẩn, vi nấm (N = 32) Đặc điểm n (%)
Vi khuẩn nuôi cấy Âm 11 (36,7)
Vi nấm nuôi cấy và định danh
Nhận xét: Những trường hợp sốt giảm bạch cầu hạt đều được làm xét nghiệm vi khuẩn nuôi cấy và định danh hệ thống (dịch cơ thể) để định vi khuẩn gây bệnh nếu có Trong nhóm người bệnh nghiên cứu ghi nhận 59,4% (n = 19) trường hợp cấy dương, nhiễm Klebsiella pneumonia và Enterococus falcium là thường gặp nhất với tần suất 17,8% kế đến là Staphylococus và E.coli với tần suất 11,7% Các vi khuẩn đa phần là các tác nhân nhiễm khuẩn bệnh viện
Vi khuẩn đa kháng xuất hiện ở 7 người bệnh (23,3%) với mẫu cấy dương với các vi khuẩn Klebsiella pneumonia, Burkhoderia, Pseudomonas Argirunosa, Staphylococus epidermis, Acinobacter baumaunii Ở những trường hợp có chỉ định cấy máu tìm nấm, chúng tôi phát hiện có 2 (6,7%) trường hợp cấy dương với Candidas albicans và Trichospiron b) Bệnh mảnh ghép chống ký chủ cấp (GvHD cấp)
Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tất cả các trường hợp GvHD cấp xuất hiện lần đầu đều trước 100 ngày sau ghép, ghi nhận tỉ lệ GvHD cấp cộng dồn tại thời điểm ngày 100 là 22% (KTC 95%, 9,6 – 37,2%) Tỉ lệ cộng dồn GvHD cấp độ II –
IV là 13% (KTC 95%, 4,1 - 27%) tại thời điểm ngày thứ 100
Ngày xuất hiện biến chứng GvHD cấp trung vị là ngày 22 với khoảng tứ phân vị
Trong 7 trường hợp xuất hiện GvHD cấp chủ yếu là độ 2 (n = 3) chiếm tỉ lệ 43%, độ 1 (n = 3) 43%, và có 14% (n = 1) trường hợp GvHD cấp độ 3, không có trường hợp nào GvHD cấp độ 4
Biểu đồ 3.4 Đặc điểm GvHD cấp và các yếu tố cạnh tranh tại thời điểm ngày
100 sau ghép c) Các biến chứng khác
Bảng 3.13 Đặc điểm một số biến chứng sớm sau ghép (N = 32) Đặc điểm n (%)
Không loét 12 (37,5) Độ 1 2 (6,2) Độ 2 10 (31,3) Độ 3 8 (25) Độ 4 0 (0)
Viêm bàng quang xuất huyết 6 (18,8)
Hội chứng mọc mảnh ghép 3 (9,4)
Nhận xét: Trong nghiên cứu của chúng tôi biến chứng trước ngày 100 nhiều nhất là sốt giảm bạch cầu hạt với 94% (n = 30), tái hoạt CMV 62,5% (n = 20), loét miệng 62,5% (n = 20), GvHD cấp 22% (n = 7), viêm bàng quang xuất huyết 18,8% (n = 6) Các biến chứng khác gặp với tỉ lệ ít hơn bao gồm hội chứng mọc mảnh ghép 9,4% (n = 3) và bệnh vi mạch huyết khối 3,1% (n = 1)
3.2.2.2 Biến chứng muộn: bệnh mảnh ghép chống ký chủ mạn (GvHD mạn) và thải ghép
Biểu đồ 3.5 Đặc điểm GvHD mạn và các yếu tố cạnh tranh thời điểm 2 năm sau ghép
Tại thời điểm 2 năm sau ghép tỉ lệ xuất hiện biến chứng GvHD mạn cộng dồn là 20,5% (KTC 95%, 8,4 – 36,4%)
Tỷ lệ tử vong tích lũy liên quan đến ghép ở thời điểm 2 năm là 18,8% (KTC 95%, 7,7 – 33,9%)
Tỷ lệ tái phát tích lũy sau ghép ở thời điểm 2 năm là 43,5% (KTC 95%, 25,7 – 60,1%)
Tỷ lệ thải ghép tích lũy chiếm 3,25% vào thời điểm ngày 102 sau ghép
Ngày xuất hiện GvHD mạn trung vị là 230 với khoảng tứ phân vị (123 – 336)
3.2.2.3 Tử vong liên quan đến ghép (TRM)
Trong nghiên cứu của chúng tôi tử vong do ghép chiếm tỷ lệ 18,8% (n = 6), trong đó 33,2% (n = 2) tử vong do nhiễm trùng đa kháng
Bảng 3.14 Đặc điểm tử vong liên quan đến ghép (N = 6)
Nguyên nhân tử vong do ghép n (%)
Xuất huyết não, tiểu cầu chưa hồi phục 1 (16,7) Viêm phổi - viêm bàng quang xuất huyết 1 (16,7)
Viêm phổi thở máy - TMA 1 (16,7)
GvHD cấp tiêu hóa, gan độ 2, Xuất huyết tiêu hóa , tiểu cầu chưa hồi phục
1 (16,7) aCác trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết có 1 trường hợp cấy máu dương với Klebsiella pneumonia, 1 trường hợp Pseudomonas Aegirunosa
Đặc điểm chung tái phát bệnh, tử vong không liên quan đến tái phát và thời gian sống còn sau ghép tế bào gốc
Thời gian theo dõi trung vị của mẫu nghiên cứu là 43,7 tháng (KTC 95% 30,8 – 56,6%) Đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 13 người bệnh còn sống, 19 người bệnh tử vong
3.3.1 Đặc điểm chung tỷ lệ tái phát (RI) và tỉ lệ tử vong không liên quan đến tái phát (NRM)
Tỉ lệ tái phát là biến cố cạnh tranh với tỉ lệ tử vong không liên quan đến tái phát
▪ Tại thời điểm tháng thứ 12 RI là 40% (KTC 95%, 22,8 – 56,6%)
▪ Tại thời điểm 24 tháng RI là 46,8% (KTC 95%, 28,5 – 63,2%)
▪ Tại thời điểm 36 tháng, 60 tháng RI là 51,7% (KTC 95%, 32,1 – 68,2%)
▪ NRM thời điểm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng, 60 tháng là 18,9% (KTC 95%, 7,7 – 33,9%)
Biểu đồ 3.6 Ước lượng tỉ lệ tái phát và tử vong không do tái phát
Nhận xét: Hầu hết những trường hợp tái phát trong nghiên cứu ở thời điểm trước tháng 12, tử vong không liên quan đến tái phát đa phần xảy ra trong giai đoạn theo dõi sau ghép do các biến chứng liên quan đến ghép
3.3.2 Thời gian sống còn chung sau ghép tế bào gốc tạo máu của nhóm người bệnh nghiên cứu
3.3.2.1 Thời gian sống không bệnh
DFS của tất cả người bệnh sau ghép tại thời điểm tháng thứ 12 trong nghiên cứu là 41,2% (KTC 95%, 23,8 – 57,8%) DFS 24 tháng là 34,3% (KTC 95%, 18,2 – 51,1%)
Biểu đồ 3.7 Biểu đồ ước lượng thời gian sống không bệnh
3.3.2.2 Thời gian sống toàn bộ
Biểu đồ 3.8 Biểu đồ ước lượng thời gian sống còn chung
OS tại thời điểm 12 tháng của nghiên cứu là 56,9% (KTC 95% 37,4 – 72,4%) Hầu hết các trường hợp tử vong đều xảy ra vào 2 năm đầu sau ghép OS 24 tháng 37,9% (KTC 95% 20,4 – 55,3%)
3.3.3 Phân tích các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến thời gian sống còn
3.3.3.1 OS tại thời điểm 24 tháng
Bảng 3.15 Đặc điểm phân tích đơn biến ảnh hưởng đến OS
Loại phác đồ điều kiện hóa, (n)
Phác đồ điều kiện hóa dựa trên TT,
Tình trạng lui bệnh trước ghép, (n)
Khác biệt giới tính giữa người cho và nhận, (n)
Nhận xét: Qua phân tích đơn biến những người bệnh có GvHD mạn, được ghép tại thời điểm CR1 có OS dài hơn
Bảng 3.16 Đặc điểm phân tích đa biến ảnh hưởng đến OS Đặc điểm HR 95% KTC p
❖ Tình trạng lui bệnh trước ghép
Bộ nhiễm sắc thể phức tạp, (n)
Nhận xét: Qua phân tích đa biến các yếu tố GvHD mạn và người bệnh được ghép ở CR1 thật sự ảnh hưởng đến OS (p < 0,05)
3.3.3.2 DFS tại thời điểm 24 tháng
Bảng 3.17 Đặc điểm phân tích đơn biến ảnh hưởng đến DFS
Loại phác đồ điều kiện hóa, (n)
Phác đồ điều kiện hóa dựa trên TT, (n)
Tình trạng lui bệnh trước ghép, (n)
Khác biệt giới tính giữa người cho và nhận, (n)
Bộ nhiễm sắc thể phức tạp, (n)
Nhận xét: Qua phân tích đơn biến những người bệnh có GvHD mạn và không có đột biến đa bội, ghép tại thời điểm CR1 có DFS tại thời điểm 24 tháng dài hơn nhóm còn lại (p < 0,05)
Bảng 3.18 Đặc điểm phân tích đa biến ảnh hưởng đến DFS Đặc điểm HR 95% khoảng tin cậy P
Nhận xét: Qua phân tích đa biến những người bệnh có GvHD mạn và được ghép ở thời điểm CR1 có DFS tại thời điểm 24 tháng dài hơn nhóm còn lại (p < 0,05)
3.3.4 Đặc điểm tỉ lệ tái phát, tử vong không liên quan đến tái phát và thời gian sống còn của hai phương pháp ghép cùng huyết thống phù hợp HLA hoàn toàn và ghép nửa thuận hợp
3.3.4.1 Tỉ lệ tích tử vong không do tái phát lũy của hai phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu
NRM tích lũy ở thời điểm 1 năm và 2 năm của người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 11,1% (KTC 95%, 1,9 - 29,8%) và người bệnh được ghép nửa thuận hợp là 23,1% (KTC 95% 5,6 – 47,4%) (p = 0,37)
Biểu đồ 3.9 Kiểu ghép ảnh hưởng đến tử vong không liên quan đến tái phát 3.3.5 Tỉ lệ tái phát tích lũy của hai phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu
Tại thời điểm tháng thứ 12 RI tích lũy của người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 35% (KTC 95%, 14,3 – 56,8%) và người bệnh được ghép nửa thuận hợp là 51% (KTC 95%, 21,6 – 74,4%) RI tích lũy 2 năm của người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 47% (KTC 95%, 23 - 68%) và người bệnh được ghép nửa thuận hợp là 51% (KTC 95%, 21,6 – 74,4%) (p = 0,67)
Biểu đồ 3.10 Kiểu ghép ảnh hưởng đến tái phát 3.3.6 Thời gian sống không bệnh của hai phương pháp ghép
Biểu đồ 3.11 Kiểu ghép ảnh hưởng đến thời gian sống không bệnh
DFS 1 năm của nhóm người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 53,8% (KTC 95%, 28,4 – 73,7%) và người bệnh được ghép nửa thuận hợp là 26% (KTC 95%, 6,34 – 51,7%) (p = 0,159)
DFS 2 năm của nhóm người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 41,9% (KTC 95%, 19,1 – 63,3%) và người bệnh được ghép nửa thuận hợp là 26% (KTC 95%, 6,34 – 51,7%) (p = 0,159)
3.3.7 Thời gian sống toàn bộ của hai phương pháp ghép
OS tại thời điểm 1 năm của nhóm người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 70% (KTC 95%, 42 – 86,3%) và người bệnh được ghép nữa thuận hợp là 43,3% (KTC 95%, 16,3 – 67,9%) (p = 0,1)
OS 2 năm của nhóm người bệnh được ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10 là 50,9% (KTC 95%, 25,2 – 71,8%) và người bệnh được ghép nửa thuận hợp là 23,1% (KTC 95%, 4,3 – 50,5%) (p = 0,1)
Biểu đồ 3.12 Kiểu ghép ảnh hưởng đến thời gian sống toàn bộ
BÀN LUẬN
Các đặc điểm dịch tễ, sinh học và điều trị trước ghép
GTBG ở người bệnh trẻ tuổi sẽ hiệu quả hơn người bệnh lớn tuổi Nghiên cứu của Giebel thấy rằng người bệnh trẻ tuổi GTBG sẽ cho hiệu quả cao hơn so với người bệnh lớn tuổi Giebel nghiên cứu trên 4859 người bệnh từ 18 đến 55 tuổi và phân thành 4 nhóm nhỏ: 18 đến 25 tuổi, 26 đến 35 tuổi, 36 đến 45 tuổi và 46 đến 55 tuổi Nghiên cứu kết luận rằng GTBG cho kết quả về OS và DFS tốt hơn ở nhóm người bệnh trẻ tuổi, và tuổi càng cao thì OS và DFS sẽ ngắn lại (p < 0,05) 82
Tuổi trung bình tại thời điểm ghép trong nghiên cứu của chúng tôi là 22,5 tuổi, tương đương với nghiên cứu của Sakellari (29,1 ± 12,7), 80 Eroglu (25 tuổi) 51 Thấp hơn nghiên cứu của Mitsuhashi (37 tuổi), 50 Wang (32,3 tuổi), 79 Banet (51 tuổi) 5 Độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi phân bố rộng từ 5 đến 51 tuổi, đa phần các nghiên cứu kể trên thực hiện ở người lớn có độ tuổi trên 17 Với người bệnh trên 15 tuổi chúng tôi ghi nhận độ tuổi trung bình tại thời điểm ghép là 33,2 ± 2,2 tuổi và nhóm bệnh nhi ≤ 15 tuổi có độ tuổi trung bình là 10,2 ± 0,92 tuổi Đặc biệt nghiên cứu của Banet có độ tuổi trung bình đến 51 tuổi và ca ghép lớn tuổi nhất trong nghiên cứu này là 72,1 tuổi Điều này cho thấy rằng, sự phát triển của chăm sóc y tế đặc biệt chăm sóc trong ghép và sau ghép cũng như lựa chọn phác đồ điều kiện hóa phù hợp thì trong tương lai những người bệnh lớn tuổi sẽ có thêm cơ hội để điều trị và chữa khỏi bệnh
Người ta ghi nhận có sự khác biệt về tỷ lệ giới tính giữa nam và nữ với tỉ lệ nam: nữ là 1: 2,1 3 Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ người bệnh nữ là 47% tương đương với tỉ lệ người bệnh nam là 53%, tuy rằng cỡ mẫu còn nhỏ nên chưa phản ánh được sự chênh lệch có ý nghĩa Tỉ lệ phân bố nam nữ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với các nghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới Wang, 79 Banet 5
4.1.3 Đặc điểm sinh học của người bệnh tại thời điểm chẩn đoán
4.1.3.1 Số lượng bạch cầu và đặc điểm kiểu hình miễn dịch tại thời điểm chẩn đoán
Thử nghiệm GRAALL 2003 bổ sung yếu tố bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán vào bảng phân nhóm nguy cơ cho người bệnh: BCCDL B có số lượng bạch cầu ≥ 30 x
10 9 k/μL tại thời điểm chẩn đoán được xếp nhóm nguy cơ cao, 77 với BCCDL T tác giả chọn mốc ≥ 100 x 10 9 k/ μL Tác giả Malard F sử dụng chỉ số bạch cầu ≥ 50 x
10 9 k/μL để phân nhóm nguy cơ bất lợi cho BCCDL B, và ≥ 100 x 10 9 k/ μL cho
83 Ở nhóm người lớn đối với BCCDL B bạch cầu cao ≥ 30 x 10 9 thời điểm chẩn đoán là một yếu tố cần xem xét để đặt chỉ định GTBG khi người bệnh đạt được CR1
Trong nghiên cứu của chúng tôi số lượng bạch cầu trung vị tại thời điểm chẩn đoán 36,8 (8 – 111) x 10 9 k/ μL dường như cao hơn kết quả của Dhédin với số lượng bạch cầu trung bình 25 (0,7 – 456) k/μL, 77 Wang 23,6 (0,7 – 858) x 10 9 k/ μL 79 Khi chúng tôi chia nhóm theo đặc điểm kiểu hình miễn dịch và phân tích số lượng bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán (Bảng 3.1) với BCCDL B có 48% người bệnh có số lượng bạch cầu ≥ 30 x 10 9 k/ μL và với BCCDL T có 29% có số lượng bạch cầu ≥ 100 x 10 9 k/ μL, tương đương với kết quả của Dhédin 77 Đặc điểm về kiểu hình miễn dịch góp phần quan trọng để chẩn đoán người bệnh BCCDL, từ kiểu hình miễn dịch sẽ phân loại được BCCDL B hay BCCDL T Phân loại này ảnh hưởng đến phân nhóm nguy cơ cho người bệnh, theo tác giả Malard F nếu chỉ dựa trên kiểu hình miễn dịch thì BCCDL B sẽ tiên lượng tốt hơn BCCDL T 83 Trong phân nhóm BCCDL T, nghiên cứu của tác giả Goekbuget N cho kết quả kiểu hình early T cell precursor được phân nhóm nguy cơ bất lợi về OS với OS 3 năm 69% từ thời điểm chẩn đoán so với 84% ở phân nhóm Thymic T, (p = 0,008) 84 Từ đó đặt ra chỉ định ghép nghiêm ngặt hơn cho những trường hợp BCCDL T hay phân nhóm early T precusor
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 78% người bệnh mang kiểu hình miễn dịch BCCDL B và 22% mang kiểu hình BCCDL T, trong nhóm người bệnh BCCDL T 43% mang kiểu hình early T precursor Kết quả của chúng tôi khá tương đồng với của tác giả Giebel ( BCCDL B 71,4% và BCCDL T 28,6%), 81 tác giả Eder (BCCDL
B 75% và BCCDL T 25%), 48 tác giả Sakellari (BCCDL B 78% và BCCDL T 22%) 80
Và dường như không tương đồng với một số nghiên cứu của tác giả Abdelaty (BCCDL B 66,7% và BCCDL T 33,3%), 85 tác giả Wang (BCCDL B 67,8% và BCCDL T 32,2%) 79 Những người bệnh có kiểu hình LAIP đều được theo dõi MRD sau điều trị Trong nghiên cứu của chúng tôi có 84,4% người bệnh có thể theo dõi MRD sau điều trị bằng kỹ thuật dòng chảy tế bào
4.1.3.2 Đặc điểm di truyền phân tử tại thời điểm chẩn đoán
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi về đặc điểm di truyền phân tử như sau: không ghi nhận bất thường 18,8%, có chuyển vị t(9;22)(q34;q11) hay tổ hợp gene
BCR::ABL1 chiếm 34,4%, bộ nhiễm sắc thể phức tạp chiếm 15,6%, đa bội chiếm 12,6% (Bảng 3.1) Kết quả của chúng tôi khá tương đồng với nghiên cứu của tác giả Banet 5 với tỉ lệ là 17%, 47,2%, 13,2% lần lượt không ghi nhận bất thường, t(9;22), bộ nhiễm sắc thể phức tạp Trong nghiên cứu của tác giả Dhédin 77 ghi nhận có 9% có bộ nhiễm sắc thể phức tạp thấp hơn kết quả của chúng tôi Tác giả Peters ghi nhận có 17% trường hợp có đa bội tương đương với nghiên cứu của chúng tôi 86
Khi so sánh có hay không có sự hiện diện của tổ hợp gene BCR::ABL1 chúng tôi thấy có sự khác biệt giữa các nghiên cứu, sự biểu hiện tổ hợp gen BCR::ABL1 trong kết quả của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của tác giả Sakellari (13,4%), 80 Eroglu (21,1%), 51 Abdelaty (23,2%), 85 và thấp hơn nghiên cứu của Giebel (48,5%), 82 tác giả Mitsuhashi (52,4%) 50 Theo cập nhật mới nhất của NCCN 2022 sự hiện diện của
BCR::ABL1 được xếp nhóm nguy cơ bất lợi trước thời kỳ có TKI ra đời, trước đây các trường hợp có Ph – dương được khuyến cáo GTBG sau lần lui bệnh đầu tiên, hiện nay hiệu quả điều trị hóa trị liệu kết hợp TKI của các trường hợp Ph - dương đã cải thiện do đó giảm dần chỉ định ghép trên nhóm người bệnh này Chỉ định GTBG trên nhóm người bệnh có tổ hợp gen BCR::ABL1 dựa trên xét nghiệm đánh giá MRD bằng phương pháp qRT- PCR ở thời điểm kết thúc giai đoạn tấn công và giai đoạn củng cố MRD dương ở thời điểm sau tấn công hay củng cố làm tăng nguy cơ tái phát nên cần GTBG để giảm tái phát và đạt lui bệnh kéo dài
4.1.3.3 Đặc điểm điều trị trước ghép
Trong nghiên cứu của chúng tôi ở nhóm trẻ em có 50% kháng corticoid ngày 8 Khảo sát bệnh tồn lưu tối thiểu sau giai đoạn tấn công 50% trường hợp có MRD dương tính, sau giai đoạn củng cố ghi nhận 42,9% có MRD dương tính Ở nhóm người lớn có 33,3% kháng corticoid ngày 8 Khảo sát bệnh tồn lưu tối thiểu sau giai biệt so với nghiên cứu của tác giả Dhédin với tỉ lệ kháng corticoid trong nghiên cứu là 40,7% và 61% MRD dương tính sau giai đoạn tấn công (Bảng 3.3) 77
Từ lâu kháng corticoid đã được đưa vào tiêu chí phân tầng nguy cơ cho các người bệnh BCCDL Thử nghiệm GRAALL 2003 đã đưa kháng corticoid vào tiêu chí nguy cơ cao ở người bệnh BCCDL và sẽ GTBG khi có người cho phù hợp HLA Từ thử nghiệm GRAALL 2014 kế tiếp chỉ định GTBG có sự điều chỉnh không còn dựa trên nhóm nguy cơ cao, mà dựa vào mức MRD sau giai đoạn tấn công và sau giai đoạn củng cố Trên nhóm bệnh nhi, chỉ định GTBG chủ yếu dựa trên bệnh tồn lưu tối thiểu sau điều trị, kiểu hình miễn dịch và di truyền học phân tử và có sự khác biệt giữa các nghiên cứu trên thế giới
Một nghiên cứu đa trung tâm của tác giả Berry dựa trên 39 bài báo đã cho kết quả về tương quan giữa MRD và DFS Ở trẻ em với mức MRD âm sau giai đoạn tấn công hoặc củng cố có DFS 10 năm là 77% so với MRD dương 32% Ở người lớn tương tự MRD dương có DFS 10 năm là 64% so với 21% 87 Theo dõi MRD thường xuyên đóng vai trò quan trọng để bác sĩ có thể đưa ra quyết định điều trị ở nhóm người bệnh này
Về mức MRD dương đa số các nghiên cứu lấy ngưỡng ≥10 −3 sau giai đoạn tấn công và sau giai đoạn củng cố là 10 −4 Tác giả Sun 88 đã có một tổng kết mốc MRD dương dựa trên phương pháp thực hiện: ≥ 10 -4 đối với flow cytometry để phát hiện kiểu hình LAIP, ≥ 10 -4 đối với RT – PCR phát hiện Ig – TCR và ≥ 10 -5 đối với NGS phát hiện Ig – TCR, với tổ hợp gen BCR::ABL1 MRD dương khi RT – PCR ≥ 10 -4 Chỉ định ghép dựa trên MRD theo EBMT và hội ghép tủy Mỹ với người bệnh sẽ được GTBG tại thời điểm CR1 nếu MRD dương hoặc tồn tại kéo dài sau điều trị
4.1.3.4 Chỉ định ghép a) Chỉ định ghép ở người lớn
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các trường hợp người lớn được ghép đa phần thuộc nhóm nguy cơ cao và có chỉ định ghép theo phác đồ điều trị của bệnh viện
Truyền máu – Huyết học Ở thời điểm CR1 người bệnh chủ yếu được ghép do có
Xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép, các biến chứng xảy ra trong và sau ghép
4.2.1.1 Hồi phục bạch cầu hạt
Kết quả của chúng tôi cho thấy có 93,8% người bệnh hồi phục bạch cầu hạt (Biểu đồ 3.2), tỷ lệ này tương đương nghiên cứu của Abdelaty là 93,3% 85 và thấp hơn nghiên cứu của Mitsuhashi là 97,6% 50 và Banet 5 là 100%
Thời gian hồi phục bạch cầu hạt trung vị của nghiên cứu là 17 ngày, dài hơn thời gian hồi phục bạch cầu hạt trong nghiên cứu của Abdelaty là 14 ngày với phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và tương đương 17 ngày với phác đồ điều kiện hóa TBI/Cy 85 , dài hơn kết quả của tác giả Banet 15 ngày 5 và tác giả Eroglu 15 ngày 51
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 79,3% hồi phục tiểu cầu (Biểu đồ 3.3) Thời gian hồi phục tiểu cầu trung vị trong nghiên cứu của chúng tôi là 17 ngày, dài hơn thời gian hồi phục tiểu cầu trong nghiên cứu của Abdelaty là 14 ngày với phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và 15 ngày với phác đồ điều kiện hóa TBI/Cy 85 , dài hơn kết quả của tác giả Eroglu 12 ngày 51
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 30 người bệnh được làm chimerism, trong đó có 28/30 trường hợp đạt chimerism hoàn toàn và 2/30 trường hợp đạt chimerism một phần (Bảng 3.11) Kết quả này của chúng tôi có khác biệt so với nghiên cứu của tác giả Bader, 61% người bệnh đạt chimerism hoàn toàn và 39% người bệnh đạt chimerism một phần 96 Có sự khác biệt này là do trong nghiên cứu của Bader, tác giả thấy rằng việc dự phòng GvHD bằng cách loại trừ tế bào lympho T trong túi tế bào gốc tăng nguy cơ phát triển chimerism một phần, cũng như người cho không phù hợp một số alen HLA làm tăng nguy cơ chimerism một phần Trong nghiên cứu của Bader, có 41% người bệnh được loại trừ lympho T trong túi tế bào gốc dẫn đến chimerism một phần cao hơn so với nhóm không loại trừ lympho T (p < 0,005), 18,4% người bệnh được ghép từ người cho mix-matched cùng huyết thống có kết quả chimerism một phần cao hơn so với nhóm còn lại (p < 0,05) Người bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi sử dụng nguồn tế bào gốc máu ngoại vi không loại trừ tế bào lympho T và người cho trong nghiên cứu của chúng tôi là anh chị em ruột phù hợp HLA 10/10, nữa thuận hợp và không cùng huyết thống phù hợp HLA 10/10 do đó tỉ lệ chimerism hoàn toàn của chúng tôi cao hơn của tác giả Bader
4.2.2 Biến chứng trong quá trình ghép
4.2.2.1 Sốt giảm bạch cầu hạt
Sốt giảm bạch cầu hạt là tình trạng thường gặp sau phác đồ điều kiện hóa do suy tủy sâu làm người bệnh dễ nhiễm trùng nặng do giảm khả năng bảo vệ của tế bào bạch cầu cùng lúc đó mảnh ghép chưa hồi phục kịp thời Trong nghiên cứu của chúng tôi có 94% người bệnh có biến chứng sốt giảm bạch cầu hạt Có 59,4% trường hợp ghi nhận cấy dịch cơ thể dương với vi khuẩn, có 6,3% trường hợp dương tính với nấm (Bảng 3.12) Về tình trạng nhiễm vi trùng nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Abdelaty là 37% cấy dương với vi khuẩn, tuy nhiên ở nghiên cứu của tác giả chỉ có 2,5% người bệnh nhiễm nấm thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi 85 Trong nghiên cứu của tác giả Banet báo cáo có 25,5% người bệnh nhiễm BKV, 47,3% có EBV và 18,2% có HHV6, nhiễm nấm chiếm 7,3% cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi 5 Nhiễm trùng vẫn là biến chứng sớm phổ biến sau ghép, do đó cần có chiến lược dự phòng nhiễm trùng và chăm sóc sau GTBG để giảm thiểu tình trạng này trên người bệnh BCCDL được GTBG
GvHD cấp là tình trạng rối loạn đa cơ quan, biến chứng thường gặp sau GTBG, xảy ra khi các tế bào miễn dịch của người cho cho rằng những tế bào của cơ thể người nhận là lạ dẫn đến kích hoạt phản ứng miễn dịch gây tổn thương cho người nhận Nếu
GvHD nặng có thể làm giảm OS do tỷ lệ tử vong tăng
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ GvHD cấp cộng dồn tại thời điểm ngày 100 là 22% (Biểu đồ 3.4) Tương đương với nghiên cứu của tác giả Eroglu
24,2% 51 Tỷ lệ GvHD cấp của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của tác giả Abdelaty 85
Tỷ lệ GvHD cấp grade II – IV 2 năm sau ghép là 13%, hầu như thấp nhất trong các nghiên cứu mà chúng tôi khảo sát Cụ thể thấp hơn nghiên cứu của Banet 38,2% 5 ,
Mitsuhashi 33,3%, 50 Eder 22,6%, 48 Okamoto 43% 97 Có lẽ do tỉ lệ tái phát trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn và đa số các trường hợp tái phát vào thời điểm 12 tháng đầu nên tỉ lệ GvHD cấp của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu khác Biến cố tử vong liên quan đến ghép cũng là một yếu tố cạnh tranh với tình trạng GvHD cấp, trong nghiên cứu của chúng tôi tử vong liên quan đến ghép chiếm tỷ lệ 19% Nghiên cứu của tác giả Okamato Y 97 thực hiện trên nhóm người bệnh chưa lui bệnh nên để giảm tái phát nhóm nghiên cứu có lẽ đã sử dụng tối giản thuốc ức chế miễn dịch nhằm gia tăng hiệu ứng GvL cho nên tỷ lệ GvHD của nhóm cao hơn các nghiên cứu khác
Bảng 4.2 So sánh tỉ lệ GvHD cấp cộng dồn grade II – IV trong các nghiên cứu Nghiên cứu Cỡ mẫu,n GvHD cấp tích lũy grade II - IV
Tỷ lệ GvHD mạn trong nghiên cứu của chúng tôi tại thời điểm 3 năm là 20,5% (Biểu đồ 3.5) cao hơn nghiên cứu của tác giả Banet 5 5,5%, Willasch 91 là 18%, Okamoto 97 là 18% Và thấp hơn tác giả Abdelaty 85 26%, tác giả Eroglu C 51 27,4%, tác giả Mitsuhashi 50 40,1%, Eder 48 42,9%
Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ GvHD mạn tích lũy của các nghiên cứu Nghiên cứu Cỡ mẫu,n GvHD mạn tích lũy
Chúng tôi 32 20,5% (KTC 95% 4,1 – 27) (Năm thứ 3)
Tác giả Banet 5 khảo sát thời điểm GvHD mạn ở ngày 180 lúc này có lẽ biến chứng GvHD mạn chưa xuất hiện tương tự với tác giả Okamoto Y 97 Sỡ dĩ tỷ lệ GvHD của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của các tác giả Eder S 48 Mitsuhashi K., 50 do các trường hợp nghiên cứu của chúng tôi có MRD dương trước ghép khá cao vì vậy có thể tái phát sớm hơn so với nghiên cứu của hai tác giả Tái phát là một biến cố cạnh tranh của GvHD mạn, tái phát trước khi có sự hiện diện của GvHD mạn, do đó mất đi hiệu ứng GvL Vì vậy, tỷ lệ GvHD mạn thấp có mối tương quan thuận với nguy cơ tái phát.
Tỷ lệ tái phát và tử vong không do tái phát, thời gian sống còn trong nghiên cứu
4.3.1 Tỷ lệ tái phát và tử vong không liên quan đến tái phát
RI là nguyên nhân dẫn đến GTBG thất bại, nguyên nhân chính dẫn đến tử vong sau ghép do bệnh bạch cầu, rất ít người bệnh còn sống sau khi bệnh bạch cầu tái phát sau ghép 51 , cụ thể kết quả của chúng tôi ghi nhận có 13 trường hợp tái phát sau ghép thì có 11 trường hợp tử vong (Sơ đồ 3.1) Hiệu quả điều trị của ghép ngoài dựa trên phác đồ điều kiện hóa để tiêu diệt tế bào ác tính còn sót lại, tạo các hốc tủy trống nhằm giúp các tế bào gốc của người cho thực hiện được chức năng “homing”, ghép còn tạo hiệu ứng GvL để tiêu diệt các tế bào ác tính Trong thực hành lâm sàng, để giảm tình trạng GvHD, một biến chứng thường gặp sau ghép, chúng tôi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để giảm tình trạng này, và cũng làm giảm hiệu ứng GvL, gây tăng nguy cơ tái phát Do đó, việc sử dụng thuốc ức chế như một nghệ thuật làm sao để giảm nguy cơ GvHD mà cũng không mất đi hiệu ứng GvL
RI tích lũy 12 tháng trong nghiên cứu của chúng tôi là RI 40% (KTC 95% 22,8 – 56,6%), ở thời điểm 24 tháng là 46,8% (KTC 95% 28,5 – 63,2%), tỉ lệ tái phát sau GTBG là biến cố cạnh tranh với tỉ lệ tử vong, vì có những trường hợp tử vong nhưng chưa tái phát, kết quả của chúng tôi ghi nhận tử vong không liên quan đến tái phát 18,9% (KTC 95% 7,7 – 33,9%) (Biểu đồ 3.1)
RI của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của Mitsuhashi 24,6%, 50 Wang 33,7%, 79 do trong nghiên cứu của hai tác giả này người bệnh chủ yếu được ghép ở CR1 và khi phân tích đa biến tác giả Wang YH 79 thấy rằng GTBG khi bệnh đã tái phát/ kháng trị (≥ CR2) làm tăng nguy cơ tái phát bệnh sau ghép và giảm DFS với HR 12,27 (KTC 95% 1,9 – 79,12%) (p = 0.008) Tác giả Banet GTBG trên những người bệnh chủ yếu đạt được mức MRD âm tính trước ghép 5 nên do đó RI sau ghép thấp hơn nghiên cứu
RI trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Eroglu 64,2% nghiên cứu chưa báo cáo về đánh giá bệnh tồn lưu tối thiểu trước ghép, hạn chế trong việc đánh giá nguy cơ tái phát sau ghép 51 , tỉ lệ tái phát của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của Eder 43,3% 48
GTBG luôn đứng trên cán cân giữa nguy cơ tử vong do ghép và tình trạng tái phát bệnh bạch cầu, tử vong là nguyên nhân khiến GTBG thất bại Trong nghiên cứu của chúng tôi tử vong do ghép tại thời điểm 1 năm đầu sau ghép là 18,9% và giữ nguyên trong suốt thời gian theo dõi Và đa số các trường hợp tử vong trong 1 năm đầu là do biến chứng của ghép, sau 1 năm tử vong chủ yếu là do bệnh bạch cầu NRM của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của Wang 79 , cao hơn nghiên cứu của Banet 12,8%, 5 Eroglu 12,6%, 51 và thấp hơn nghiên cứu của Eder 23% 48 , Okamoto, 97 Abdelaty 85
Nguyên nhân tử vong chủ yếu do ghép trong nghiên cứu của chúng tôi là do biến chứng nhiễm trùng huyết với tần suất tử vong do nhiễm trùng huyết là 33,2%, và các nguyên nhân khác Do đó cần chăm sóc tốt, có chế độ cách ly trong quá trình mảnh ghép chưa hồi phục, cũng như dự phòng nhiễm trùng
Bảng 4.4 So sánh tỉ lệ tái phát và tử vong của các nghiên cứu ở thời điểm 2 năm sau ghép Nghiên cứu Cỡ mẫu, n RI 2 năm
4.3.2 Thời gian sống không bệnh (DFS)
DFS 1 năm và DFS 2 năm của người bệnh trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 41,1% (KTC 95% 23,8 – 57,8%), 34,3% (KTC 95% 18,2 – 51,1%) (Biểu đồ 3.7), tại thời điểm 2 năm sau ghép, DFS của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của tác giả Eroglu 51 18,8%, Eder 48 33,6%, cả 2 nghiên cứu của 2 tác giả đều thiếu đánh giá MRD trước ghép dẫn đến khó khăn để giải thích vì sao có sự hạn chế về DFS, tác giả Eder báo cáo trong nghiên cứu có những người bệnh mang nhiễm sắc thể Ph dương không có thông tin về việc điều trị TKI cũng như thiếu xét nghiệm di truyền phân tử để đánh giá bệnh, tỷ lệ tái phát sau ghép của 2 nghiên cứu khá cao dẫn đến DFS giảm đáng kể
DFS 2 năm nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của tác giả Mitsuhashi 50 46,8%, tác giả Banet 5 59,5%, tác giả Giebel 82 tác giả Abdelaty 85 Nghiên cứu của tác giả Banet có DFS 2 năm cao nhất 59,5% (KTC 95%, 45,2 – 71,2%) là do nghiên cứu chủ yếu ghép trên nhóm người bệnh đạt CR1 và MRD âm tính trước ghép điều đó dẫn đến DFS dài hơn so với nghiên cứu của chúng tôi
Bảng 4.5 So sánh tỉ lệ DFS 2 năm trong các nghiên cứu Nghiên cứu Cỡ mẫu, n DFS- 2 năm (KTC 95%)
4.3.3 Thời gian sống toàn bộ (OS)
OS 1 năm và OS 2 năm trong nghiên cứu của chúng tôi lần lượt là 56,9% (KTC 95%, 37,4 – 72,4%) và 37,9% (KTC 95%, 20,4 – 55,3%) (
Biểu đồ 3.8), OS sau ghép tại thời điểm 24 tháng của chúng tôi cao hơn tác giả Eroglu 30,9%, 51 do nghiên cứu của tác giả Eroglu có tỷ lệ tái phát trong nghiên cứu đến 64,2%, và tiên lượng tái phát sau ghép rất xấu và người bệnh sẽ tử vong nhanh chóng sau đó, dẫn đến OS của tác giả khá thấp, nghiên cứu của các tác giả Mitsuhashi 50 71%, Banet 5 73,2%, tác giả Eder 48 46,5% cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi
Bảng 4.6 So sánh tỷ lệ sống toàn bộ trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n OS 2 năm (KTC 95%)
4.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống còn
Sau khi phân tích đơn biến và đa biến chúng tôi nhận thấy: người bệnh có GvHD mạn và người bệnh được ghép tại thời điểm CR1 có ảnh hưởng đến OS và DFS
Hiệu ứng GvL sau GTBG nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư nhằm làm giảm nguy cơ tái phát so với hóa trị liệu tiêu chuẩn và ghép tự thân Mặc dù hiệu ứng GvL vẫn có thể xảy ra mà không cần có sự hiện diện của GvHD, các dữ liệu gợi ý rằng GvHD giúp hiệu ứng GvL vượt trội hơn Đối với các bệnh lý huyết học ác tính khác nhau, độ mạnh của hiệu ứng GvL sẽ có sự khác biệt, đối với bạch cầu cấp dòng tủy sẽ kém nhạy với GvHD cấp và GvHD mạn độ nhẹ, giảm nguy cơ tái phát chỉ hiện diện ở nhóm người bệnh GVHD mạn lan rộng Trái ngược lại, BCCDL nhạy cảm với cả GvHD cấp và GVHD mạn, giúp giảm nguy cơ tái phát 98 Thực tế ảnh hưởng của GvHD mạn lên sống còn vẫn có sự khác biệt giữa các nghiên cứu
Trong nghiên cứu của chúng tôi nhóm bệnh có GvHD mạn có OS 2 năm là 87,5% so với 22,3% ở nhóm không có GvHD mạn (p = 0,01), và DFS 2 năm là 100% ở nhóm có GvHD mạn so với 40% ở nhóm không có GvHD mạn (p = 0,003), với giá trị p < 0.05, GvHD mạn trong nghiên cứu của chúng tôi làm tăng OS cũng như DFS ở thời điểm 24 tháng sau ghép Khi phân tích đa biến chúng tôi thấy rằng ở những người bệnh có GvHD mạn sẽ cải thiện OS và DFS với HR lần lượt là 0,2 (KTC 95% 0,04 – 0,91), (p = 0,038) và 0,13 (KTC 95% 0,03 – 0,61) (p = 0,01) Ở GvHD cấp sự khác biệt giữa nhóm có và không có GvHD cấp không có ý nghĩa ảnh hưởng đến OS và DFS
Theo nghiên cứu của tác giả Nordlander có GvHD mạn là yếu tố làm giảm tái phát, làm tăng thời gian RFS và thời gian OS khi phân tích đơn biến và đa biến Tại thời điểm 5 năm những người bệnh không có GvHD mạn sẽ giảm RFS với HR 2,59 (KTC 95% 1,65 – 4.06) (p < 0,001), cũng như tăng nguy cơ RI với HR 3,82 (KTC 95% 1,82 – 8) (p < 0,001) Ở những người bệnh có GvHD mạn OS 5 năm là 60% so với 30% ở người không có GvHD mạn 99
Tác giả Terwey cũng báo cáo về kết quả nghiên cứu với 147 người bệnh BCCDL tại thời điểm 3 năm sau ghép, dựa trên phân tích đa biến có GvHD mạn liên quan đến cải thiện OS, với GvHD mạn mức độ nhẹ có HR 0,35 (KTC 95% 0,15 – 0,83), (p 0,017), GvHD mạn mức độ trung bình có HR 0,18 (KTC 95% 0,066 – 0,47), (p < 0,001), GvHD mạn mức độ nặng HR 0,26 (KTC 95% 0,13 – 0,51), (p < 0,001) Một điều quan trọng là có GvHD mạn làm tăng OS, giảm nguy cơ RI ở tất cả các giai đoạn bệnh, CR1, CR > 1 hoặc không CR 100
Nghiên cứu của tác giả Yeshurun 98 tiến hành trên cả nhóm người bệnh người lớn
2019 Ở nhóm người lớn cGvHD làm giảm nguy cơ tái phát HR 0,67 (p = 0,0022) tuy nhiên cGVHD làm tăng nguy cơ tử vong không do tái phát HR 1,93 (p = 0,0001) điều đó dẫn đến OS và DFS của nhóm có và không có cGvHD không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Ở nhóm trẻ em sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê về RI, NRM, OS và DFS giữa nhóm có và không có GvHD mạn
